MAREVAN tablett 3 mg, MAREVAN FORTE tablett 5 mg

En tablett innehåller 3 mg eller 5 mg warfarinnatrium.

Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat

3 mg tablett: laktosmonohydrat motsvarande 85,1 mg laktos

5 mg tablett: laktosmonohydrat motsvarande 84,6 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

• Behandling och förebyggande av djup ventrombos och lungemboli
• Sekundärprevention av hjärtinfarkt och förebyggande av tromboemboliska komplikationer (hjärnemboli eller systemisk emboli) efter hjärtinfarkt.
• Förebyggande av tromboemboliska komplikationer (hjärnemboli eller systemisk emboli) i samband med förmaksflimmer eller hjärtklaffsjukdomar samt hos patienter med klaffproteser.

Dosering

Terapeutiska målnivåer vid oral antikoagulationsbehandling

Förebyggande av tromboemboliska komplikationer hos patienter med klaffproteser INR 2,5–3,5.

Övriga indikationer INR 2,0–3,0.

Vuxna

Patienter med normal kroppsvikt och spontant INR under 1,2 ges 10 mg warfarin under tre på varandra följande dygn. Fortsatt dosering baserar sig på INR som uppmätts under det fjärde dygnet enligt följande tabell.

Inom öppenvården samt hos patienter med medfödd protein C- eller protein S-brist (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar) rekommenderas en startdos om 5 mg warfarin (*) under tre på varandra följande dygn. Fortsatt dosering baserar sig på INR som uppmätts under det fjärde dygnet enligt följande tabell.

Hos äldre personer, småväxta patienter, patienter med spontant INR över 1,2 eller med någon sjukdom (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller läkemedelsbehandling (se avsnitt Interaktioner) som påverkar effekten av antikoagulationsbehandlingen rekommenderas en startdos om 5 mg warfarin (*) under två på varandra följande dygn. Fortsatt dosering baserar sig på INR som uppmätts under det tredje dygnet enligt följande tabell.

INR kontrolleras dagligen tills terapeutisk nivå uppnås (oftast inom 5–6 dygn). Därefter ökas tiden mellan kontrollerna med en vecka åt gången. Vid långtidsuppföljning beror kontrollfrekvensen bl.a. på patientens behandlingsföljsamhet och kliniska situation, men målet är en kontrollfrekvens om 4 veckor. Tätare kontroller krävs vid betydande fluktuationer i INR-nivå eller om patienten har någon sjukdom som påverkar leverfunktionen eller absorptionen av K-vitamin. Många läkemedel kan öka eller minska effekten av warfarin, vilket måste beaktas vid övervakning i samband med insättning eller utsättning av andra läkemedel. Vid långtidsuppföljning justeras den totala veckodosen baserat på INR varefter resultatet av justeringen kontrolleras genom mätning av INR efter 1–2 veckor. Därefter ökas tiden mellan kontrollerna med en vecka åt gången; målet är en kontrollfrekvens om 4 veckor.

Elektiv kirurgi

Vid pre-, peri- och postoperativ antikoagulationsbehandling kan följande dosering följas (om warfarineffekten snabbt måste upphävas, se avsnitt Överdosering).

Kontrollera INR en vecka före den planerade operationen.

Avsluta warfarinbehandlingen 1–5 dygn före operationen. Om patienten löper särskilt hög risk för tromboemboli administreras lågmolekylärt heparin subkutant i terapeutiska doser.

Behandlingsuppehållet för warfarin står i proportion till INR-värdet. Warfarinbehandlingen avslutas

• 5 dygn före operationen om INR > 4,0
• 3 dygn före operationen om INR = 3,0–4,0
• 2 dygn före operationen om INR = 2,0–3,0.

Kontrollera INR kvällen före operationen. Om värdet är över 1,8, administrera 0,5–1,0 mg K₁-vitamin intravenöst eller peroralt.

Överväg på operationsdagen behovet av ofraktionerat heparin som infusion eller en profylaktisk lågmolekylär heparindos.

Fortsätt med den eventuellt påbörjade subkutana heparinbehandlingen tillsammans med den (åter)insatta warfarinbehandlingen i 5–7 dygn.

