KETIPINOR filmdragerad tablett 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg

25 mg tabl.: En tablett innehåller 25 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

100 mg tabl.: En tablett innehåller 100 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

200 mg tabl.: En tablett innehåller 200 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

300 mg tabl.: En tablett innehåller 300 mg quetiapin som quetiapinfumarat.

Hjälpämne med känd effekt:

100 mg tabl.: En tablett innehåller 19,7 mg laktos (i form av monohydrat).

200 mg tabl.: En tablett innehåller 39,3 mg laktos (i form av monohydrat).

300 mg tabl.: En tablett innehåller 59 mg laktos (i form av monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett (tablett).

Ketipinor är indicerat för:

• Behandling av schizofreni
• Behandling av bipolär sjukdom:
  • Behandling av måttliga och svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom
  • Behandling av allvarliga depressiva episoder vid bipolär sjukdom
  • Förebyggande av återfall av maniska eller depressiva episoder vid bipolär sjukdom för patienter som tidigare reagerat på behandling med quetiapin.

Dosering

Det finns olika doseringsscheman för varje indikation. Det måste därför garanteras att patienterna får tydlig information om lämplig dosering för deras tillstånd.

Ketipinor-tabletterna kan tas tillsammans med eller utan föda.

Vuxna:

Behandling av schizofreni

Ketipinor tas två gånger per dag vid behandling av schizofreni. Dygnsdosen för de fyra första behandlingsdagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4). Fr.o.m. dag 4 titreras dosen inom det vanliga effektiva dosintervallet 300–450 mg per dygn. Dosen kan justeras enligt varje patients terapisvar och tolerans av läkemedlet till dosen 150–750 mg per dygn.

Behandling av måttliga och svåra maniska episoder vid bipolär sjukdom

Ketipinor tas två gånger per dag vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom. Dygnsdosen för de fyra första behandlingsdagarna är 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) och 400 mg (dag 4). Efter detta får dosen justeras med högst 200 mg per dygn tills den 6:e behandlingsdagen, högst till 800 mg per dygn.

Dygnsdosen justeras enligt varje patients terapisvar och tolerans av läkemedlet till dosen 200–800 mg per dygn. En effektiv dos är oftast 400–800 mg per dygn.

Behandling av allvarlig depressiv episod vid bipolär sjukdom

Ketipinor tas en gång per dag till natten. Dygnsdosen för de fyra första behandlingsdagarna är 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) och 300 mg (dag 4). Den rekommenderade dygnsdosen är 300 mg. I kliniska studier sågs ingen större effekt i patientgruppen som behandlades med dosen 600 mg jämfört med gruppen som behandlades med 300 mg (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Enstaka patienter har nytta av dosen 600 mg. Vid användning av doser över 300 mg inleds behandlingen enligt ordination av läkare med erfarenhet av bipolär sjukdom. Enligt kliniska studier kan dosen minskas till 200 mg om toleransproblem uppträder hos patienten.

Förebyggande av återfall av bipolär sjukdom

Patienter som reagerat på akut behandling av bipolär sjukdom med quetiapin kan fortsätta behandlingen med samma dos för att förebygga återfall av maniska, blandade eller depressiva symtom i samband med bipolär sjukdom. Beroende på patientens kliniska terapisvar och tolerans av behandlingen kan dosen vara 300–800 mg per dygn uppdelat i två doser. Det är viktigt att använda den lägsta effektiva dosen vid underhållsbehandlingen.

Äldre patienter:

Försiktighet ska iakttas vid användning av quetiapin liksom andra antipsykotika, särskilt i början av behandlingen hos äldre patienter. Tiden som krävs för dosjusteringen kan vara längre och den dagliga terapidosen mindre än hos yngre patienter, och dosen beror på patientens kliniska svar och tolerans. Genomsnittligt clearance av quetiapin från plasma har visat sig minska 30–50 % hos äldre patienter jämfört med yngre patienter.

Effekten och säkerheten vid behandling av depressiv episod vid bipolär sjukdom har inte påvisats hos patienter över 65 år.

Pediatrisk population

Användning av quetiapin hos barn och unga under 18 år rekommenderas inte, eftersom data om användning av preparatet i denna åldersgrupp saknas. Resultat från placebokontrollerade kliniska studier presenteras i avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper.

Njursvikt:

Dosjustering krävs inte.

Leversvikt:

Quetiapin metaboliseras främst i levern. Quetiapin ska därför ges med försiktighet särskilt i början av behandlingen till patienter med leversvikt. Behandlingen inleds med dosen 25 mg/dygn hos patienter med leversvikt. Dosen höjs med 25–50 mg/dygn dagligen tills en effektiv dos uppnås, med hänsyn till patientens terapisvar och tolerans.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Samtidig användning med cytokrom P450 3A4-hämmare, såsom HIV-proteashämmare, antimykotika tillhörande azolderivat, erytromycin, klaritromycin och nefazodon är kontraindicerat (se avsnitt Interaktioner).

Eftersom quetiapin har flera indikationer ska dess säkerhet utvärderas för varje patient på basis av diagnosen och den använda dosen.

Pediatrisk population

Användning av quetiapin hos barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte, eftersom data om användning av preparatet i denna åldersgrupp saknas. Kliniska studier med quetiapin har visat att det utöver den kända säkerhetsprofil som identifierats för vuxna (se avsnitt Biverkningar) även fanns vissa biverkningar som uppträdde i högre frekvens hos barn och ungdomar jämfört med vuxna (ökad aptit, förhöjd prolaktinkoncentration i serum, kräkningar, rinit och synkope) eller kan få andra konsekvenser för barn och ungdomar (extrapyramidala symtom och irritabilitet). Därtill identifierades blodtryckshöjning hos barn och ungdomar som inte setts i studierna på vuxna. Man såg även förändringar i sköldkörtelns funktion hos barn och ungdomar.

Säkerheten vid långvarig quetiapinbehandling avseende tillväxt och mognad har inte studerats längre än 26 veckor. De långsiktiga effekterna på kognitiv och beteendemässig utveckling är okända.

I placebokontrollerade kliniska studier på barn och ungdomar var quetiapin associerat med en förhöjd incidens av extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med placebo hos patienter som behandlades för schizofreni samt bipolär sjukdom med manisk eller depressiv episod (se avsnitt Biverkningar).

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depressiva episoder av bipolär sjukdom är förknippade med en ökad risk för suicidtankar, självskadebeteende och suicid (suicid-relaterade händelser). Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt (remission). Eftersom det är möjligt att förbättring inte sker i början av behandlingen (de första veckorna eller längre) ska patienten följas noggrant tills förbättring sker. Den generella kliniska erfarenheten är att suicidrisken kan öka under den tidiga förbättringsfasen.

På grund av den behandlade sjukdomens allmänt kända riskfaktorer ska även en möjlig risk för suicid-relaterade händelser efter abrupt avslutande av quetiapinbehandlingen beaktas.

Andra psykiatriska tillstånd som quetiapin ordineras för kan även vara förenade med en förhöjd suicidrisk. Dessa tillstånd kan förekomma samtidigt med episoder av svår depression. Samma försiktighetsåtgärder som iakttas vid behandling av patienter med episoder av svår depression ska därför iakttas vid behandling av patienter med andra psykiska störningar.

Patienter med suicid-relaterade händelser i anamnesen, eller som uppvisar en avsevärd grad av suicidtankar innan behandlingen inleds, är kända för att löpa större risk för suicidtankar och suicidförsök och måste övervakas noggrant under behandlingen. En metaanalys av placebokontrollerade kliniska studier där antidepressiva medel användes hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar, visade en förhöjd risk för suicidbeteende hos patienter under 25 år som fick antidepressiva jämfört med patienter i samma ålder som fick placebo.

Patienterna, i synnerhet patienter med hög risk, ska övervakas noggrant under läkemedelsbehandlingen, speciellt i början av behandlingen och efter dosjusteringar. Patienter (och deras vårdnadshavare) ska informeras om behovet av att vara uppmärksam på klinisk försämring, suicidbeteende eller suicidtankar och ovanliga beteendeförändringar, och ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om sådana symtom uppträder.

