DIVINA tablett 2 mg + 2/10 mg

En vit tablett innehåller 2,0 mg estradiolvalerat.

En blå tablett innehåller 2,0 mg estradiolvalerat och 10,0 mg medroxiprogesteronacetat.

Hjälpämne med känd effekt

En vit tablett innehåller 82 mg laktos (som monohydrat).

En blå tablett innehåller 68 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Hormonersättningsbehandling för symtom orsakade av östrogenbrist hos kvinnor i övergångsålder.

Förebyggande av osteoporos hos kvinnor i övergångsålder med hög risk för fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos. Se även avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling med hormonersättningsbehandling hos kvinnor över 65 år.

Enligt kalenderkartan, 1 tablett per dag under en period på 21 dagar och därefter hålls en paus på 7 dagar.

Divina är ett östrogen-gestagenkombinationspreparat för cyklisk behandling på två faser. I den första fasen av behandlingsperioden tas en vit 2 mg tablett, som innehåller estradiolvalerat, en gång per dag i 11 dagar. I den andra fasen av behandlingsperioden tas en blå tablett en gång per dag under följande 10 dagar. Den blåa tabletten innehåller 2 mg estradiolvalerat och 10 mg medroxiprogesteronacetat. Efter detta hålls en paus på 7 dagar, varvid livmoderns tömningsblödning sker.

Kvinnor som inte tidigare använt hormonersättningsbehandling eller som övergår till Divina från en kontinuerlig kombinationsbehandling kan inleda Divina-behandlingen vilken dag som helst. Kvinnor som byter till Divina från en sekventiell eller annan cyklisk hormonersättningsbehandling kan inleda Divina-behandlingen efter föregående (28 dygns) behandlingsperiod avslutats.

Vid behandlingsstart och vid underhållsbehandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas och behandlingens varaktighet skall vara kortast möjligast (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Om den dagliga Divina-dosen glöms ska ifrågavarande dos hoppas över och behandlingen fortsättas som vanligt nästa dag. Uteblivna doser kan orsaka mellanblödningar.

• känd, misstänkt eller tidigare genomgången bröstcancer
• kända eller misstänkta östrogenberoende maligna tumörer (t.ex. endometriecancer)
• odiagnostiserad genital blödning
• obehandlad endometriehyperplasi
• tidigare eller känd venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)
• känt trombofilt tillstånd (t.ex. brist på protein C, protein S eller antitrombin, se avsnitt Varningar och försiktighet)
• aktiv eller nyligen konstaterad arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina pectoris, hjärtinfarkt)
• akut eller tidigare genomgången leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats
• överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• porfyri.

Hormonersättningsbehandling ska endast användas för behandling av sådana postmenopausala symtom som försämrar livskvaliteten. Nytta-riskbalansen gällande båda terapeutiska indikationerna ska utvärderas noggrant minst årligen och hormonersättningsbehandlingen ska fortsättas endast så länge dess nytta överväger dess risker.

Kunskap kring riskerna associerade med hormonersättningsbehandling för prematur menopaus är begränsad. På grund av biverkningarnas låga absoluta risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta-riskbalansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning och uppföljning av behandling

Innan hormonersättningsbehandling inleds eller återupptas ska patientens personliga och släktförknippade anamnes tas och en grundlig medicinsk undersökning göras (även bröst och bäckenet). Kontraindikationer för behandlingen samt varningar gällande användning ska beaktas.

Under behandlingen rekommenderas regelbundna medicinska undersökningar, vilkas frekvens och omfattning baserar sig på varje patients individuella kliniska behov.