Efter en mindre operation påbörjas warfarinbehandlingen med underhållsdoser på operationsdagens kväll och efter en större operation då patienten börjar inta föda via munnen.

Pediatrisk population

Hos barn utförs insättning och uppföljning av antikoagulationsbehandling av specialistläkare. Doseringen kan utföras enligt följande tabell:

Nedsatt leverfunktion

Vid måttligt nedsatt leverfunktion ökar effekten av warfarin. Patientens kliniska situation och INR-värden ska övervakas noggrant. Warfarin är kontraindicerat vid svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion

Vid nedsatt njurfunktion och nefrotiskt syndrom kan koncentrationen av fritt warfarin i plasma öka (vilket kan leda till ökad eller minskad effekt beroende på annan samtidig sjukdom hos patienten). Patientens kliniska situation och INR-värden ska övervakas noggrant.

Patienter med genetiskt avvikande enzymformer

Kraftigt avvikande INR-svar kan bero på genetiska faktorer, framför allt genetiskt orsakad minskning av aktiviteten hos enzymet CYP2C9 och ökad känslighet för enzymet VKOR (warfarins farmakologiska mål).

Patienter med allelerna CYP2C9*2 eller CYP2C9*3 hos enzymet CYP2C9 har minskad metabolism av (S)-warfarin och kan därför kräva lägre start- och underhållsdoser (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar, Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper).

• Graviditet, se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning
• Blödningsbenägenhet (von Willebrands sjukdom, hemofilier, trombocytopeni, trombocytfunktionsdefekter)
• Svårt nedsatt leverfunktion och levercirros
• Obehandlad eller okontrollerad hypertoni
• Nyligen inträffad hjärnblödning. Andra tillstånd som predisponerar för intrakraniell blödning, t.ex. aneurysm.
• Falltendens
• Kirurgiskt ingrepp i centrala nervsystemet eller i ögat
• Tillstånd som predisponerar för gastrointestinal blödning eller blödning i urinvägarna, t.ex. tidigare gastrointestinala blödningskomplikationer, divertikulit eller maligniteter
• Infektiös endokardit (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller perikardiell utgjutning
• Demens, psykoser, alkoholism eller andra situationer där behandlingsföljsamheten kan vara dålig och behandlingen i praktiken inte kan administreras på ett säkert sätt
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Vid behov av snabb antitrombotisk effekt ska heparinbehandling påbörjas. Därefter fortgår heparinbehandlingen tillsammans med den påbörjade warfarinbehandlingen i åtminstone 5–7 dygn tills INR har varit inom målintervallet (se avsnitt Dosering och administreringssätt) i minst två dygn.

Warfarinresistens är ett mycket sällsynt fenomen. Endast några fallrapporter har publicerats. Dessa patienter behöver 5–20 gånger högre warfarindoser än normalt för att uppnå terapeutiskt svar. Om behandlingssvaret är avsevärt sämre än normalt ska andra möjliga orsaker till minskad effekt först uteslutas, t.ex. att patienten inte har tagit sitt läkemedel, interaktioner med föda eller andra läkemedel och eventuella felaktiga laboratoriesvar.

Sannolikheten för blödningar (se avsnitt Biverkningar) och blödningskomplikationer ökar om INR stiger signifikant över behandlingens målintervall. Om blödningskomplikationen inträffar när INR är inom målintervallet är blödningen oftast ett tecken på någon annan sjukdom och blödningens orsak ska utredas.

För att undvika kumarinnekros (se avsnitt Biverkningar) ska patienter med medfödd brist på protein C eller S först behandlas med heparin. Heparinbehandlingen ska fortsätta i 5–7 dygn tillsammans med den påbörjade warfarinbehandlingen. Warfarinbehandlingen påbörjas med doser om 5 mg.

