LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION filmdragerad tablett 50/12,5 mg, 100/25 mg

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 50 mg/12,5 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 50 mg losartankalium och 12,5 mg hydroklortiazid som aktiva substanser.

Hjälpämne med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 56,90 mg laktos.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter:

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg losartankalium och 25 mg hydroklortiazid som aktiva substanser.

Hjälpämne med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 113,80 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett).

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion är indicerat för behandling av essentiell hypertension hos patienter som inte uppnår tillräcklig blodtryckskontroll med enbart losartan eller hydroklortiazid.

Dosering

Hypertension

Losartan och hydroklortiazid ska inte användas som inledande behandling, utan istället hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll vid behandling med enbart losartan eller hydroklortiazid.

Vid dostitrering rekommenderas det att substanserna i preparatet (losartan och hydroklortiazid) används separat.

Hos patienter med otillräcklig blodtryckskontroll kan det övervägas att övergå direkt från monoterapi till det fasta kombinationspreparatet om det anses lämpligt för behandlingen.

En vanlig underhållsdos är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 50 mg/12,5 mg en gång per dygn (losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg). För de patienter som inte svarar tillräckligt på Losartan/Hydrochlorothiazide Orion med dosen 50 mg/12,5 mg kan dosen ökas till en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hydroklortiazid 25 mg) en gång per dygn. Den maximala dosen är en tablett Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 100 mg/25 mg en gång per dygn. Den blodtryckssänkande effekten uppnås vanligen inom 3–4 veckor efter påbörjad behandling.

Användning hos patienter med nedsatt njurfunktion och patienter i hemodialys

Ingen initial dosjustering är nödvändig hos patienter med måttlig njursvikt (d.v.s. kreatininclearance 30–50 ml/min). Losartan/hydroklortiazidtabletter rekommenderas inte för hemodialyspatienter. Losartan/hydroklortiazidtabletter ska inte användas av patienter med svår njursvikt (d.v.s. kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Användning hos patienter med minskad blodvolym

Salt- och/eller vätskebrist bör korrigeras före losartan/hydroklortiazidbehandlingen inleds.

Användning hos patienter med nedsatt leverfunktion

Losartan/hydroklortiazid är kontraindicerat hos patienter med svår leversvikt (se avsnitt Kontraindikationer).

Användning hos äldre

Dosjustering är inte nödvändig vid behandling av äldre patienter.

Pediatrisk population

Användning för barn och ungdomar (under 18 år)

Data saknas för användning hos barn och ungdomar. Losartan/hydroklortiazid ska därför inte ges till barn och ungdomar.

Administreringssätt

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion kan tas tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter skall sväljas med ett glas vatten.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion kan tas tillsammans med mat eller på tom mage.

överkänslighet mot losartan, sulfonamidderivat (som hydroklortiazid) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

• behandlingsresistent hypokalemi eller hyperkalcemi
• svår leversvikt, kolestas och sjukdom som orsakar gallvägsobstruktion
• svårbehandlad hyponatremi
• symtomatisk hyperurikemi/gikt
• andra och tredje graviditetstrimestern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning)
• svår njursvikt (kreatininclearance under 30 ml/min)
• anuri
• Samtidig användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Orion med preparat som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller njursvikt (glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Losartan

Angioödem

Patienter med angioödem i anamnesen (svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tungan) ska följas noggrant (se avsnitt Biverkningar).

Intestinalt angioödem

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlas med angiotensin II-receptorantagonister, inklusive losartan (se avsnitt Biverkningar). Dessa patienter uppvisade följande symtom: buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré. Symtomen försvann efter utsättning av angiotensin II-receptorantagonister. Om intestinalt angioödem diagnostiseras ska behandlingen med losartan avbrytas och lämplig monitorering påbörjas tills symtomen helt försvunnit.

Hypotension och minskad blodvolym

Symtomatisk hypotension, särskilt efter den första dosen, kan förekomma hos patienter med vätske- och/eller natriumbrist på grund av effektiv diuretikabehandling, saltreducerad kost, diarré eller kräkningar. Dessa tillstånd ska korrigeras innan behandling med Losartan/Hydrochlorothiazide Orion inleds (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Kontraindikationer).

Elektrolytstörningar

Elektrolytstörningar är vanliga hos både patienter med diabetes och hos andra patienter vars njurfunktion är nedsatt, och de ska korrigeras. Plasmakoncentrationen av kalium samt värden för kreatininclearance ska därför följas noggrant. Patientens tillstånd ska följas särskilt noga om patienten har hjärtsvikt och kreatininclearance mellan 30–50 ml/min.

Samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum (t.ex. läkemedel som innehåller trimetoprim) tillsammans med losartan/hydroklortiazid rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Leversvikt

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter ska användas med försiktighet hos patienter med lindrig eller måttlig leversvikt i anamnesen eftersom farmakokinetiska studier visar signifikant ökad plasmakoncentration av losartan hos cirrotiska patienter. Erfarenhet av behandling med losartan hos patienter med svår leversvikt saknas. Därför är Losartan/Hydrochlorothiazide Orion kontraindicerat hos patienter med svår leversvikt (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Njursvikt

Till följd av blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har förändringar i njurfunktionen rapporterats, bl.a. njursvikt (särskilt hos patienter vars njurfunktion är beroende av renin-angiotensin-aldosteronsystemets funktion, såsom patienter med svår hjärtsvikt eller patienter med tidigare utvecklad njursvikt).

