TEGRETOL oral suspension 20 mg/ml, tablett 100 mg, 200 mg, TEGRETOL RETARD depottablett 200 mg, 400 mg

Tabletter
Karbamazepin 100 mg och 200 mg.

Depottabletter
Karbamazepin 200 mg och 400 mg.

Oral suspension
Karbamazepin 20 mg/ml.

Hjälpämnen med känd effekt
Depottabletter: en 200 mg depottablett innehåller 0,22 mg makrogolglycerolhydroxistearat och en 400 mg depottablett innehåller 0,44 mg makrogolglycerolhydroxistearat.
Oral suspension: sorbitol 175 mg/ml, propylenglykol 25 mg/ml, metylparahydroxibensoat 1,2 mg/ml, propylparahydroxibensoat 0,3 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett, depottablett och oral suspension.

Epilepsi

• Generaliserade tonisk-kloniska anfall
• Partiella anfall eller partiella enkla eller komplexa anfall som kan åtföljas av medvetslöshet
  Karbamazepin är ej verksamt vid absenser (petit mal) eller myokloniska anfall (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Behandling av maniska episoder i samband med manodepressiv (bipolär) sjukdom
• Alkoholabstinens
• Trigeminusneuralgi
• Smärtsam diabetisk neuropati

Obs! Tegretol får användas vid behandling av maniska episoder i samband med bipolär sjukdom endast enligt ordination av specialister i psykiatri och för fortsatt behandling de har börjat, på psykiatriska sjukhus och vid mentalvårdsbyråer och i öppenvården som övervakas av dem.

Valmistetta saadaan käyttää indikaatiolla maanisen vaiheen hoito maanis-depressiivisessä sairaudessa vain psykiatrian erikoislääkäreiden määräyksellä ja heidän aloittamaansa jatkohoitoon sekä psykiatrisissa sairaaloissa ja mielenterveystoimistoissa sekä näiden valvomassa avohoidossa.

Tegretol tabletter kan tas under eller efter en måltid eller mellan måltider tillsammans med vätska. Tegretol Retard depottabletter ska sväljas hela med vätska eller de kan delas men de får inte krossas eller tuggas. Depottabletterna kan ges 2 gånger per dag på grund av deras egenskaper (långsam, jämn frisättning av läkemedlet). Klinisk erfarenhet har visat att vid övergången till Retard-depottabletter kan dosökning bli nödvändig.

Tegretol oral suspension kan tas under eller efter måltid eller mellan måltider. Suspensionen skakas kraftigt före användning. Oral suspension kan användas om patienten har svårt att svälja tabletter eller det är svårt att bestämma en lämplig dos. Den aktiva substansen absorberas snabbare från Tegretol oral suspension än från tabletter och ger en högre maximal koncentration än motsvarande dos av tabletter. För att förebygga biverkningar bör Tegretol insättas med låg dos och dosen ska ökas gradvis. Vid övergång från tabletter till oral suspension ges samma mängd aktiv substans i milligram fördelat i flera mindre deldoser (t.ex. tabletter två gånger dagligen, oral suspension tre gånger dagligen).

På grund av interaktioner och olika farmakokinetiska egenskaper av antiepileptika bör försiktighet iakttas vid val av karbamazepindosen hos äldre patienter.

Epilepsi

Om möjligt, bör karbamazepin användas som monoterapi.

Behandlingen bör insättas med en låg dos som långsamt ökas tills optimal effekt nås.

Karbamazepindosen ska anpassas efter behovet hos varje enskild patient för att uppnå adekvat anfallskontroll. Bestämningen av plasmakoncentrationer av karbamazepin kan göra det lättare att hitta en optimal dos. Vid behandling av epilepsi krävs oftast en karbamazepindos som ger en karbamazepinplasmakoncentration av 4–12 µg/ml (17–50 µmol/l) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid tillägg av karbamazepin till patientens övriga behandling med antiepileptika ska insättningen av karbamazepin ske gradvis samtidigt som den pågående behandlingen bibehålls och dosen anpassas om nödvändigt (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper).