I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av patienter under 25 år med depressiva episoder vid bipolär sjukdom observerades en ökad risk för suicid-relaterade händelser hos dem som behandlades med quetiapin jämfört med patienter som behandlades med placebo (3,0 % respektive 0 %). En populationsbaserad retrospektiv studie av quetiapin för behandling av patienter med svår depression visade en ökad risk för självskadebeteende och suicid hos patienter i åldern 25–64 år utan tidigare självskadebeteende under användning av quetiapin med andra antidepressiva medel.

Metabol risk

I kliniska studier har en försämrad metabol profil hos patienter observerats, såsom förändringar i vikt, glukosvärden i blodet (se avsnitt hyperglykemi) och lipidvärden. Patienternas metabola parametrar ska utvärderas då behandlingen inleds och regelbundet under behandlingen på grund av risken för förändringar av dessa parametrar. Försvagade värden ska behandlas på ett kliniskt ändamålsenligt sätt (se även avsnitt Biverkningar).

Extrapyramidala symtom

I placebokontrollerade kliniska studier på vuxna patienter med depressiva episoder vid bipolär sjukdom sågs en ökad förekomst av extrapyramidala symtom (EPS) vid behandling med quetiapin jämfört med placebo (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper).

I samband med användning av quetiapin har akatisi förekommit, kännetecknad av en subjektivt obehaglig eller ängslig rastlöshet och ett behov av att konstant röra sig med oförmåga att sitta eller stå stilla. Detta är mest sannolikt under de första behandlingsveckorna. För patienter som utvecklar dessa symtom kan en dosökning vara skadlig.

Tardiv dyskinesi

Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi uppträder ska man överväga att avbryta behandlingen med quetiapin eller reducera dosen. Symtomen på tardiv dyskinesi kan förvärras eller till och med uppstå efter avbruten behandling (se avsnitt Biverkningar).

Sömnighet och yrsel

Behandling med quetiapin har förknippats med sömnighet och andra liknande symtom, såsom sedation (se avsnitt Biverkningar). I kliniska studier med behandling av patienter med depressiv episod vid bipolär sjukdom uppkom symtomdebuten vanligtvis inom de tre första behandlingsdagarna och var främst av mild eller måttlig intensitet. Patienter som får kraftig sömnighet kan behöva mer frekvent uppföljning under minst 2 veckor efter att symtomen uppkommit eller tills symtomen avtar. Även en möjlig utsättning av behandlingen ska övervägas.

Ortostatisk hypotension

I samband med quetiapinbehandling har ortostatisk hypotension förekommit och associerad yrsel (se avsnitt Biverkningar), och liksom sömnighet uppstår det under den initiala dostitreringen. Detta kan öka risken för olyckor (fall), särskilt hos äldre patienter. Därför ska patienter rådges att vara försiktiga, tills de vänjer sig vid medicineringens möjliga effekter.

Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med någon känd kardiovaskulär sjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller andra tillstånd som predisponerar för hypotension. Dosreduktion eller långsammare titreringshastighet ska övervägas särskilt om ortostatisk hypotension uppkommer hos patienter med kardiovaskulär sjukdom.

Sömnapnésyndrom

Sömnapnésyndrom har rapporterats hos patienter som använt quetiapin. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter som samtidigt får CNS-depressiva läkemedel och har sömnapné i anamnesen eller med risk för sömnapné, såsom patienter med övervikt/fetma eller män.

Krampanfall

I kontrollerade kliniska studier sågs ingen skillnad i frekvensen av kramper för patienter behandlade med quetiapin eller placebo. Det finns inga tillgängliga data för incidensen av kramper för patienter som tidigare har haft krampanfall. Liksom med andra antipsykotika ska försiktighet iakttas vid behandling av patienter med krampanfall i anamnesen (se avsnitt Biverkningar).

Malignt neuroleptikasyndrom

Malignt neuroleptikasyndrom har setts i samband med antipsykotisk behandling, inklusive behandling med quetiapin. Kliniska symtom innefattar feber, förändrat psykiskt tillstånd, muskelstelhet, autonoma symtom och stegring av kreatinfosfokinas (se avsnitt Biverkningar). I dessa fall ska quetiapin sättas ut och lämplig behandling inledas.

Serotonergt syndrom

Samtidig administrering av Ketipinor och andra serotonerga läkemedel, såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva, kan leda till serotonergt syndrom – ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Interaktioner).

Om samtidig behandling med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och dosökningar. Symtomen på serotonergt syndrom kan inkludera förändrad mental status, autonom instabilitet, neuromuskulära avvikelser och/eller gastrointestinala symtom.

Vid misstanke om serotonergt syndrom bör en dosreduktion eller utsättning av behandlingen övervägas, beroende på symtomens svårighetsgrad.

Svår neutropeni och agranulocytos

Svår neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 10⁹/l) har rapporterats i kliniska studier med quetiapin. De flesta fallen av allvarlig neutropeni har uppkommit inom de första behandlingsmånaderna med quetiapin. Det fanns inget tydligt dossamband. Erfarenhet efter marknadsintroduktion har visat att vissa fall var fatala. Möjliga riskfaktorer för neutropeni är bl.a. befintlig låg halt av vita blodkroppar innan behandlingen och tidigare läkemedelsinducerad neutropeni. Vissa fall förekom dock hos patienter utan befintliga riskfaktorer. Behandling med quetiapin ska avbrytas hos patienter med neutrofilantal < 1,0 x 10⁹/l. Patienterna ska observeras med avseende på tecken och symtom på infektion och neutrofilantalet ska följas (tills värdet är > 1,5 x 10⁹/l) (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Neutropeni ska övervägas hos patienter med infektion eller feber, särskilt om det inte finns uppenbara predisponerande faktorer och ska behandlas enligt klinisk praxis.

Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera om tecken och symtom som tyder på agranulocytos eller infektion (t.ex. feber, svaghet, letargi eller halsont) uppkommer när som helst under behandlingen med Ketipinor. Räkning av vita blodkroppar och absolut neutrofiltal (ANC) ska utföras omedelbart hos dessa patienter, särskilt i frånvaro av andra predisponerande faktorer.

Antikolinerga (muskarina) effekter

Norquetiapin, en aktiv metabolit av quetiapin, har måttlig eller stark affinitet för flera subtyper av muskarina receptorer. Därför kan användning av quetiapin med rekommenderade doser leda till antikolinerga biverkningar, då det används samtidigt med andra antikolinerga läkemedel och vid överdoseringsfall. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter som får läkemedel som har antikolinerga (muskarina) effekter. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter som har eller som tidigare haft urinretention, kliniskt signifikant prostatahypertrofi, tarmobstruktion eller liknande tillstånd, ökat intraokulärt tryck eller trångvinkelglaukom (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar, Överdosering och Farmakodynamiska egenskaper).

Interaktioner

Se avsnitt Interaktioner.

Samtidig administrering av quetiapin och en kraftig inducerare av leverenzym, såsom karbamazepin eller fenytoin, sänker signifikant plasmakoncentrationen av quetiapin. Det ska beaktas att detta kan påverka effekten av quetiapinbehandlingen. Quetiapinbehandling av patienter som använder leverenzyminducerare ska inledas först efter att läkaren vägt fördelarna med quetiapinbehandlingen mot riskerna vid utsättning av leverenzymiduceraren. Det är viktigt att alla justeringar av dosen av enzyminducerare sker gradvis och att enzyminduceraren, om nödvändigt, ersätts med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzymer (t.ex. natriumvalproat).

Vikt

Viktuppgång har rapporterats hos patienter som har behandlats med quetiapin och ska övervakas och behandlas på kliniskt lämpligt sätt i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper).

Hyperglykemi

Hyperglykemi och/eller utveckling eller försämring av diabetes, ibland förenad med ketoacidos eller koma, har rapporterats i sällsynta fall, inklusive några fatala fall (se avsnitt Biverkningar). I vissa fall har en tidigare viktökning rapporterats som kan vara en predisponerande faktor. Adekvat klinisk övervakning rekommenderas i enlighet med använda riktlinjer för antipsykotika. Patienter som behandlas med antipsykotiska medel, inklusive quetiapin, ska observeras med avseende på symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och svaghet). Patienter med diabetes mellitus eller med riskfaktorer ska kontrolleras regelbundet, med avseende på försämrad glukoskontroll. Patientens vikt ska kontrolleras regelbundet.