Särskild försiktighet ska iakttas vid behandling av äldre patienter. Behandlingsföljsamheten och förmågan att följa noggranna doseringsinstruktioner måste säkerställas. Levermetabolismen av heparin och syntesen av koagulationsfaktorer är långsammare hos äldre. Detta kan lätt resultera i ett för kraftigt behandlingssvar. Warfarinbehandling ska påbörjas med försiktighet (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Patientens övriga läkemedelsbehandlingar ska beaktas så att skadliga interaktioner kan undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Effekten av warfarinbehandling kan påverkas av ett flertal olika tillstånd och faktorer, bl.a. feber, diarré, kräkningar, hypertyreos/hypotyreos, hjärtsvikt, malabsorption och mycket lågt eller mycket högt intag av K-vitamin på grund av kostförändringar (se avsnitt Interaktioner). Hypertyreos, feber och okompenserad hjärtsvikt kan öka effekten av warfarin. Vid hypotyreos kan effekten av warfarin minska. Vid måttligt nedsatt leverfunktion ökar effekten av warfarin. Vid nedsatt njurfunktion och nefrotiskt syndrom kan koncentrationen av fritt warfarin i plasma öka (vilket kan leda till ökad eller minskad effekt beroende på annan samtidig sjukdom hos patienten). Patientens kliniska situation och INR-värden ska övervakas noggrant i dessa situationer.

Personer med en viss genvariant för enzymet CYP2C9 som metaboliserar (S)-warfarin, har en långsammare eliminering av warfarin. Dessa patienter behöver endast en låg underhållsdos och riskerar kraftiga blödningar om hög initial dos ges. Vid dosjustering tar det dessutom längre tid innan den nya effektnivån uppnås. Även patienter med genetiska varianter av enzymet VKOR kan kräva lägre doser p.g.a. ökad warfarinkänslighet (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper).

Antikoagulationsrelaterad nefropati

Hos patienter med förändrad glomerulär integritet eller njursjukdom i anamnesen kan akut njurskada uppstå, möjligen i samband med episoder av kraftig antikoagulation och hematuri. Ett fåtal fall har rapporterats hos patienter utan befintlig njursjukdom. Noggrann övervakning, inklusive utvärdering av njurfunktionen, rekommenderas för patienter med supraterapeutiskt INR och hematuri (inklusive mikroskopisk hematuri).

Kalcifylaxi är ett sällsynt syndrom som orsakar vaskulär förkalkning och nekros i huden. Dödligheten är hög. Sjukdomen ses främst hos patienter med terminal njursjukdom som kräver dialys, eller hos patienter med kända riskfaktorer som protein C- eller protein S-brist, hyperfosfatemi, hyperkalcemi eller hypoalbuminemi. Sällsynta fall av kalcifylaxi har rapporterats hos patienter som behandlas med warfarin, även hos patienter utan njursjukdom. Om diagnosen kalcifylaxi ställs ska lämplig behandling sättas in och utsättning av warfarin ska övervägas.

Tabletterna innehåller laktos (i form av monohydrat). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av andra läkemedel, eftersom warfarin har en snäv terapeutisk bredd. Om ett nytt läkemedel sätts in under warfarinbehandlingen ska produktinformationen för det nya läkemedlet kontrolleras med avseende på eventuella faktorer som påverkar doseringen av warfarin och uppföljningen av behandlingen. Om sådan information saknas måste risken för interaktioner beaktas. Om det finns skäl att misstänka läkemedelsinteraktion ska intensifierad övervakning övervägas.

Levermetabolismen av warfarin katalyseras av CYP2C9 (S-warfarin) och av CYP1A2 och CYP3A4 (R-warfarin). Warfarin har interaktioner med ett flertal läkemedel. Absorption eller enterohepatisk cirkulation av warfarin kan påverkas av vissa läkemedel (t.ex. kolestyramin). Andra läkemedel kan inducera (t.ex. antiepileptika och medel mot tuberkulos) eller inhibera (t.ex. amiodaron eller metronidazol) levermetabolismen av warfarin. I vissa fall kan upphörd hepatisk inhibering eller induktion även påverka balansen vid warfarinbehandling. Vissa läkemedel kan tränga undan warfarin från proteinbindningar i plasma, vilket ökar den fria fraktionen. Om inte patienten har en leversjukdom eller använder andra läkemedel som inhiberar metabolismen av warfarin, kommer detta oftast att leda till snabbare eliminering av warfarin. De mest kända farmakodynamiska interaktionerna gäller samtidig användning av läkemedel som påverkar trombocyterna (acetylsalicylsyra, klopidogrel, tiklopidin, dipyridamol, tirofiban, direkta antikoagulantia såsom dabigatran och apixaban och de flesta NSAID). Hämning av primär och sekundär hemostas predisponerar patienten för blödningskomplikationer. Penicillin i höga doser kan ha samma effekt.