Vuxna

Initialt ges 100–200 mg 1–2 gånger dagligen. Därefter ska dosen höjas långsamt – vanligen till 400 mg 2–3 gånger dagligen tills optimalt svar nås. Hos vissa patienter kan 1600 mg eller 2000 mg dagligen vara nödvändigt.

Pediatrisk population

Initial dos till barn upp till 4 års ålder är 20–60 mg dagligen, vilket kan ökas med 20 till 60 mg varannan dag. Initial dos till barn över 4 års ålder är 100 mg dagligen, vilket kan ökas med 100 mg en gång per vecka.

Underhållsdos: 10-20mg/kg per dag fördelat på deldoser.

Under 1 år: 100–200 mg/dag (5–10 ml oral suspension)

1–5 år: 200–400 mg/dag (= 10–20 ml oral suspension)

6–10 år: 400–600 mg/dag (= 20–30 ml oral suspension)

11–15 år: 600–1000 mg/dag (= 30–50 ml oral suspension (om dosen 1000 mg, tilläggsdos 5 ml))

Dosering är mest flexibelt med 100 mg tabletter eller oral suspension (5 ml = 100 mg).

> 15 år: 800–1200 mg/dag (samma dos som hos vuxna)

Maximal rekommenderad dos:

Upp till 6 år: 35 mg/kg/dag

6–15 år: 1000 mg/dag

> 15 år: 1200 mg/dag

Trigeminusneuralgi

Initial dos 200–400 mg/dygn, som ökas gradvis tills analgetisk effekt erhållits. En dosering av 600–800 mg dagligen fördelat på 3–4 deldoser är vanligen tillräcklig. Därefter minskas dosen gradvis till lägsta möjliga underhållsdos. En initial dos om 100 mg 2 gånger dagligen rekommenderas hos äldre (≥ 65 år). Maximal rekommenderad dos är 1200 mg/dag. När smärtlindring erhållits bör försök göras att gradvis sätta ut behandlingen tills en ny smärtattack inträffar.

Alkoholabstinens

Den genomsnittliga dosen är 600 mg per dag (fördelat på 3 deldoser). Vid svåra fall kan dosen ökas under de några första behandlingsdagarna, t. ex. 1200 mg dagligen fördelat på 3 deldoser. Vid behandling av svåra abstinenssymtom bör karbamazepin initialt kombineras med ett sedativum/hypnotikum (t.ex. klometiazol, klordiazepoxid). Efter det akuta skedet kan karbamazepin användas som monoterapi.

Diabetisk neuropati

Vanligen 200 mg 2–4 gånger per dag.

Behandling av maniska episoder i samband med bipolär sjukdom

400–1600 mg per dag (vanligen 400–600 mg per dag) fördelat på 2–3 deldoser. Vid behandling av akut manisk episod ska dosen ökas relativt snabbt.

Patienter av hankinesiskt och thailändskt ursprung

Innan beslut om att starta behandling, bör patienter av hankinesiskt eller thailändskt ursprung om möjligt screenas för HLA-B*1502 då denna allel starkt förutsäger risken för svårt karbamazepin-relaterat Stevens-Johnsons syndrom (SJS) (se information om genetiska tester och hudreaktioner i avsnitt Varningar och försiktighet).

Särskilda populationer

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Inga farmakokinetiska data för karbamazepin från patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion finns tillgängliga.

Överkänslighet mot karbamazepin eller mot strukturellt närbesläktade läkemedel (exempelvis tricykliska antidepressiva) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

• Patienter med AV-block
• Patienter med tidigare sjukdomstillstånd med benmärgssuppression
• Patienter med tidigare sjukdomstillstånd med hepatisk porfyri (t. ex. akut intermittent porfyri, porfyria variegata, porfyria cutanea tarda).
• Samtidigt behandling med MAO-hämmare rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner)

Tegretol ska endast användas under övervakning av en läkare. För patienter med tidigare hjärt-, lever- eller njurskador, hematologiska biverkningar orsakade av andra läkemedel eller som tidigare behövt avbryta behandling med karbamazepin ska karbamazepin endast ordineras efter kritisk nytta-riskbedömning och noggrann medicinsk undersökning.

