FLUCONAZOL ORION kapsel, hård 50 mg, 100 mg, 150 mg

En kapsel innehåller 50 mg, 100 mg eller 150 mg flukonazol.

Hjälpämne med känd effekt:

50 mg kapsel: Laktosmonohydrat 48,33 mg, varav laktos 46 mg.

100 mg kapsel: Laktosmonohydrat 96,67 mg, varav laktos 92 mg.

150 mg kapsel: Laktosmonohydrat 145 mg, varav laktos 138 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kapsel, hård.

Fluconazol Orion är avsett för användning vid nedanstående svampinfektioner (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Fluconazol Orion är avsett för vuxna för behandling av följande svampinfektioner:

• Kryptokockmeningit (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Koccidioidomykos (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Invasiv Candida-infektion
• Kandidos i slemhinnorna, inklusive orofaryngeal och esofageal kandidos, candiduri och kronisk mukokutan kandidos orsakade av Candida
• Kronisk oral, atrofisk kandidos (sår i munnen som är förknippade med tandproteser), om munhygien eller lokal behandling är otillräckliga
• Akuta och återkommande Candida-vaginiter, då lokal behandling inte är lämplig
• Balanit orsakad av Candida, då lokal behandling inte är lämplig
• Kutana svampinfektioner, inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris,tinea versicolor och dermala Candida-infektioner, då systemisk behandling är indicerad
• Tinea unguium (svampinfektion i naglarna), då användning av andra läkemedel är olämpligt.

Fluconazol Orion är avsett för vuxna för att förebygga följande svampinfektioner:

• Förebyggande av upprepning av kryptokockmeningit hos patienter med en hög risk för upprepning av sjukdomen
• Förebyggande av upprepning av orofaryngeal eller esofageal kandidos hos HIV-patienter med en hög risk för upprepning av sjukdomen
• För att minska incidensen av upprepade Candida-vaginiter (minst 4 vaginitperioder per år)
• För förebyggande behandling av svampinfektioner hos patienter med långvarig neutropeni, såsom patienter med hematologisk cancer, patienter som får cancerläkemedel eller patienter som fått hematopoetisk stamcellstransplantation (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Fluconazol Orion är avsett för 0–17-åriga barn (fullgångna nyfödda, spädbarn, småbarn, barn och unga) för följande indikationer:

Fluconazol Orion används för behandling av kandidos i slemhinnor (orofaryngeal och esofageal kandidos), invasiv kandidos och kryptokockmeningit och som förebyggande behandling av Candida-infektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar. Fluconazol Orion kan också användas som underhållsbehandling för att undvika återfall av kryptokockmeningit hos barnpatienter med en hög risk för upprepning av sjukdomen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen kan inledas innan resultat från bakterieodlingar och andra laboratorieprov fåtts, men antiinfektiösa terapin ska justeras enligt resultaten när de fås.

Behandlingsrekommendationer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas.

Dosering

Dosen ska basera sig på naturen och svårighetsgraden av svampinfektionen. Behandlingen av infektioner som kräver upprepad behandling bör fortsätta tills kliniska symptom eller laboratorieprov visar att den aktiva svampinfektionen har läkts. En alltför kort behandlingsperiod kan leda till återfall av en aktiv infektion.

Vuxna

Särskilda grupper

Äldre patienter

Dosen ska justeras enligt patientens njurfunktion (se Nedsatt njurfunktion).

Nedsatt njurfunktion

Flukonazol utsöndras främst i urinen i form av oförändrad aktiv substans. Normala dosrekommendationer följs vid behandling med engångsdoser. Hos patienter (inklusive pediatrisk population) med nedsatt njurfunktion som får flera upprepade doser av flukonazol, bör behandlingen inledas med en dos på 50–400 mg baserat på den rekommenderade dagsdosen för indikationen i fråga. Efter laddningsdosen för denna indikation justeras dygnsdosen enligt följande tabell:

Patienter som går i regelbunden hemodialys ska ges den rekommenderade dosen (100 %) efter varje dialys. Under de dagar som hemodialys inte görs ska patienten ges en mindre dos anpassad efter kreatininclearance.

Nedsatt leverfunktion

Det finns begränsat med data om användning hos patienter med nedsatt leverfunktion. På grund av detta ska flukonazol användas med försiktighet hos patienter med försvagad leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatrisk population

Den maximala dygnsdosen på 400 mg får inte överstigas hos den pediatriska populationen.

Som vid behandling av liknande infektioner hos vuxna, bestäms behandlingens längd enligt det kliniska och mykologiska svaret. Fluconazol Orion administreras som en engångsdos per dygn.

Behandling av barn med nedsatt njurfunktion, se dosering vid Nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken av flukonazol har inte undersökts hos barn med nedsatt njurfunktion (när det gäller ”Nyfödda, fullgångna barn” som ofta uppvisar en primär renal omognad, se dosering nedan).

Spädbarn, småbarn och barn (ålder 28 dagar–11 år)

12–17-åriga unga

Läkaren som ordinerar läkemedlet ska utvärdera (för en vuxen eller ett barn) den lämpligaste dosen enligt vikten och utvecklingsskedet av puberteten. Kliniska data tyder på att flukonazolclearance är större hos barn än hos vuxna. Doser på 100 mg, 200 mg och 400 mg hos vuxna motsvarar doser på 3 mg/kg, 6 mg/kg och 12 mg/kg hos barn som ger en jämförbar systemisk exponering.

Effekten och säkerheten av fluconazol har inte fastställts vid behandling av genital kandidos hos pediatrisk population. Säkerhetsdata för pediatriska indikationer beskrivs i avsnitt Biverkningar. Om behandling är nödvändigt hos 12–17-åriga unga, ska doseringen vara samma som för vuxna.

Nyfödda, fullgångna barn, 0–27 dagar gamla

Flukonazol elimineras långsamt från kroppen hos nyfödda. Det finns endast begränsat av data om farmakokinetiken av flukonazol hos nyfödda, fullgångna barn som skulle stöda denna dosering (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Administreringssätt

Flukonazol kan antingen administreras oralt eller som en intravenös infusion. Administreringssättet beror på patientens kliniska status. Dygnsdosen behöver inte justeras då man byter från i.v.-dosering till oral dosering eller tvärtom.

Läkaren bör förskriva den lämpligaste läkemedelsformen och styrkan baserat på ålder, vikt och dos. Kapselberedningarna är inte anpassade för användning till spädbarn och småbarn.