Lipider

Förhöjda koncentrationer av triglycerider, LDL- och totalt kolesterol, samt sänkta koncentrationer av HDL-kolesterol har observerats i kliniska prövningar med quetiapin (se avsnitt Biverkningar). Förändrade lipidkoncentrationer ska hanteras enligt klinisk praxis.

QT-förlängning

I kliniska studier och vid användning i enlighet med produktresumén förknippades inte quetiapin med en bestående ökning av det absoluta QT-intervallet. Efter marknadsintroduktion har förlängt QT-intervall rapporterats för quetiapin i terapeutiska doser (se avsnitt Biverkningar) och vid överdosering (se avsnitt Överdosering). I likhet med andra antipsykotiska läkemedel ska försiktighet iakttas då quetiapin förskrivs till patienter med kardiovaskulär sjukdom eller med QT-förlängning i familjen. Försiktighet ska också iakttas när quetiapin antingen förskrivs tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet, eller vid samtidig administrering av andra antipsykotika, särskilt hos äldre och hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom, kongestiv hjärtsvikt, hjärthypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi (se avsnitt Interaktioner).

Kardiomyopati och myokardit

Kardiomyopati och myokardit har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsintroduktion (se avsnitt Biverkningar). Hos patienter med misstänkt kardiomyopati eller myokardit ska utsättning av quetiapin övervägas.

Svåra hudreaktioner

Svåra hudreaktioner (SCAR), inklusive Stevens–Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN), akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), erythema multiforme (EM), och läkemedelsinducerat hudutslag med eosinofili och systemiskt syndrom (DRESS), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med quetiapinbehandling. Svåra hudreaktioner uppträder vanligen som ett eller flera av följande symtom: omfattande hudutslag som kan vara pruritiska eller förknippade med pustler, exfoliativ dermatit, feber, lymfadenopati och eventuellt eosinofili eller neutrofili. De flesta av dessa reaktioner inträffade inom 4 veckor efter påbörjad quetiapinbehandling, vissa DRESS-reaktioner inträffade inom 6 veckor efter påbörjad quetiapinbehandling. Om symtom som tyder på dessa svåra hudreaktioner uppstår ska behandling med quetiapin omedelbart avbrytas och alternativ behandling övervägas.

Utsättning

Akuta utsättningssymtom såsom sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, svindel och irritabilitet har rapporterats efter abrupt utsättning av quetiapin. En gradvis utsättning under en period på minst 1–2 veckor rekommenderas (se avsnitt Biverkningar).

Äldre patienter med demensrelaterad psykos

Quetiapin är inte godkänt för behandling av patienter med demensrelaterad psykos.

I randomiserade placebokontrollerade studier har man för några atypiska antipsykotika sett en cirka trefaldigt ökad risk för cerebrovaskulära biverkningar bland demenspatienter. Verkningsmekanismen för denna ökade risk är okänd. En ökad risk kan inte uteslutas för andra antipsykotika eller för andra patientgrupper. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för stroke.

I en metaanalys med atypiska antipsykotika konstaterades det att äldre patienter med demensrelaterad psykos har en högre risk att dö jämfört med patienter som fick placebo. I två 10-veckors placebokontrollerade quetiapinstudier med samma patientgrupp (n=710; medelålder: 83 år; intervall: 56–99 år) var incidensen för mortalitet bland patienter behandlade med quetiapin 5,5 % jämfört med 3,2 % i placebogruppen. Patienterna i dessa studier dog av en mängd olika skäl, i enlighet med vad som kunde förväntas för denna grupp.

Äldre patienter med Parkinsons sjukdom och parkinsonism

En populationsbaserad retrospektiv studie av quetiapin för behandling av patienter med svår depression visade en ökad risk för dödsfall hos patienter i åldern över 65 år. Detta samband förekom inte när patienter med Parkinsons sjukdom togs ur analysen. Försiktighet ska iakttas om quetiapin förskrivs till äldre patienter med Parkinsons sjukdom.

Dysfagi

Dysfagi (se avsnitt Biverkningar) har rapporterats vid användning av quetiapin. Quetiapin ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Förstoppning och tarmobstruktion

Förstoppning är en riskfaktor för tarmobstruktion. Förstoppning och tarmobstruktion har rapporterats i samband med användning av quetiapin (se avsnitt Biverkningar). Detta inkluderar rapporterade dödsfall hos patienter som löper större risk för tarmobstruktion, såsom patienter som får flera läkemedel samtidigt som minskar tarmmotiliteten eller kanske inte rapporterar symtom på förstoppning. Patienter med tarmobstruktion/ileus ska övervakas noga och behandlas akut.

Venös tromboembolism (VTE)

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats under behandling med antipsykotika. Eftersom patienter som behandlas med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för ventrombos ska alla eventuella riskfaktorer för ventrombos identifieras före och under behandling med quetiapin och förebyggande åtgärder vidtas.

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats i kliniska studier och efter marknadsintroduktionen i biverkningsrapporter. Även om inte samtliga fall i rapporterna efter marknadsintroduktionen uppvisade riskfaktorer, hade många patienter faktorer som är kända för att vara förknippade med pankreatit, såsom förhöjda triglyceridnivåer (se avsnitt Varningar och försiktighet), gallsten och alkoholkonsumtion.

Felaktig användning och missbruk

Fall av felaktig användning och missbruk har rapporterats. Försiktighet kan behöva iakttas vid förskrivning av quetiapin till patienter med en historia av avsiktligt alkohol- eller läkemedelsmissbruk.

Ytterligare information

Det finns begränsade data angående quetiapin i kombination med valproat eller litium vid behandling av akuta måttliga och svåra maniska episoder. Kombinationsbehandlingen tolererades ändå väl (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper). Resultaten visade en additiv effekt av läkemedlen i vecka 3.

Hjälpämnen

Ketipinor 100, 200 och 300 mg tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

På grund av quetiapins primära effekter på det centrala nervsystemet ska försiktighet iakttas vid kombination med andra centralt verkande läkemedel eller alkohol.

Quetiapin bör användas med försiktighet i kombination med serotonerga läkemedel, såsom MAO-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller tricykliska antidepressiva, eftersom risken är förhöjd för serotonergt syndrom – ett potentiellt livshotande tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter som får andra läkemedel som har antikolinerga (muskarina) effekter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Cytokrom P450 (CYP) 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. I en interaktionsstudie på friska frivilliga sågs en 5–8-faldig ökning av AUC-värdet för quetiapin vid samtidig administrering av quetiapin (dos 25 mg) och ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Samtidig användning av quetiapin och CYP3A4-hämmare är därför kontraindicerat. Grapefruktjuice rekommenderas inte heller att användas under en quetiapinbehandling.

I en farmakokinetisk multipeldos-studie observerades att samtidig administrering av karbamazepin (en känd inducerare av leverenzym) under en quetiapinbehandling, ökade clearance av quetiapin signifikant. Denna ökning av clearance minskar systemisk exponering för quetiapin (mätt som AUC) till i genomsnitt 13 % av den exponering som ses vid administrering av enbart quetiapin, och en ännu kraftigare minskning sågs hos vissa patienter. Denna interaktion kan leda till lägre plasmakoncentrationer, vilket kan påverka effekten av quetiapinbehandlingen.

Samtidig användning av quetiapin och fenytoin (en annan mikrosomal enzyminducerare) gav kraftigt ökat clearance för quetiapin med ca 450 %.

Quetiapinbehandling av patienter som använder enzyminducerare ska inledas först då läkaren vägt fördelarna med quetiapinbehandlingen mot riskerna vid utsättande av behandlingen med enzyminducerare. Det är viktigt att alla justeringar vid användning av enzyminducerare sker gradvis. Vid behov ska enzyminduceraren ersättas med ett läkemedel som inte inducerar dessa enzym (t.ex. natriumvalproat) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiken för quetiapin förändrades inte signifikant vid samtidig administrering av de antidepressiva läkemedlen imipramin (en känd CYP2D6-hämmare) eller fluoxetin (en känd CYP3A4- och CYP2D6-hämmare).