Liksom vid användning av andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har ökning av ureakoncentrationen i blodet och kreatininkoncentrationen i serum även rapporterats hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid enda kvarvarande njure. Dessa förändringar i njurfunktionen kan vara reversibla då behandlingen avslutas. Försiktighet ska iakttas vid användning av losartan hos patienter med bilateral njurartärstenos eller njurartärstenos vid enda fungerande njure.

Njurtransplantation

Erfarenhet saknas hos patienter som nyligen genomgått en njurtransplantation.

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism svarar vanligtvis inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom blockad av renin-angiotensinsystemet. Användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter för behandling av denna patientgrupp rekommenderas därför inte.

Kransartärsjukdom och cerebrovaskulär sjukdom

Liksom med andra antihypertensiva läkemedel, kan en hjärtinfarkt eller stroke utlösas av en överdriven blodtryckssänkning hos patienter med ischemisk kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom.

Hjärtsvikt

Liksom andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är användning av preparatet förknippat med en risk för svår arteriell hypotension och (ofta akut) njursvikt, om patienten har hjärtsvikt och eventuellt även njursvikt.

Aorta- och mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Liksom med andra vasodilaterande läkemedel ska särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med aorta-eller mitralisklaffstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Etniska skillnader

Liksom vid användning av angiotensinkonvertashämmare sänker inte losartan och andra angiotensinreceptorblockerare blodtrycket lika effektivt hos svarta jämfört med patienter tillhörande andra etniska grupper. Detta kan bero på högre prevalens av låga reninvärden hos svarta hypertensiva patienter.

Graviditet

Användning av angiotensin II-antagonister ska inte inledas under graviditeten. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonist anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonist avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAA-systemet via samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockad anses vara absolut nödvändig, ska det endast ges under övervakning av en specialistläkare och njurfunktionen, elektrolyter och blodtryck ska följas regelbundet och noggrant.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Hydroklortiazid

Hypotension och störningar i elektrolyt-/vätskebalansen

Liksom vid användning av andra antihypertensiva läkemedel, kan symtomatisk hypotoni uppträda hos vissa patienter. Patienter ska kontrolleras för kliniska symtom som tyder på störningar i vätske- eller elektrolytbalansen t.ex. vätskebrist, hyponatremi, hypokloremisk alkalos, hypomagnesemi eller hypokalemi. Symtom kan förekomma om patienten har diarré eller vid kräkningar. Kontroll av elektrolytkoncentrationerna i serum ska utföras med lämpliga intervall hos dessa patienter. Vid varmt väder kan patienter med ödem få hyponatremi på grund av utspädning.

Metabola och endokrina effekter

Tiazidbehandling kan försämra glukostoleransen. Dosjustering av antidiabetika, även insulin, kan vara nödvändig (se avsnitt Interaktioner). Latent diabetes kan bli manifest under tiazidbehandling.

Tiazider kan minska utsöndring av kalcium till urinen och kan orsaka tidvis lätt förhöjd kalciumkoncentration i serum. Signifikant hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreos. Tiazidbehandling ska avbrytas innan test avseende paratyroideafunktion utförs.

Tiaziddiuretikabehandling kan vara förknippad med förhöjda kolesterol- och triglyceridkoncentrationer i blodet.

Tiazidbehandling kan hos vissa patienter främja uppkomsten av hyperurikemi och/eller gikt. Eftersom losartan minskar mängden urinsyra, minskar losartan i kombination med hydroklortiazid diuretikainducerad hyperurikemi.

Ögonsjukdomar

Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom:

Sulfonamid- eller sulfonamidderivat-läkemedel kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtom innefattar akut uppkomst av försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom timmar till veckor efter påbörjad behandling. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är att sätta ut läkemedlet så snabbt som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Allergier mot sulfonamid eller penicillin i anamnesen kan utgöra riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom.

Akut respiratorisk toxicitet

Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Losartan/Hydrochlorothiazide Orion sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Leversvikt

Tiazider bör användas med försiktighet hos patienter med leversvikt eller progressiv leversjukdom, eftersom det kan orsaka intrahepatisk kolestas och eftersom mindre förändringar i vätske- och elektrolytbalansen kan leda till leverkoma.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter är kontraindicerade hos patienter med svår leversvikt (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Icke-melanom hudcancer

En ökad risk för icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer) vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid har setts i två epidemiologiska studier som baserats på Danmarks nationella cancerregister. Den fotosensibiliserande effekten hos hydroklortiazid kan fungera som en möjlig mekanism för utvecklingen av icke-melanom hudcancer.

Patienter som tar hydroklortiazid ska informeras om risken för icke-melanom hudcancer och rådas att regelbundet granska sin hud för eventuella nya förändringar, och genast rapportera alla misstänkta hudförändringar. Patienterna ska även informeras om möjliga förebyggande åtgärder (t.ex. begränsad exponering för solljus och ultraviolettstrålning och tillräckligt skydd vid exponering) för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudförändringar ska undersökas genast och histologisk undersökning av eventuella biopsier ska utföras omgående. Användning av hydroklortiazid hos patienter som tidigare haft icke-melanom hudcancer ska vid behov omvärderas (se även avsnitt Biverkningar).

Övrigt

I samband med tiazidbehandling kan överkänslighetsreaktioner förekomma även hos patienter, hos vilka allergi eller bronkialastma inte konstaterats. Försämring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats i samband med tiazidbehandling.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption (se avsnitt Förteckning över hjälpämnen).

Losartan

Rifampicin och flukonazol har rapporterats sänka koncentrationen av den aktiva metaboliten. Dessa interaktioners kliniska betydelse har inte studerats.