Bl.a. anabola steroider, azapropazon, erytromycin och vissa cefalosporiner minskar den vitamin K-beroende syntesen av koagulationsfaktorer och förstärker effekten av warfarin. Rikligt intag av K-vitamin via kosten minskar warfarins effekt. På motsvarande sätt kan minskat intag t.ex. vid diarré förstärka effekten av warfarin. Hos patienter med lågt intag av K-vitamin kan antibiotika minska tarmflorans förmåga att producera K₂-vitamin, vilket leder till förstärkt effekt av warfarin. Rikligt intag av alkohol, med samtidig leverskada, förstärker effekten av warfarin. Kinininnehållet i tonic water kan också förstärka effekten av warfarin. Laktulos kan vid långtidsanvändning öka effekten av warfarin.

Proteashämmare (t.ex. ritonavir och lopinavir) kan påverka koncentrationen av warfarin i plasma. Regelbunden övervakning av INR-värden rekommenderas vid samtidig användning med warfarin.

SNRI-läkemedel (t.ex. venlafaxin och duloxetin) och SSRI-läkemedel (t.ex. fluoxetin och sertralin) kan öka blödningsrisken vid samtidig användning med warfarin.

Tranbärsjuice och andra produkter innehållande tranbär kan ge en betydande ökning av warfarins effekt och samtidig användning ska därför undvikas.

Om patienten behöver smärtlindring under behandling med warfarin, rekommenderas paracetamol eller opioider.

Warfarin kan öka effekten av sulfonylureor som används vid behandling av diabetes.

Följande läkemedel har rapporterats förstärka eller försvaga effekten av warfarin (listan är inte fullständig):

Förstärkt effekt: allopurinol, amiodaron, amoxicillin, argatroban, acetylsalicylsyra, azapropazon, azitromycin, A-vitamin, bezafibrat, dextropropoxifen, digoxin, disulfiram, doxycyklin, erytromycin, etoposid, E-vitamin, fenofibrat, fenylbutazon, feprazon, azolantimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol och mikonazol (även oral gel), fluorourasil, flutamid, fluvastatin, fluvoxamin, gatifloxacin, gemfibrozil, grepafloxacin, ifosfamid, influensavaccin, interferon alfa och beta, isoniazid, kapecitabin, karboxiuridin, cefamandol, cefalexin, cefmetazol, cefmenoxim, cefoperatson, cefuroxim, kinidin, kinin, klaritromycin, klindamycin, klofibrat, kloralhydrat, kodein, latamoxef, leflunomid, lepirudin, levofloxacin, lovastatin, metolazon, metotrexat, metronidazol, moxalatam, moxifloxacin, nalidixidinsyra, norfloxacin, ofloxacin, oxifenbutazon, cimetidin, protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol), paracetamol (effekten framträder efter 1–2 veckors kontinuerlig användning), proguanil, propafenon, propranolol, rofecoxib, roxitromycin, celecoxib, simvastatin, ciprofloxacin, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfinpyrazon, sulfofenur, sulindak, (anabola och androgena) steroidhormoner, cyklofosfamid, tamoxifen, tegafur, EGFR-hämmare (t.ex. gefitinib), monoklonala antikroppar (t.ex. trastuzumab), tetracyklin, tolmentin, tramadol, troglitazon, zafirlukast, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) (såsom ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diklofenak, indometacin och piroxikam), (dextro)tyroxin, valproat.

Ökade INR-värden har rapporterats vid samtidig användning av noskapin eller kondroitinsulfat.