Farmakokinetiken för quetiapin förändrades inte signifikant vid samtidig administrering av risperidon eller haloperidol (antipsykotika). Vid samtidig användning av quetiapin och tioridazin sågs ändå en ökning i quetiapinclearance med ca 70 %.

Farmakokinetiken för quetiapin förändrades inte vid samtidig administrering med cimetidin.

Farmakokinetiken för litium påverkades inte vid samtidig administrering med quetiapin.

I en 6-veckors randomiserad studie där kombinationen litium och quetiapin depottablett jämfördes med kombinationen placebo och quetiapin depottablett hos vuxna patienter med akut mani, observerades en högre incidens av extrapyramidalsymtom relaterade händelser (särskilt tremor), sömnighet och viktökning i gruppen med litium som tillägg jämfört med gruppen med placebo som tillägg (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Farmakokinetiken för natriumvalproat och quetiapin påverkades inte kliniskt signifikant för någotdera av läkemedlen vid samtidig administrering. En retrospektiv studie på barn och ungdomar som fick valproat, quetiapin eller båda visade en högre incidens av leukopeni och neutropeni i kombinationsgruppen jämfört med monoterapigrupperna.

Egentliga interaktionsstudier med allmänt använda kardiovaskulära läkemedel har inte genomförts.

Försiktighet ska iakttas när quetiapin används tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka elektrolytrubbningar eller förlänga QT-intervallet.

Det har förekommit rapporter om falskt positiva resultat i enzymimmunanalyser (EIA) för metadon och tricykliska antidepressiva hos patienter som behandlats med quetiapin. Vid tveksamma resultat från EIA-screening rekommenderas det att man bekräftar analysen med lämplig kromatografisk metod.

Graviditet

Första graviditetstrimestern

Den måttliga mängd data som publicerats om exponering under graviditet (d.v.s. 300–1 000 graviditetsutfall), inklusive enstaka rapporter och några observationsstudier, tyder inte på någon ökad risk för missbildningar orsakade av behandlingen. På basis av tillgängliga data kan ändå inte någon definitiv slutsats göras kring risken som behandlingen orsakar. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Quetiapin ska därför endast ges under graviditet om nyttan överväger de potentiella riskerna.

Tredje graviditetstrimestern

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive quetiapin) under graviditetens tredje trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Amning

Baserat på mycket begränsade data i publicerade rapporter om quetiapinutsöndring i bröstmjölk tycks utsöndringen av quetiapin vid terapeutiska doser variera. Eftersom tillförlitliga data saknas måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med Ketipinor efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekterna av quetiapin på fertiliteten hos människa har inte undersökts. Effekter relaterade till förhöjda prolaktinnivåer har observerats hos råtta, men dessa resultat har ingen direkt relevans för människa (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

På grund av den primära CNS-effekten kan quetiapin störa aktiviteter som kräver vaksamhet. Patienter bör därför undvika bilkörning eller användning av maskiner, tills deras individuella känslighet har utretts.

De vanligaste rapporterade biverkningarna för quetiapin (≥ 10 %) är sömnighet, yrsel, huvudvärk, muntorrhet, utsättningssymtom, förhöjda triglyceridnivåer i serum, förhöjt totalt kolesterol (främst koncentrationen av LDL-kolesterol), sänkningar av HDL-kolesterol, viktökning, sänkt hemoglobinvärde och extrapyramidala symtom.

Frekvensen för de biverkningar som förknippas med quetiapinbehandling är givna i tabellform nedan (Tabell 1) i enlighet med det format som rekommenderas av The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995):

Tabell 1. Biverkningar förknippade med quetiapinbehandling

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

1. Se avsnitt Varningar och försiktighet.
2. Sömnighet kan inträffa, särskilt under de första två behandlingsveckorna och försvinner vanligtvis vid fortsatt användning av quetiapin.
3. Asymtomatiska förhöjningar (förändring från normal nivå till > 3 x övre gränsen för referensvärdet vid någon tidpunkt) av serumtransaminaser (ALAT, ASAT) eller gamma-GT har observerats hos vissa patienter som behandlats med quetiapin. Dessa värden var i de flesta fall reversibla under fortsatt quetiapinbehandling.
4. Liksom andra antipsykotika som blockerar alfa₁-adrenerga receptorer kan quetiapin inducera ortostatisk hypotension, förknippad med yrsel, takykardi och hos vissa patienter synkope. Detta inträffar framförallt under den initiala dostitreringsperioden (se avsnitt Varningar och försiktighet).
5. Beräkning av frekvensen för dessa biverkningar bygger på data från läkemedelsuppföljning efter marknadsintroduktion.
6. Fasteblodsocker ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) eller icke fastande blodsocker ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) vid åtminstone ett tillfälle.
7. Ökad förekomst av dysfagi vid behandling med quetiapin jämfört med placebo har endast observerats i kliniska studier av depressiv episod vid bipolär sjukdom.
8. Baserat på > 7 % ökning i kroppsvikt från baslinjen. Förekommer främst under behandlingens första veckor hos vuxna.
9. Följande utsättningssymtom sågs mest frekvent i akuta, placebokontrollerade monoterapistudier, som utvärderade utsättningssymtom: sömnlöshet, illamående, huvudvärk, diarré, kräkningar, svindel och irritabilitet. Förekomsten av dessa symtom hade minskat signifikant 1 vecka efter utsättning.
10. Triglyceridkoncentration ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (patienter, ålder ≥ 18 år) eller ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (patienter under 18 år) vid åtminstone ett tillfälle.
11. Kolesterolkoncentration ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (patienter, ålder ≥ 18 år) eller ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (patienter under 18 år) vid åtminstone ett tillfälle. En ökning av LDL-kolesterolvärdet på ≥ 0,769 mmol/l (≥ 30 mg/dl) är en mycket vanlig observation. Den genomsnittliga förändringen hos dessa patienter var ≥ 1,07 mmol/l (≥ 41,7 mg/dl).
12. Se nedanstående text.
13. Trombocytantal ≤ 100 x 10⁹/l vid åtminstone ett tillfälle.
14. Baserat på biverkningsrapporter från kliniska studier av förhöjt kreatinfosfokinas i blodet som inte var associerat med malignt neuroleptikasyndrom.
15. Prolaktinnivåer (patienter > 18 år): > 20 mikrog/l (> 869,56 pmol/l) hos män; > 30 mikrog/l (> 1 304,34 pmol/l) hos kvinnor, oberoende av tidpunkt.
16. Kan leda till fallolyckor.
17. HDL-kolesterol: män < 1,025 mmol/l (< 40 mg/dl); kvinnor < 1,282 mmol/l (< 50 mg/dl) oberoende av tidpunkt.
18. Patienter som fått QTc-förändring från < 450 ms till ≥ 450 ms och med en ≥ 30 ms förlängning. I placebokontrollerade kliniska studier med quetiapin är den genomsnittliga förändringen och incidensen av patienter med en kliniskt signifikant förändring, jämförbar med placebo.
19. Förändring från > 132 mmol/l till ≤ 132 mmol/l vid minst ett tillfälle.
20. Fall av suicidtankar och suicidbeteende har rapporterats under behandling med quetiapin eller genast efter utsättande av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).
21. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.
22. En sänkning av hemoglobinvärdet ≤ 8,07 mmol/l (≤ 130 g/l) hos män och ≤ 7,45 mmol/l (≤ 120 g/l) hos kvinnor vid minst ett mätningstillfälle förekom hos 11 % av quetiapinpatienterna i samtliga studier inklusive öppna uppföljningsstudier. För dessa patienter var den genomsnittliga maximala sänkningen av hemoglobinvärdet vid någon tidpunkt 15,0 g/l.
23. Dessa rapporter gällde ofta patienter med takykardi, yrsel, ortostatisk hypotension eller hjärt-eller luftvägssjukdom som underliggande sjukdom.
24. Baserat på förändringar från normalt baslinjevärde till potentiellt kliniskt signifikant värde vid någon tidpunkt efter baslinje i alla studier. Koncentrationsförändringar av totalt T₄, totalt T₃, fritt T₄ och fritt T₃ definieras som < 0,8 x referensvärdets nedre gräns (pmol/l) och förändring av TSH definieras som > 5 mIE/l vid någon tidpunkt.
25. Baserat på den ökade frekvensen av kräkningar hos äldre patienter (≥ 65 år).
26. Baserat på förändring av antal neutrofiler från ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinje till < 0,5 x 10⁹/l vid någon tidpunkt under behandlingen och baserat på patienter med svår neutropeni (< 0,5 x 10⁹/l) och infektion under alla kliniska prövningar med quetiapin (se avsnitt Varningar och försiktighet).
27. Baserat på förändringar från normalt baslinjevärde till potentiellt kliniskt signifikant värde vid någon tidpunkt efter baslinje i alla studier. Förändringar i eosinofilantal definieras som > 1 x 10⁹/l vid någon tidpunkt.
28. Baserat på förändringar från normalt baslinjevärde till potentiellt kliniskt signifikant värde vid någon tidpunkt efter baslinje i alla studier. Förändringar i leukocytantal definieras som ≤ 3 x 10⁹/l vid någon tidpunkt.
29. Baserat på biverkningsrapporter om metabolt syndrom från alla kliniska prövningar med quetiapin.
30. Hos vissa patienter observerades en förändring av mer än en av de metabola parametrarna (vikt, blodglukos och lipider) i kliniska studier (se avsnitt Varningar och försiktighet).
31. Se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning.
32. Kan förekomma vid eller nära inledningen av behandlingen och kan vara förknippad med hypotension eller synkope. Frekvensen baseras på biverkningsrapporter om bradykardi och relaterade händelser i alla kliniska studier med quetiapin.
33. Baserat på en retrospektiv icke-randomiserad epidemiologisk studie.

