BICALUTAMID ORION filmdragerad tablett 150 mg

En tablett innehåller 150 mg bikalutamid.

Hjälpämne med känd effekt: En tablett innehåller 172,3 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Filmdragerad tablett.

Bicalutamid Orion 150 mg är avsett som antingen monoterapi eller tilläggsbehandling med prostatektomi eller strålbehandling för patienter med lokalt avancerad prostatacancer och en stor risk för progression av sjukdomen (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Vuxna män, även äldre

En 150 mg tablett en gång per dag, alltid vid samma tidpunkt (vanligtvis på morgonen eller på kvällen).

Administreringssätt: Oralt. Tabletterna ska sväljas hela och med vätska. Tabletterna kan intas antingen med föda eller på tom mage.

Bicalutamid Orion 150 mg tabletter ska användas regelbundet i minst 2 år, eller tills sjukdomen framskrider.

Pediatrisk population

Bikalutamid är inte indicerat för barn eller unga under 18 år.

Njursvikt

Dosen behöver inte justeras skilt för njursviktspatienter.

Leversvikt

Dosen behöver inte justeras skilt för patienter med mild leversvikt.

Läkemedlet kan kumuleras hos patienter med medelsvår eller svår leversvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen. Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Bikalutamid får inte administreras samtidigt med terfenadin, astemizol eller cisaprid (se avsnitt Interaktioner).

Behandlingen ska inledas under övervakning av en specialläkare.

Bikalutamid metaboliseras i levern. Forskningsdata tyder på att elimineringen av bikalutamid kan vara långsammare hos patienter med svår leversvikt, och detta kan leda till ökad kumulering av bikalutamid. Därför ska försiktighet iakttas vid användning av bikalutamid hos patienter med medelsvår eller svår leversvikt.

Regelbunden kontroll av leverfunktionen är motiverat för att konstatera eventuella förändringar i leverns funktion. De flesta förändringarna kan förväntas inom 6 månader efter inledande av bikalutamidbehandlingen.

I samband med användning av bikalutamid har det i sällsynta fall rapporterats allvarliga störningar i leverfunktionen och leversvikt. Även dödsfall har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Bikalutamidbehandling ska avbrytas om förändringarna i levern är allvarliga.

Androgendeprivationsterapi kan förlänga QT-tiden. Före Bicalutamid Orion-behandling inleds, bör läkare utvärdera nytta-riskförhållandet med avseende på risken för torsades de pointes hos patienter med konstaterad förlängd QT-tid eller dess riskfaktorer samt hos patienter som samtidigt får läkemedel som eventuellt förlänger QT-tiden (se avsnitt Interaktioner).

Regelbunden övervakning av patienter med hjärtsjukdomar rekommenderas.

Avslutande av bikalutamidbehandling bör övervägas om objektiv progression av sjukdomen och förhöjda PSA-värden konstateras hos en patient.

Bikalutamid har visats hämma CYP3A4-enzymet av cytokrom P450. Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av läkemedel som främst metaboliseras genom CYP3A4 (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

I sällsynta fall har det rapporterats ljuskänslighetsreaktioner hos patienter som använder bikalutamid. Patienterna ska uppmanas att undvika direkt exponering för överflödigt solljus och UV-ljus under bikalutamidbehandling, och användning av solkrämer kan övervägas. Om ljuskänslighetsreaktionerna är långvariga och/eller svåra, ska lämplig symptomatisk behandling inledas.

Antiandrogenbehandling kan orsaka morfologiska förändringar hos spermier. Trots att effekten av bikalutamid på morfologin av spermier inte har utretts och att dessa förändringar inte har rapporterats hos patienter som fått bikalutamid, ska patienterna och/eller deras partner använda tillräcklig kontraception under behandlingen och i 130 dygn efter avslutad behandling.

Förstärkt effekt av kumarinantikoagulantia har rapporterats hos patienter som samtidigt får bikalutamidbehandling, och detta kan förlänga protrombintiden och höja INR-värdet. Vissa fall har förknippats med en blödningsrisk. Noggrann övervakning av protrombintiden och INR-värdet rekommenderas, och ändring av antikoagulantdosen ska övervägas (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar).