Kapslarna ska sväljas hela och de kan tas oberoende av måltid.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot besläktade azolföreningar eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Enligt en interaktionsstudie som berörde upprepad administrering får terfenadin inte ges samtidigt till patienter som får Fluconazol Orion med upprepade doser på minst 400 mg/dygn. Patienter som använder flukonazol får inte ges andra läkemedel som förlänger QT-tiden och läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4-enzymet, såsom cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin och erytromycin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Ringorm i hårbotten (tinea capitis)

Effekten av flukonazol har undersökts vid behandling av tinea capitis hos barn. Det var inte mer effektivt än griseofulvin: under 20 % av patienterna svarade på behandlingen. På grund av detta ska Fluconazol Orion inte användas vid behandling av tinea capitis.

Kryptokockos

Effekten av flukonazol vid behandlingen av andra kryptokockinfektioner (t.ex. pulmonell och kutan kryptokockinfektion) har visats begränsat, och därför kan inga rekommenderade doser ges.

Candidainfektion:

Studier har visat en ökande förekomst av infektioner med andra Candida-arter än C. albicans. De är ofta naturligt resistenta (t.ex. C. krusei och C. auris) eller visar på minskad känslighet för flukonazol (C. glabrata). Vid sådana infektioner kan alternativ antimykotisk behandling krävas sekundärt vid behandlingssvikt. Därför rekommenderas att förskrivare överväger förekomsten av resistens mot flukonazol hos olika Candida-arter.

Djupa endemiska mykoser

Effekten av flukonazol vid behandlingen av andra djupa endemiska mykoser, såsom parakoccidioidomykos, lymfokutan sporotrikos och histoplasmos, har endast påvisats begränsat. Därför kan inga rekommenderade doser ges.

Njurar

Försiktighet ska iakttas vid administrering av Fluconazol Orion till en patient med en funktionsstörning i njurarna (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Binjureinsufficiens

Ketokonazol är känt för att orsaka binjureinsufficiens. Samma effekt, men mer sällan, har också upptäckts med flukonazol. Binjureinsufficiens som varit förknippad med samtidig användning av prednison beskrivs i avsnitt Interaktioner.

Lever och galla

Försiktighet ska iakttas vid administrering av Fluconazol Orion till en patient med funktionsstörning i levern.

Användning av fluconazol har i sällsynta fall förknippats med allvarlig levertoxicitet, även med dödsfall, i första hand hos patienter med någon allvarlig underliggande sjukdom. Vid levertoxicitet som är förknippad med flukonazol har inget direkt samband upptäckts med den totala dygnsdosen, behandlingens längd eller patientens kön eller ålder. Levertoxiciteten av flukonazol har vanligtvis återställt sig efter avslutad behandling.

Patienter med avvikande resultat från leverfunktionstester under flukonazolbehandlingen ska övervakas på grund av risken för utveckling av en allvarligare leverskada. Patienten ska informeras om symptom som tyder på allvarlig leversjukdom (betydande kraftlöshet, anorexi, långvarigt illamående, kräkningar och gulsot). Om dessa uppstår ska patienten omedelbart avsluta flukonazolbehandlingen och söka sig till en läkarmottagning.

Hjärtat

Användning av vissa azoler, även flukonazol, har förknippats med förlängd QT-tid i EKG. Flukonazol förlänger QT-tiden genom att direkt inhibera jonflödet (I_kr) i den snabba kaliumjonkanalen. Hämning av cytokrom P450 (CYP) 3A4 kan förstärka den förlängande effekten på QT-tiden av andra läkemedel (såsom amiodaron). I uppföljningen efter att preparatet kommit ut på marknaden har patienter som behandlats med fluconazol i mycket sällsynta fall uppvisat förlängd QT-tid och torsades de pointes. Rapporterna berörde allvarligt sjuka patienter med flera förvrängande riskfaktorer, såsom strukturell hjärtsjukdom, elektrolytstörningar och samtidig medicinering som kan ha bidragit till saken. Patienter med hypokalemi och långt utvecklad hjärtsvikt har en större risk för livsfarliga kammararytmier och torsades de pointes.

Försiktighet ska iakttas vid administrering av Fluconazol Orion till en patient med något tillstånd som eventuellt orsakar arytmier. Patienter som får Fluconazol Orion får inte samtidigt ges andra läkemedel som är kända för att förlänga QT-tiden och som metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4-enzymet (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Halofantrin

Halofantrin har visat sig förlänga QTc-tiden när det används med rekommenderade terapeutiska doser, och det är ett substrat av CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Hudreaktioner

Exfoliativa hudreaktioner, såsom Stevens–Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har utvecklas under behandling med flukonazol i endast sällsynta fall. AIDS-patienter är mer benägna att utveckla svåra hudreaktioner mot flera läkemedel. Om en patient som behandlas med flukonazol för en ytlig svampinfektion utvecklar hudutslag som troligtvis orsakas av flukonazol, ska behandlingen med flukonazol avslutas. Om en patient med en invasiv/systemisk svampinfektion utvecklar hudutslag, ska patienten övervakas noggrant, och om bullösa lesioner eller erythema multiforme utvecklas, ska behandlingen med flukonazol avslutas.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats.

Överkänslighet

I vissa sällsynta fall har det rapporterats om anafylaxi (se avsnitt Kontraindikationer).

Cytokrom P450

Flukonazol är en medelstark CYP2C9- och CYP3A4-hämmare. Flukonazol är också en potent CYP2C19-hämmare. En patient som behandlas med Fluconazol Orion ska övervakas om patienten samtidigt behandlas med läkemedel med ett smalt terapeutiskt index och som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner).

Terfenadin

Patienter som samtidigt behandlas med flukonazol (dos under 400 mg/dygn) och terfenadin ska övervakas noggrant (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Samtidig användning av följande läkemedelspreparat är kontraindicerad:

Cisaprid: Kardiovaskulära händelser, inklusive torsades de pointes, har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlats med flukonazol och cisaprid. I en kontrollerad studie upptäcktes att samtidig användning av 200 mg x 1/dygn flukonazol och 20 mg x 4/dygn cisaprid ökade betydligt cisapridhalten i plasma och förlängde QTc-tiden. Flukonazol och cisaprid får inte användas samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Terfenadin: Eftersom allvarliga hjärtarytmier, som orsakades av förlängd QTc-tid, har observerats hos patienter som fått azolantimykotika i kombination med terfenadin har interaktionsstudier utförts. I en studie där flukonazoldosen var 200 mg/dygn, visades ingen förlängning av QTc-tiden. En annan studie, där dygnsdoserna av flukonazol var 400 mg och 800 mg visade att när flukonazoldosen är 400 mg/dygn eller mera, ökar plasmakoncentrationen av samtidigt administrerat terfenadin betydligt. Flukonazol får inte användas med doser på 400 mg eller mera tillsammans med terfenadin (se avsnitt Kontraindikationer). Om flukonazoldosen som används samtidigt med terfenadin är under 400 mg/dygn ska patienten övervakas noggrant.

