ATENATIV pulver och vätska till infusionsvätska, lösning 500 IU, 1000 IU

Varje injektionsflaska innehåller 500 IE eller 1 000 IE humant antitrombin III. Styrkan på den färdigberedda lösningen är 50 IE/ml.

Hjälpämne(n) med känd effekt
Varje 500 IE injektionsflaska innehåller 36 mg natrium.
Varje 1 000 IE injektionsflaska innehåller 72 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver och vätska till infusionsvätska, lösning.

Ersättningsterapi för antitrombinbrist.

För förebyggande av trombos och lungemboli hos patienter med ärftlig antitrombinbrist under kirurgiska ingrepp, graviditet och förlossning samt terapeutiskt vid trombos, lungemboli och disseminerad intravaskulär koagulation.

Atenativ används för att normalisera koagulationssystemet hos patienter med förvärvad antitrombinbrist, allvarlig koagulationsstörning som disseminerad intravaskulär koagulation eller graviditetskomplikationer. Atenativ underlättar behandling av den underliggande sjukdomen. Det kan efter bedömning administreras i samband med plasmaferes till patienter med antitrombinnivåer under 80 %.

Behandling bör påbörjas under överinseende av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med antitrombinbrist.

Dosering

Pediatrisk population
Inga data finns tillgängliga.

Vid ärftlig antitrombinbrist bör doseringen anpassas individuellt för varje patient med hänsyn till hereditet för tromboemboliska händelser, föreliggande kliniska riskfaktorer och aktuella laboratorievärden.

Antalet antitrombindoser som administreras uttrycks i internationella enheter (IE), vilka hänför sig till den nuvarande WHO-standarden för antitrombin. Antitrombinaktivitet i plasma uttrycks antingen i procent (i förhållande till antitrombinaktiviteten i normal human plasma) eller i internationella enheter (i förhållande till den internationella standarden för antitrombin i plasma).

En internationell enhet (IE) antitrombinaktivitet motsvarar mängden antitrombin i en ml normal human plasma. Beräkningen av den erforderliga dosen antitrombin baseras på den empiriska iakttagelsen att 1 internationell enhet (IE) antitrombin per kg kroppsvikt höjer antitrombinaktiviteten i plasma med cirka 1 %.

Initialdosen fastställs med hjälp av följande formel:
Erforderliga enheter = kroppsvikt (kg) x (önskad nivå – uppmätt antitrombinaktivitet [%]).

Den initiala önskade antitrombinaktiviteten beror på den kliniska situationen. När behovet av antitrombinsubstitution är fastställt ska dosen vara tillräckligt stor för att uppnå önskad antitrombinaktivitet och upprätthålla en effektiv nivå. Dosen bör bestämmas och monitoreras på basis av laboratorieuppmätt antitrombinaktivitet, vilken bör mätas minst två gånger per dag till dess patienten stabiliserats, därefter en gång per dag, helst omedelbart före nästa infusion. Vid en dosjustering bör hänsyn tas till både tecken på ökad antitrombinomsättning enligt laboratoriekontroller och det kliniska förloppet. Antitrombinaktiviteten bör hållas över 80 % under hela behandlingstiden, såvida inte kliniska omständigheter indikerar att en annan effektiv nivå bör eftersträvas.

Vanlig startdos vid medfödd brist är 30–50 IE/kg kroppsvikt.
Därefter ska dos, administreringsintervall liksom behandlingens längd anpassas till biologiska data och kliniskt tillstånd.

Ärftlig antitrombin III-brist

Behandling
Atenativ-behandlingen fortsätter i minst en vecka och kombineras med standardantikoagulansbehandling.

Profylax
Kirurgi. Den första dosen ges strax före operationen och nästa dos 12 timmar efter operationen. Därefter bestäms dosen av patientens antitrombinnivå i plasma. Behandlingens längd är individuell och beror på operationens storlek.

Graviditet och förlossning. Hos patienter med ärftlig antitrombinbrist påbörjas subkutan heparinbehandling så snart graviditeten är konstaterad. Antitrombinnivåerna i plasma övervakas under hela graviditeten med ett antitrombinprov.