Patienten ska rådges om vilken typ av förändringar i brösten som ska rapporteras till läkare eller sjukskötare (se avsnittet Bröstcancer nedan). Undersökningar, inklusive mammografi, utförs enligt gällande screeningsprogram eller enligt patientens kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av följande angivna sjukdomstillstånd eller om patienten haft tillståndet eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling ska patienten övervakas noga. Dessa sjukdomstillstånd kan i sällsynta fall återkomma eller förvärras under Divina-behandling, särskilt:

• leiomyom (uterina muskeltumörer) eller endometrios
• riskfaktorer för tromboemboli (se nedan)
• riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. bröstcancer hos nära släkting
• högt blodtryck
• leverdysfunktion (t.ex. leveradenom)
• diabetes mellitus med eventuellt förknippade blodkärlsförändringar
• gallstenssjukdom
• migrän eller (kraftig) huvudvärk
• systemisk lupus erythematosus (SLE/LED)
• tidigare genomgången endometriehyperplasi (se nedan)
• epilepsi
• astma
• otoskleros
• angioödem (ärftligt eller förvärvat).

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen ska avbrytas om patienten uppvisar någon kontraindikation för behandlingen samt i följande situationer:

• ikterus eller försämrad leverfunktion
• signifikant höjning av blodtrycket
• debut av migränliknande huvudvärk
• graviditet.

Endometriehyperplasi och karcinom

• Riskerna för endometriehyperplasi och karcinom ökar om patienten, med intakt livmoder, behandlas med långa perioder enbart med östrogen. Risken för endometriecancer har rapporterats öka 2–12-faldigt enligt behandlingstid och östrogendos (se avsnitt Biverkningar) hos patienter som enbart använder östrogen i jämförelse med icke-behandlade patienter. Efter avslutad behandling kan risken förbli högre än normalt i minst 10 år.
• Om kvinnan har intakt livmoder, kan den förhöjda risken förknippad med enbart östrogenbehandling förebyggas genom kontinuerlig östrogen-gestagenkombinationsbehandling eller periodvist tillägg av gestagen under minst 12 dagar under en månads eller en 28 dygns period.
• Genombrotts- och stänkblödningar kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrotts- eller stänkblödningen uppträder efter en viss tid efter inledd behandling eller fortsätter efter avbruten behandling, ska blödningens orsak utredas. Vid behov ska endometriebiopsi tas för att utesluta endometriemalignitet.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen påvisar en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som får östrogen-gestagenkombinationspreparat eller som använder enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingens varaktighet.

Behandling med kombination av östrogen och gestagen

• Den randomiserade placebokontrollerade studien (Women’s Health Initiative (WHI)), och en metaanalys av prospektiva epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder östrogen-gestagenkombinationsbehandling (se avsnitt Biverkningar). Risken ökar efter ca 3 (1–4) års användning.

Behandling med enbart östrogen

• WHI-studien fann ingen högre risk än normalt för bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som använde enbart östrogen i hormonersättningsbehandlingen. I icke-experimentella studier har bröstcancerrisken ofta observerats öka något, men ökningen har varit lägre än hos användare av östrogen-gestagenkombinationer (se avsnitt Biverkningar).

Resultaten från en bred metaanalys påvisade att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling. Tiden det tar för risken att återgå till utgångsnivån beror på hormonersättningsbehandlingens varaktighet. Vid användning av hormonersättningsbehandling i över 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

Hormonersättningsbehandling, särskilt östrogen-gestagenkombinationsbehandling, ökar densiteten av bröstkörtelvävnad, vilket kan försvaga den radiologiska diagnostiken av bröstcancer.

Ovarialcancer

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som använder hormonbehandlingspreparat innehållande enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig efter 5 års användning och minskar småningom efter avslutad behandling. Enligt andra studier, såsom WHI-studien, kan användningen av kombinationspreparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).

Venös tromboembolism

Hormonersättningsbehandling är associerat med en 1,3–3-faldig risk för utveckling av venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Insjukning är mer troligt under det första året av hormonersättningsbehandlingen än senare (se avsnitt Biverkningar).