Astemizol: Samtidig användning av flukonazol och astemizol kan minska clearance av astemizol. En ökning av plasmakoncentrationen av astemizol kan orsaka förlängd QT-tid och i sällsynta fall torsades de pointes. Flukonazol och astemizol får inte användas samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Pimozid: Trots att samtidig användning av flukonazol och pimozid inte studerats i varken in vitro- eller in vivo-studier, kan samtidig administrering av dem hämma metabolismen av pimozid. En ökning av plasmakoncentrationen av pimozid kan orsaka förlängd QT-tid och i sällsynta fall torsades de pointes. Flukonazol och pimozid får inte användas samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Kinidin: Trots att samtidig användning av flukonazol och kinidin varken undersökts i in vitro- eller in vivo-undersökningar, kan samtidig administrering av dem hämma metabolismen av kinidin. Användning av kinidin har associerats med förlängd QT-tid och i sällsynta fall torsades de pointes. Flukonazol och kinidin får inte användas samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Erytromycin: Samtidig användning av flukonazol och erytromycin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängd QT-tid, torsades de pointes) och därmed öka risken för plötslig hjärtdöd. Flukonazol och erytromycin får inte användas samtidigt (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning med följande läkemedel rekommenderas inte:

Halofantrin: Flukonazol kan öka plasmakoncentrationen av halofantrin genom en inhibitorisk effekt på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängd QT-tid, torsades de pointes) och därmed risken för plötslig hjärtdöd. Denna kombination ska undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning som bör ske med försiktighet:

Amiodaron: Samtidig användning av flukonazol och amiodaron kan förlänga QT-tiden. Därför ska försiktighet iakttas om läkemedlen används samtidigt, särskilt om flukonazoldosen är hög (800 mg).

Samtidig användning med följande läkemedel kräver försiktighetsåtgärder och dosjustering:

Effekten av andra läkemedel på flukonazol

Rifampicin: Samtidig administrering av flukonazol och rifampicin minskade AUC-värdet av flukonazol med 25 % och förkortade dess halveringstid med 20 %. En dosökning av flukonazol ska övervägas hos patienter som samtidigt får flukonazol och rifampicin.

Hydroklortiazid: I en farmakokinetisk interaktionsstudie ökade användning av hydroklortiazid i flera doser tillsammans med flukonazol plasmakoncentrationen av flukonazol med 40 % hos friska frivilliga. En förändring av denna omfattning kräver inte någon förändring i doseringen av flukonazol hos patienter som samtidigt använder diuretika.

Interaktionsstudier har visat att samtidig administrering av oral flukonazol tillsammans med mat, cimetidin och antacida eller efter en helkroppsstrålning inför en benmärgstransplantation inte minskar absorptionen av flukonazol kliniskt signifikant.

Effekten av flukonazol på andra läkemedel

Flukonazol är en medelstark hämmare av cytokrom P450 (CYP)-isoenzymerna 2C9 och CYP3A4. Flukonazol är också en potent hämmare av CYP2C19. Förutom de observerade/dokumenterade interaktionerna som anges nedan finns det en risk för ökade plasmakoncentrationer av andra läkemedel som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 när dessa ges i kombination med flukonazol. Därför ska försiktighet iakttas vid användning av dessa läkemedelskombinationer och patienten ska övervakas noga. Den enzymhämmande effekten av flukonazol kvarstår i 4–5 dagar efter att flukonazolbehandlingen avslutats på grund av dess långa halveringstid (se avsnitt Kontraindikationer).

Abrocitinib: Flukonazol (hämmare av CYP2C19, 2C9, 3A4) ökade exponeringen för den aktiva fraktionen av abrocitinib med 155 %. Vid samtidig administrering med flukonazol, justera dosen av abrocitinib enligt anvisningarna i produktinformationen för abrocitinib.

Alfentanil: Samtidig administrering av flukonazol (400 mg) och intravenös alfentanil (20 mikrog/kg) till friska frivilliga ökade AUC₁₀-värdet av alfentanil tvåfaldigt, troligen på grund av hämning av CYP3A4. Alfentanildosen ska minskas vid behov.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5-nortriptylin och/eller S-amitriptylin kan mätas vid inledandet av kombinationsbehandlingen och en vecka efter inledandet av behandlingen. Vid behov ska dosen av amitriptylin/nortriptylin justeras.

Amfotericin B: Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B till infekterade normala och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en lindrig additiv antifungal effekt vid systemisk C. albicans-infektion, inga interaktioner vid intrakraniell Cryptococcus neoformans-infektion och antagonism mellan de båda läkemedlen vid systemisk A. fumigatus-infektion. Den kliniska betydelsen av resultaten från dessa studier är okänd.

Antikoagulantia: Såsom för andra azolantimykotika, har det i samband med förlängd protrombintid rapporterats om blödningar (uppkomst av blåmärken, näsblod, gastrointestinal blödning, blod i urin och avföring) i uppföljning efter marknadsintroduktion hos patienter som samtidigt fått flukonazol och warfarin. Under samtidig behandling med flukonazol/warfarin förlängdes protrombintiden upp till 2-faldigt, troligtvis på grund av hämning av metabolismen av warfarin via CYP2C9. Protrombintiden ska övervakas noga hos patienter som samtidigt använder kumarinliknande antikoagulantia eller indanedion och flukonazol. Dosen av antikoagulantia ska vid behov justeras.

Bensodiazepiner (kortverkande), t.ex. midazolam, triazolam: Efter oral administrering av midazolam orsakade flukonazol betydlig ökning av midazolamhalten och psykomotoriska effekter. Samtidig oral administrering av flukonazol (200 mg) och midazolam (7,5 mg) ökade AUC-värdet för midazolam 3,7-faldigt och förlängde dess halveringstid 2,2-faldigt. Samtidig oral administrering av flukonazol (200 mg/dygn) och triazolam (0,25 mg) ökade AUC-värdet av triazolam 4,4-faldigt och förlängde dess halveringstid 2,3-faldigt. Förstärkt och förlängd effekt av triazolam har iakttagits vid samtidig flukonazolbehandling. Om en patient som behandlas med flukonazol behöver samtidig behandling med bensodiazepiner, ska en minskning av bensodiazepindosen övervägas och patienten ska övervakas adekvat.

Karbamazepin: Flukonazol hämmar metabolismen av karbamazepin, och en 30-procentig ökning av serumkoncentrationen av karbamazepin har observerats. Patienten kan utveckla karbamazepintoxicitet. Karbamazepindosen ska vid behov justeras enligt koncentrationsbestämningarna/effekterna.

Kalciumantagonister: Vissa kalciumantagonister (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras via CYP3A4. Flukonazol kan öka den systemiska exponeringen för kalciumantagonister. Frekvent övervakning av biverkningar rekommenderas.