Ökade INR-värden har rapporterats hos patienter som använder glukosamin och orala vitamin K- antagonister. Patienter som behandlas med orala vitamin K-antagonister ska därför övervakas noga när glukosaminbehandling inleds eller avslutas.

Vid samtidig användning av melatonin och warfarin rekommenderas övervakning av INR på grund av risk för ökad antikoagulativ effekt. Warfarindosen kan behöva minskas.

Minskad effekt: aprepitant, azatioprin, (barbiturater), bosentan, C-vitamin, dikloxacillin, disopyramid, fenobarbital, griseofulvin, karbamazepin, kloxacillin, klortalidon, klordiazepoxid, merkaptopurin, mesalazin, mitotan, nafcillin, nevirapin, primidon, rifampicin, ciklosporin, spironolakton, trazodon.

Av växtbaserade läkemedel kan extrakt av ginkgo (Ginkgo biloba), extrakt av vitlök (Allium sativum), dong quai (Angelica sinensis innehåller kumariner), extrakt av papaya (Carica papaya) och danshen (Salvia miltiorrhiza) förstärka effekten av warfarin. Ginseng (Panax spp.) och extrakt av johannesört (Hypericum perforatum) kan däremot minska effekten. Det beror på att extrakt av johannesört inducerar enzymer som metaboliserar läkemedel. Samtidig användning av växtbaserade läkemedel som innehåller extrakt av johannesört och warfarin rekommenderas därför inte. Effekten kan kvarstå i upp till 2 veckor efter avslutad behandling med det växtbaserade läkemedlet. Om en patient redan behandlas med johannesört ska INR kontrolleras och johannesört sättas ut. INR ska övervakas noggrant eftersom värdet kan stiga vid avbruten behandling med johannesört. Warfarindosen kan behöva justeras.

Intag av K-vitamin vid warfarinbehandling ska vara så oförändrad som möjligt. Allmänt taget är de livsmedel som innehåller mest K-vitamin gröna grönsakersåsom teblad (men inte bryggt te) amarantusblad, avokado, endiver, ärtor, kayote, vitkål, vårlök, kiwi, koriander, gurkskal (men inte gurka utan skal), grönkål, sallat, rovor, myntablad, olivolja, broccoli, persilja, spenat, pistaschnötter, röd havstång, gräslök, brysselkål, rybsolja, senapsblad, sojabönor, sojaolja, vattenkrasse.

Rökning kan öka clearance för warfarin, och rökare kan behöva något högre warfarindoser än icke-rökare. Å andra sidan kan rökavvänjning förstärka effekterna av warfarin. Därför är det nödvändigt att övervaka INR noga när en person som rökt under en längre tid slutar röka.

Graviditet

Warfarin passerar placenta. Warfarinbehandling hos modern orsakar warfarinembryopati (nasal hypoplasi och chondrodysplasia punctata) om det används under organogenesen (graviditetsvecka 6–12) och kan orsaka utvecklingsstörningar i centrala nervsystemet även i ett senare skede. Warfarin kan även orsaka blödningar hos fostret, vilket är relevant särskilt i samband med förlossningen. Warfarinembryopati uppskattas förekomma vid 4–6 % av graviditeterna om warfarin används under hela graviditeten. Risken är högre vid dygnsdoser över 5 mg. Warfarin är kontraindicerat under graviditetsvecka 6–12 och efter mitten av den sista trimestern. Under andra skeden av graviditeten ska de risker som behandlingen medför fostret noggrant vägas mot de risker som avstående från behandlingen medför för modern. Antitrombotisk behandling under graviditet ska planeras individuellt under överinseende av specialistläkare.

Amning

Warfarin utsöndras inte i bröstmjölk och amning är således möjligt under behandling med warfarin.

Läkemedlet har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Biverkningsfrekvenserna definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10),

Vanliga (≥1/100, <1/10),

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100),

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000),

Mycket sällsynta (<1/10 000),

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blödning är en vanligt rapporterad (1–10 %) biverkning. Den årliga förekomsten av blödningar är cirka 8 % hos patienter som behandlas med warfarin. Årligen drabbas 6 % av patienterna av lindriga blödningar, 1 % av allvarliga blödningar och cirka 0,25 % av blödningar med dödlig utgång.