Hjälpämnen

Preparatet innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

I in vitro-studier har det påvisats att (R)-enantiomeren av bikalutamid är en CYP3A4-hämmare. Den har också en lindrig hämmande effekt på aktiviteten av CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6.

Trots att eventuella läkemedelsinteraktioner med bikalutamid inte kunde påvisas i kliniska studier, där man använde antipyrin som en markör för aktiviteten av cytokrom P450 (CYP), ökade den totala exponeringen (AUC) för midazolam med upp till 80 % när det administrerades i 28 dagar med bikalutamid. Detta tillägg kan ha en betydelse för läkemedel med smalt terapeutiskt index. Därför är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid med bikalutamid kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av bikalutamid samt ciklosporin och kalciumantagonister. En dosminskning av dessa läkemedel kan vara nödvändig, särskilt om förstärkt effekt eller biverkningar av läkemedlet iakttas. Vid användning av ciklosporin rekommenderas det att plasmakoncentrationen av ciklosporin och patientens kliniska tillstånd övervakas noga när bikalutamidbehandling inleds eller avslutas.

Försiktighet ska iakttas vid användning av bikalutamid tillsammans med läkemedel som kan hämma oxidation av läkemedel, såsom t.ex. cimetidin eller ketokonazol. Teoretiskt sett kan samtidig användning leda till förhöjda bikalutamidhalter i plasma, vilket i teorin kan leda till flera biverkningar.

In vitro-studier har visat att bikalutamid kan tränga undan kumarinantikoagulanten, warfarin, från dess proteinbindningsställe. En ökad effekt av warfarin och andra kumarinantikoagulantia har rapporterats när de administreras samtidigt med bikalutamid. Därför rekommenderas det att man vid administrering av bikalutamid till patienter, som samtidigt får kumarinantikoagulantia, noga övervakar protrombintiden och INR-värdet och att justering av antikoagulantdosen övervägs (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Eftersom androgendeprivationsterapi kan förlänga QT-tiden, bör samtidig användning av Bicalutamid Orion med läkemedel som förlänger QT-tiden eller kan orsaka torsades de pointes, såsom antiarytmika ur grupp IA (t.ex. kinidin, disopyramid) eller grupp III (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika osv., övervägas noga (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bikalutamid är kontraindicerad för kvinnor, och får inte ges till gravida kvinnor eller ammande mödrar.

Fertilitet

I djurförsök har man iakttagit reversibelt försvagande av manlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Det kan förväntas att fertiliteten hos män försvagas eller att infertilitet uppträder under en viss period.

Antiandrogenbehandling kan orsaka morfologiska förändringar hos spermier. Patienter och/eller deras partner bör använda tillräcklig kontraception under behandlingen och i 130 dygn efter avslutad behandling.

Det är osannolikt att bikalutamid försvagar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Det ska ändå beaktas att yrsel och sömnighet kan förekomma (se avsnitt Biverkningar). I dessa fall bör försiktighet iakttas.

Under bikalutamidbehandling har följande biverkningar uppträtt antingen vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med en LHRH-analog.

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹Uppträtt som biverkningar under uppföljningen efter marknadsinträdet. Prevalensen har bestämts utgående från interstitiella pneumonifall, som rapporterades under den randomiserade behandlingsperioden i 150 mg Early Prostate Cancer-studierna (EPC).

²Leverförändringarna var sällan allvarliga, ofta reversibla, och korrigerades eller lindrades när behandlingen fortsattes eller avslutades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

³Uppträtt som biverkningar under uppföljningen efter marknadsinträdet. Prevalensen har bestämts utgående från de leversviktsfall som iakttogs hos patienter som fick bikalutamid med en dos på 150 mg i EPC-studiernas open label-forskningsgren.

⁴På grund av kodningspraxisen i EPC-studien har biverkningen ”hudtorrhet” kodats som ”hudutslag” i enlighet med COSTART-termen. Därför kan prevalensen inte bestämmas för 150 mg bikalutamid, men den antas vara densamma som med 50 mg bikalutamid.

⁵Gynekomasti och/eller bröstsmärta uppträder hos största delen av patienterna som använder 150 mg bikalutamid som monoterapi. I studier har symptomen varit svåra hos 5 % av patienterna. Gynekomasti lindras inte nödvändigtvis spontant även om behandlingen avslutas, särskilt om det har varit fråga om en långvarig behandling.