Liksom för andra läkemedel som hämmar bildning eller effekter av angiotensin II, kan även samtidig användning av losartan med kaliumsparande läkemedel (t.ex. spironolakton, triamteren, amilorid), kaliumpreparat, saltersättningsmedel som innehåller kalium eller andra läkemedel som kan medföra ökningar av kaliumkoncentrationen i serum (t.ex. läkemedel som innehåller trimetoprim), medföra ökning av kaliumkoncentrationen i serum. Samtidig användning rekommenderas inte.

Liksom i samband med användning andra läkemedel som påverkar natriumutsöndringen, kan utsöndringen av litium reduceras. Litiumkoncentrationen i serum ska därför följas noggrant om litiumsalter ges samtidigt med angiotensin II-receptorblockerare.

När angiotensin II-receptorblockerare ges samtidigt med NSAID-preparat (selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra i inflammationsdämpande doser och icke-selektiva NSAID) kan den antihypertensiva effekten försvagas. Samtidig användning av angiotensin II-receptorblockerare eller diuretika tillsammans med NSAID kan öka risken för förvärring av funktionsstörningar i njurarna, såsom möjlig akut njursvikt och en ökning av kaliumkoncentrationen i serum, särskilt hos patienter med redan tidigare nedsatt njurfunktion. Denna läkemedelskombination ska ges med försiktighet, särskilt till äldre patienter. Adekvat hydrering av patienterna ska säkerställas liksom även en tillräcklig uppföljning av njurfunktionen efter insättande av samtidig behandling och även regelbundet därefter.

Hos vissa patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare, kan samtidig användning med angiotensin II-receptorblockerare resultera i ytterligare försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla.

I kliniska studier har det framkommit att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAA-systemet) med hjälp av samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är förknippat med högre förekomst av biverkningar som t.ex. hypotension, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt), jämfört med användning av endast en substans som påverkar RAA-systemet (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Andra antihypertensiva läkemedel, såsom tricykliska antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: samtidig användning av dessa läkemedel som sänker blodtrycket med huvudsaklig effekt eller som en biverkning kan öka risken för hypotension.

Grapefruktjuice innehåller komponenter som hämmar CYP450 enzymer och kan minska koncentrationen av den aktiva metaboliten av losartan vilket kan leda till minskad terapeutisk effekt. Intag av grapefruktjuice ska undvikas medan man tar losartan/hydroklortiazid tabletter.

Hydroklortiazid

Följande läkemedel kan ha interaktioner med tiaziddiuretika om de används samtidigt:

Alkohol, barbiturater, narkotika och antidepressiva läkemedel

Ortostatisk hypotension kan förstärkas.

Antidiabetika (perorala preparat och insulin)

Tiazidbehandling kan påverka glukostoleransen. Dosjustering av det antidiabetiska läkemedlet kan behövas. Metformin ska användas med försiktighet på grund av den möjliga funktionsstörningen i njurarna förknippad med hydroklortiazid, som osakar risk för laktatacidos.

Andra antihypertensiva läkemedel

Additiv effekt.

Kolestyramin och kolestipol

Anjonbyteshartser försämrar absorptionen av hydroklortiazid. Engångsdoser av kolestyramin och kolestipol binder hydroklortiazid och minskar dess absorption i magtarmkanalen med upp till 85 % (kolestyramin) och 43 % (kolestipol).

Kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon (ACTH)

Kraftig elektrolytförlust, särskilt hypokalemi.

Katekolaminer (t.ex. adrenalin)

Effekten hos katekolaminer kan försvagas, men inte tillräckligt för att det skulle utgöra ett hinder för deras användning.

Icke-depolariserande muskelrelaxantia (t.ex. tubokurarin)

Känsligheten för muskelrelaxantia kan öka.

Litium

Diuretika minskar renalt clearance av litium vilket leder till en hög risk för litiumtoxicitet. Samtidig användning av diuretika och litium rekommenderas inte.

Läkemedel för behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)

Dosjustering av urikosuriska läkemedel kan vara nödvändig eftersom hydroklortiazid kan höja koncentrationen av urinsyra i serum. En höjning av probenecid- eller sulfinpyrazondosen kan vara nödvändig. Samtidig användning av tiazider kan leda till ökad incidens av överkänslighetsreaktioner orsakade av allopurinol.

Antikolinerga läkemedel (t.ex. atropin, biperiden)

Biotillgängligheten för diuretika av tiazidtyp ökar, eftersom matsmältningskanalens motilitet minskar och ventrikeltömningshastigheten fördröjs.

Cytostatika (t.ex. cyklofosfamid, metotrexat)

Tiazider kan minska renalt clearance av cytostatika och potentiera deras myelosuppressiva effekt.

Salicylater

I fall av höga salicylatdoser kan hydroklortiazid förstärka salicylaters toxiska effekt på det centrala nervsystemet.

Metyldopa

Enskilda fall av hemolytisk anemi har rapporterats vid samtidig användning av hydroklortiazid och metyldopa.

Ciklosporin

Samtidig behandling med ciklosporin kan öka risken för hyperurikemi och giktliknande komplikationer.

Digitalisglykosider

Hypokalemi eller hypomagnesemi orsakade av tiazider kan bidra till uppkomst av digitalisinducerade hjärtarytmier.