Hematologiska effekter

Agranulocytos och aplastisk anemi har rapporterats vid behandling med karbamazepin. På grund av den mycket låga frekvensen av dessa tillstånd är en ändamålsenlig bedömning av riskerna med karbamazepin dock svår. I obehandlad population har risken för agranulocytos och aplastisk anemi bedömts vara ca 4,7 personer/1 000 000/år för agranulocytos och 2 personer/1 000 000/år för aplastisk anemi.

Övergående eller bestående minskning av antalet blodplättar eller vita blodkroppar förekommer ibland eller ofta i samband med användning av karbamazepin. I de flesta fall är dessa symtom dock övergående och det är osannolikt att de skulle tyda på utveckling av aplastisk anemi eller agranulocytos. Trots detta ska fullständig blodstatus (inklusive blodplättar, retikulocyter och serumjärn) bestämmas innan behandlingen inleds och regelbundet efter detta.

Om betydligt låga eller klart lägre koncentrationer av vita blodkroppar eller blodplättar observeras under behandlingen med karbamazepin ska patienten och den fullständiga blodstatusen övervakas noggrant. Behandlingen med karbamazepin ska avbrytas vid minsta tecken på signifikant störning i benmärgsfunktionen.

Patienter ska informeras om första symtom som förknippas med eventuella hematologiska biverkningar. Samma gäller hud- och leverreaktioner. Patienter bör uppmanas att omedelbart kontakta behandlande läkare om de får feber, heshet, hudutslag, sår i munnen, lätt får sår eller hematom.

Allvarliga hudreaktioner

Allvarliga och ibland fatala hudreaktioner inklusive toxisk epidermal nekrolys (TEN) och Stevens-Johnsons syndrom (SJS) har rapporterats vid behandling med karbamazepin. I länder med främst en kaukasisk population uppskattas dessa reaktioner inträffa hos 1–6 av 10 000 nya användare, men i vissa asiatiska länder uppskattas förekomsten att vara ungefär 10 gånger högre. Patienter ska informeras om tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende på dessa hudreaktioner. Risken för SJS och TEN är störst under de första behandlingsveckorna. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med karbamazepin avbrytas. Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att kontrollera symtomen på SJS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos. Om en patient har utvecklat SJS eller TEN vid användning av karbamazepin, får patienten aldrig behandlas med karbamazepin igen.

Farmakogenomik

Det finns allt fler belägg för att olika HLA-alleler predisponerar patienter för immunmedierade biverkningar (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Allel HLA-B*1502 – i hankinesisk, thailändsk och andra asiatiska populationer

HLA-B*1502 hos individer av hankinesiskt eller thailändskt ursprung har visats ha ett starkt samband med risken för att utveckla den svåra hudreaktionen Stevens-Johnsons syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Frekvensen av allelen HLA-B*1502 är cirka 10 % i hankinesiska och thailändska populationer. Om möjligt bör dessa individer screenas för allelen HLA-B*1502 innan man börjar behandlingen med karbamazepin (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Om individen visar positivt testresultat, bör inte behandlingen med karbamazepin påbörjas om det finns något annat terapeutiskt alternativ. Patienter som testas negativt för HLA-B*1502 har låg risk att drabbas av SJS, men reaktionen kan fortfarande sällsynt förekomma.

Det finns vissa uppgifter som tyder på en ökad risk för allvarliga karbamazepinassocierade TEN/SJS i andra asiatiska populationer. På grund av frekvensen av allelen HLA-B*1502 i andra asiatiska populationer (t.ex. över 15 % i Filippinerna och i Malaysia) kan genetisk testning på riskgrupper för förekomst av denna allel övervägas. Frekvensen av allelen HLA-B*1502 är sällsynt i t.ex. populationer av europeisk och afrikansk härkomst, latinamerikanska populationer samt hos japaner och koreaner (mindre än 1 %).