Riskfaktorer för intrakraniell blödning är framför allt obehandlat/högt blodtryck. Sannolikheten för blödningskomplikationer ökar om INR stiger signifikant över målintervallet. Om blödningskomplikationen inträffar när INR är inom målintervallet är blödningen oftast ett tecken på någon annan sjukdom och blödningens orsak bör utredas.

Kumarinnekros är en sällsynt (< 0,1 %) biverkning av warfarin. Kumarinnekros visar sig initialt som svullnad och mörknande hudlesioner vanligtvis på nedre extremiteterna och på skinkorna men kan uppstå även på andra ställen. Senare blir lesionerna nekrotiska. 90 % av patienterna är kvinnor. Lesionerna uppträder 3–10 dygn efter att warfarinbehandlingen påbörjats och etiologin inbegriper en relativ brist på antitrombotiskt protein C och S. Medfödd brist på protein C eller S kan predisponera för denna biverkning och därför måste warfarinbehandling hos dessa patienter initieras samtidigt med heparin och med en låg dos av warfarin. Om biverkningen uppstår ska warfarinbehandlingen avbrytas och heparinbehandling fortgå tills lesionerna läkt ut eller övergått till ärrbildning.

Purple toe-syndrom är en ännu mer sällsynt komplikation vid warfarinbehandling. Patienterna är vanligtvis män med en arteriosklerotisk sjukdom. Warfarin antas ge upphov till blödningar i ateromplack, vilket leder till mikroembolisering som i sin tur orsakar symmetriska blåaktiga lesioner i huden på tår och fotsulor. Detta medför en brännande smärta. Warfarinbehandlingen måste avbrytas varefter lesionerna långsamt försvinner.

Personer med genetiska varianter av de polymorfa enzymen CYP2C9 och VKOR (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet, Farmakodynamiska egenskaper och Farmakokinetiska egenskaper) som ger en ökad känslighet för warfarin löper en ökad risk för alltför kraftig antikoagulationseffekt vid warfarinbehandling. Detta kan öka risken för blödningskomplikationer. Hemoglobin- och INR-värden måste övervakas noggrant.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Vid behandling av lindrig och långsamt uppkommen överdosering räcker det vanligtvis med ett uppehåll i warfarinbehandlingen. På grund av risken för blödningskomplikationer rekommenderas ventrikeltömning inte om patienten har intagit en stor mängd warfarin. Medicinskt kol ges upprepade gånger för att förhindra absorption av warfarin och för att avbryta enterohepatisk cirkulation. Administrering av medicinskt kol innebär att eventuellt K-vitamin därefter måste administreras parenteralt (i.v.). Vid blödningskomplikationer kan warfarineffekten upphävas med K-vitamin, koagulationsfaktorkoncentrat eller isplasma. Om patienten behöver fortsatt behandling med warfarin ska höga doser av K-vitamin (över 10 mg) undvikas, eftersom patienten därefter är resistent mot warfarineffekten i upp till två veckor.

Följande schema kan tillämpas vid behandling av överdosering:

Farmakoterapeutisk grupp: Antikoagulantia, vitamin K-antagonister, ATC-kod: B01AA03.

Warfarin (4-hydroxikumarin) är en antikoagulantia som förhindrar K-vitaminberoende syntes av koagulationsfaktorer. Isomeren S-warfarin uppvisar cirka fem gånger kraftigare antikoagulerande effekt jämfört med R-warfarin. Effekten av warfarin baserar sig på dess förmåga att förhindra K-vitamins reduktion och funktion vid syntes av koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X. Vid terapeutiska doser minskar warfarin den K-vitaminberoende syntesen av koagulationsfaktorer med 30–50 % och minskar koagulationsfaktorernas biologiska aktivitet. Full effekt av warfarin uppnås inom 2–7 dygn, en tid under vilken tidigare syntetiserade koagulationsfaktorer elimineras.