Celecoxib: Samtidig behandling med flukonazol (200 mg/dygn) och celecoxib (200 mg) ökade C_max-värdet av celecoxib med 68 % och AUC-värdet med 134 %. Celecoxibdosen ska vid behov halveras om det används samtidigt med flukonazol.

Cyklofosfamid: Kombinationsbehandling med cyklofosfamid/flukonazol ökar serumkoncentrationen av bilirubin och kreatinin. Denna kombination kan användas om man fäster särskild uppmärksamhet vid serumkoncentrationen av bilirubin och kreatinin.

Fentanyl: Ett dödsfall på grund av fentanylförgiftning möjligen orsakad av interaktion mellan fentanyl och flukonazol har rapporterats. Dessutom har det visats att flukonazol signifikant fördröjde elimineringen av fentanyl hos friska frivilliga försökspersoner. En förhöjd fentanylkoncentration kan orsaka andningsdepression. Patienter ska övervakas noggrant på grund av eventuell risk för andningsdepression. Vid behov ska fentanyldosen justeras.

HMG-CoA-reduktashämmare: Risken för myopati och rabdomyolys ökar (dosberoende) om flukonazol ges tillsammans med HMG-CoA-reduktashämmare som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. atorvastatin och simvastatin) eller via CYP2C9 (t.ex. fluvastatin). Om kombinationsbehandling är nödvändig, ska patienten övervakas med avseende på symptom på myopati och rabdomyolys, och kreatinkinasvärdet ska övervakas. Användning av HMG-CoA-reduktashämmare ska avslutas om patientens kreatinkinasvärde höjs betydligt eller om patienten diagnostiseras med myopati/rabdomyolys eller om dessa misstänks. Lägre doser av HMG-CoA-reduktashämmare kan behövas i enlighet med produktresumén för statinen.

Ibrutinib: Medelstarka CYP3A4-hämmare (såsom flukonazol) ökar plasmakoncentrationen av ibrutinib och kan öka risken för toxicitet. Om denna kombination inte kan undvikas, ska ibrutinibdosen minskas till 280 mg (2 kapslar) en gång per dygn så länge som CYP3A4-hämmarbehandling pågår, och patienten ska övervakas noga kliniskt.

Ivakaftor(som enda läkemedel eller i kombination med läkemedel inom samma terapeutiska grupp): Samtidig användning av ivakaftor (förstärkare av cystisk fibros transmembran konduktans-regulator (CFTR)) ökade exponeringen för ivakaftor trefaldigt och exponeringen för hydroximetyl-ivakaftor (M1) 1,9-faldigt. En minskning av ivakaftordosen (som enda läkemedel eller i kombination) är nödvändig i enlighet med produktresumén för ivacaftor (som enda läkemedel eller i kombination).

Olaparib: Medelstarka CYP3A4-hämmare (såsom flukonazol) ökar plasmakoncentrationen av olaparib och därför rekommenderas samtidigt bruk inte. Om denna kombination inte kan undvikas ska olaparibdosen begränsas till 200 mg två gånger per dygn.

Immunsuppressorer (såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol ökar koncentrationen av ciklosporin och AUC-värdet signifikant. Samtidig behandling med flukonazol (200 mg/dygn) och ciklosporin (2,7 mg/kg/dygn) ökade AUC-värdet för ciklosporin 1,8-faldigt. Denna kombination kan användas genom att minska på ciklosporindosen enligt ciklosporinkoncentrationen.

Everolimus: Trots att in vitro- och in vivo-studier inte utförts, kan flukonazol öka serumkoncentrationen av everolimus på grund av den hämmande effekten riktad mot CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol ökar plasmakoncentrationen av flukonazol förmodligen genom att hämma metabolisering av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. Denna kombination kan användas när sirolimusdosen justeras enligt effekten/koncentrationsbestämningar.

Takrolimus: Flukonazol kan t.o.m. femfaldiga serumkoncentrationen av oralt administrerad takrolimus, eftersom den hämmar takrolimusmetabolismen via CYP3A4 i tarmen. Vid intravenös dosering av takrolimus har inga betydliga farmakokinetiska förändringar upptäckts. Förhöjd takrolimuskoncentration har förknippats med njurtoxicitet. Doseringen av oralt administrerad takrolimus ska minskas enligt takrolimuskoncentrationen.

Losartan: Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-31 74), som ansvarar för den största delen av angiotensin II-receptorantagonismen under losartanbehandling. Patientens blodtryck ska övervakas regelbundet.

Lurasidon: Måttliga CYP3A4-hämmare, såsom flukonazol, kan öka lurasidonkoncentrationen i plasma. Om samtidig användning inte kan undvikas, minska lurasidondosen i enlighet med produktresumén för lurasidon.

Metadon: Flukonazol kan höja serumkoncentrationen av metadon. Metadondosen ska justeras vid behov.

NSAID-läkemedel: C_max-värdet av flurbiprofen ökade med 23 % och AUC-värdet med 81 % när flurbiprofen gavs tillsammans med flukonazol jämfört med när enbart flurbiprofen gavs. På liknande sätt ökade C_max-värdet med 15 % och AUC-värdet med 82 % av den farmakologiskt aktiva isomeren [S‑(+)‑ibuprofen] när racemiskt ibuprofen (400 mg) gavs tillsammans med flukonazol jämfört med administrering av enbart racemiskt ibuprofen.

Trots att detta inte har studerats specifikt, kan flukonazol öka den systemiska exponeringen för andra NSAID-läkemedel som metaboliseras via CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak). Frekvent övervakning av biverkningar och toxicitet förknippad med dessa läkemedel rekommenderas, och dosering av dem kan behöva justeras.

Fenytoin: Flukonazol hämmar levermetabolismen av fenytoin. Efter upprepad, samtidig administrering av flukonazol (200 mg) och intravenös fenytoin (250 mg) ökade AUC₂₄-värdet av fenytoin med 75 % och C_max-värdet med 128 %. Vid samtidig administrering ska serumkoncentrationen av fenytoin övervakas för att undvika fenytointoxicitet.

Prednison: I ett fall utvecklades akut binjurebarksinsufficiens hos en levertransplanterad patient som behandlades med prednison när en tre månader lång behandling med flukonazol avslutades. Avslutningen av flukonazolbehandlingen ökade troligtvis CYP3A4-aktiviteten, varvid metabolismen av prednison ökade. En patient som behandlas långvarigt med flukonazol och prednison ska övervakas noggrant när flukonazolbehandlingen avslutas på grund av risken för binjurebarksinsufficiens.

Rifabutin: Flukonazol ökar serumkoncentrationen av rifabutin vilket höjer AUC-värdet av rifabutin med t.o.m. 80 %. Hos patienter som samtidigt fått flukonazol och rifabutin har uveit rapporterats. Vid kombinationsbehandling ska symptom på rifabutintoxicitet beaktas.