• Om patienten tidigare uppvisat venös tromboembolism eller har ett känt trombofilt tillstånd är risken för venös tromboembolism större än normalt och hormonersättningsbehandlingen kan öka risken. Hormonersättningsbehandling är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).
• Allmänna riskfaktorer för venös tromboembolism är användning av östrogener, hög ålder, stora operationer, långvarig immobilisering, övervikt (BMI > 30 kg/m²), graviditet eller postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga betydelsen av åderbråck gällande venös tromboembolism.
  Liksom med alla operativa patienter ska det övervägas om särskilda åtgärder ska tas för att förebygga postoperativ venös tromboembolism. Om längre tids immobilisering efter elektiv operation är indicerat hos patienten, rekommenderas avbrytning av hormonersättningsbehandlingen 4–6 veckor före operationen. Behandlingen ska inte återupptas förrän patienten är fullständigt mobiliserad.
• Patienter utan anamnes på venös tromboembolism, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas utredning efter noggrann genomgång av dess begränsningar (endast en del av predisponerande faktorer för trombos hittas i utredning). Om en predisponerande faktor för trombos identifieras, som följer segregationen av tromboserna i släkten, eller om faktorn är ”allvarlig” (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller flera orsaker) är hormonersättningsbehandling kontraindicerat.
• Nyttorna och riskerna associerade med hormonersättningsbehandling ska övervägas noga för patienter med långvarig antikoagulantiabehandling.

Om venös tromboembolism utvecklas efter att behandlingen påbörjats, ska behandlingen avslutas. Patienten uppmanas kontakta läkare omedelbart om symtom på tromboemboli uppstår (t.ex. vid smärtsam svullnad av ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

• Randomiserade kontrollerade studier har inte påvisat någon skyddande effekt mot hjärtinfarkt hos kvinnor med kranskärlssjukdom eller andra kvinnor, som behandlas med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen under hormonersättningsbehandling.

Kombinerad östrogen-gestagenbehandling

Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen är något förhöjd. Eftersom den absoluta risken för kranskärlssjukdom i sig beror starkt på åldern, är antalet extra kranskärlssjukdomsfall på grund av behandlingen med östrogen-gestagen väldigt låg bland friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen

Randomiserade kontrollerade studier har inte påvisat någon förhöjd risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som använt enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Behandling med kombinerad östrogen-gestagen och med enbart östrogen, är förknippad med till och med 1,5-faldig risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tid efter menopaus. Eftersom risken för stroke i sig ändå beror betydligt på åldern, ökar totalrisken för stroke hos kvinnor som använder hormonersättningsbehandling med åldern (se avsnitt Biverkningar).

Andra tillstånd

• Östrogen kan orsaka vätskeansamling och därför ska tillståndet hos patienter med dysfunktion i hjärtat eller njurar följas noga.
• Patienter med hypertriglyceridemi ska följas noga under östrogenbehandling och annan hormonersättningsbehandling. I sällsynta fall har östrogenbehandlingen orsakat en betydlig förhöjning i plasmans triglyceridvärde hos dessa patienter, vilket kan leda till pankreatit.
• Exogena östrogener kan inducera eller förvärra symtom av ärftligt och förvärvat angioödem.
• Östrogener ökar koncentrationen av tyroxinbindande globulin (TBG) och därmed även den totala mängden tyroideahormon i blodet. Detta kan baseras enligt proteinbundet jod (PBI), koncentrationerna av T4 (kolonn- eller radioimmunanalys) eller T3 (radioimmunanalys). En förhöjd TBG-koncentration observeras som en minskning av ansamlingen av T3-resin. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 hålls oförändrade. Koncentrationerna av andra bindningsproteiner, såsom kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG) kan stiga och öka mängden kortikosteroider och könssteroider i blodet. Mängden fria eller biologiskt aktiva hormoner hålls oförändrade. Koncentrationerna av andra plasmaproteiner kan stiga (substrat för angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• Kloasma kan uppträda sporadiskt, särskilt om de förekommit under graviditet. Kvinnor med benägenhet för kloasma bör minimera exponering för sol och ultravioletta strålar under hormonersättningsbehandling.
• Hormonersättningsbehandling förbättrar inte kognitiv funktion. Det finns vissa bevis för en högre risk än normalt för demens hos kvinnor som inleder en kontinuerlig kombinations- eller östrogenbehandling efter 65 års ålder.