QT-förlängning, ventrikulära arytmier, plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd och torsades de pointes har rapporterats i samband med användning av antipsykotika och betraktas som klasseffekter.

Svåra hudreaktioner (SCAR), såsom Stevens–Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsutlöst hudutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats i samband med quetiapinbehandling.

Pediatrisk population

De biverkningar som beskrivits ovan för vuxna kan även förekomma hos barn och ungdomar. Nedanstående tabell sammanfattar biverkningar som uppträder med högre frekvens hos barn och ungdomar (10–17 år) än i den vuxna populationen eller biverkningar som inte har identifierats i den vuxna populationen.

Tabell 2. Biverkningar hos barn och ungdomar som uppkommit vid quetiapinbehandling, som förekommer med högre frekvens hos barn än hos vuxna eller som inte har identifierats i den vuxna populationen

Biverkningsfrekvenserna presenteras enligt följande: mycket vanliga ( 1/10), vanliga ( 1/100, < 1/10), mindre vanliga ( 1/1 000, < 1/100), sällsynta ( 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

1. Prolaktinnivåer (patienter under 18 år): män > 20 mikrog/l (> 869,56 pmol/l); kvinnor > 26 mikrog/l (> 1130,428 pmol/l) oberoende av tidpunkt. Hos mindre än 1 % av patienterna steg prolaktinnivån till > 100 mikrog/l.
2. Baserat på kliniskt signifikanta förändringar över tröskelvärden (anpassade enligt kriterierna från amerikanska National Institutes of Health [NIH]) eller höjningar på > 20 mmHg för systoliskt eller > 10 mmHg för diastoliskt blodtryck vid någon tidpunkt i två 3–6 veckor långa placebokontrollerade korttidsstudier med barn och ungdomar.
3. Observera: Frekvensen överensstämmer med den som observerats hos vuxna, men kan ha en annan klinisk betydelse för barn och ungdomar än hos vuxna.
4. Se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Rapporterade tecken och symtom i samband med en överdosering har i allmänhet varit förstärkningar av den aktiva substansens kända farmakologiska effekter och dessa var dåsighet, sedation, takykardi, hypotension och antikolinerga effekter. Överdosering kan leda till förlängt QT-intervall och orsaka krampanfall, status epilepticus, rabdomyolys, andningsdepression, urinretention, förvirring, delirium, agitation, koma eller död. Patienter med befintlig allvarlig kardiovaskulär sjukdom kan ha en högre risk för effekter av överdosering (se avsnitt Varningar och försiktighet Ortostatisk hypotension).

Behandling av överdosering

Det finns ingen specifik antidot mot quetiapin. Vid svåra fall ska möjligheten för att flera läkemedel är involverade beaktas. Intensivvårdsbehandling rekommenderas: patientens luftvägar hålls fria, tillräcklig syretillförsel och ventilation säkerställs samt det kardiovaskulära systemets funktion upprätthålls.

Baserat på publicerad litteratur kan patienter med delirium, agitation och tydliga antikolinerga symtom behandlas med fysostigmin 1–2 mg (under kontinuerlig EKG-övervakning). Detta rekommenderas inte som standardbehandling på grund av en potentiell negativ effekt av fysostigmin på hjärtats överledningshastighet. Fysostigmin kan användas om det inte finns några avvikelser på EKG. Fysostigmin ska inte användas om patienten har arytmier, någon grad av hjärtblock eller breda QRS-komplex.

Även om förhindrad absorption vid överdosering inte har studerats kan magsköljning övervägas vid svåra fall, om det kan genomföras inom 1 timme efter läkemedelsintag. Administrering av aktivt kol ska övervägas.

Vid överdosering av quetiapin ska svårbehandlad hypotension behandlas med lämpliga åtgärder, t.ex. genom administrering av intravenös vätska och sympatomimetika. Användning av adrenalin och dopamin ska undvikas, eftersom stimulering av betareceptorer kan ge förvärrad hypotension vid quetiapininducerad alfablockad.

Noggrann medicinsk övervakning ska fortsättas tills patienten har återhämtat sig.

Farmakoterapeutisk grupp: Neuroleptika, lugnande medel och sömnmedel; dibensodiazepiner, dibensoxazepiner och dibensotiazepiner, ATC-kod: N05AH04.

Verkningsmekanism

Quetiapin är ett atypiskt antipsykotikum. Quetiapin och den aktiva humanplasmametaboliten norquetiapin interagerar med ett flertal neurotransmittorreceptorer. Quetiapin och norquetiapin har affinitet till serotonin (5HT₂) samt dopamin D₁- och D₂-receptorer i hjärnan. Receptorbindningen uppvisar större selektivitet för 5HT₂-receptorer än för D₂-receptorer, vilket antas bidra till quetiapins kliniska antipsykotiska egenskaper och låga benägenhet att orsaka extrapyramidala biverkningar (EPS) jämfört med typiska antipsykotika. Quetiapin och norquetiapin har ingen märkbar affinitet till bensodiazepinreceptorer men hög affinitet till histaminerga och adrenerga alfa1-receptorer och måttlig affinitet till adrenerga alfa2-receptorer. Quetiapin har också låg eller ingen affinitet för muskarina receptorer, medan norquetiapin har måttlig eller hög affinitet till flera olika muskarina receptorer, vilket kan förklara dess antikolinerga (muskarina) effekter. Norquetiapins hämning av noradrenalintransportören (NET) och partiella agonisteffekt på 5HT 1A-receptorer kan bidra till Ketipinors terapeutiska effekt som antidepressivum.

Farmakodynamisk effekt

Quetiapin är aktiv i test avseende antipsykotisk aktivitet, såsom t.ex. undvikandebetingning. Det motverkar också effekten av dopaminagonister, studerat antingen med avseende på beteende eller neurofysiologi och ökar koncentrationen av dopaminmetaboliter, vilket anses vara ett neurokemiskt tecken på D₂-receptorblockad.

