ISOTRETINOIN ORION kapsel, mjuk 20 mg

En mjuk kapsel innehåller 20 mg isotretinoin.

Hjälpämnen med känd effekt: raffinerad sojaolja, hydrogenerad sojaolja och partiellt hydrogenerad sojaolja.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kapsel, mjuk

Svår akne som inte reagerat på tidigare adekvat behandling med systemiska antibiotika och lokalbehandling, såsom nodulär akne, acne conglobata eller akne med risk för permanent ärrbildning.

Valmistetta saadaan toimittaa vain ihotautien erikoislääkärin tai hänen valvonnassaan toimivan lääkärin määräyksellä. Lääkkeen määrääminen ja toimittaminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettu 30 päivän lääkitykseen yhdellä reseptillä, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, kirjoitettu lääkemääräys on voimassa seitsemän (7) päivää lääkemääräyksen kirjoittamisesta.

Dosering

Isotretinoin får endast förskrivas av eller under överinseende av specialistläkare som har erfarenhet av användning av systemiska retinoider vid behandling av svår akne. Läkaren måste förstå riskerna associerade med isotretinoinbehandlingen och känna till behandlingens uppföljningskrav.

Kapslarna tas i samband med måltid en eller två gånger per dygn.

Pediatrisk population

Isotretinoin Orion får inte användas för behandling av prepubertal akne och det rekommenderas inte till patienter under 12 år eftersom dess säkerhet och effekt inte har påvisats hos under 12-åringar.

Vuxna, medräknat unga och äldre

Isotretinoinbehandlingen påbörjas med dosen 0,5 mg/kg/dygn. Svaret på isotretinoinbehandlingen och förekomsten av en del biverkningar är dosberoende och varierar från patient till patient. På grund av detta är individuell dosjustering nödvändigt under behandlingen. En dos som passar flesta patienter är 0,5–1,0 mg/kg/dygn.

Långvarig lindring av symtom och återfall av sjukdom har konstaterats ha ett närmare samband med den totala dosen som administreras än av endast behandlingens duration eller dagliga dos. Det har påvisats att ingen väsentlig nytta fås av doser som överstiger den kumulativa dosen på 120–150 mg/kg. Behandlingens duration bestäms enligt den dagliga dosen. En behandling på 16–24 veckor är i allmänhet tillräcklig för att lindra symtomen.

Hos de flesta patienter räcker en behandlingskur för att bota akne. Vid definitivt återfall av akne kan ytterligare en behandlingskur övervägas med samma dagliga dos och kumulativa totaldos. Förbättring av akne kan observeras ofta även över 8 veckor efter avslutad behandling och en ytterligare behandlingskur ska inte övervägas förrän denna tidsperiod förflutit.

Patienter som lider av nedsatt njurfunktion

Hos patienter som lider av svårt nedsatt njurfunktion ska behandlingen inledas med en lägre dos än den rekommenderade (t.ex. 10 mg/dygn). Dosen höjs senare högst till dosen 1 mg/kg/dygn eller tills den högsta tolererade dosen uppnåtts hos patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som inte tolererar den rekommenderade dosen

Hos patienter som inte tolererar den rekommenderade dosen kan medicineringen fortsättas med en lägre dos, varvid behandlingens duration ska vara längre. Då stiger risken för återfall av sjukdomen. För att uppnå maximal effekt av läkemedelsbehandlingen ska behandlingen i allmänhet fortsättas med högsta tolererade dos.

Isotretinoin är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida eller ammar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Isotretinoin är även kontraindicerat hos kvinnor som kan bli gravida, såvida inte alla villkor i det graviditetsförebyggande programmet uppfylls (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Isotretinoin är även kontraindicerat hos patienter som är överkänsliga mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Isotretinoin Orion innehåller raffinerad sojaolja, hydrogenerad och delvis hydrogenerad sojaolja. Därmed är Isotretinoin Orion kontraindicerat hos patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja.

Dessutom är Isotretinoin Orion kontraindicerat hos patienter som har

• nedsatt leverfunktion
• signifikant förhöjda lipidvärden i blodet
• A-vitaminförgiftning
• samtidig tetracyklinmedicinering (se avsnitt Interaktioner).

Graviditetsförebyggande program

Detta läkemedel är TERATOGENT.