Läkemedel som påverkas av störningar i kaliumnivån i serum

Regelbunden uppföljning av kaliumnivåer i serum och EKG rekommenderas när losartan/hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som påverkas av störningar i kaliumnivån i serum (t.ex. digitalisglykosider, antiarytmika) samt följande läkemedel (inklusive vissa antiarytmika) som orsakar torsades de pointes (ventrikulär takykardi), då hypokalemin är den predisponerande faktorn för torsades de pointes:

• klass Ia antiarytmika (t.ex. kinidin, hydrokinidin, disopyramid)
• klass III antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• vissa antipsykotiska läkemedel (t.ex. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• övriga (t.ex. bepridil, cisaprid, difemanil, intravenös erytromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, intravenös vinkamin).

Kalciumsalter

Tiaziddiuretika kan öka kalciumkoncentrationen i serum eftersom dess utsöndring minskas. Om kalciumtillskott måste förskrivas till patienten, ska kalciumkoncentrationen i serum följas och kalciumdosen ska justeras enligt det.

Laboratorietestinteraktioner

Eftersom tiazider påverkar metabolismen av kalcium, kan de interagera med paratyreoideafunktionstester (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Karbamazepin

Risk för symtomatisk hyponatremi. Klinisk och biologisk uppföljning av patienten krävs.

Joderade kontrastmedel

Om patienten har diuretikainducerad dehydrering finns en risk för akut njursvikt, särskilt vid höga doser av joderade kontrastmedel. Patienten ska hydreras innan behandling med joderade kontrastmedel ges.

Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon eller laxermedel som stimulerar tarmrörelsen, glycyrrizin (återfinns i lakrits)

Hydroklortiazid kan förvärra störningar i elektrolytbalansen, särskilt hypokalemi.

Graviditet

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA):

Användning av angiotensin II-antagonister under den första graviditetstrimestern rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet). Användning av angiotensin II-antagonister under den andra och tredje graviditetstrimestern är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Data från epidemiologiska studier tyder på att exponering för ACE-hämmare under den första graviditetstrimestern ökar risken för fostermissbildningar. Resultaten är ändå inte övertygande, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för risker vid användning av angiotensin II-antagonister, men en likartad risk som vid användning av ACE-hämmare kan förekomma. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet byta till alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska användningen av angiotensin II-antagonist avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att exponering för angiotensin II-antagonister under den andra och tredje graviditetstrimestern är skadligt för fostrets utveckling (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, fördröjd skallförbening) och för den nyföddas utveckling (njursvikt samt hypotension och hyperkalemi kan uppkomma) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om fostret exponerats för angiotensin II-antagonister under den andra och tredje graviditetstrimestern rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktionen och skallen.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister ska följas noggrant med avseende på hypotension (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Hydroklortiazid:

Erfarenheten kring användning av hydroklortiazid under graviditet är begränsad, framförallt under den första graviditetstrimestern. Data från djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid passerar placentan. På grund av den farmakologiska effekten hos hydroklortiazid kan dess användning under den andra och tredje graviditetstrimestern försvaga den feto-placentala blodcirkulationen och orsaka biverkningar hos fostret och den nyfödda, såsom ikterus, störningar i elektrolytbalansen och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertension eller havandeskapsförgiftning eftersom det kan minska plasmavolymen och försvaga blodcirkulationen i placentan, utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas för behandling av essentiell hypertension under graviditet, förutom vid sällsynta situationer då ingen annan alternativ behandling kan användas.

Amning

Angiotensin II-receptorantagonister (AIIRA):

Eftersom data saknas angående användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter under amning, rekommenderas inte användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter och en behandling, vars säkerhet är bättre känd, ska användas under amning. Detta gäller särskilt amning av nyfödda eller prematura barn.

Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures, kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter under amning rekommenderas inte. Om Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Inga studier har utförts gällande preparatets påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Vid körning och användning av maskiner ska det ändå tas i beaktande att vid användning av blodtryckssänkande läkemedel kan det tillfälligt förekomma svindel eller sömnighet, speciellt i början av behandlingen eller då dosen höjs.

Biverkningarna har presenterats inom varje frekvensklass i fallande ordning enligt allvarlighetsgrad.

Frekvensen för biverkningarna har definierats enligt följande:

Mycket vanliga: ≥ 1/10

Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10

Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100

Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Mycket sällsynta: < 1/10 000

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

I kliniska prövningar med kombinationen losartankaliumsalt-hydroklortiazid observerades inga biverkningar som var karakteristiska för denna kombination. Biverkningarna var samma som tidigare observerats med losartankaliumsalt och/eller hydroklortiazid.

I kontrollerade kliniska prövningar med patienter med essentiell hypertension var svindel den enda biverkningen som rapporterades som substansrelaterad och med högre incidens hos dem som fick losartan-hydroklortiazid än hos dem som fick placebo, och som uppträdde hos minst 1 % av patienterna.

Efter introduktionen på marknaden har dessutom följande biverkningar rapporterats:

Lever och gallvägar

Sällsynta: hepatit

Undersökningar

Sällsynta: hyperkalemi, förhöjda ALAT-värden

De biverkningar som har observerats med de enskilda komponenterna och vilka kan vara potentiella biverkningar med losartankalium/hydroklortiazid är följande:

Losartan

Följande biverkningar har rapporterats för losartan i kliniska studier och vid uppföljning efter godkännande:

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: anemi, Henoch-Schönleins purpura, ekkymos, hemolys

Ingen känd frekvens: trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta: överkänslighet: anafylaktiska reaktioner, angioödem inkluderande svullnad av larynx och glottis orsakande luftvägsobstruktion och/eller svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga. Vissa av dessa patienter hade tidigare haft angioödem vid behandling med andra läkemedel inklusive ACE-hämmare.