I prekliniska test, med syfte att undersöka risk för extrapyramidala biverkningar, liknar quetiapin inte typiska antipsykotika utan uppvisar en atypisk profil. Quetiapin ger inte upphov till dopamin D₂-receptorhypersensitivitet vid kronisk administrering och ger endast svag katalepsi vid effektiva D₂-receptorblockerande doser. Effekten av quetiapin riktas selektivitet mot det limbiska systemet genom depolariserande blockad av mesolimbiska men inte nigrostriatala dopamininnehållande neuroner vid kronisk administrering. Quetiapin orsakar minimal tendens för dystoni hos haloperidolsensibiliserade eller läkemedelsnaiva Cebus-apor efter både akut och kronisk administrering (se avsnitt Biverkningar).

Klinisk effekt

Schizofreni

I tre placebokontrollerade kliniska studier på patienter med schizofreni, där varierande doser av quetiapin användes, sågs ingen skillnad mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på incidens av extrapyramidala biverkningar eller samtidig användning av antikolinergika. Inga tecken på ökning av extrapyramidala biverkningar eller samtidig användning av antikolinergika sågs i en placebokontrollerad studie med fasta quetiapindoser i intervallet 75–750 mg/dygn. Långtidseffekten av quetiapin med omedelbar frisättning på återfallsprevention vid schizofreni har inte verifierats i blindade kliniska prövningar. Öppna studier på patienter med schizofreni visade att quetiapin effektivt upprätthåller den kliniska förbättringen under fortsatt behandling av patienter som initialt svarade på behandlingen. Detta tyder på att quetiapin har någon form av långtidseffekt.

Bipolär sjukdom

I fyra placebokontrollerade kliniska studier användes quetiapindoser upp till 800 mg/dygn för behandling av måttliga eller svåra maniska episoder (i två av studierna användes quetiapin i monoterapi och i två studier användes quetiapin i kombination med litium eller valproat). Ingen skillnad sågs mellan quetiapin- och placebogruppen med avseende på incidens av extrapyramidala biverkningar eller samtidig användning av antikolinerga medel.

Vid behandling av måttliga eller svåra maniska episoder i två monoterapistudier visade sig quetiapin vara effektivare än placebo med avseende på reduktion av maniska symtom vid behandlingsvecka 3 och 12. Det finns ingen information från långtidsstudier som visar på quetiapins effekt gällande förebyggande av efterföljande maniska eller depressiva episoder. Data från kombinationsbehandling med quetiapin och valproat eller litium vid akuta måttliga eller svåra maniska episoder (vid behandlingsvecka 3 eller 6) är begränsad; kombinationsbehandlingen tolererades ändå väl. Resultaten visade en additiv effekt i den 3:e behandlingsveckan. En annan studie visade inte någon additiv effekt i den 6:e behandlingsveckan.

Hos patienter som svarade på behandlingen var medeldosen quetiapin under behandlingsperiodens sista vecka 600 mg/dygn, och cirka 85 % av de patienter som svarade på behandlingen fick dygnsdoser i intervallet 400–800 mg.

I fyra kliniska studier med 8 veckors behandling av patienter med måttliga eller svåra depressiva episoder vid typ I eller typ II bipolär sjukdom var quetiapindoser på 300 mg och 600 mg signifikant effektivare än placebo för de relevanta effektmåtten: genomsnittlig förbättring enligt MADRS-skalan och behandlingssvar definierat som minst 50 % förbättring i MADRS-skalans poängvärde från baslinjen. Det var ingen skillnad i effektstyrka mellan patientgrupperna som fick doserna 300 mg eller 600 mg quetiapin.

I två av de ovannämnda studierna visade uppföljningsfasen att långtidsbehandling av patienter som svarat på quetiapin 300 mg eller 600 mg var effektivare än placebo med avseende på depressiva symtom, men inte med avseende på maniska symtom.

I två studier av återfallsprevention då quetiapin har utvärderats i kombination med stämningsstabiliserare hos patienter med maniska, depressiva eller blandade episoder, visade sig kombinationsbehandling med quetiapin vara överlägsen monoterapi med stämningsstabiliserare avseende ökad tid till återfall av någon stämningsepisod (maniska, blandade och depressiva symtom). Quetiapin administrerades fördelat på två doser med en total dos på 400 mg–800 mg per dygn i kombination med litium eller valproat.

I en 6-veckors, randomiserad studie jämfördes kombinationen litium och långverkande quetiapinpreparat med kombinationen placebo och långverkande quetiapinpreparat hos vuxna patienter med akut mani. Skillnaden i genomsnittlig förbättring enligt YMRS-skalan mellan gruppen med litium som tillägg och gruppen med placebo som tillägg var 2,8 poäng och den procentuella skillnaden för dem som svarade på behandlingen (definierad som 50 % förbättring från baslinjen i YMRS-poängen) var 11 % (79 % i gruppen med litium som tillägg mot 68 % i gruppen med placebo som tillägg).

I en långtidsstudie (högst 2 års behandling) där återfallsprofylax utvärderades för patienter med maniska, depressiva eller blandade stämningsepisoder var quetiapin överlägsen placebo avseende ökad tid till återfall av någon stämningsepisod (maniska, blandade eller depressiva episoder) hos patienter med typ I bipolär sjukdom. Antalet patienter med en stämningsepisod var 91 (22,5 %) i quetiapingruppen, 208 (51,1 %) i placebogruppen och 95 (26,1 %) i litiumgruppen. När man jämförde behandlingsresultaten av fortsatt quetiapinbehandling med behandlingsresultaten vid preparatbyte till litium för patienter som svarat på quetiapin, verkar inte byte till litium leda till ökad tid till återfall av en stämningsepisod.

Kliniska prövningar har visat att quetiapin är effektivt vid behandling av schizofreni och mani när det ges två gånger per dag, trots att quetiapin har en farmakokinetisk halveringstid på ca 7 timmar. Detta stöds också av resultat från en positronemissionstomografi (PET)-studie och dessa visar att quetiapin blockerar 5HT₂- och D₂-receptorer i upp till 12 timmar. Säkerhet och effekt för högre dygnsdoser än 800 mg har inte studerats.

Klinisk säkerhet

I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av schizofreni och manisk episod vid bipolär sjukdom var den samlade förekomsten av extrapyramidala biverkningar jämförbar med placebo (schizofreni: 7,8 % för quetiapin och 8,0 % för placebobehandlade patienter; manisk episod vid bipolär sjukdom: 11,2 % för quetiapin och 11,4 % för placebobehandlade patienter). I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier av depression vid bipolär sjukdom och allvarlig depression sågs högre frekvens av extrapyramidala symtom hos quetiapinbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade. I placebokontrollerade korttidsstudier av depression vid bipolär sjukdom var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 8,9 % för quetiapin jämfört med 3,8 % för placebo. I placebokontrollerade kliniska korttidsstudier med monoterapi vid svår depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 5,4 % för långverkande quetiapinpreparat och 3,2 % för placebo. I en placebokontrollerad korttidsstudie med monoterapi på äldre patienter med svår depression var den samlade incidensen av extrapyramidala symtom 9,0 % för långverkande quetiapinpreparat och 2,3 % för placebo. Både för depression vid bipolär sjukdom och vid svår depression översteg incidensen av de enstaka biverkningarna (såsom akatisi, extrapyramidala symtom, tremor, dyskinesi, dystoni, rastlöshet, ofrivilliga muskelsammandragningar, psykomotorisk hyperaktivitet och muskelstelhet) inte 4 % i någon behandlingsgrupp.

I placebokontrollerade korttidsstudier (varaktighet 3–8 veckor) med fast dos (50 mg/dygn–800 mg/dygn) varierade den genomsnittliga viktökningen för quetiapinbehandlade patienter mellan 0,8 kg för dygnsdosen 50 mg till 1,4 kg för dygnsdosen 600 mg (lägre viktökning för dygnsdosen 800 mg), jämfört med 0,2 kg för de placebobehandlade patienterna. Procentandelen quetiapinbehandlade patienter med en viktökning på minst 7 % var 5,3 % med dygnsdosen 50 mg och 15,5 % med dygnsdosen 400 mg (lägre viktökning för dygnsdoserna 600 mg och 800 mg) jämfört med 3,7 % för de placebobehandlade patienterna.