ALAT-förhöjningar

I kliniska studier med patienter som behandlas för hepatit C-virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) signifikant vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Även hos patienter som behandlats med glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, observerades ALAT-förhöjningar hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol, och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir respektive dasabuvir med eller utan ribavirin hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener. Men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Se avsnitt Interaktioner.

Hjälpämnen

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Metabolismen av östrogener och gestagener kan öka vid samtidig användning med ämnen som inducerar leverenzymer, som metaboliserar läkemedel, särskilt cytokrom P450-enzymer. Sådana ämnen är antikonvulsanter (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och infektionsläkemedel (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Kända som kraftiga inhibitorer, verkar ritonavir och nelfinavir som induktorer vid samtidig användning med steroidhormoner.

Kombinationer av flera HIV-proteashämmare och icke-nukleosida omvända transkriptashämmare, inklusive kombinationerna av HCV-hämmare, kan höja eller sänka plasmans östrogenhalt, om könshormoner används samtidigt. Nettoeffekten av dessa ändringar kan i vissa fall vara av klinisk betydelse.

På grund av detta ska informationen gällande ordinering av samtidigt använda HIV/HCV-läkemedel för identifiering av möjliga interaktioner och gällande deras rekommendationer beaktas.

Naturläkemedel som innehåller johannesörtextrakt (Hypericum perforatum) kan inducera metabolismen av östrogener och gestagener.

En ökad metabolism av östrogen och gestagen kan försvaga deras kliniska effekt och orsaka ändringar i blödningsprofilen.

Effekt av HRT med östrogener på andra läkemedel

Hormonella preventivmedel som innehåller östrogener har visat sig signifikant minska plasmakoncentrationer av lamotrigin vid samtidig administrering på grund av induktion av lamotriginglukuronidering. Detta kan minska anfallskontrollen. Även om den potentiella interaktionen mellan hormonersättningsbehandling och lamotrigin inte har studerats, förväntas det att en liknande interaktion finns, vilket kan leda till minskad anfallskontroll hos kvinnor som tar båda läkemedlen samtidigt.

Farmakodynamiska interaktionerI kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen (ULN) vanligare hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel. Dessurom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som använde etinylestradiol-innehållande läkemedel, såsom kombinerade hormonella preventivmedel, samtidigt med glecaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Kvinnor som använde läkemedel som innehåller andra östrogener än etinylestradiol, såsom estradiol, och ombitasvir/paritaprevir/ritonavir respektive dasabuvir med eller utan ribavirin hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener. Men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener ska försiktighet iakttas vid samtidig administrering med följande kombinationsbehandlingar: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir och dasabuvir med eller utan ribavirin, glekaprevir/pibrentasvir eller sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Divina är inte indicerat under graviditet. Om patienten blir gravid under behandlingen, ska behandlingen avbrytas omedelbart. Data från begränsad mängd exponerade graviditeter tyder inte på att fostret utsatts för biverkningar av medroxiprogesteronacetat (MPA).

Reproduktiv toxicitet har observerats i undersökningar med försöksdjur med dessa hormoner. Möjlig risk för människan är inte känd.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter gällande oavsiktlig användning av östrogen och gestagen under graviditet.

Amning

Divina är inte indicerat under amning.

Divina har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Eventuella biverkningar förekommer mest frekvent under de första behandlingsmånaderna. De är vanligtvis lindriga och i regel övergående med fortsatt behandling.