Isotretinoin är kontraindicerat hos kvinnor som kan blir gravida såvida de inte uppfyller alla villkor i följande graviditetsförebyggande program:

• Svår akne som inte reagerat på tidigare adekvat behandling med systemiska antibiotika och lokalbehandling, såsom nodulär akne, acne conglobata eller akne med risk för permanent ärrbildning (se avsnitt Terapeutiska indikationer)
• Möjligheten att bli gravid ska utvärderas för varje kvinnliga patient
• Kvinnan förstår den teratogena risken
• Kvinnan förstår behovet för strikt månatlig övervakning
• Kvinnan förstår behovet för effektivt förebyggande av graviditet och går med på att använda en effektiv preventivmetod oavbrutet under 1 månad innan behandlingen påbörjas, under hela behandlingen och 1 månad efter att behandlingen avslutats. Minst en mycket effektiv preventivmetod (oberoende av användaren) eller två kompletterande användarberoende preventivmetoder ska användas
• Vid bestämning av preventivmetod ska kvinnans situation utvärderas individuellt och hon ska tas med i beslutsfattandet, så att hon förbinder sig till att använda den valda preventivmetoden
• Kvinnan ska följa alla instruktioner gällande effektiv prevention även om hon inte har menstruation
• Kvinnan är informerad om och förstår de möjliga konsekvenserna av en graviditet och vikten av att omedelbart kontakta läkare ifall det finns en risk för graviditet eller om hon möjligen är gravid
• Kvinnan förstår och accepterar behovet för regelbundna graviditetstest, innan behandlingen påbörjas, helst varje månad under behandlingen och 1 månad efter avslutad behandling
• Kvinnan bekräftar att hon har förstått farorna och de nödvändiga försiktighetsåtgärderna associerade med användningen av isotretinoin.

Dessa villkor gäller även kvinnor som inte är sexuellt aktiva, såvida inte förskrivaren av läkemedlet anser att det finns tungt vägande skäl som indikerar att det inte finns någon risk för graviditet.

Förskrivaren av läkemedlet ska säkerställa följande:

• Patienten följer ovanstående preventionsinstruktioner och bekräftar att hon har förstått dem tillräckligt bra
• Patienten har accepterat ovanstående villkor
• Patienten förstår att hon oavbrutet och på ett korrekt sätt ska använda en mycket effektiv preventivmetod (oberoende av användaren) eller två kompletterande användarberoende metoder, under minst 1 månad innan behandlingen påbörjas, under hela behandlingen och under minst 1 månad efter att behandlingen avslutats
• Graviditetstestet ska vara negativt innan behandlingen påbörjas, under behandlingen och 1 månad efter att behandlingen avslutats. Datumen och resultaten av graviditetstesterna ska dokumenteras.

Ifall patienten blir gravid under isotretinoinbehandlingen ska behandlingen avslutas och patienten ska remitteras till en läkare som är specialist i teratologi eller är insatt i det för utvärdering och rådgivning.

Ifall patienten blir gravid efter att behandlingen har avslutats finns det ännu en risk för svåra och allvarliga fostermissbildningar. Risken kvarstår tills preparatet har eliminerats från kroppen fullständigt, vilket är inom en månad efter avslutad behandling.

Prevention

Den kvinnliga patienten ska förses med grundlig information om prevention av graviditet och ska remitteras till preventionsrådgivning ifall hon inte använder någon effektiv preventivmetod. Om den förskrivande läkaren inte kan ge denna information ska patienten hänvisas till en ändamålsenlig yrkesutbildad person inom hälso- och sjukvården.

Ifall en kvinnlig patient kan bli gravid ska hon använda en mycket effektiv preventivmetod (oberoende av användaren) eller två kompletterande användarberoende metoder. Preventivmetoden/-metoderna ska användas under minst 1 månad innan behandlingen påbörjas, under hela behandlingen och under minst 1 månad efter att behandlingen avslutats. Detta berör även patienter som inte har menstruation.

Vid bestämning av preventivmetod ska kvinnans situation alltid utvärderas individuellt och hon ska tas med i beslutsfattandet, så att hon förbinder sig till att använda den valda preventivmetoden

Graviditetstester

Graviditetstester enligt lokal praxis under övervakning av hälsovårdspersonal rekommenderas (minimikänslighet 25 mIU/ml) enligt följande:

Innan påbörjande av behandling

Patienten ska göra ett graviditetstest under övervakning av hälsovårdspersonal minst 1 månad efter påbörjande av preventivmetod och precis innan (helst några dygn innan) ordinering av läkemedlet. På så sätt säkerställs det att patienten inte är gravid vid påbörjandet av isotretinoin-medicineringen.