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: aptitlöshet, gikt

Psykiska störningar

Vanliga: sömnlöshet

Mindre vanliga: ångest, ångestsyndrom, paniksyndrom, konfusion, depression, onormala drömmar, sömnstörningar, sömnighet, nedsatt minnesförmåga

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk, yrsel

Mindre vanliga: nervositet, parestesier, perifer neuropati, tremor, migrän, synkope

Ingen känd frekvens: dysgeusi

Ögon

Mindre vanliga: dimsyn, brännande/svidande känsla i ögat, konjunktivit, nedsatt synskärpa

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: svindel (vertigo), tinnitus

Hjärtat

Mindre vanliga: hypotension, ortostatisk hypotension, sternalgi, angina pectoris, AV-block grad II, stroke, hjärtinfarkt, palpitationer, hjärtarytmier (förmaksflimmer, sinusbradykardi, takykardi, ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: hosta, övre luftvägsinfektion, nästäppa, sinuit, bihålebesvär

Mindre vanliga: obehagskänsla i svalg, faryngit, laryngit, dyspné, bronkit, epistaxis, rinit, lungkongestion.

Magtarmkanalen

Vanliga: buksmärta, illamående, diarré, dyspepsi

Mindre vanliga: förstoppning, tandvärk, muntorrhet, gasbesvär, gastrit, kräkningar, svårbehandlad förstoppning

Sällsynta: intestinalt angioödem

Ingen känd frekvens: pankreatit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: avvikelser i leverfunktionen

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: håravfall, dermatit, torr hud, erytem, rodnad, ljuskänslighet, klåda, utslag, urtikaria, svettning

Blodkärl

Mindre vanliga: vaskulit

Ingen känd frekvens: dosberoende ortostatiska effekter

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: muskelkramp, ryggsmärta, bensmärta, myalgi

Mindre vanliga: armsmärta, ledsvullnad, knäsmärta, muskuloskeletalsmärta, axelsmärta, stelhet, artralgi, artrit, höftsmärta, fibromyalgi, muskelsvaghet

Ingen känd frekvens: rabdomyolys

Njurar och urinvägar

Vanliga: nedsatt njurfunktion, njursvikt

Mindre vanliga: nokturi, frekvent urineringsbehov, urinvägsinfektion

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: minskad sexualdrift, erektil dysfunktion/impotens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: asteni, trötthet, bröstsmärta

Mindre vanliga: ansiktssvullnad, ödem, feber

Ingen känd frekvens: influensaliknande symtom, sjukdomskänsla

Undersökningar

Vanliga: hyperkalemi, liten sänkning i hematokritnivån och hemoglobinvärden, hypoglykemi

Mindre vanliga: liten höjning av urea- och kreatininvärden i serum

Mycket sällsynta: förhöjda värden för leverenzymer och bilirubin

Ingen känd frekvens: hyponatremi

Hydroklortiazid

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Ingen känd frekvens: Icke-melanom hudcancer (basalcellscancer och skivepitelcancer)

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: agranulocytos, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni

Immunsystemet

Sällsynta: anafylaktisk reaktion

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: aptitlöshet, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi

Psykiska störningar

Mindre vanliga: sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: huvudvärk

Ögon

Mindre vanliga: övergående dimsyn, xantopsi

Ingen känd frekvens: koroidal effusion, akut myopi, akut trångvinkelglaukom

Blodkärl

Mindre vanliga: nekrotiserande angit (vaskulit, kutan vaskulit)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: respiratorisk distress inkluderande pneumonit och lungödem

Mycket sällsynta: akut andnödssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Magtarmkanalen

Mindre vanliga: sialadenit, spasmer, magirritation, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning

Lever och gallvägar

Mindre vanliga: ikterus (intrahepatisk kolestas), pankreatit

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: ljuskänslighet, urtikaria, toxisk epidermal nekrolys

Ingen känd frekvens: kutan lupus erythematosus

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: muskelkramper

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: glukosuri, interstitiell nefrit, funktionsstörning i njurar, njursvikt

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mindre vanliga: feber, yrsel

Beskrivning av utvalda biverkningar

Icke-melanom hudcancer: Baserat på uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Det finns ingen specifik information om behandling av överdosering med Losartan/Hydrochlorothiazide Orion-tabletter. Behandlingen är symtomatisk och stödjer vitala funktioner. Behandlingen med Losartan/Hydrochlorothiazide Orion ska avbrytas och patienten ska observeras noga. Möjliga åtgärder omfattar framkallning av kräkning om läkemedlet intagits nyligen, samt korrigering av vätskebrist, störningar i elektrolytobalans, leverkoma och hypotension med sedvanliga metoder.

Losartan

Data avseende överdosering hos människa är begränsad. De troligaste symtomen på överdosering är hypotension och takykardi. Parasympatisk stimulering (stimulering av vagusnerven) kan orsaka bradykardi. Om symtomatisk hypotension uppkommer ska symtomatisk behandling inledas.

Varken losartan eller dess aktiva metabolit kan elimineras med hemodialys.

Hydroklortiazid

De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering beror på elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och uttorkning på grund av kraftig diures. Hypokalemi kan öka hjärtarytmier hos patienter med digitalisbehandling.