Allel HLA-A*3101 – Europeisk och japansk härkomst

Det finns vissa uppgifter som tyder på att HLA-A*3101 är associerad med en ökad risk för karbamazepininducerade hudbiverkningar hos individer med europeisk och japansk härkomst. Dessa biverkningar inkluderar SJS, TEN, läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), samt de mindre allvarliga biverkningarna akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) och makulopapulösa utslag (se avsnitt Biverkningar).

Frekvensen av allelen HLA-A*3101 varierar brett mellan etniska populationer. Allel HLA-A*3101 har en frekvens på 2 till 5 % i europeiska populationer och omkring 10 % i den japanska populationen. Förekomsten av allel HLA-A*3101 kan öka risken för karbamazepininducerade hudreaktioner (vanligtvis mindre allvarliga) från 5,0 % i den genomsnittliga populationen till 26,0 % bland individer med europeisk härkomst. Dess frånvaro kan däremot minska risken från 5,0 % till 3,8 %. Det finns otillräckliga data som stöder en rekommendation för screening av HLA-A*3101 innan behandling med karbamazepin påbörjas.

Om patienter av europeiskt eller japanskt ursprung visar sig bära på allel HLA-A*3101 kan användningen av karbamazepin övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

Andra hudreaktioner

Lindriga hudreaktioner, som vanligen är ofarliga och övergående, t.ex. enskilda makulösa eller papulösa utslag, kan förekomma. De försvinner vanligen inom några dagar eller veckor, endera vid fortsatt behandling eller efter minskning av dosen. Eftersom det kan vara svårt att differentiera tidiga tecken på mer allvarliga hudreaktioner från milda övergående reaktioner bör patienterna hållas under noggrann övervakning om hudreaktioner inträffar. Om hudreaktionen förvärras under fortsatt användning bör omedelbart utsättande av läkemedlet övervägas. HLA-B*1502-allelen har inte visats förutsäga risken för mindre allvarliga reaktioner av karbamazepin, såsom överkänslighetssyndrom förknippat med antikonvulsiva eller icke-allvarliga hudutslag (makulopapulöst utslag).

Information till vårdpersonal

Om patienten screenas för HLA-B*1502-allelen rekommenderas användning av högupplöst HLA-B*1502 genotyping-test. Testet är positivt om en eller två HLA-B*1502-alleler konstateras och negativt om inga HLA-B*1502-alleler konstateras.

Överkänslighet

Klass I (omedelbara) överkänslighetsreaktioner, även utslag, rodnad, urtikaria, angioödem och anafylaktisk reaktion har rapporterats för Tegretol. Ifall patienten utvecklar denna typs reaktioner under Tegretol-behandlingen, skall användningen av läkemedlet avbrytas och alternativ behandling påbörjas. Karbamazepin kan utlösa överkänslighetsreaktioner inklusive läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), en fördröjd överkänslighet av multiorgankaraktär med feber, utslag, vaskulit, lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepatosplenomegali, onormala levervärden och destruktion av intrahepatiska gallvägar (vanishing bile duct-syndrome) som kan inträffa i olika kombinationer. Andra organ kan också påverkas (t.ex. lungorna, njurarna, pankreas, myokardiet, kolon) (se avsnitt Biverkningar).

Cirka 25–30 % av patienter kan uppleva korsöverkänslighet mellan karbamazepin och oxkarbazepin. Generellt gäller att karbamazepin omedelbart ska utsättas om tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner uppkommer.

Anfall

Karbamazepin ska användas med försiktighet vid behandling av patienter, som har blandade epilepsiformer med typiska eller atypiska absensanfall. Karbamazepin kan i dessa fall förvärra anfallen. Om anfallen förvärras ska karbamazepin utsättas.

Leverfunktion

Leverfunktion ska kontrolleras innan insättande av behandlingen och med regelbundna intervaller under behandlingen med karbamazepin, särskilt hos patienter med tidigare leversjukdom och hos äldre. Karbamazepin ska omedelbart utsättas om leverdysfunktion förvärras eller en aktiv leversjukdom utvecklas.

Njurfunktion

Ett fullständigt urinprov och bestämning av ureakvävenivån i blodet rekommenderas innan behandlingen påbörjas och med regelbundna intervaller under behandlingen.