Heparin administreras initialt med 12 500 IE två gånger dagligen. Heparinkoncentrationen i plasma övervakas genom ett heparintest eller alternativt genom att bestämma APTT-tiden. Ett prov tas strax före injektionen, dvs. 12 timmar efter den föregående heparininjektionen. Plasmaheparin-koncentrationen ska vara 0,10–0,20 IE/ml eller APTT-tiden förlängd med 5–10 sekunder. Ovanstående tester utförs en gång i veckan under graviditetsveckorna 1–4, varannan eller var tredje vecka fram till vecka 20, varannan vecka under veckorna 20–28 och varje vecka under graviditetens sista två månader. Trombocyterna räknas en gång i månaden och alltid före förlossningen. Risken för osteoporos i samband med långvarig heparinbehandling bör beaktas.

Dagen före den planerade förlossningen minskas heparindosen till 5 000 IE heparin subkutant två gånger dagligen, samtidigt med 50 IE Atenativ per kg kroppsvikt. Under och efter förlossningen ska plasmakoncentrationen av antitrombin vara över 80 procentenheter tills den orala antikoagulationen har nått en terapeutisk nivå. Den nödvändiga dosen är vanligtvis 30 IE Atenativ per kg kroppsvikt och dag. Antikoagulansprofylax ska fortsätta i 8–12 veckor efter förlossningen.

Förvärvad antitrombinbrist

Behandling
Atenativ används för att behandla förvärvad antitrombinbrist, disseminerad intravaskulär koagulation och andra allvarliga koagulationsstörningar (t.ex. vid sepsis, trauma, leversjukdom eller graviditetskomplikationer). Behandlingen syftar till att påskynda normaliseringen av koagulationssystemets funktion.

Syftet med behandlingen är att höja blodets antitrombinnivåer till det normala och att bibehålla en koncentration på minst 80 % under hela behandlingen. Antitrombinnivån bestäms först minst två gånger om dagen och senare en gång om dagen med hjälp av ett antitrombinprov. Atenativ doseringen är individuell. Behandlingen fortsätter tills koagulationsnivåerna har normaliserats.

Sepsispatienter med disseminerad intravaskulär koagulation eller förvärvad antitrombinbrist har tidigare behandlats med isplasma och heparin. Heparins betydelse vid sepsis som behandlas med Atenativ har ifrågasatts.

Antitrombinbehandling förstärker den antikoagulerande effekten av heparin hos patienter med låg antitrombinnivå. Om heparin och Atenativ administreras samtidigt ska den ökade blödningsrisken beaktas och heparinkoncentrationen eller APTT-tiden övervakas noggrant. Heparindosen ska hållas rimlig: man inleder med en intravenös mättnadsdos på 10–20 IE/kg följt av 100–200 IE/kg dagligen som kontinuerlig intravenös infusion.

Försiktighet bör iakttas vid administrering av heparin till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eller till äldre patienter. Heparin bör inte användas vid svår hypertoni och trombocytopeni.

Plasmaferes. Atenativ-behandling används för att normalisera antitrombinkoncentrationen före plasmaferes.

Administreringssätt
Lös upp beredningen enligt anvisningar i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.
Läkemedlet ska administreras intravenöst.
Infusionshastigheten till vuxna ska inte överskrida 300 IE per minut.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Liksom med andra proteinberedningar för intravenös administrering kan allergiska överkänslighetsreaktioner förekomma. Patienter måste övervakas noga och symtom observeras under hela infusionsperioden. Patienterna ska informeras att de första tecknen på en överkänslighetsreaktion är urtikaria, generaliserad urtikaria, dyspné, väsande andning, blodtrycksfall och anafylaxi.

Om sådana symtom uppträder efter administrering, ska de omedelbart kontakta en läkare.

Chock behandlas i enlighet med gällande riktlinjer.

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) och för icke höljeförsedda hepatit A-virus (HAV). Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke höljeförsedda virus som parvovirus B19. Parvovirus B19 infektion kan vara allvarlig för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t. ex. vid hemolytisk anemi).