Uppföljningsbesök

Uppföljningsbesök ska ordnas regelbundet, helst varje månad. Behovet för månatliga graviditetstest gjorda under övervakning av hälsovårdspersonal ska utvärderas enligt lokal praxis med hänsyn till patientens sexuella aktivitet, preventivmetod och den senaste tidens menstruationsanamnes (avvikande menstruation, utebliven menstruation eller avsaknad av menstruation). Ifall uppföljningstester är nödvändiga ska de göras i samband med besök för receptförnyelse eller högst 3 dygn innan besöket.

Avslutande av behandlingen

Kvinnor ska göra ännu ett graviditetstest 1 månad efter att behandlingen har avslutats.

Begränsningar för ordinering och expediering

För kvinnor som kan bli gravida finns det skäl att begränsa förskrivning av Isotretinoin Orion till högst 30 dygn per gång, så att en regelbunden uppföljning med graviditetstest förverkligas. I en ideal situation sker graviditetstest, förskrivning av preparat och expediering av Isotretinoin Orion på samma dag.

Denna månadsvisa uppföljning gör det möjligt att säkerställa att regelbundna graviditetstester och övervakning genomförts och att patienten inte är gravid innan hon fortsätter med läkemedlet.

Manliga patienter

Tillgängliga data tyder på att den nivå av exponering som modern utsätts för via sperma från en manlig patient som får Isotretinoin Orion inte är tillräcklig för att orsaka teratogena effekter. Manliga patienter ska påminnas om att de inte får dela med sig av läkemedlet till någon annan, särskilt inte till kvinnor.

Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter ska påminnas om att de inte under några som helst omständigheter ska ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna alla oanvända kapslar till apoteket när behandlingen är avslutad.

Patienterna får inte donera blod under behandling med isotretinoin eller inom 1 månad efter avslutad behandling eftersom det finns risk för fosterskador om mottagaren av blodtransfusionen är gravid.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa läkare, apotekspersonal och patienter att undvika fostrets exponering för isotretinoin tillhandahåller innehavaren av godkännandet för försäljning utbildningsmaterial. Utbildningsmaterialet är avsett för att förstärka varningarna för teratogeniciteten hos isotretinoin och för att vägleda om preventivmedel före påbörjande av behandling samt informera om behovet av graviditetstest.

Läkaren ska förse alla patienter (både manliga och kvinnliga) med grundlig information om den teratogena risken och om de strikta preventivkraven som fastställts i det graviditetsförebyggande programmet.

Psykiska störningar

Depression, försämring av befintlig depression, ångest, tendens till aggressivitet, humörsvängningar, psykotiska symtom och i mycket sällsynta fall självmordstankar, -försök och självmord har rapporterats hos patienter som behandlats med isotretinoin (se avsnitt Biverkningar). Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter som haft depression och alla patienter ska följas med beträffande depressionssymtom och vid behov hänvisas till ändamålsenlig behandling. Avslutande av behandlingen med isotretinoin lindrar nödvändigtvis inte symtomen tillräckligt och därför kan nogrannare psykiatriska eller psykologiska utvärderingar krävas.

Medvetenhet hos familj och vänner kan vara till hjälp för att upptäcka en eventuell psykisk störning.

Störningar i hud och subkutan vävnad

Akut försämring av sjukdomen förekommer ibland vid inledning av behandlingen, men detta avtar med fortsatt behandling vanligtvis inom 7–10 dagar. I allmänhet krävs ingen dosjustering.

Exponering för starkt solljus eller UV-strålning ska undvikas. I samband med eventuell exponering ska solskyddsprodukter med solskyddsfaktor på minst 15 användas.

Aggressiv kemisk dermabrasion och hudbehandling med laser ska undvikas under behandling med isotretinoin samt under en period på 5–6 månader efter avslutad behandling eftersom ingreppet då kan orsaka hypertrofisk ärrbildning på atypiska områden och i sällsynta fall postinflammatorisk hyper- eller hyopigmentation i behandlingsområdet. Hårborttagning med vax ska undvikas under isotretinoinbehandling och inom 6 månader efter avslutad behandling eftersom detta kan orsaka flagning av epidermis.