I följande tabell presenteras biverkningar som observerats vid kliniska studier samt biverkningar som rapporterats efter att läkemedlet godkänts. Totalt förväntas biverkningar hos 76 % av patienterna under hormonbehandling. Biverkningar har samlats i bl.a. tre fas III kliniska studier (n = 611), av vilka biverkningar som har minst en eventuellt bakomliggande orsak i estradiolbehandlingen har inkluderats i tabellen.

¹ Rapporterats i enstaka fall i kliniska prövningar. Enligt den lilla studiepopulationen (n = 611) kan det inte bestämmas om biverkningen är mindre vanlig eller sällsynt.

² Se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

Andra biverkningar som rapporterats i samband med östrogen-gestagenbehandling:

• hjärtinfarkt
• gallblåsesjukdom
• hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erythema multiforme
• sannolik demens hos över 65-åring (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• pankreatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bröstcancerrisk

• En till och med dubblerad risk för bröstcancer har rapporterats för kvinnor som använt östrogen-gestagenkombination i över fem år.
• Den ökade insjukningsrisken för kvinnor som använder enbart östrogen är mindre än för kvinnor som använder kombinationsersättningsbehandling.
• Riskens storlek är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Absoluta riskestimationer, som baserar sig på den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och resultaten av den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier, presenteras nedan.

Största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med viktindex (BMI) 27 (kg/m²)

* I jämförelse med incidenstal i England 2015 hos kvinnor med viktindex 27 (kg/m²).

Obs.: Eftersom bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar mellan olika EU-länder, förändras även antalet extra fall av bröstcancer proportionellt.

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med viktindex (BMI) 27 (kg/m²)

* I jämförelse med incidenstal i England 2015 hos kvinnor med viktindex 27 (kg/m²).

Obs.: Eftersom bakgrundsincidensen för bröstcancer varierar mellan olika EU-länder, förändras även antalet extra fall av bröstcancer proportionellt.

WHI-studier (USA) – ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning

* WHI-studie hos hysterektomerade kvinnor, vilket inte visade en ökad risk för bröstcancer.

‡ När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt hormonersättningsbehandling fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren; Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade.

Risk för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder hormonersättningsbehandling.

Endast östrogen rekommenderas inte i hormonersättningsbehandling för kvinnor med kvarvarande livmoder eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet). Baserat på varaktigheten och östrogendosen av enbart östrogenbehandling var riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier 5–55 ytterligare fall per tusen kvinnor i åldern 50–65.

Tillägg av gestagen till enbart östrogenbehandling i minst 12 dagar per period kan förebygga denna riskökning. Enligt Million Women Study-studien ökade inte en fem års kombinerad hormonersättningsbehandling (sekventiell eller kontinuerlig) på endometriecancerrisken (riskkvot 1,0 [0,8–1,2]).

Risk för ovarialcancer

Användning av hormonersättningsbehandling med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen är förknippad med en lätt förhöjd risk för ovarialcancerdiagnos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I 52 epidemiologiska studiers metaanalys observerades att risken för ovarialcancer är högre hos kvinnor som använder hormonersättningsbehandling jämfört med kvinnor som aldrig genomgått hormonersättningsbehandling (riskkvot 1,43, 95 % konfidensintervall 1,31–1,56). Bland kvinnor i åldern 50–54 som genomgår hormonersättningsbehandling i 5 år kommer cirka ett ytterligare fall uppstå per 2 000 användare. Ovarialcancer diagnostiseras hos cirka 2 kvinnor av 2 000 i åldern 50–54 år som inte genomgår hormonersättningsbehandling.

Risk för venös tromboemboli

Hormonersättningsbehandling är associerat med en 1,3–3-faldig relativ risk för utveckling av venös tromboembolism, d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Insjukning är mera sannolikt under det första året av hormonersättningsbehandlingen än senare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultaten från WHI-studien presenteras nedan:

WHI-studier – ökad risk för venös tromboembolism under 5 års användning

* Undersökta kvinnor hade genomgått hysterektomi.