Genetiska skillnader hos genen VKORC1 som kodar för enzymet vitamin K-epoxidreduktas (warfarins mål) har visats påverka dosbehovet genom att öka känsligheten för warfarin. En faktor på cirka två har i studier rapporterats för skillnaden mellan högsta och lägsta genomsnittsdos för olika haplotypgrupper. Vithyade fördelar sig relativt jämnt mellan grupperna, medan asiater oftast har gener som minskar dosbehovet.

Genotypning kan övervägas vid behandling av särskilt känsliga patienter där en för kraftig antikoagulativ effekt särskilt bör undvikas (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetiska egenskaper).

Absorption

Vid oral administrering är biotillgängligheten av warfarin > 90 % och maximal koncentration i plasma uppnås inom 1,2 timmar. Intag av föda leder till fördröjd absorption, men den minskar inte. Enterohepatisk cirkulation förekommer.

Distribution

Warfarin binder kraftigt till albumin, med fri fraktion på 0,5–3 %. Warfarins distributionsvolym är i genomsnitt 0,14 l/kg. Warfarin passerar placenta, men utsöndras inte i bröstmjölk.

Metabolism och eliminering

Levermetabolismen av warfarin katalyseras av CYP2C9 (S-warfarin) och av CYP1A2 och CYP3A4 (R-warfarin) och resulterar i inaktiva metaboliter som utsöndras i urinen. Halveringstiden för elimination är 18–35 timmar för S-warfarin och 20–70 timmar för R-warfarin.

CYP2C9-genotyp: (S)-warfarin elimineras främst genom metabolism katalyserad av enzymet CYP2C9. CYP2C9 uppvisar genetisk polymorfism. Allelerna *1, *2 och *3 är vanligast bland vithyade personer. Allelen *1 ger ”normal” enzymaktivitet. Allelerna *2 och *3 ger minskad enzymaktivitet och därmed ett minskat clearance (och ökad halveringstid) av warfarin. Mest markant minskning av clearance erhålls hos patienter som bär på två *3-alleler. Bland vithyade personer förekommer denna genotyp hos 0,5 % av individerna. En metaanalys visade att den genomsnittliga dygnsdosen av warfarin var 20 % lägre hos patienter med en CYP2C9*2-allel och 34 % lägre hos patienter med en CYP2C9*3-allel. Patienter med två av dessa gener (homozygoti) hade ett 36 % (CYP2C9*2) respektive 78 % (CYP2C9*3) reducerat dosbehov. Det kan också ta längre tid att uppnå steady state och terapeutisk effekt för warfarin. Genotypning kan övervägas vid behandling av särskilt känsliga patienter där en för kraftig antikoagulativ effekt särskilt bör undvikas (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakodynamiska egenskaper). Allelfrekvens samt betydelse av genotyp för dosbehovet av warfarin presenteras nedan.

Djurstudier har visat att warfarin är teratogent. Prekliniska studier avseende säkerhet visade inte några särskilda risker för människa.

laktosmonohydrat

majsstärkelse

gelatin i 3 mg tabletterna

povidon i 5 mg tabletterna

magnesiumstearat

indigokarmin (E 132) i 3 mg tabletterna

erytrosin (E 127) i 5 mg tabletterna.

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 °C i originalförpackningen. Tillslut burken väl och förvara i ytterkartongen.

Ljuskänsligt och fuktkänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MAREVAN tabletti
3 mg (J) (L:kyllä) 100 kpl (8,56 €)
MAREVAN FORTE tabletti
5 mg (J) (L:kyllä) 100 kpl (11,49 €)

PF-selosteen tieto

Plastburk (HDPE) som innehåller en torkmedelskapsel och en förslutning (HDPE).

Förpackningsstorlek: 100 tabletter.

Läkemedlets utseende:

3 mg tablett: Ljusblå (kan vara prickig), rund, slät tablett med fasade kanter och brytskåra, Ø 7 mm, kod ORN 17.

5 mg tablett: Ljusröd (kan vara prickig), rund, slät tablett med fasade kanter och brytskåra, Ø 7 mm, kod ORN 18.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MAREVAN tabletti
3 mg 100 kpl
MAREVAN FORTE tabletti
5 mg 100 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

B01AA03

01.07.2024