Samtidig användning av isotretinoin och keratolytisk eller exfoliativ lokalbehandling mot akne ska undvikas eftersom den lokala hudirritationen kan förvärras (se avsnitt Interaktioner).

Patienter ska rådges till användning av fuktgivande salva eller kräm samt läppsalva från början av behandlingen eftersom isotretinoin kan orsaka torr hud och torra läppar.

Efter marknadsintroduktion har fall av svåra hudreaktioner (t.ex. erythema multiforme, Stevens–Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys) rapporterats i samband med bruk av isotretinoin. Eftersom dessa reaktioner kan vara svåra att urskilja från andra eventuellt uppkommande hudreaktioner (se avsnitt Biverkningar) ska patienter varnas om uppkomsten av dessa symtom samt övervakas noggrannt gällande svåra hudreaktioner. Om en svår hudreaktion misstänks ska isotretinoinbehandlingen avslutas.

Allergiska reaktioner

Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats. I vissa fall har anafylaktiska reaktioner uppkommit då en patient tidigare exponerats av lokala retinoider. Sällsynta fall av allergiska hudreaktioner har rapporterats. Allvarlig allergisk vaskulit med purpura (blåmärken och röda fläckar) på extremiteterna och extrakutan vaskulit har rapporterats. Vid allvarliga allergiska reaktioner ska behandlingen avbrytas och patienten övervakas noggrannt.

Ögonsjukdomar

Torra ögon, hornhinneopacitet, försämrat mörkerseende och keratit är biverkningar som vanligen försvinner efter avslutad behandling. Torra ögon som inte har försvunnit efter avslutad behandling har rapporterats. Torra ögon kan motverkas genom att använda en mild ögonsalva eller fuktande ögondroppar. Kontaktlinser kan orsaka irritation i ögat under behandlingen och därför ska patienten bära glasögon istället.

Försämring av mörkerseende har i vissa fall uppkommit snabbt (se avsnitt Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner). Om det konstateras en försämring i synen bör patienten hänvisas till ögonläkare för undersökning. Avslutning av isotretinoinmedicinering kan vara nödvändigt.

Störningar i muskuloskeletala systemet, bindväv och skelett

Muskelvärk, ledvärk och förhöjda kreatinfosfokinasvärden i serum har konstaterats hos patienter som behandlas med isotretinoinmedicinering, särskilt hos mycket fysiskt aktiva patienter (se avsnitt Biverkningar). I vissa fall kan detta tillstånd leda till eventuellt livshotande rabdomyolys.

Benförändringar har observerats efter flera års administrering av höga doser vid behandling av keratiniseringsrubbningar. Benförändringarna har innefattat prematur epifysslutning, hyperostos och förkalkning av senor och ligament. I dessa fall har dosnivåerna, behandlingens duration och totaldosen i allmänhet klart överskridit de rekommenderade gränserna för behandling av akne.

Sakroilit har rapporterats hos patienter som exponerats för isotretinoin. För att skilja sakroilit från andra orsaker till ryggsmärta hos patienter med kliniska tecken på sakroilit kan ytterligare bedömning behövas, bland annat med bilddiagnostiska metoder såsom MR. I fall som rapporterats efter godkännande för försäljning förbättrades sakroiliten efter utsättning av Isotretinoin Orion och lämplig behandling.

Benign intrakraniell hypertension

Fall av benign intrakraniell hypertension har rapporterats, varav några i samband med samtidig användning av tetracykliner (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Symtom på bening intrakraniell hypertension är huvudvärk, illamående och kräkningar, synstörningar och papillödem. Då benign intrakraniell hypertension upptäcks ska isotretinoinmedicineringen avbrytas omedelbart.