Hittills har det inte fastställts i vilken grad hydroklortiazid elimineras från blodet med hemodialys.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet, angiotensin II-antagonister och diuretika, ATC-kod: C09DA01

Verkningsmekanism

Losartan-hydroklortiazid

Komponenterna i Losartan/Hydrochlorothiazide Orion har visats ha en additiv effekt på blodtryckssänkningen dvs sänker blodtrycket mer än de enskilda komponenterna var för sig. Denna effekt är troligen ett resultat av komplementära effekter av de båda komponenterna. Som ett resultat av dess diuretiska effekt ökar hydroklortiazid plasma-renin aktiviteten och aldosteron sekretionen, minskar S-kalium och ökar angiotensin II-nivåerna. Losartan hämmar alla fysiologiskt relevanta effekter av angiotensin II och kan via hämning av aldosteron bidra till minskning av den kaliumförlust som är förenad med hydroklortiazid.

Losartan har visats ge en svag och övergående ökning av utsöndringen av urinsyra. Hydroklortiazid har visats ge en modest ökning av urinsyranivåerna. Kombinationen losartan/hydroklortiazid bidrar till att minska diuretika-inducerad hyperurikemi.

Den blodtryckssänkande effekten av losartan/hydroklortiazid kvarstår under 24 timmar. I kliniska studier som pågått under åtminstone ett år bibehölls den blodtryckssänkande effekten vid fortsatt behandling. Trots den signifikanta sänkningen av blodtrycket hade behandlingen med losartan/hydroklortiazid ingen kliniskt signifikant effekt på hjärtfrekvensen. I kliniska studier, efter 12 veckors behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg, var dalvärdet för det diastoliska blodtrycket i sittande ställning reducerat med i genomsnitt upp till 13,2 mmHg.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion minskar blodtrycket effektivt hos män och kvinnor, svarta och icke-svarta och hos yngre (< 65 år) och äldre (≥ 65 år) patienter och är effektiv vid alla svårighetsgrader av hypertoni.

Losartan

Losartan är en syntetisk peroral angiotensin II-receptor (receptortyp AT₁) antagonist. Angiotensin II, en kraftig vasokonstriktor, är det viktigaste aktiva hormonet i renin-angiotensinsystemet och har en central roll i patofysiologin vid hypertension. Angiotensin II binder till AT₁-receptorer som förekommer i flera vävnader (t.ex. i vaskulär glatt muskulatur, binjurar, njurar och hjärta) och startar flera viktiga biologiska effekter, såsom vasokonstriktion och aldosteronfrisättning. Angiotensin II stimulerar också cellproliferation av glatt muskulatur. Losartan blockerar selektivt AT₁-receptorer. In vitro och in vivo blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt betydande effekter av angiotensin II, oberoende av ursprung eller syntesväg.

Losartan har ingen agonistaktivitet och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är av betydelse för reglering av hjärt-kärlfunktionen. Losartan hämmar inte heller funktionen av ACE (kininas II) enzymet, som bryter ner bradykinin. Potentiering av bradykininmedierade biverkningar förekommer därmed inte.

Farmakodynamisk effekt

Vid användning av losartan försvinner angiotensin II:s negativa återkoppling av reninfrisättning och reninaktiviteten i plasma (PRA) förstärks. Förstärkning av reninaktiviteten i plasma leder till en ökad koncentration av angiotensin II i plasma. Trots dessa effekter bibehålls den blodtryckssänkande effekten och den reducerande effekten på plasmakoncentration av aldosteron, vilket tyder på en effektiv angiotensin II-receptorblockad. Inom 3 dagar efter utsättande av losartanbehandling, återgick reninaktiviteten i plasma och angiotensin II-koncentrationen till deras utgångsvärden.

Både losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en betydligt större affinitet till AT₁-receptorn än till AT₂-receptorn. Den aktiva metaboliten är 10–40 gånger mer aktiv än losartan baserat på viktförhållandet.

Klinisk effekt och säkerhet

I en studie specifikt utformad för att utvärdera förekomsten av hosta hos patienter som behandlades med losartan jämfört med patienter som behandlades med ACE-hämmare, var den rapporterade incidensen hos patienter som fick losartan eller hydroklortiazid likvärdig och signifikant mindre än hos patienter som fick ACE-hämmare. Därtill i en total analys av 16 dubbelblinda kliniska studier med 4 131 patienter, var incidensen för spontana rapporter av hosta hos patienter som behandlades med losartan likvärdig (3,1 %) jämfört med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), men däremot var incidensen med ACE-hämmare 8,8 %.

Hos hypertensiva patienter med icke-diabetisk proteinuri, ger behandling med losartan en signifikant minskning av proteinuri samt utsöndring av albumin och IgG i urinen. Den glomerulära filtrationen förblir oförändrad och filtrationsfraktionen minskar under losartanbehandlingen. Losartan ger vanligtvis minskade urinsyrakoncentrationer i serum (vanligen < 0,4 mg/dl) och denna effekt kvarstår vid långvarig behandling.

Losartan har inga effekter på autonoma reflexer och ingen långvarig effekt på noradrenalin i plasma.

Hos patienter med vänsterkammarsvikt gav losartandoser på 25 mg och 50 mg positiva hemodynamiska och neurohormonella effekter karaktäriserade av en hjärtindexökning och sänkningar av pulmonaliskapillär-inkilningstrycket, systemisk kärlresistens, genomsnittligt systemiskt artärblodtryck och hjärtfrekvens samt på motsvarande sätt minskning av den cirkulerande koncentrationen av aldosteron och noradrenalin i blodet. Förekomsten av hypotension var dosberoende hos dessa hjärtsviktpatienter.