Förlängd protrombintid / förhöjt INR-värde: interaktioner mellan bikalutamid och kumarinantikoagulantia har rapporterats under uppföljningen efter marknadsinträdet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Överdoseringsfall har inte rapporterats. Eftersom bikalutamid är en förening som tillhör anilidgruppen, finns det en teoretisk risk för methemoglobinemi. Methemoglobinemi har konstaterats hos djur efter en överdosering. Därmed kan en patient med akut intoxikation vara cyanotisk. En specifik antidot finns inte; behandlingen är symptomatisk. Dialys hjälper osannolikt, eftersom bikalutamid till stor del är bunden till proteiner och utsöndras inte oförändrad i urinen. Normal behandling med frekvent upprepad övervakning av vitala funktioner rekommenderas.

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrinterapi, antiandrogener, ATC-kod: L02BB03

Bikalutamid är ett icke-steroidalt antiandrogen, och har ingen annan endokrin aktivitet. Den binder sig till androgenreceptorer utan att aktivera genexpression och hämmar därmed androgenstimulering. Regression av prostatatumörer är en följd av denna hämning. Bikalutamid har en svag affinitet för SHBG, men det är osannolikt att detta har någon klinisk betydelse. Avslutande av bikalutamidbehandling kan hos vissa patienter leda till antiandrogena abstinenssymptom.

Bikalutamid är ett racemat, där huvudsakligen R-enantiomeren har antiandrogen aktivitet.

Bikalutamid 150 mg studerades vid behandlingen av patienter med lokal (T1–T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt avancerad (T3–T4, N, M0; T1–T2, N+, M0) icke-metastaserad prostatacancer i en kombinerad analys av tre placebokontrollerade, dubbelblinda studier.

I studierna deltog allt som allt 8 113 patienter som gavs bikalutamid som primär hormonbehandling eller som tilläggsbehandling med prostatektomi eller strålbehandling (primärt extern strålning). När uppföljningen hade varat i genomsnitt i 9,7 år, observerades en objektiv sjukdomsprogress på 36,6 % i bikalutamidgruppen och 38,17 % i placebogruppen.

En objektiv sänkning av risken för sjukdomsprogress iakttogs i de flesta patientgrupperna, men var tydligast hos patienter med den största risken för sjukdomsprogress. Därför kan läkarna besluta att den bästa möjliga behandlingsstrategin för en patient med liten risk för sjukdomsprogress – särskilt vid tilläggsbehandling efter prostatektomi – vara uppskjutande av hormonbehandlingen tills patienten visar tecken på sjukdomsprogress.

Ingen generell skillnad i överlevnad sågs vid uppföljning efter i genomsnitt 9,7 år med 31,4 % mortalitet (riskförhållande [HR] = 1,01; 95-procentigt konfidensintervall [CI] 0,94–1,09). Vissa tendenser var dock uppenbar i undersökande subgruppsanalyser.

En sammanfattning över progressionsfri överlevnad och total överlevnad över tid, baserad på Kaplan-Meier-beräkning för patienter med lokalt avancerad sjukdom, finns i följande tabeller:

Tabell 1 Fördelning av patienter med lokalt avancerad sjukdom med sjukdomsprogression över tid per behandlingsgrupp

Tabell 2 Total överlevnad vid lokalt avancerad prostatacancer per behandlingsgrupp

Ingen signifikant skillnad iakttogs i progressionsfri överlevnad hos patienter som hade en lokal sjukdom och som använde bikalutamidmonoterapi. Hos ovannämnda patienter, vars sjukdom annars skulle ha kontrollerats genom aktiv uppföljning, iakttogs även en trend av minskad överlevnad jämfört med patienter i placebogruppen (HR=1,15; 95 % CI = 1,00–1,32). Detta gör att risk-nyttaprofilen för bikalutamid inte anses vara fördelaktig för denna patientgrupp.

150 mg bikalutamid har jämförts med kastration i två studier omfattande 480 patienter (T3–T4, NX-N0–N1, M0). Vid 56-procentig mortalitet, och en genomsnittlig uppföljningstid på 6,3 år, erhölls det ingen statistiskt signifikant skillnad mellan bikalutamid 150 mg-behandling och kastration vid uppmätningen av överlevnad eller tiden för sjukdomsprogress.