Hyponatremi

Det är känt att hyponatremi förekommer i samband med behandling med karbamazepin. Hos patienter med tidigare njuråkommor associerade med låga natriumnivåer eller hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som sänker natriumnivån i plasma (t ex diuretika, läkemedel associerade med inadekvat ADH-sekretion) bör serumnatriumnivåerna mätas innan behandling med karbamazepin påbörjas. Därefter bör natriumnivån i serum mätas efter ungefär två veckor efter påbörjad behandling och därefter en gång i månaden under de tre första månaderna av behandlingen eller vid kliniskt behov. Dessa riskfaktorer kan gälla framför allt äldre patienter. Om hyponatremi observeras är det viktigt att begränsa vätskeintaget som motåtgärd.

Hypotyreos

Karbamazepin kan minska serumkoncentrationer av tyreoideahormoner via enzyminduktion, vilket kräver en dosökning av tyreoideahormoner för patienter som behandlas med dessa. Därför rekommenderas övervakning av sköldkörtelfunktionen för justering av dosen av tyreoideahormoner.

Antikolinerga effekter

Karbamazepin har konstaterats ha en mild antikolinerg effekt. Därför ska patienter med ökat ögontryck och urinretention övervakas noga under behandlingen (se avsnitt Biverkningar).

Psykiatriska effekter

Risken för aktivering av latent psykos och risken för förvirring eller agitation hos äldre patienter ska beaktas.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika oavsett indikation. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna ökade risk är inte känd och en eventuell ökad risk kan inte uteslutas vid användning av Tegretol. Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras anhöriga) bör rådas till att kontakta läkare om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Fertila kvinnor

Karbamazepin kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna. Exponering för karbamazepin under fosterstadiet kan öka riskerna för allvarliga medfödda missbildningar och andra negativa effekter på utvecklingen (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Karbamazepin får inte ges till fertila kvinnor såvida inte nyttan bedömsöverväga riskerna efter noggrant övervägande av andra lämpliga behandlingsalternativ.

Fertila kvinnor ska vara fullständigt informerade om den potentiella risken för fostret om de tar karbamazepin under graviditeten.

Innan behandling med karbamazepin påbörjas hos en fertil kvinna ska graviditetstest övervägas.

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i två veckor efter avslutad behandling. På grund av enzyminduktion kan karbamazepin leda till utebliven terapeutisk effekt av hormonella preventivmedel. Fertila kvinnor ska därför få rådgivning om andra effektiva preventivmetoder (se nedan ”Endokrinologiska effekter” och avsnitt Interaktioner och Fertilitet, graviditet och amning).

Fertila kvinnor ska få rådgivning avseende nödvändigheten att tala med läkare så snart de planerar att bli gravida. Detta för att diskutera byte till alternativ behandling innan befruktning sker och innan kvinnan slutar med preventivmedel (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Fertila kvinnor ska rådas att omedelbart kontakta läkare om de blir gravida eller tror att de kan vara gravida och tar karbamazepin.

Endokrinologiska effekter

Mellanblödningar har rapporterats hos kvinnor som samtidigt använder hormonella preventivmedel och karbamazepin. Karbamazepin kan påverka effekten av hormonella preventivmedel och därför ska kvinnor som kan bli gravida uppmanas att överväga användning av alternativa preventivmetoder under behandling med karbamazepin (se ovan ”Fertila kvinnor” och avsnitt Interaktioner och Fertilitet, graviditet och amning).

Övervakning av plasmanivåer

Även om korrelationen mellan dosen och plasmakarbamazepinnivåer samt plasmakarbamazepinnivåer och klinisk effekt eller tolerans är relativt svag, kan övervakning av plasmakarbamazepin vara till nytta i följande samband: när anfallsfrekvensen har ökat betydligt samt när följsamhet till behandlingen ska säkerställas; graviditet; behandling av barn eller unga vuxna; misstänkt absorptionsstörning; misstänkt toxicitet vid användning av fler än ett läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Dosminskning och utsättning av behandlingen

Snabb utsättning av karbamazepin kan öka antalet anfall, därför rekommenderas det att karbamazepin sätts ut gradvis under en 6-månaders period. Vid abrupt utsättning av behandling med karbamazepin hos en patient med epilepsi ska ett lämpligt tilläggsläkemedel användas vid övergång till ett annat antiepileptikum.