Störningar i lever och gallvägar

Leverenzymvärden ska undersökas innan behandlingen påbörjas, en månad efter att behandlingen påbörjats samt regelbundet var tredje månad under behandlingen, såvida inte en mera frekvent övervakning är kliniskt indicerad. Kortvarig och reversibel förhöjning av leverns transaminasvärden har rapporterats. I flera fall har dessa förändringar legat inom det normala intervallet och värdena har återgått till ursprunglig nivå under behandlingen. Vid bestående förhöjning av transaminasnivåerna ska dock en sänkning av dosen eller avbrytning av behandlingen övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion och njursjukdom påverkar inte de farmakokinetiska egenskaperna hos isotretinoin. Isotretinoin kan ges till patienter som lider av nedsatt njurfunktion. Det är dock rekommenderat att inleda behandlingen med en låg dos som sedan titreras upp till den maximala tolererade dosen (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Lipidmetabolism

Lipidvärden i serum (fastevärden) ska undersökas innan behandlingen påbörjas, en månad efter att behandlingen påbörjats samt regelbundet var tredje månad under behandlingen, såvida inte en mera frekvent övervakning är kliniskt indicerad. Lipidvärden i serum återgår vanligtvis till normal nivå i samband med dosminskning eller efter avbruten behandling. Lipidvärden i serum kan även korrigeras med kostförändringar.

Isotretinoinbehandling har associerats med förhöjda triglyceridvärden i plasma. Behandlingen med isotretinoin ska avbrytas ifall triglyceridvärden i hypertriglyceridemi inte kan hållas på acceptabel nivå eller om symtom på pankreatit uppstår (se avsnitt Biverkningar). Värden som överskrider 800 mg/dl eller 9 mmol/l har ibland associerats med akut pankreatit, vilken kan leda till dödlig utgång.

Störningar i magtarmkanalen

Isotretinoin har associerats med inflammatorisk tarmsjukdom (regional ileit medräknat) hos patienter som inte tidigare diagnostiserats med magtarmsjukdomar. Patienter som upplever svår (blodig) diarré ska avsluta isotretinoinbehandlingen omedelbart.

Högriskpatienter

För patienter som lider av diabetes, övervikt, alkoholism eller störningar i lipidmetabolismen kan mera frekventa kontroller av lipidvärden i serum och/eller glukosvärden vara nödvändigt. Förhöjda fastevärden för blodsocker har konstaterats och nya fall av diabetes har diagnosticerats under behandling med isotretinoin.

En samtidig behandling med isotretinoin och vitamin A ska undvikas på grund av risken för A-vitaminförgiftning.

Fall av benign intrakraniell hypertension (pseudotumor cerebri) har rapporterats under samtidig användning av isotretinoin och tetracykliner. En kombination av tetracykliner och isotretinoinbehandling ska därför undvikas (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

Samtidig användning av isotretinoin och keratolytisk eller exfoliativ lokal behandling av akne ska undvikas eftersom hudens lokala irritation kan förstärkas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

De fostermissbildningar som associeras med exponering av isotretinoin kan vara missbildningar i det centrala nervsystemet (hydrocefalus, cerebellära missbildningar/abnomaliteter, mikrocefali), ansiktdysmorfi, gomspalt, missbildningar av ytterörat (avsaknad av öronmussla, små eller inga hörselgångar), ögonabnormaliteter (mikroftalmi), kardiovaskulära missbildningar (konotrunkala missbildningar såsom Fallots tetrad, transposition av de stora blodkärlen, septumdefekter) samt abnormaliteter i tymus och bisköldkörtlar. Det föreligger också en ökad incidens av missfall.

Om en kvinna som behandlas med isotretinoin blir gravid ska behandlingen avslutas. Patienten ska remitteras till en läkare som är specialiserad på teratologi för utvärdering av situationen.

Amning

Isotretinoin är en mycket lipofil molekyl och därför är det mycket sannolikt att det passerar till bröstmjölk. Användning av isotretinoin är kontraindicerat hos ammande mödrar på grund av barnets exponering för möjliga biverkningar via bröstmjölken (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Isotretinoin i terapeutiska doser påverkar inte antalet spermier, deras rörlighet eller morfologi och äventyrar inte utvecklingen av embryot under graviditet om det är mannen som använder isotretinoin.

Isotretinoin kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Det har förekommit fall av försämrat mörkerseende under behandlingen med isotretinoin och i vissa sällsynta fall har detta kvarstått även efter avslutning av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Eftersom denna biverkning har uppstått plötsligt hos vissa patienter ska patienten informeras och varnas om detta och uppmanas till försiktighet när de framför fordon eller använder maskiner.