Sakinavir: Flukonazol ökar AUC-värdet av sakinavir med ca 50 % och C_max-värdet med ca 55 %, eftersom levermetabolismen av sakinavir via CYP3A4 hämmas och funktionen av P-glykoprotein hämmas. Interaktioner med sakinavir/ritonavir har inte undersökts och de kan vara betydande. Dosen av sakinavir kan behöva justeras.

Sulfonylureor: Flukonazol har visats förlänga halveringstiden i serumet av samtidigt administrerade orala sulfonylureor (t.ex. klorpropamid, glibenklamid, glipizid och tolbutamid) hos friska frivilliga. Vid samtidig administrering rekommenderas frekvent övervakning av blodsockervärden och lämplig minskning av sulfonylureadosen.

Teofyllin: I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg under 14 dagar i en minskning med 18 % av genomsnittlig teofyllinclearance i plasma. Patienter som behandlas med höga doser av teofyllin eller som av annan anledning löper ökad risk för teofyllintoxicitet bör observeras vad gäller tecken på teofyllintoxicitet vid samtidig behandling med flukonazol. Behandlingen bör justeras om tecken på toxicitet utvecklas.

Tofacitinib: Tofacitinibexponeringen ökar då det används tillsammans med läkemedel som orsakar både måttlig hämning av CYP3A4 och potent hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol). På grund av detta rekommenderas en dosminskning av tofacitinib till 5 mg en gång per dygn när det används tillsammans med dessa läkemedel.

Tolvaptan: Exponeringen för tolvaptan ökar signifikant (200 % av AUC; 80 % av Cmax) vid samtidig administrering av tolvaptan (ett CYP3A4-substrat) och flukonazol (en måttlig CYP3A4-hämmare). Därmed finns det risk för en signifikant ökning av biverkningar, huvudsakligen signifikant diures, dehydrering och akut njursvikt. Vid samtidig användning ska dosen av tolvaptan minskas enligt förskrivarinformationen för tolvaptan och patienten ska monitoreras ofta med avseende på biverkningar relaterade till tolvaptan.

Vinkaalkaloider: Trots att saken inte har studerats, kan flukonazol öka plasmakoncentrationen av vinkaalkaloider (t.ex. vinkristin och vinblastin) och orsaka neurotoxicitet, vilket kan bero på en hämmande effekt på CYP3A4.

A-vitamin: Enligt en rapport utvecklade en patient som fick kombinationsbehandling med tretinoin (syraform av A-vitamin) och flukonazol biverkningar förknippade med det centrala nervsystemet, som manifesterade sig som pseudotumor cerebri och försvann då flukonazolbehandlingen avslutades. Denna kombination kan användas, men man ska vara medveten om risken för biverkningar riktade mot det centrala nervsystemet.

Vorikonazol(CYP2C9-, CYP2C19- och CYP3A4-hämmare): C_max-värdet av vorikonazol ökade i genomsnitt med 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) och AUC_τ-värdet med 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %), när 8 friska frivilliga män gavs samtidigt oralt vorikonazol (400 mg x 2/dygn under den första dagen, varefter 200 mg x 2/dygn i 2,5 dagar) och flukonazol (400 mg/dygn under den första dagen, varefter 200 mg/dygn i 4 dagar). En mindre dos och/eller dosfrekvens som skulle kunna hindra denna effekt har inte fastställts. Övervakning av biverkningar relaterade till vorikonazol rekommenderas om vorikonazol ges till en patient direkt efter flukonazolbehandling.

Zidovudin: Flukonazol ökar C_max-värdet av zidovudin med 85 % och AUC-värdet med 75 %, eftersom clearance av oralt administrerat zidovudin minskar med ca 45 %. Kombinationsbehandling med flukonazol förlängde också halveringstiden av zidovudin med ca 128 %. En patient som får kombinationsbehandling ska övervakas för utveckling av biverkningar relaterade till zidovudin. En minskning av zidovudindosen kan övervägas.

Azitromycin: I en öppen, randomiserad, cross-over studie med tre behandlingsgrupper med 18 friska försökspersoner utvärderades effekten av en oral engångsdos av azitromycin på 1 200 mg på farmakokinetiken av en oral engångsdos av flukonazol på 800 mg och hur flukonazol påverkar farmakokinetiken av azitromycin. Det fanns inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner mellan flukonazol och azitromycin.

Orala preventivmedel: I två farmakokinetiska studier har samtidig användning med orala kombinationspreventivmedel och olika stora doser av flukonazol undersökts. I en studie där en flukonazoldos på 50 mg användes observerades ingen signifikant effekt på hormonkoncentrationer. Däremot ökade AUC-värdet av etinylestradiol med 40 % och av levonorgestrel med 24 % i en undersökning där flukonazoldosen var 200 mg/dygn. Upprepad administrering av flukonazol med dessa doser har alltså troligtvis ingen verkan på effekten av kombinerade orala preventivmedel.

Fertila kvinnor

Innan behandling inleds ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Efter behandling med en enkeldos rekommenderas en läkemedelsfri period på 1 vecka (motsvarande 5–6 halveringstider) innan man blir gravid (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper.).

Vid längre behandlingskurer kan preventivmedel övervägas, beroende på vad som är lämpligt, hos fertila kvinnor under hela behandlingsperioden och under 1 vecka efter den slutliga dosen.

Graviditet

Observationsstudier tyder på en ökad risk för ett spontant missfall hos kvinnor som behandlats med flukonazol under den första och/eller andra graviditetstrimestern jämfört med kvinnor som inte behandlas med flukonazol eller som behandlas med topikala azoler under samma period.

Data från flera tusen gravida kvinnor som behandlats med en ackumulerad dos på ≤ 150 mg flukonazol under den första trimestern visar ingen ökad total risk för missbildningar hos fostret. I en stor observationell kohortstudie sågs ett samband mellan exponering för oralt givet flukonazol under första trimestern och en liten förhöjd risk för muskuloskeletala missbildningar. Detta motsvarade cirka 1 ytterligare fall per 1 000 kvinnor som behandlats med ackumulerade doser på ≤ 450 mg jämfört med kvinnor som behandlats med topikalt administrerade azoler och cirka 4 ytterligare fall per 1 000 kvinnor som behandlats med ackumulerade doser på över 450 mg. Den justerade relativa risken var 1,29 (95 % KI 1,05-1,58) för 150 mg oralt givet flukonazol och 1,98 (95 % KI 1,23-3,17) för doser över 450 mg flukonazol.