En 6-veckors, randomiserad studie av kombinationen litium och långverkande quetiapinpreparat jämfört med kombinationen placebo och långverkande quetiapinpreparat hos vuxna patienter med akut mani indikerade att kombinationen av långverkande quetiapinpreparat och litium orsakar fler biverkningar (63 %) jämfört med kombinationen långverkande quetiapinpreparat och placebo (48 %). Säkerhetsresultaten visade en högre incidens av extrapyramidala symtom i gruppen som fick litium som tillägg (16,8 %) jämfört med gruppen som fick placebo som tillägg (6,6 %). De flesta rapporterna bestod av tremor som rapporterades hos 15,6 % av patienterna i gruppen med litium som tillägg och hos 4,9 % av patienterna i gruppen som fick placebo som tillägg. Incidensen av sömnighet var högre i gruppen med långverkande quetiapinpreparat med litium som tillägg (12,7 %) jämfört med gruppen med långverkande quetiapinpreparat med placebo som tillägg (5,5 %). Dessutom hade en högre andel av de patienter som behandlades med litium som tillägg (8,0 %) en viktökning (≥ 7 %) i slutet av studien jämfört med patienter med placebo som tillägg (4,7 %).

I långtidsstudier av förebyggande av återfall ingick en öppen period (mellan 4–36 veckor) under vilken patienterna behandlades med quetiapin; följt av en randomiserad utsättningsperiod under vilken patienterna randomiserades till quetiapin eller placebo. För patienter som randomiserades till quetiapin var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,56 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 3,22 kg, jämfört med baslinjen för den öppna perioden. För patienter som randomiserades till placebo var den genomsnittliga viktökningen under den öppna perioden 2,39 kg och vid vecka 48 av den randomiserade perioden var den genomsnittliga viktökningen 0,89 kg, jämfört med baslinjen för den öppna perioden.

I placebokontrollerade studier av äldre patienter med demensrelaterad psykos var incidensen av cerebrovaskulära biverkningar per 100 patientår inte högre för quetiapinbehandlade patienter än för placebobehandlade patienter.

Incidensen av åtminstone en förändring till neutrofilantal < 1,5 x 10⁹/l observerades hos 1,9 % av patienter som använder quetiapin jämfört med 1,5 % hos patienter som använder placebo i alla placebokontrollerade korttidsstudier med monoterapi hos patienter med ett neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinjen. Incidensen av sänkt neutrofilantal till > 0,5–< 1,0 x 10⁹/l var densamma (0,2 %) hos både quetiapin- och placebogruppens patienter. I alla kliniska studier (placebokontrollerade studier, öppna studier, studier med aktiv jämförelsearm) på patienter med ett neutrofilantal ≥ 1,5 x 10⁹/l vid baslinjen var incidensen 2,9 % för åtminstone en förändring till neutrofilantal < 1,5 x 10⁹/l och för en förändring till < 0,5 x 10⁹/l var incidensen 0,21 % hos patienter som använt quetiapin.

I samband med quetiapinbehandlingen förekom en dosrelaterad reduktion av tyreoideahormonnivåer. Incidensen för förändringar av TSH-nivåer var 3,2 % för quetiapingruppen och 2,7 % för placebogruppen. Incidensen av samtidiga, potentiellt kliniskt signifikanta förändringar av både T₃- eller T₄- och TSH-nivåer i dessa studier var sällsynta och de observerade förändringarna av tyreoideahormonnivåerna var inte förknippade med kliniskt symtomatisk hypotyreos.

Reduktionen av total och fri T₄-koncentration var som störst under de första 6 veckorna av quetiapinbehandlingen, och ingen ytterligare sänkning av koncentrationerna sågs under långtidsbehandling. I omkring 2/3 av samtliga fall har avbruten quetiapinbehandling medfört att effekterna på koncentrationen av totalt och fritt T₄ återgått, oavsett behandlingens längd.

Katarakt/linsgrumling

I en klinisk studie där risken för katarakt utvärderades genom att jämföra quetiapin (200–800 mg/dygn) med risperidon (2–8 mg/dygn) hos patienter med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom, förekom inte linsgrumling oftare i quetiapingruppen (4 %) än i risperidongruppen (10 %), då exponeringen pågick i minst 21 månader.

Pediatrisk population

Klinisk effekt

Effekt och säkerhet för quetiapin vid behandling av mani utvärderades i en 3-veckors placebokontrollerad studie (n=284 patienter från USA, i åldern 10–17 år). Cirka 45 % av patienterna hade dessutom diagnosen ADHD. Preparatet studerades också vid behandling av schizofreni i en 6-veckors placebokontrollerad studie (n=222 patienter, i åldern 13–17 år). I båda studierna uteslöts patienter med känd frånvaro av behandlingssvar på quetiapin. Inledningsdosen med quetiapinbehandlingen var 50 mg/dygn och dosen höjdes vid dag 2 till 100 mg/dygn. Därefter titrerades dosen till måldosen (mani 400–600 mg/dygn; schizofreni 400–800 mg/dygn) med doshöjningar på 100 mg/dygn per gång fördelat på två eller tre doser per dygn.

I manistudien var skillnaden i minsta kvadratmedelvärdet för förändringen från baslinjen av totalpoängen på Young Mania Rating Scale (YMRS) (aktiv substans minus placebo) -5,21 för quetiapindosen 400 mg/dygn och -6,56 för quetiapindosen 600 mg/dygn. Svarsfrekvenserna (YMRS-poängen sjönk ≥ 50 %) var 64 % för quetiapindosen 400 mg/dygn, 58 % för quetiapindosen 600 mg/dygn och 37 % för placebo.

I schizofrenistudien var skillnaden i minsta kvadratmedelvärdet för förändringen från baslinjen av totalpoängen på PANSS-skalan (aktiv substans minus placebo) -8,16 för quetiapindosen 400 mg/dygn och -9,29 för quetiapindosen 800 mg/dygn. Varken lågdos- (400 mg/dygn) eller högdosregim (800 mg/dygn) av quetiapinbehandling uppnådde en bättre svarsfrekvens än med placebo, då det definierades som ≥ 30 % sänkning från baslinjen av totalpoängen på PANSS. Både vid mani och vid schizofreni ledde högre doser till numeriskt lägre svarsfrekvenser.

I en tredje placebokontrollerad korttidsstudie med långverkande quetiapinpreparat som monoterapi hos barn och ungdomar (10–17 år) med depressiv episod vid bipolär sjukdom påvisades ingen effekt.

Det finns inga data angående upprätthållande av effekt eller prevention av återfall i denna åldersgrupp.

Klinisk säkerhet

I de pediatriska korttidsstudier med quetiapin som beskrivs ovan var frekvenserna av extrapyramidala symtom i den aktiva armen jämfört med placebo 12,9 % mot 5,3 % i schizofrenistudien, 3,6 % mot 1,1 % i studien av manisk episod vid bipolär sjukdom och 1,1 % mot 0 % i studien av depressiv episod vid bipolär sjukdom. Viktökningsfrekvenser på ≥ 7 % av baslinjevikten i den aktiva armen jämfört med placebo var 17 % mot 2,5 % i studierna av schizofreni och manisk episod vid bipolär sjukdom och 13,7 % mot 6,8 % i studien av depressiv episod vid bipolär sjukdom. Frekvenserna av suicidrelaterade händelser i den aktiva armen jämfört med placebo var 1,4 % mot 1,3 % i schizofrenistudien, 1,0 % mot 0 % i studien av manisk episod vid bipolär sjukdom och 1,1 % mot 0 % i studien av depressiv episod vid bipolär sjukdom. Under en förlängd uppföljningsfas efter behandling i studien av depressiv episod vid bipolär sjukdom förekom ytterligare två suicidrelaterade händelser hos två patienter; varav en av dessa patienter fick quetiapin vid tidpunkten för händelsen.