Det har i mycket sällsynta fall rapporterats sömnighet, yrsel och synstörningar. Ifall patienten upplever något av dessa ska patienten avrådas från att framföra fordon, använda maskiner eller delta i aktiviteter där symtomen kan skada patienten eller andra.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vissa av biverkningarna är dosrelaterade. De flesta biverkningar försvinner efter dosändring eller avslutning av behandling. En del av biverkningarna kan dock kvarstå efter avslutad behandling. Följande biverkningar är de allmännaste av dem som rapporterats i samband med isotretinoinbehandling: torr hud, torra slemhinnor, till exempel på läpparna (läppinflammation), i näsan (näsblod) och ögon (konjunktivit).

Tabell över biverkningar

Incidensen för de biverkningar som anges i följande tabell baserar sig på den kombinerade informationen av 824 patienter som deltagit i kliniska undersökningar samt data som inkommit efter läkemedlets marknadsintroduktion. Biverkningarna presenteras enligt MedDRAs klassificering av organsystem och kategorier av frekvens. Frekvenskategorierna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras enligt sjunkande grad av allvarlighet, både gällande frekvens och organsystem.

Tabell 1 Tabell över biverkningar hos patienter som behandlats med isotretinoin

* kan inte beräknas från tillgängliga data

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Isotretinoin är ett A-vitaminderivat. Även om den akuta toxiciteten för isotretinoin är låg kan en överdos ge symtom på A-vitaminförgiftning. Akut A-vitaminförgiftning kan orsaka svår huvudvärk, illamående eller kräkningar, trötthet, irritabilitet och klåda. Symtomen vid överdosering av isotretinoin är förmodligen liknande. Dessa symtom kan förväntas vara reversibla och avta utan behov av behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot akne, retinoider mot akne, ATC-kod: D10BA01

Verkningsmekanism

Isotretinoin är en stereoisomer av all-trans retinoinsyran, tretinoin. Den exakta verkningsmekanismen för isotretinoin har inte klarlagts i detalj, men den förbättring som observeras i den kliniska bilden har konstaterats basera sig på minskad talgkörtelaktivitet och histologiskt påvisad minskning av talgkörtlarnas storlek. Dessutom har isotretinoin observerats ha en antiinflammatorisk effekt på huden.

Klinisk effekt och säkerhet

En överdriven förhorning av talgkörtlarnas hårsäcksepitelceller leder till en ansamlig av keratinocyter i körtelgångarna. Keratinet och den överdrivna talgmängden blockerar gångarna. Detta leder till komedonbildning och slutligen inflammerade lesioner. Isotretinoin hämmar proliferationen av talgkörtlarnas celler och tycks verka mot akne genom att förhindra cellernas differeniering. Talg är ett viktigt substrat för tillväxten av Propionibacterium acnes, varvid en minskad talgproduktion minskar mängden bakterier i talgkörtelgångarna.

Absorption

Absorptionen av isotretinoin från magtarmkanalen varierar, men är doslinjär över det terapeutisa intervallet. Den absoluta biotillgängligheten för isotretinoin har inte fastställts eftersom substansen inte finns tillgänglig som intravenös beredning för humant bruk. På basen av extrapolering från studier på hundar kan man dock se en antydan till en relativt låg och varierande biotillgänglighet. Då isotretinoinet tas tillsammans med föda fördubblas biotillgängligheten jämfört med intagning vid fasta.

Distribution

Isotretinoin binds kraftigt till plasmats proteiner, huvudsakligen till albumin (99,9 %). Distributionsvolymen för isotretinoin hos människan har inte bestämts eftersom substansen inte finns tillgänglig som intravenös beredning för humant bruk. När det gäller människor finns endast knapphändig information om vävnadsdistribution av isotretinoin. Koncentrationerna av isotretinoin i epidermis är endast hälften så höga som i serum. Koncentrationerna av isotretinoin i plasma är cirka 1,7 gånger högre än helblodskoncentrationen på grund av isotretinoinets dåliga penetrering till röda blodkroppar.

Metabolism

Efter oral administrering av isotretinoin har man observerat tre huvusakliga metaboliter i plasma: 4-oxoisotretinoin, tretinoin (all‑trans retinoinsyra) och 4-oxo‑tretinoin. Dessa metaboliter av isotretinoin har påvisat biologisk aktivitet i flera in-vitro-undersökningar. 4-oxoisotretinoin har i en klinisk studie visat sig bidra signifikant till effekten av isotretinoin (reducerar talgutsöndringen utan att inverka på nivåerna av isotretinoin och tretinoin i plasma). Andra metaboliter är glukuronidkonjugat. Den huvudsakliga metaboliten av isotretinoin är 4-oxo-isotretinoin som vid steady-state är 2,5 gånger högre än ursprungssubstansen.