Hypertensionstudier

I kontrollerade kliniska studier har behandling med losartan en gång per dag hos patienter med lindrig eller måttlig essentiell hypertension visat statistiskt signifikant sänkning i systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar och 5–6 timmar efter dosering visade att den blodtryckssänkande effekten och den naturliga dygnsrytmen kvarstod under hela dygnet. Blodtryckssänkning vid slutet av dosintervallet var 70–80 % av den effekt som sågs 5–6 timmar efter dosering.

Utsättning av losartanbehandling hos hypertensiva patienter ledde inte till en hastig blodtrycksstegring (rebound). Trots en betydande sänkning av blodtrycket hade losartan inga kliniskt betydande effekter på hjärtfrekvensen.

Effekten av losartan är likvärdig hos män och kvinnor samt hos både under och över 65-åriga hypertensiva patienter.

LIFE-studien

LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in hypertension)-studien var en randomiserad, trippelblind studie där losartan jämfördes med aktiv kontroll. I studien deltog 9 193 hypertensiva patienter i åldern 55–80 år med vänsterkammarhypertrofi konstaterad med EKG. Patienterna randomiserades till losartan 50 mg/dygn eller atenolol 50 mg/dygn. Om målblodtrycket (< 140/90 mmHg) inte uppnåddes, tillades först hydroklortiazid (12,5 mg) till behandlingen varefter losartan- eller atenololdosen vid behov höjdes till 100 mg/dygn. Andra antihypertensiva läkemedel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller betablockare, lades till vid behov för att uppnå målblodtrycket.

Den genomsnittlig uppföljningstiden var 4,8 år.

Det primära effektmåttet var sammansatt kardiovaskulär morbiditet och mortalitet definierat enligt en minskning av den sammansatta incidensen för följande händelser: dödlighet i hjärt-kärlsjukdom, stroke och hjärtinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant och lika mycket i de båda grupperna. Jämfört med behandlingen med atenolol, sänkte losartanbehandlingen risken för det sammansatta primära effektmåttet med 13,0 % (p = 0,021, 95 % konfidensintervall 0,77–0,98). Detta berodde huvudsakligen på en reduktion i strokeincidensen. Losartanbehandlingen sänkte risken för stroke med 25 % (p = 0,001, 95 % konfidensintervall 0,63–0,89) jämfört med atenolol. Gällande antal kardiovaskulära dödsfall och hjärtinfarkt skiljde sig inte behandlingsgrupperna signifikant från varandra.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

I två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) undersöktes samtidig användning av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET-studien genomfördes med patienter med en anamnes av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes samt hade tecken på målorganskada. I VA NEPHRON-D-studien hade patienterna typ 2-diabetes och diabetisk nefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotension observerades jämfört med monoterapi. Dessa resultat är även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare, då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra.

Därför ska patienter med diabetisk nefropati inte använda ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare samtidigt.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorblockerare hos patienter som både har typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar samt allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotension och njursvikt) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum. Mekanismen för den blodtryckssänkande effekten av tiazider är inte helt känd. Tiazider påverkar njurtubulis förmåga att reabsorbera elektrolyter och ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär samma omfattning. Den diuretiska effekten av hydroklortiazid leder till minskad plasmavolym, ökad plasma-reninaktivitet och ökad aldosteronsekretion, vilket innebär ökade förluster av kalium och bikarbonat i urinen samt minskat S‑kalium. Renin-aldosteron-effekten medieras av angiotensin II, vilket innebär att samtidig administrering av en angiotensin II-receptorantagonist tenderar att motverka tiazidmedierad sänkning av kaliumnivån i plasma.

Efter peroralt intag börjar den diuretiska effekten av hydroklortiazid inom 2 timmar, når sitt högsta värde inom 4 timmar och kvarstår under cirka 6 till 12 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår under 24 timmar.

Icke-melanom hudcancer: Baserat på uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan hydroklortiazid och icke-melanom hudcancer. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av basalcellscancer och 8 629 fall av skivepitelcancer matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Användning av höga doser av hydroklortiazid (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % konfidensintervall: 1,23–1,35) för basalcellscancer och 3,98 (95 % konfidensintervall: 3,68–4,31) för skivepitelcancer. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både basalcellscancer och skivepitelcancer. En annan studie visade ett möjligt samband mellan läppcancer (skivepitelcancer) och exponering för hydroklortiazid: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % konfidensintervall: 1,7–2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0–4,9) för höga doser (~25 000 mg) och till en oddskvot på 7,7 (5,7–10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Absorption

Losartan

Efter peroral administrering absorberas losartan väl och genomgår förstapassagemetabolism, varvid en aktiv karboxylsyrametabolit och inaktiva metaboliter bildas. Den systemiska biotillgängligheten för losartantabletter är cirka 33 %. Den genomsnittliga maximala koncentrationen av losartan uppnås inom en timme och för dess aktiva metabolit inom 3–4 timmar. Mat har inte konstaterats påverka läkemedelssubstansens plasmakoncentration kliniskt signifikant, då läkemedlet ges tillsammans med standardmåltider.

Distribution

Losartan

Både losartan och dess aktiva metabolit binder åtminstone 99-procentigt till plasmaproteiner, i huvudsak till albumin. Distributionsvolymen av losartan är 34 liter. Enligt studier på råttor passerar losartan blod-hjärnbarriären svagt, om alls.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid passerar placentan, men inte blod-hjärnbarriären och det utsöndras i modersmjölk.

Metabolism

Losartan

Cirka 14 % av intravenös eller peroral losartandos omvandlas till den aktiva metaboliten. Efter en peroral och intravenös tillförsel av ¹⁴C-märkt losartankaliumdos, anses den påträffade radioaktiviteten i plasma huvudsakligen bero på losartan och dess aktiva metabolit. Hos cirka 1 % av undersökta personer har losartan observerats omvandlas till den aktiva metaboliten endast i små mängder.