Långsiktig säkerhet

En 26-veckors, öppen förlängning av akutstudierna (n=380) med flexibel dos av quetiapin på 400–800 mg/dygn gav ytterligare säkerhetsdata. Ökningar av blodtrycket rapporterades hos barn och ungdomar, samt ökad aptit, extrapyramidala symtom och förhöjd prolaktinnivå i serum rapporterades i högre frekvens hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Då viktökningen justerades för normal tillväxt under längre tid, ansågs en kliniskt signifikant förändring vara en ökning på minst 0,5 standardavvikelser från baslinjen för kroppsmasseindex (BMI); hos patienter som behandlats med quetiapin i minst 26 veckor uppfyllde 18,3 % detta kriterium.

Absorption

Efter oral administrering absorberas quetiapin väl och metaboliseras i hög grad. Biotillgängligheten för quetiapin påverkas inte signifikant av föda. Den maximala molära koncentrationen av den aktiva metaboliten norquetiapin är vid steady-state 35 % av den motsvarande koncentrationen för quetiapin. Farmakokinetiken för quetiapin och norquetiapin är linjär över det godkända doseringsintervallet.

Distribution

Cirka 83 % av quetiapin binds till plasmaproteiner.

Metabolism

Tillförsel av radioaktivt märkt quetiapin visar att det metaboliseras i hög grad i levern och att under 5 % av läkemedelssubstansen utsöndras oförändrat med urinen eller faeces. In vitro-studier har visat att CYP 3A4 är det enzym som huvudsakligen är involverat i den cytokrom P450-medierade metabolismen av quetiapin. Norquetiapin bildas och elimineras huvudsakligen via CYP 3A4.

Cirka 73 % av radioaktiviteten utsöndras i urinen och 21 % i faeces.

Quetiapin och flera av dess metaboliter (inklusive norquetiapin) har visats vara svaga hämmare av humana cytokrom P450 1A2-, 2C9-, 2C19-, 2D6- och 3A4-aktivitet in vitro. CYP-hämning in vitro observeras endast vid koncentrationer ca 5–50 gånger högre än de som observeras vid ett dosintervall på 300–800 mg/dygn hos människa. Dessa in vitro-resultat tyder på att det är osannolikt att samtidig administrering av quetiapin och andra läkemedel skulle resultera i kliniskt signifikant hämning av cytokrom P450-metabolism av andra läkemedel. Djurstudier tyder på att quetiapin kan inducera cytokrom P450-enzymer. En specifik interaktionsstudie på psykotiska patienter visade dock ingen ökning av cytokrom P450-aktivitet efter administrering av quetiapin.

Eliminering

Halveringstiden för elimineringen hos quetiapin är ca 7 timmar och på motsvarande sätt är halveringstiden för elimineringen hos norquetiapin ca 12 timmar. Den genomsnittliga molära dosfraktionen som utsöndras i urinen av fritt quetiapin och den aktiva plasmametaboliten norquetiapin är < 5 %.

Särskilda patientgrupper

Kön

Kinetiken för quetiapin skiljer sig inte mellan män och kvinnor.

Äldre patienter

Genomsnittligt clearance för quetiapin hos äldre är ca 30–50 % lägre än hos 18–65 åringar.

Njursvikt

Genomsnittligt plasmaclearance för quetiapin reducerades med ca 25 % hos patienter med svår njursvikt (kreatininclearance mindre än 30 ml/min/1,73 m²), men individuella clearancevärden låg inom normalintervallet.

Leversvikt

Genomsnittligt plasmaclearance för quetiapin minskar med ca 25 % hos personer med leversvikt (stabil alkoholinducerad cirros). Högre plasmakoncentration kan förväntas hos patienter med leversvikt, eftersom quetiapin i hög grad metaboliseras i levern. Dosbestämningar kan vara nödvändiga för dessa patienter (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Pediatrisk population

Farmakokinetisk data samlades genom att administrera quetiapin 400 mg/dygn två gånger per dygn till 9 barn (ålder 10–12 år) och 12 ungdomar med stabil vårdbalans. Vid steady-state var de dosnormaliserade plasmanivåerna av quetiapin hos barn och ungdomar (10–17 år) generellt sett jämförbar med den hos vuxna, även om C_max-värden hos barn låg i den övre delen av det intervall som observerats hos vuxna. AUC och C_max-värden för den aktiva metaboliten, norquetiapin var hos barn (10–12 år) cirka 62 % respektive 49 % och hos ungdomar (13–17 år) 28 % respektive 14 % högre jämfört med vuxna.

Inga tecken på gentoxicitet sågs i en serie in vitro- och in vivo-gentoxicitetsstudier. Vid kliniskt relevant exponering har följande avvikelser observerats hos försöksdjur, vilka ännu inte bekräftats i kliniska långtidsstudier: hos råtta pigmentfällning i tyreoidea; hos makaker: tyreoidal follikulär cellhypertrofi, reduktion av T₃-nivåer i plasma, minskad hemoglobinkoncentration och en minskning av röda och vita blodkroppar; hos hund grumling av linsen och katarakt (katarakt/linsgrumling, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

I en embryofetal toxicitetsstudie på kanin ökade den fetala incidensen av karpal-/tarsalkrökning. Denna effekt uppträdde i närvaro av uppenbara effekter hos modern, såsom minskad viktökning. Dessa effekter observerades vid exponeringsnivåer hos modern som var likartade eller något högre än nivåerna hos människa vid den högsta terapeutiska dosen. Relevansen av dessa fynd för människa är okänd.

I en fertilitetsstudie på råtta sågs marginellt minskad fertilitet hos hanar och pseudodräktighet, utdragna diöstrusperioder, ökade prekoitala intervall och minskad dräktighetsfrekvens. Dessa effekter associeras med förhöjda prolaktinnivåer och är inte direkt relevanta för människa på grund av artskillnader i hormonell reglering av reproduktionen.

Tablettkärna 25 mg tablett:

Cellulosa, mikrokristallin

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat.

Tablettkärna 100, 200 och 300 mg tabletter:

Cellulosa, mikrokristallin

Kalciumvätefosfatdihydrat

Laktosmonohydrat

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat.

Filmdragering 25 och 100 mg tabletter:

Opadry II (Opadry II innehåller delvis hydrolyserat polyvinylalkohol, makrogol, talk, titandioxid och järnoxider).

Filmdragering 200 mg och 300 mg tabletter:

Opadry II (Opadry II innehåller delvis hydrolyserat polyvinylalkohol, makrogol, talk och titandioxid).

Ej relevant.

3 år.

Detta läkemedel kräver inga särskilda temperaturanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KETIPINOR tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg (L:ei) 10 fol (7,49 €), 100 kpl (25,18 €)
100 mg (L:kyllä) 30 fol (16,89 €), 100 kpl (36,43 €)
200 mg (L:kyllä) 100 kpl (42,90 €)
300 mg (L:kyllä) 100 fol (56,93 €)

PF-selosteen tieto

Blisterförpackning:

25 mg: 6, 10, 30, 60 och 100 tabletter.

100 mg, 200 mg och 300 mg: 30, 60, 90 och 100 tabletter.

PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackning: Blisterförpackningarna är packade i en pappkartong.

Plastburk:

25 mg, 100 mg, 200 mg och 300 mg: 100 tabletter.

Polyetenplastburk (HDPE) med plastkork.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

25 mg tabl.: Brun/mörk rosa, rund, konvex, filmdragerad tablett, diameter 6 mm, märkt ‘OR41’ på ena sidan och inga märkningar på den andra sidan.

100 mg tabl.: Ljusgul, rund, konvex, filmdragerad tablett, diameter 8 mm, märkt ‘OR411’ på ena sidan och inga märkningar på den andra sidan.

200 mg tabl.: Vit, rund, konvex, filmdragerad tablett, diameter 11 mm, märkt ‘OR412’ på ena sidan och inga märkningar på den andra sidan.

300 mg tabl.: Vit, kapselformad, filmdragerad tablett, längd 19 mm, märkt ‘OR413’ på ena sidan och inga märkningar på den andra sidan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

KETIPINOR tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 100 kpl
100 mg 30 fol, 100 kpl
200 mg 100 kpl
300 mg 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

KETIPINOR tabletti, kalvopäällysteinen
25 mg 10 fol

• Ei korvausta.

N05AH04

24.06.2024