Adekvat vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som regelbundet/upprepat behandlas med plasmaderiverade antitrombinprodukter.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Atenativ ges till en patient skall produktnamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Klinisk och biologisk övervakning när antitrombin används tillsammans med heparin:

• För att justera heparindosen och för att undvika uttalad hypokoagulabilitet bör kontroller av antikoagulationens omfattning (APPT och, när det är indicerat, anti-FXa-aktivitet) genomföras regelbundet med täta intervaller och framför allt de första minuterna/timmarna efter det att antitrombin börjat användas.
• Daglig mätning av antitrombinnivåerna för att justera den individuella dosen, detta på grund av risken för en minskning av antitrombinnivåerna vid långtidsbehandling med icke-fraktionerat heparin.

Detta läkemedel innehåller 36 mg (500 IE) eller 72 mg (1000 IE) natrium per injektionsflaska, vilket motsvarar 1,8 % eller 3,6 % av WHO:s rekommenderade maximala dagliga natriumintag av 2 g natrium.

Pediatrisk population
Data från kliniska prövningar och systematiska granskningar avseende användningen av antitrombin III för behandlingen av prematura spädbarn vid den icke godkända indikationen IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) tyder på en ökad risk för intrakraniell blödning och mortalitet men ingen påvisad nytta.

Heparin har en betydande inverkan på effekten av antitrombin III. Detta kan minska halveringstiden för antitrombin III avsevärt. Blödningsrisken ökar om patienten får heparin när koncentrationen av antitrombin III återgår till det normala. Samtidig administrering av heparin till en patient med ökad blödningsrisk bör övervägas mycket noggrant. Effekten av koagulationsfaktorer, särskilt den aktiverade formen av antifaktor Xa eller APTT-tiden, och koncentrationen (aktiviteten) av antitrombin III bör övervakas noggrant.

Säkerheten vid användning av antitrombin III från human plasma under graviditet har inte fastställts i kontrollerade kliniska prövningar.

Data från djurstudier är otillräckliga för att dra slutsatsen att användningen av produkten är säker med avseende på reproduktionsförmåga, fosterutveckling, graviditetsresultat samt peri- och postnatal utveckling.

Antitrombin III kan användas under graviditet och amning om det anses nödvändigt.

Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats.

Överkänslighet eller allergiska reaktioner har observerats även om detta är ovanligt. Dessa kan inkludera angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, hudrodnad, generaliserad urtikaria, huvudvärk, urtikaria, hypotension, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, stickningar, kräkningar och väsande andning. I sällsynta fall kan dessa utvecklas till allvarlig anafylaxi (inklusive chock). I sällsynta fall har feber observerats.

Virussäkerhet, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Följande tabell ger en översikt över biverkningar som identifierats vid användning av Atenativ. Eftersom dessa reaktioner hämtats från fallbeskrivningar och mindre studier, publicerad litteratur och postmarketingerfarenheter och därmed från en population av osäker storlek, kan en tillförlitlig frekvens av dessa händelser inte fastställas.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Inga symptom på överdosering med antitrombin har rapporterats.

Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombin. ATC-kod: B01AB02

Antitrombin III är ett glykoprotein med molvikt 58 000. Den består av en peptidkedja med tre svavelbindningar. Antitrombin III är den viktigaste antikoagulanten och är identisk med heparinkofaktor I, utan vilket heparin inte har någon antikoagulerande effekt. Förutom trombin hämmar antitrombin även de aktiverade formerna av faktorerna IX, X, XI och XII, dvs. alla aktiverade koagulationsenzymer.

Atenativ framställs av human plasma av nordiskt ursprung och renas på en heparin-Sefarosgel genom affinitetskromatografi. Varje plasmaenhet som används för preparatet kontrolleras för att säkerställa att den inte innehåller hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-, HIV-1- och HIV-2-antigen. Dessutom bestäms ett ALAT-värde för varje plasmaenhet. För att ytterligare minska risken för virusinfektion omfattar plasmabehandlingen även kemisk inaktivering av viruset genom behandling med TNBP och Triton X-100 (S/D) samt värmebehandling av Atenativ vid 60 °C i 10 timmar. I teorin kan man dock inte helt utesluta risken för virusinfektion.