Utöver den aktiva metaboliten, bildas inaktiva metaboliter, varav två är huvudmetaboliter som bildas genom hydroxylering av butylsidokedjan och en mindre förekommande N-2-tetrazolglukuronidmetabolit.

Eliminering

Losartan

Clearance i plasma för losartan är cirka 600 ml/min och för dess aktiva metabolit cirka 50 ml/min. Renalt clearance för losartan är cirka 74 ml/min och för dess aktiva metabolit cirka 26 ml/min. Av peroral losartandos utsöndras cirka 4 % oförändrat i urinen och cirka 6 % som den aktiva metaboliten. Farmakokinetiken för losartan och dess aktiva metabolit är linjär vid oral dosering ändå upp till losartandoser på 200 mg.

Efter peroral administrering avtar koncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit polyexponentiellt med en terminal halveringstid på 2 timmar och 6–9 timmar. Då losartan ges 100 mg en gång per dygn ackumuleras varken losartan eller dess aktiva metabolit signifikant i plasma.

Eliminering av losartan och dess metaboliter sker via utsöndring till både gallan och urinen. Efter peroral ¹⁴C-märkt losartandos hos människa utsöndras cirka 35 % i urinen och 58 % i avföringen.

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid metaboliseras inte utan utsöndras snabbt via njurarna. I studier där koncentrationer i plasma följts upp under minst 24 timmar, har halveringstiden för hydroklortiazid i plasma varierat från 5,6 timmar till 14,8 timmar. Minst 61 % av en oral dos elimineras oförändrat ur kroppen inom 24 timmar.

Farmakokinetiska egenskaper hos patienter

Losartan-hydroklortiazid

Plasmakoncentrationerna av losartan och dess aktiva metabolit skiljer sig inte nämnvärt mellan äldre och yngre patienter med hypertension. Det finns inte heller skillnader i absorptionen av hydroklortiazid.

Losartan

Hos patienter med mild eller måttlig alkoholinducerad levercirros var plasmakoncentrationerna för losartan och dess aktiva metabolit efter peroral administrering 5 respektive 1,7 gånger högre än hos unga frivilliga män.

Farmakokinetikstudier visade att AUC för losartan hos japanska och hos icke-japanska friska manliga försökspersoner inte skiljer sig åt. Emellertid verkar det som AUC för karboxylsyrametaboliten (E‑3174) skiljer sig mellan de två grupperna med en ungefärlig 1,5‑faldig högre exponering hos japanska försökspersoner än hos icke-japanska försökspersoner. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är inte känd.

Varken losartan eller den aktiva metaboliten kan elimineras genom hemodialys.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa (om ökad risk för icke-melanom hudcancer i samband med användning av hydroklortiazid, se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper). Den toxiska potentialen för kombinationen av oral losartan och hydroklortiazid utvärderades i kroniska toxicitetsstudier som pågick i högst 6 månader med råttor och hundar. I dessa studier med denna läkemedelskombination berodde de observerade förändringarna främst på losartan. Administreringen av kombinationen losartan och hydroklortiazid orsakade en minskning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit), förhöjda värden av serumureakvävehalten, en minskning av hjärtvikten (utan en histologisk korrelation) och gastrointestinala förändringar (lesioner i slemhinnan, sår, erosion, blödningar). Man såg inga tecken på teratogenicitet hos råtta eller kanin som behandlades med kombinationen losartan och hydroklortiazid. Fostertoxicitet observerades hos råtta, vilket visades genom en lätt ökad förekomst av extra revben hos F₁-generationen, då honorna behandlades före och under hela dräktigheten. Såsom vid losartanstudierna observerades fetala- och neonatala biverkningar, även njurtoxicitet och fosterdöd, då dräktiga råttor behandlades med kombinationen losartan och hydroklortiazid under sen dräktighet och/eller under laktationen.

Tablettkärna:

Cellulosa, mikrokristallin

Laktos

Majsstärkelse, pregelatiniserad

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Talk

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos (6 cps)

Hydroxipropylcellulosa

Titandioxid (E 171)

Spectracol-kinolingult LK (E 104)

Ej relevant.

5 år.

PVC/LDPE/PVdC-aluminiumblisterförpackning: Förvaras vid högst 25 °C.

OPA/Al/PVC-aluminiumblisterförpackning: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti, kalvopäällysteinen
50/12,5 mg (J) (L:kyllä) 28 fol (5,71 €), 98 fol (7,93 €)
100/25 mg (J) (L:kyllä) 28 fol (8,74 €), 98 fol (8,82 €)

PF-selosteen tieto

PVC/LDPE/PVdC-aluminiumblisterförpackning eller OPA/Al/PVC-aluminiumblisterförpackning.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 50 mg/12,5 mg: förpackningsstorlekar 28 och 98 filmdragerade tabletter.

Losartan/Hydrochlorothiazide Orion 100 mg/25 mg: förpackningsstorlekar 28 och 98 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

50 mg/12,5 mg: Ljusgul, oval, bikonvex filmdragerad tablett med brytskåra på båda sidorna. Måtten är cirka 6,1 x 11,4 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

100 mg/25 mg: Gul, oval, bikonvex filmdragerad tablett med brytskåra på båda sidorna. Måtten är cirka 8,8 x 15,6 mm. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ORION tabletti, kalvopäällysteinen
50/12,5 mg 28 fol, 98 fol
100/25 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09DA01

20.01.2025