Tillgängliga epidemiologiska studier av hjärtmissbildningar vid användning av flukonazol under graviditet ger motstridiga resultat. Vid en metaanalys av 5 observationsstudier omfattande flera tusen gravida kvinnor som exponerats för flukonazol under första trimestern fann man dock en 1,8–2 gånger så stor risk för hjärtmissbildningar, jämfört med ingen användning av flukonazol och/eller användning av topikala azoler.

I fallrapporter beskrivs ett mönster av medfödda missbildningar hos barn vars mödrar fick flukonazol i hög dos (400–800 mg/dag) under graviditeten under minst 3 månader vid behandling av koccidioidomykos. De medfödda missbildningar som observerats hos dessa barn innefattar brakycefali, örondysplasi, förstorade främre fontaneller, lårbenspåverkan och radio-humural bensammansmältning. Ett orsakssamband mellan användningen av flukonazol och dessa medfödda missbildningar är oklart.

Flukonazol får inte användas under graviditet i normala doser och vid korttidsbehandling om det inte är absolut nödvändigt.

Flukonazol får inte användas under graviditeten i höga doser och/eller som längre behandlingar förutom vid behandlingen av potentiellt livshotande infektioner.

Amning

Flukonazol utsöndras i människans bröstmjölk. Flukonazolkoncentrationer som mätts från bröstmjölken är i samma kategori som koncentrationer mätta från plasman (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Amning kan fortsättas efter en engångsdos flukonazol (150 mg). Amning rekommenderas inte vid kontinuerlig behandling eller vid användning av höga flukonazoldoser. Då man överväger användningen ska de fördelaktiga effekterna av amning på barnets utveckling och hälsa, moderns behov av flukonazolbehandling och de eventuella biverkningarna av flukonazolpreparatet eller moderns underliggande sjukdom på det ammande barnet tas i beaktande.

Fertilitet

Flukonazol hade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier om preparatets effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Patienten ska informeras om yrsel eller krampanfall (se avsnitt Biverkningar) som eventuellt är förknippade med användning av preparatet. Patienten ska också instrueras om att undvika bilkörning och användning av maskiner om dessa symptom uppträder.

De vanligaste (över en av tio patienter) rapporterade biverkningarna är huvudvärk, buksmärta, diarré, illamående, kräkningar, ökad halt av alaninaminotransferas, ökad halt av aspartataminotransferas, ökad halt av alkalifosfatas i blodet och utslag.

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats vid behandling med flukonazol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningarnas frekvensklasser är definierade enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10)

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10)

Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med fluconazol.

*) inklusive erythema fixum.

Pediatrisk population

I kliniska studier där genital kandidos-indikationen inte undersöktes, var biverkningar konstaterade hos barn, deras förekomst och onormala laboratorievärden motsvarande som hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

I samband med användning av fluconazol har överdoseringsfall rapporterats, och hallucinationer och paranoida beteenden har förekommit i samband med dessa. I fall av överdosering kan symptomatisk behandling (stödjande åtgärder av vitala funktioner och magsköljning vid behov) vara tillräckligt. Flukonazol utsöndras till stor del i urinen; förstärkt diures skulle förmodligen försnabba elimineringen. Tre timmars hemodialys minskar plasmakoncentrationen av flukonazol med ca 50 %.

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, flukonazol, ATC-kod: J02AC01.

Verkningsmekanism

Flukonazol är ett antimykotikum som tillhör triazolgruppen. Dess huvudsakliga verkningssätt är hämning av ergosterolbiosyntesens väsentliga steg i svampen, den cytokrom P450-medierade 14-alfa-lanosteroldemetyleringen. Ansamling av 14-alfa-metylsteroler korrelerar med efterföljande nedbrytning av ergosterol på svampens cellmembran, och det kan också vara orsaken bakom den antifungala aktiviteten av flukonazol. Flukonazol har påvisats vara mer selektiv för svampars cytokrom P450-enzymer än för cytokrom P450-enzymsystem hos olika däggdjur. En flukonazoldos på 50 mg/dygn under högst 28 dagar har inte visats påverka plasmakoncentrationen av testosteron hos män eller steroidhalterna hos kvinnor i fertil ålder. Flukonazoldoser på 200–400 mg/dygn har inte haft en kliniskt signifikant effekt på endogena steroidhalter eller på ACTH-stimulerad respons hos friska män. Interaktionsstudier med antipyrin tyder på att engångsdoser eller upprepade doser på 50 mg flukonazol inte påverkar dess metabolism.

Susceptibilitet in vitro

Flukonazol uppvisar in vitro antifungal aktivitet mot de flesta vanligt förekommande kliniska Candida-arter (inklusive C. albicans, C. parapsilosis och C. tropicalis). C. glabrata uppvisar minskad känslighet för flukonazol medan C. krusei och C. auris är resistenta mot flukonazol. Flukonazols MIC och epidemiologiska cut off-värde (ECOFF) för C. guilliermondii är högre än för C. albicans.

Flukonazol har också aktivitet in vitro mot Cryptococcus neoformans- och Cryptococcus gattii-arterna samt mot de endemiska mögelsvamparna Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum och Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

I djurförsök korrelerar MIC-värden och effekten vid experimentella mykoser orsakade av Candida-arter. I kliniska studier observerades ett nästan 1:1 linjärt förhållande mellan AUC-värdet och flukonazoldosen. Det finns också ett direkt, men ofullständigt, samband mellan AUC-värdet eller dosen och ett framgångsrikt kliniskt svar vid behandling av oral kandidos och till en mindre grad kandidemi. Tillfrisknandet är motsvarande mera osannolikt om infektionen orsakas av en stam med ett högt MIC-värde i samband med flukonazol.

Resistensmekanism

Candida-arterna har utvecklat flera resistensmekanismer mot azolantimykotika. Svampstammar som har utvecklat minst en av dessa resistensmekanismer är kända för att uppvisa höga MIC-brytpunkter (MIC, minimum inhibitory concentration, den lägsta hämmande koncentrationen) för flukonazol, vilket har en skadlig verkan på effekten både kliniskt och in vivo.

Hos Candida-arter som vanligtvis är känsliga, är den vanligaste förekommande mekanismen för resistensutveckling påverkan av målenzymer för azoler, vilka ansvarar för biosyntesen av ergosterol. Resistens kan orsakas av mutation, ökad produktion av ett enzym, mekanismer för läkemedelsefflux eller utveckling av kompensatoriska vägar.

Rapporter har framkommit om superinfektion med andra Candida-arter än C. albicans, vilka ofta har minskad känslighet för (C. glabrata) eller resistens mot flukonazol (t.ex. C. krusei, C. auris). Vid sådana infektioner kan alternativ antimykotisk behandling krävas. Resistensmekanismerna för vissa naturligt resistenta (C. krusei) eller framväxande (C. auris) arter av Candida har inte helt klarlagts.