Den biologiska halveringstiden för antitrombin är 3 dagar. Heparinbehandling och vissa koagulationsstörningar, såsom disseminerad intravaskulär koagulation, förkortar halveringstiden för antitrombin. Den normala koncentrationen i plasma av antitrombin är cirka 0,15 g/l. Antitrombin-koncentrationerna uttrycks som IE/ml plasma eller som en procentandel av antitrombin-koncentrationen i normal humant plasma. En IE/ml antitrombin motsvarar 100 %. Antitrombinnivåerna är lägre hos nyfödda än hos vuxna. Det finns en stor individuell variation, men publicerade studier tyder på genomsnittliga koncentrationer på cirka 0,5 IE/ml plasma.

Hos personer med ärftlig antitrombinbrist är koncentrationen ungefär 50 % av den normala (dvs. 0,5 IE/ml hos vuxna och 0,3 IE/ml hos nyfödda), även om koncentrationen varierar. Dessa personer löper stor risk att drabbas av trombos, särskilt i samband med kirurgi, infektioner, graviditet, användning av preventivmedel och långvarig sängvila.

Humant antitrombin III är en viktig del av humant plasma. Toxicitetstester med enstaka doser är av begränsat värde och utgör inte en grund för bedömning av dosers toxicitet eller dödlighet eller dos-effektförhållandet. Djurförsök med upprepade doser är inte genomförbara på grund av antikroppsbildning.

Inga foetotoxiska, onkogena eller mutagena effekter har observerats med antitrombin III.

Inga tecken på akut toxicitet har observerats i djurstudier.

Humant albumin
Natriumklorid
N-acetyltryptofan
Kaprylsyra

Vätska: vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

3 år.

Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos den färdigberedda lösningen har visat sig vara 48 timmar vid 2–30 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör det färdigberedda preparatet användas så snart som möjligt. Om det inte används genast, är det användarens ansvar att se till att förvaringstemperatur och förhållanden före användning uppfylls. I allmänhet är hållbarhetstiden högst 24 timmar vid 2–8 °C såvida inte rekonstitueringen har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2–8 °C). Förvara injektionsflaskorna i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.
Den oöppnade behållaren håller sig i rumstemperatur (under 25 °C) i en månad fram till det utgångsdatum som anges på behållaren. Läkemedlet får inte sättas i kylskåpet efter detta och måste kasseras om den inte används.

För hållbarhet av det färdigberedda läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ATENATIV infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU (L:ei) 500 IU + 10 ml (50 IU/ml) (543,40 €)
1000 IU (L:ei) 1000 IU + 20 ml (50 IU/ml) (1048,14 €)

PF-selosteen tieto

Pulvret för infusion finns i en glasflaska av typ II med en propp (brombutylgummi) och flip off-förslutning (aluminium). Lösningsmedlet (vatten för injektion) finns i en glasflaska av typ I med en propp (bromobutylgummi).

Atenativ 500 IE: 1 injektionsflaska med pulver (500 IE) och 1 injektionsflaska med vatten för injektionsvätska (10 ml).
Atenativ 1000 IE: 1 injektionsflaska med pulver (1000 IE) och 1 injektionsflaska med vatten för injektionsvätska (20 ml).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Infusionspulvret är ett vitt eller svagt gulaktigt, homogent, sterilt, frystorkat pulver som innehåller antitrombin och albumin från human plasma.
Den färdiga lösningen innehåller 50 IE antitrombin per ml och har ett pH på 6,5–7,5. Lösningen är klar eller lätt opalescent.

Pulvret löses upp i vatten för injektionsvätskor med 10 ml eller 20 ml beroende på dess styrka. Den färdiga lösningen har ett pH på 6,5–7,5 och innehåller 50 IE antitrombin/ml. Den färdiga lösningen kan blandas för infusion med isotonisk 9 mg/ml natriumkloridlösning eller isotonisk 50 mg/ml glukoslösning i både glas- och plastflaskor. Använd inte läkemedlet efter det utgångsdatum som anges på förpackningen.

Lösningen är normalt klar eller lätt opalescent. Använd inte lösningen om den är grumlig eller har utfällningar.

Det tar högst fem minuter att bereda lösningen. Efter beredning ska preparatet användas så snart som möjligt och senast inom 48 timmar. Oanvänd lösning ska kasseras.

Ej använt läkemedel ska kasseras enligt gällande anvisningar

ATENATIV infuusiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 500 IU + 10 ml
1000 IU 1000 IU + 20 ml

• Ei korvausta.

B01AB02

29.11.2021