Risk för kranskärlssjukdom

• Lätt förhöjd risk för kranskärlssjukdom hos över 60-åringar som använder kombinerat östrogen-gestagen i hormonersättningsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för ischemisk stroke

• Användning av kombinerat östrogen-gestagen och enbart östrogenbehandling kan vara associerat med upp till 1,5 gånger högre relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte högre än vanligt under hormonersättningsbehandling.
• Den relativa risken för stroke beror inte på ålder eller varaktighet av behandling, men eftersom risken i sig är starkt åldersberoende, ökar totalrisken för stroke med åldern hos patienter som behandlas med hormonersättningsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Gemensamma resultat från WHI-studier – ökad risk för ischemisk stroke* under 5 års användning

* Ingen differentiering mellan ischemisk och hemorragisk stroke gjordes.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Överdosering av östrogen kan orsaka illamående, huvudvärk och vaginal blödning. Enligt flera rapporter har inga allvarliga biverkningar hos barn som intagit preventivtabletter, som innehåller stora östrogendoser, konstaterats. Behandlingen av överdosering av östrogen är symtomatiskt. Inga allvarliga biverkningar har orsakats av stora doser av medroxiprogesteronacetat, som används i cancerbehandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Könshormoner och modulatorer av könsorgan, Gestagener och östrogener, sekvenspreparat, ATC-kod: G03FB06.

Divina är ett bifasigt östrogen-gestagenpreparat. Det aktiva ämnet, estradiolvalerat, är en syntetisk 17β-estradiol som är kemiskt och biologiskt identisk med människans egna estradiol. Den ersätter den egna minskade östrogenproduktionen hos postmenopausala kvinnor och lindrar menopausala symtom. Östrogener förebygger benskörhet efter menopaus och efter ooforektomi.

Eftersom östrogen stimulerar endometrietillväxt ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer om inte progesteron ges som tillägg med östrogen. Gestagentillägg reducerar betydligt risken för den östrogeninducerade endometriehyperplasin hos kvinnor med kvarvarande livmoder.

Medroxiprogestinacetat (MPA) är ett 17-alfa-hydroxi-6-metylprogesteronderivat av naturligt progesteron och har mindre androgena effekter än 19-norprogestogenderivat, t.ex. noretisteronacetat. MPA binder till gestagenspecifika receptorer och orsakar en omvandling av proliferativ fas till sekretorisk fas i endometrium.

Resultat från kliniska prövningar

Lindring av symtom på östrogenbrist och blödningsprofil

Menopausala symtom lindrades under de första behandlingsveckorna. Tömningsblödning (regelbunden menstruationsliknande blödning) uppträdde hos 86 % av kvinnorna och varade i genomsnitt 5 dagar. Tömningsblödningen startade i regel 2–3 dagar efter intagning av sista 2 mg E₂V + 10 mg MPA-kombinationstabletten.

Genombrotts- och/eller stänkblödning uppträdde hos 24 % av kvinnorna under de första tre månaderna av behandlingen och hos 34 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10–12. Hos 10 % av kvinnorna förekom amenorré under det första behandlingsåret.

Osteoporosprofylax

Menopausinducerad östrogenbrist orsakar ökad bennedbrytning och minskning av benmassan. Östrogenets effekt på bendensiteten (bone mineral density, BMD) är dosberoende. Skyddet tycks kvarstå som effektivt så länge behandlingen pågår. När hormonersättningsbehandlingen avslutas minskar benmassan likt som hos icke-behandlade.

WHI-studien och metaanalysstudierna tyder på att hormonersättningsbehandling (endast östrogen- samt kombinationsbehandling) hos en frisk kvinna minskar på höft- och ländryggsfrakturer samt andra osteoporosfrakturer. Hormonersättningsbehandling kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bendensitet eller osteoporos. Bevisen för detta är dock ännu begränsade.