Korsöverkänslighet kan förekomma mellan karbamazepin och aromatiska antiepileptika (t.ex. fenytoin, primidon och fenobarbital).

Fall

Behandling med Tegretol har förknippats med ataxi, yrsel, somnolens, hypotension, konfusion och sedering (se avsnitt Biverkningar) som kan leda till fall med risk för frakturer eller andra skador. För patienter med sjukdomar, tillstånd eller läkemedel som kan förvärra dessa effekter, bör en fullständig riskbedömning för fall regelbundet övervägas för patienter som står på långtidsbehandling med Tegretol.

Andra reaktioner

Långtidsbehandling (> 6 månader) med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer i levern kan leda till en aktiv brist på vitamin D och till utvecklingen av osteomalaci. Denna risk gäller särskilt för patienter i institutionsvård och andra situationer där patienter inte tillräckligt exponerade för solljus.

Hjälpämnen

Tegretol oral suspension innehåller följande hjälpämnen:

• Sorbitol: Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel. Sorbitol kan ha en milt laxerande effekt. Energiinnehåll 2,6 kcal/g av sorbitol. En 5 ml dos av Tegretol oral suspension innehåller 875 mg sorbitol (= 175 mg sorbitol per ml).
• Propylenglykol: Samtidig användning av andra substrat för enzymet alkoholdehydrogenas såsom etanol kan inducera allvarliga biverkningar hos nyfödda.
• Metylparahydroxibensoat och propylparahydroxibensoat: Kan ge allergisk reaktion (eventuellt fördröjd).

Tegretol Retard depottabletter innehåller makrogolglycerolhydroxistearat som kan ge kan ge magbesvär och diarré.

Tegretol tabletter, Tegretol Retard depottabletter och Tegretol oral suspension innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfria”.

Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) är det viktigaste enzym som katalyserar bildningen av den aktiva metaboliten, karbamazepin-10,11-epoxid. Plasmakoncentrationerna av karbamazepin kan öka i samband med samtidig användning av CYP3A4-hämmare, och då kan även biverkningarna öka. Samtidig användning av CYP3A4-inducerare och Tegretol kan leda till att karbamazepin metaboliseras snabbare, vilket kan resultera i minskad plasmakoncentration av karbamazepin och minskad terapeutisk effekt. På samma sätt kan utsättning av CYP3A4-inducerare resultera i minskad metabolismhastighet av karbamazepin och därmed ökad plasmakoncentration av karbamazepin.

Karbamazepin är en effektiv inducerare av CYP3A4 och andra fas I och II-enzymsystem i levern och kan därför minska nivåerna av läkemedel som främst metaboliseras via CYP3A4 genom att inducera deras metabolism.

Human mikrosomal epoxidhydrolas har konstaterats vara det enzym som ansvarar för bildningen av derivatet för karbamazepin-10,11-epoxid, 10,11-transdiol. Samtidig administrering av hämmare av human mikrosomal epoxidhydrolas kan leda till ökad plasmanivå av karbamazepin-10,11-epoxid.

Interaktioner som beror på kontraindikationer

Användning av karbamazepin rekommenderas inte i kombination med monoaminooxidashämmare (MAO-hämmare), eftersom samtidig användning kan öka risken för arytmier. Dessutom är MAO-hämmare strukturellt besläktade med tricykliska antidepressiva och därför är överkänslighetsreaktioner möjliga (se avsnitt Kontraindikationer). Användning av MAO-hämmare bör avslutas minst 2 veckor innan behandling med karbamazepin inleds.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av karbamazepin

Eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av karbamazepin kan resultera i biverkningar (t ex yrsel, sömnighet, ataxi, diplopi) ska doseringen av karbamazepin anpassas och/eller plasmakoncentrationerna av karbamazepin följas upp vid samtidig användning av följande läkemedel:

Analgetika, anti-inflammatoriska medel: dextropropoxifen, ibuprofen.