Brytpunkter (enligt EUCAST)

EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) har definierat brytpunkterna av flukonazol för Candida-arter (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, version 10.0, giltig från 2020-02-04) på basis av analysen av farmakokinetiska/farmakodynamiska data, in-vitro känslighet och det kliniska svaret. Dessa har delats in i brytpunkter som inte är artrelaterade, och som har fastställts huvudsakligen enligt farmakokinetiska/farmakodynamiska data och som inte är beroende av fördelningen av MIC-värden för specifika arter, samt artrelaterade brytpunkter för arter som oftast förknippas med infektion hos människa. Dessa brytpunkter redovisas i följande tabell:

S = Känslig, R = Resistent

A = Ej artrelaterade brytpunkter har främst bestämts utifrån farmakokinetiska/farmakodynamiska data, och är oberoende av fördelningen av MIC-värden för specifika arter. De används endast med organismer som inte har specifika brytpunkter.

– = Känslighetsbestämning rekommenderas inte, eftersom läkemedlet troligtvis inte lämpar sig vid behandling av denna art.

* = Hela C. glabrata återfinns i I-kategorin. MIC mot C. glabrata ska tolkas som resistent när den överstiger 16 mg/l. Känslighetskategorin (≤ 0,001 mg/l) är endast till för att undvika felaktig klassificering av ”I”-stammar som ”S”-stammar. I – känslig vid ökad exponering: en microorganism klassificeras som ”känslig vid ökad exponering” när sannolikheten för framgångsrik behandling är hög då exponeringen för läkemedlet ökas genom justering av doseringen eller genom läkemedlets koncentration vid infektionsstället.

De farmakokinetiska egenskaperna av flukonazol är likadana oberoende av intravenös eller oral administrering av flukonazol.

Absorption

Flukonazol absorberas väl efter oral administrering och dess plasmakoncentration (och den systemiska biotillgängligheten) motsvarar över 90-procentigt koncentrationen som uppnås efter intravenös administrering. Samtidigt födointag påverkar inte absorptionen av oralt administrerat läkemedel. Vid fasta uppnås den maximala plasmakoncentrationen på 0,5–1,5 timmar efter läkemedelsintaget. Plasmakoncentrationen är proportionell mot dosen. Steady state-koncentration uppnås 90-procentigt när läkemedlet intagits under 4–5 dagar en gång per dag. Om man under den första dagen ger en tvåfaldig dagsdos (laddningsdos), är det möjligt att uppnå ett 90-procentigt stabilt kinetiskt tillstånd redan under den andra dagen.

Distribution

Den skenbara distributionsvolymen av flukonazol är nästan samma som andelen kroppsvätska. Plasmaproteinbindningen är låg (11–12 %).

Flukonazol penetrerar väl kroppens alla studerade vätskor. Flukonazolhalten i saliv och i en upphostning är samma som i plasma. Vid behandling av patienter med mykotisk meningit är den mätta flukonazolhalten i likvorn ca 80 % av ämnets motsvarande koncentration i plasma.

En högre flukonazolkoncentration än i serum uppnås i hudens hornlager och epidermis-dermis samt i svett. Flukonazol ackumuleras i hornlagret (stratum corneum). Med en dos på 50 mg en gång per dag var flukonazolkoncentrationen 73 mikrog/g efter 12 dagars behandling och fortfarande 5,8 mikrog/g 7 dagar efter avslutad behandling. Med en dos på 150 mg en gång per vecka var flukonazolkoncentrationen i hornlagret 23,4 mikrog/g dag 7 och fortfarande 7,1 mikrog/g 7 dagar efter den andra dosen.

Vid dosering av 150 mg flukonazol en gång per vecka under 4 månaders tid var flukonazolkoncentrationen 4,05 mikrog/g i friska naglar och 1,8 mikrog/g i sjuka naglar; flukonazol kunde fortfarande mätas från nagelprov 6 månader efter avslutad behandling.

Metabolism

Flukonazol metaboliseras endast till en liten del. Endast 11 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrades i urinen i förändrad form. Flukonazol är en måttlig hämmare av isoenzymerna CYP2C9 och CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner). Flukonazol är också en hämmare av isoenzymet CYP2C19.

Eliminering

Elimineringens halveringstid som uppmätts från plasman är ca 30 timmar. Flukonazol utsöndras huvudsakligen via njurarna, varvid 80 % av den använda dosen utsöndras oförändrad i urinen. Clearance av flukonazol är direkt proportionell med kreatininclearance. Inga metaboliter av flukonazol har identifierats i blodcirkulationen.

Läkemedlets långa halveringstid för elimineringen i plasman möjliggör behandling med engångsdoser vid vaginiter orsakade av Candida, samt administrering en gång per dag och en gång per vecka vid behandling av alla andra indicerade svampinfektioner.

Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet < 20 ml/min) ökade halveringstiden från 30 timmar till 98 timmar, och därför ska dosen minskas. Flukonazol avlägsnas från kroppen via hemodialys och i mindre utsträckning via peritonealdialys. Efter en tre timmar lång hemodialysbehandling har ca 50 % av flukonazolen i blodet eliminerats.

Farmakokinetik vid amning

I en farmakokinetisk studie utvärderades koncentrationen av flukonazol i plasma och bröstmjölken under 48 timmar efter en engångsdos av flukonazol på 150 mg. Tio ammande kvinnor som deltog i studien hade avslutat amningen antingen tillfälligt eller bestående. Den genomsnittliga uppmätta flukonazolkoncentrationen i bröstmjölk var ca 98 % av moderns plasmakoncentration. Den genomsnittliga maximala koncentrationen i bröstmjölken var 2,61 mg/l 5,2 timmar efter dosintaget. Enligt den genomsnittliga maximala koncentrationen i bröstmjölken uppskattades att spädbarnet dagligen får 0,39 mg/kg/dygn flukonazol från bröstmjölken (förutsatt att den genomsnittliga mjölkkonsumtionen är 150 ml/kg/dygn). Denna mängd är ca 40 % av den rekommenderade dosen för en nyfödd (ålder < 2 veckor) eller 13 % av den rekommenderade dosen för spädbarn vid behandling av kandidos i slemhinnor.

Farmakokinetik hos barn

Farmakokinetik har studerats i fem studier med 113 barnpatienter (2 engångsdosstudier, 2 studier med upprepad dos och 1 studie på prematura barn). Data från en av studierna kunde inte tolkas eftersom läkemedelsformen byttes ut under studien. Man fick tilläggsinformation från en studie där behandling gavs med speciallov.