Isotretinoin och tretinoin (all‑trans retinoinsyra) metaboliseras reversibelt (konverteras sinsemellan) och deras metabolism är beroende av varandra. Man har uppskattat att 20–30 % av en isotretinoindos metaboliseras genom isomerisering.

Det enterohepatiska kretsloppet kan spela en betydande roll i farmakokinetiken för isotretinoin hos människan. Hos människan har metabolismstudier in vitro visat att flera CYP-enzymer är inblandade i isotretinoinets metabolisering till 4-oxo-isotretinoin och tretinoin. Inget enskilt isoenzym förefaller ha någon dominerande roll i metabolismen. Isotretinoin eller dess metaboliter påverkar inte CYP-enzymaktiviteten i någon högre grad.

Eliminering

Efter oral administrering av radioaktivt märkt isotretinoin observerades att lika stora mängder av läkemedlet eliminerades via urinen och avföringen. Efter oral administrering av isotretinoin är den slutliga halveringstiden för eliminering av oförändrad substans i medeltal 19 timmar. Den slutliga halveringstiden för eliminering av 4-oxo-isotretinoin är längre, i genomsnitt 29 timmar. Isotretinoin är en fysiologisk retinoid och de endogena retinoidkoncentrationerna uppnås efter cirka två veckor efter avslutad isotretinoinbehandling.

Farmakokinetik hos särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Eftersom isotretinoin är kontraindicerat för patienter som lider av nedsatt leverfunktion är informationen om farmakokinetiken av isotretinoin begränsad för denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion reducerar inte plasmaclearance av isotretinoin eller 4-oxo-isotretinoin i någon signifikant grad.

Akut toxicitet

Den akuta orala toxiciteten hos isotretinoin har fastställts hos flera djurarter. LD₅₀ hos kaniner är cirka 2 000 mg/kg, medan motsvarande siffror för mus är cirka 3 000 mg/kg och för råtta över 4 000 mg/kg.

Kronisk toxicitet

En långtidsstudie på råtta som pågick i över två år (med isotretinoindoser på 2, 8 och 32 mg/kg/dygn) visade tecken på partiellt håravfall och förhöjda triglyceridvärden i plasma för de högre doserna. Biverkningsspektrat för isotretinoin påminner således om biverkningarna orsakade av A-vitamin som påvisats hos gnagare. Biverkningsspektrat innefattar inte den kraftiga vävnads- och organförkalkning som observerats i samband med vitamin A hos råttor. Levercellsförändringar som observerats under administration av vitamin A förekom inte under isotretinoinbehandling. Alla symtom på A-vitaminförgiftning var reversibla efter att behandlingen av isotretinoin avslutades. Även försöksdjur med tydligt försämrat allmäntillstånd återhämtade sig i stort sett från isotretinoinets biverkningar inom 1–2 veckor efter avslutad dosering.

Teratogenicitet

Liksom andra A-vitaminderivat har isotretinoin i djurförsök visat sig vara teratogent och embryotoxiskt. På grund av den teratogena egenskapen hos isotretinoin ska informationen som nämnts i denna produktresumé beaktas vid ordinering av isotretinoin till kvinnor som kan bli gravida (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Mutagenicitet

Isotretinoin har inte visat sig vara mutagent i in vitro-undersökningar eller in vivo-djurförsöksundersökningar.

Kapselinnehåll:

Sojaolja, raffinerad

Vax, gult

Sojaolja, hydrogenerad

Sojaolja, partiellt hydrogenerad

Kapselhölje:

Gelatin

Glycerol

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut ytterkartongen väl. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ISOTRETINOIN ORION kapseli, pehmeä
20 mg (L:ei) 30 fol (25,11 €), 100 fol (48,46 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning av PVC/PE/PVDC/Al

Förpackningsstorlekar: 30, 50, 60, 100 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Kapslarna är ovala och rödorangea (storlek 6).

Alla överblivna kapslar ska återlämnas till apotek.

ISOTRETINOIN ORION kapseli, pehmeä
20 mg 30 fol, 100 fol

• Peruskorvaus (40 %).

D10BA01

26.02.2024