Efter ett respektive två års Divina-behandling ökade ländryggens bentäthet (BMD) med 4,5 (±2,9) % samt 6,5 (±3,1) %. Andelen kvinnor vars BMD-värde i ländryggsområdet förblev samma eller ökade under behandlingen var 95,8 % efter ett år respektive 95,7 % efter två år.

Divina hade även en effekt på BMD-värdet i höften. Ökningen efter ett respektive två år var 1,0 (±3,2) % samt 1,8 (±3,9) % i lårbenshalsen. Andelen kvinnor vars BMD-värde i lårbenshalsen förblev samma eller ökade under behandlingen var 58,3 % och 60,9 % (= efter 1 och 2 år). Motsvarande värden för Ward’s triangle var 4,7 (±5,9) % och 7,0 (±5,1) % och BMD-värdet i Ward’s triangle förblev samma eller ökade under behandlingen hos 83,3 % respektive 100 % av kvinnorna.

Estradiolvalerat absorberas väl från matspjälkningskanalen efter oral administrering och metaboliseras till fritt estradiol. I en farmakokinetisk studie med Divina, uppnåddes maximal plasmakoncentration av estradiol inom 6,7 ± 2,9 timmar (t_max). I en multipeldosstudie, efter en 2 mg dos var plasmans maximala koncentration (C_max) cirka 234 ± 99 pmol/l, genomsnittliga koncentrationen (C_average) 180 ± 81 pmol/l och minimikoncentrationen (C_min) 135 ± 75 pmol/l. Resultaten är presenterade som medelvärden ± SD.

I kroppen binder estradiol till könshormonbindande globulin och albumin. Fritt estradiol metaboliseras i levern delvis till mindre aktiva östrogener, t.ex. till estron. Estronets maximala plasmakoncentration kan observeras 5,9 ± 1,9 h efter administrering av tablett. Estronets C_max var cirka 1 660 ± 871 pmol/l, C_min 819 ± 519 pmol/l och C_average 1 120 ± 674 pmol/l. Resultaten är presenterade som medelvärden ± SD. Majoriteten av östrogenerna utsöndras via njurarna som konjugater (sulfater och glukuronider).

MPA absorberas väl från matspjälkningskanalen och distribueras snabbt från blodcirkulationen till extravaskulära vävnader. Den maximala koncentrationen av MPA i plasma uppnås inom 2,9 ± 1,8 timmar (t_max) efter administrering av en Divina-kombinationstablett. Efter en 10 mg MPA-dos var C_max cirka 720 ± 285 pg/ml, C_min 212 ± 82 pg/ml och C_average 311 ± 177 pg/ml. Resultaten är presenterade som medelvärden ± SD. Den terminala elimineringshalveringstiden är 50–60 timmar. Metabolismen är knappt dokumenterad. MPA metaboliseras i levern och utsöndras som glukuronider huvudsakligen i avföringen samt delvis i urinen och gallan. Metaboliternas farmakologiska aktivitet är inte känd.

Djurstudier med estradiol och medroxiprogesteronacetat har påvisat förväntade östrogen- och gestageneffekter.

Divina-tablett (vit)

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Gelatin

Talk

Magnesiumstearat

Divina-tablett (blå)

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Indigokarmin (E132)

Gelatin

Povidon

Talk

Magnesiumstearat

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DIVINA tabletti
2 mg + 2/10 mg (L:kyllä) 3 x 21 fol (13,52 €)

PF-selosteen tieto

21 och 3 x 21 tabletter: PVC/PVDC/aluminiumblisterförpackning.

Läkemedlets utseende:

2,0 mg tablett: vit eller nästan vit, odragerad, rund, konvex tablett, diameter 7 mm. Kodmärkning D.

2,0 mg + 10,0 mg tablett: ljusblå, odragerad, rund, slät tablett med fasad kant, diameter 7 mm.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

DIVINA tabletti
2 mg + 2/10 mg 3 x 21 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03FB06

16.07.2025