Efter administrering av 2–8 mg/kg flukonazol till barn i åldrarna 9 mån–15 år var AUC-värdet ca 38 mikrog.h/ml per dosenhet av 1 mg/kg. Efter upprepad administrering var elimineringens halveringstid för flukonazol i plasma i genomsnitt 15–18 timmar och distributionsvolymen ca 880 ml/kg. Efter en engångsdos var elimineringens halveringstid för flukonazol längre, ca 24 timmar. Detta kan jämföras med elimineringens halveringstid av flukonazol i plasma då barn i åldern 11 dagar–11 månader gavs en engångsdos på 3 mg/kg intravenöst. Distributionsvolymen var ca 950 ml/kg i denna åldersgrupp.

Erfarenheten av administrering av flukonazol till nyfödda är begränsad till farmakokinetiska studier på prematura nyfödda. De undersökta 12 prematurerna föddes i medeltal under den 28 graviditetsveckan och fick sin första dos i medeltal som 24 timmar gamla (intervall 9–36 timmar). Den genomsnittliga födelsevikten av de prematura var 0,9 kg (intervall 0,75–1,10 kg). Sju patienter fullföljde studien och de gavs högst fem flukonazolinfusioner på 6 mg/kg intravenöst med 72 timmars mellanrum. Den genomsnittliga halveringstiden var 74 h (intervall 44–185 h) under den första behandlingsdagen, och den förkortades under den sjunde dagen i genomsnitt till 53 timmar (intervall 30–131 h) och under den trettonde dagen till 47 h timmar (intervall 27–68 h). AUC-värdet (mikrog.h/ml) var under den första dagen 271 (intervall 173–385) och ökade i medeltal under den sjunde dagen till 490 (intervall 292–734) och minskade under den trettonde dagen i genomsnitt till 360 (intervall 167–566). Distributionsvolymen (ml/kg) var 1 183 (intervall 1 070–1 470) under den första dagen, och ökade under den sjunde dagen till i medeltal 1 184 (intervall 510 –2 130) och under den trettonde dagen till 1 328 (intervall 1 040–1 680).

Farmakokinetik hos äldre patienter

En farmakokinetisk studie utfördes med 22 patienter som var 65 år gamla eller äldre, och de fick en oral engångsdos på 50 mg flukonazol. Tio av dessa patienter fick samtidigt diuretika. Den maximala koncentrationen (C_max) var 1,54 mikrog/ml och den kunde observeras 1,3 timmar efter intaget av dosen. Det genomsnittliga AUC-värdet var 76,4±20,3 mikrog.h/ml och den genomsnittliga terminala halveringstiden var 46,2 timmar. Dessa farmakokinetiska parametrar är högre än värden som rapporterats från friska, unga frivilliga män. Samtidig användning av diuretika påverkade inte betydligt AUC-värdet eller den maximala koncentrationen. Kreatininclearance (74 ml/min) hos äldre patienter, den procentuella andelen av oförändrat läkemedel som observerats i urinen (0–24 h, 22 %) och värden för njurclearance av flukonazol (0,124 ml/min/kg) var generellt sett lägre än hos yngre frivilliga. Förändringar i flukonazolens egenskaper som observerats hos äldre anses vara förknippade med nedsatt njurfunktion som är typiskt för denna åldersgrupp.

Skadliga effekter hos försöksdjur har endast upptäckts vid användning av exponering som överskrider den tillräckliga dosen hos människor så mycket att effekten endast har en liten relevans vid klinisk användning.

Karcinogenitet

Inga tecken på karcinogenitet av flukonazol visades när flukonazol administrerades oralt till möss och råttor med doser på 2,5; 5 eller 10 mg/kg/dygn (ca 2–7-faldig dos jämfört med den rekommenderade dosen för människor) under 24 månaders tid. När hanråttor gavs flukonazol med doser på 5 och 10 mg/kg/dygn ökade förekomsten av hepatocellulära adenom.

Mutagenes

Flukonazol, med eller utan metabol aktivering, var negativt i tester för mutagenicitet i 4 stammar av Salmonella typhimurium, och i muslymfomceller L5178Y. Cytogenetiska studier in vivo (murina benmärgsceller, efter oral administrering av flukonazol) och in vitro (humana lymfocyter exponerade för flukonazol vid 1 000 μg/ml) visade inga tecken på kromosommutationer.

Reproduktionstoxicitet

Flukonazol hade inga effekter på fertiliteten hos han- eller honråttor som dagligen gavs 5, 10 eller 20 mg/kg flukonazol oralt eller 5, 25 eller 75 mg/kg parenteralt. Med doser på 5 mg/kg och 10 mg/kg upptäcktes inga effekter riktade mot fostret. Med doser på 25 mg/kg och 50 mg/kg och högre observerades en ökning av anatomiska förändringar hos fostret (övertaliga revben, utvidgning av njurar i bäckenhålan) samt fördröjd förbening. Med doser från 80 mg/kg till doser på 320 mg/kg var råttornas embryodödlighet ökad, och missbildningar hos foster upptäcktes, såsom vågiga revben, gomspalt och onormal kraniofacial förbening.

Förlossningen började en aning senare med en oral dos på 20 mg/kg och hos vissa honor upptäcktes förlossningssvårigheter och förlängd förlossning med intravenösa doser på 20 mg/kg och 40 mg/kg. Förlossningsstörningarna med dessa dosnivåer orsakade en lätt ökning av dödfödda ungar och en minskning av neonatal överlevnad. Effekterna på förlossningen hos råttor är överensstämmande med att höga flukonazoldoser minskar estrogenhalter artspecifikt. Denna typ av hormonförändring har inte observerats hos kvinnor som behandlats med flukonazol (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Kapselns innehåll

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Kapselhölje

50 mg kapsel:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Kinolingult (E104)

100 mg kapsel:

Gelatin

Titandioxid (E171)

150 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

FLUCONAZOL ORION kapseli, kova
50 mg (L:kyllä) 7 fol (24,17 €), 28 fol (41,63 €)
100 mg (L:kyllä) 7 fol (40,39 €), 28 fol (49,81 €)
150 mg (L:kyllä) 1 fol (7,55 €), 4 fol (13,22 €), 12 fol (52,77 €)

Itsehoito

FLUCONAZOL ORION kapseli, kova
150 mg (L:kyllä) 1 fol (7,23 €)

PF-selosteen tieto

50 mg och 100 mg kapsel: PVC-/PVDC-/aluminiumblisterförpackning; 7 kapslar och 28 kapslar.

150 mg kapsel: PVC-/PVDC-/aluminiumblisterförpackning; 1, 4 och 12 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

FLUCONAZOL ORION kapseli, kova
50 mg 7 fol, 28 fol
100 mg 7 fol, 28 fol
150 mg 1 fol, 4 fol, 12 fol

• Peruskorvaus (40 %).

FLUCONAZOL ORION kapseli, kova
150 mg 1 fol

• Ei korvausta.

J02AC01

22.02.2024