Jämfört med kastrationspatienter konstaterades den sexuella lusten (p=0,029) och den fysiska prestationsförmågan (p=0,046) vara större hos patienter som behandlades med 150 mg bikalutamid.

Bikalutamid absorberas väl efter peroral administrering. Föda konstaterades inte ha någon kliniskt signifikant effekt på biotillgängligheten.

(S)-enantiomeren elimineras från kroppen snabbare än (R)-enantiomeren, vars halveringstid i plasma är ca en vecka.

Vid långtidsbehandling är de maximala plasmakoncentrationerna av (R)-enantiomeren av bikalutamid ca 10-faldiga jämfört med koncentrationerna som uppmäts efter en engångsdos 150 mg bikalutamid.

Vid administrering av 150 mg bikalutamid dagligen erhålls en jämviktskoncentration för (R)-enantiomeren i plasma på ca 22 mikrog/ml och jämvikten uppnås på grund av den långa halveringstiden efter ca en månads bikalutamidbehandling.

Bikalutamid är till en avsevärd grad bunden till proteiner (racemat 96 %, (R)-enantiomer > 99 %) och metaboliseras till stor del (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras via njurarna och i ungefär lika stor utsträckning med galla.

(R)-enantiomerhalten i sädesvätska uppmättes vara 4,9 mikrog/ml hos män som fick 150 mg bikalutamid i ett kliniskt test. Mängden bikalutamid som eventuellt överförs till kvinnan vid samlag är liten och motsvarar till sin mängd ca 0,3 mikrog/kg. Mängden är mindre än vad som krävs för att orsaka förändringar hos avkomman av försöksdjur.

Särskilda populationer

Ålder, njursvikt eller mild eller medelsvår leversvikt påverkar inte farmakokinetiken av (R)-enantiomeren. Det har påvisats att elimineringen av (R)-enantiomeren ur plasma är fördröjd hos patienter med svår leversvikt.

Bikalutamid är en potent antiandrogen med en mixed function-oxidasenzyminducerande effekt hos djur. Förändringar i målorganen, inklusive tumörinduktion, är hos djur relaterade till dessa effekter. Enzyminduktion har inte konstaterats hos människa.

Atrofi av testiklarnas sädesledare är en förutsedd klasseffekt förknippad med anti-androgener och har observerats hos alla arter som undersökts. Testikelatrofin försvann 4 månader efter avslutad dosering i en 6 månaders studie på råttor (vid doser som var ungefär 1,5-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 50 mg, eller ungefär 0,6-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 150 mg). Återhämtning sågs inte vid 24 veckor efter avslutad dosering i en 12 månaders studie på råttor (vid doser som var ungefär 2-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 50 mg, eller ungefär 0,9-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 150 mg). I en 12 månader lång studie som gjordes på hundar med upprepade doseringar (vid doser som var ungefär 7-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 50 mg, eller ungefär 3-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 150 mg) var förekomsten av testikelatrofi efter en återhämtningsperiod på 6 månader lika stor hos behandlade hundar som hos kontrollhundarna. I en fertilitetsstudie (vid doser som var ungefär 1,5-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 50 mg, eller ungefär 0,6-faldiga i förhållande till terapeutiska koncentrationer uppnådda hos människor med den rekommenderade dosen på 150 mg) konstaterades, att tiden som åtgick till en lyckad parning var förlängd hos hanråttorna omedelbart efter en dosering på 11 veckor. Effekten konstaterades försvunnen, då djuren inte fått läkemedlet på 7 veckor.

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Krospovidon

Povidon K-29/32

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Filmdragering

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Makrogol 4 000

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

5 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BICALUTAMID ORION tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg (L:kyllä) 30 fol (86,54 €), 100 fol (175,66 €)

PF-selosteen tieto

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, 280 tabletter i blisterförpackning (PVC-/PE-/PVDC-/Al-folie).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vit, rund, konvex filmdragerad tablett med märkningen BCM 150 på ena sidan.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

BICALUTAMID ORION tabletti, kalvopäällysteinen
150 mg 30 fol, 100 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Eturauhassyöpä (116).
• Peruskorvaus (40 %).

L02BB03

26.10.2023