Androgener: danazol.

Antibiotika: makrolider (t.ex. erytromycin, troleandomycin, josamycin, klaritromycin), ciprofloxacin

Antidepressiva: möjligen desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, trazodon, viloxazin

Antiepileptika: stiripentol, vigabatrin

Antimykotika: azoler (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol)

Antihistaminer: terfenadin

Tuberkulosmedel: isoniazid

Virushämmande medel: proteashämmare för behandling av HIV (t ex ritonavir)

Karbanhydrashämmare: acetazolamid

Kardiovaskulära medel: diltiazem, verapamil

Gastrointestinala medel: möjligen cimetidin, omeprazol

Spasmolytika: oxybutynin och dantrolen

Trombocytaggregationshämmande medel: tiklopidin

Andra interaktioner: grapefruktjuice, nikotinamid (endast i höga doser)

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av den aktiva metaboliten karbamazepin-10,11-epoxid

Eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av karbamazepin-10,11-epoxid kan resultera i biverkningar (t ex yrsel, sömnighet, ataxi, diplopi) ska doseringen av karbamazepin anpassas och/eller plasmakoncentrationerna följas upp vid samtidig användning av följande läkemedel:

Neuroleptika: loxapin, quetiapin

Antiepileptika: primidon, progabid, valproinsyra, valnoktamid, valpromid och brivaracetam.

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av karbamazepin

En anpassning av karbamazepindosen kan vara nödvändig vid samtidig användning av följande läkemedel:

Antiepileptika: felbamat*, metsuximid, oxkarbazepin, fenobarbital, fensuximid, fenytoin (för att undvika fenytoinförgiftning eller subterapeutiska plasmakoncentrationer av karbamazepin bör plasmafenytoinnivån justeras till 13 mikrog/ml innan karbamazepin läggs till i patientens behandling. Både ökad och minskad plasmafenytoinnivå har rapporterats med karbamazepin. Fenytoin har också visats minska plasmakarbamazepinnivån. För att undvika fenytoinförgiftning eller plasmakarbamazepinnivåer lägre än den terapeutiska effekten övervakas plasmanivån av båda läkemedlen under dostitreringen och dosen justeras enligt detta. Se även avsnitt Interaktioner Effekter av karbamazepin på plasmanivåer av andra samtidigt använda läkemedel) och fosfenytoin, primidon och även om uppgifterna delvis är motstridiga, möjligen klonazepam. * = Samtidig användning av felbamat kan minska plasmanivån av karbamazepin samtidigt som nivån av karbamazepinepoxid kan öka och nivån av felbamat minska.

Antineoplastika: cisplatiini eller doxorubicin

Tuberkulosmedel: rifampicin

Bronkdilaterande medel eller medel mot astma: teofyllin, aminofyllin

Läkemedel vid hudsjukdomar: isotretinoin har rapporterats ändra biotillgängligheten och/eller clearance av plasmakarbamazepin och dess 10,11-epoxid; därför bör plasmakarbamazepinnivåerna övervakas.

Andra interaktioner: växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum)

Effekter av karbamazepin på plasmakoncentrationen av andra läkemedel som används samtidigt

Karbamazepin kan minska plasmakoncentrationen av vissa läkemedel och försvaga eller till och med upphäva deras effekt. En dosjustering kan krävas för följande läkemedel enligt kliniskt svar:

Analgetika, anti-inflammatoriska medel: metadon, buprenorfin, paracetamol (långvarig samtidig användning av karbamazepin och paracetamol kan vara associerat med levertoxicitet), fenazon (antipyrin), tramadol

Antibiotika: doxycyklin, rifabutin (karbamazepin kan minska nivån av den aktiva metaboliten rifabutin i plasma genom att minska den antimikrobiella effekten av rifabutin och därigenom leda till eventuell utveckling av rifabutinresistens).

Antikoagulantia: orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressiva: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, trazodon, sertralin, tricykliska antidepressiva (t.ex. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin).

Antiemetika: aprepitant

Antiepileptika: klobazam, klonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, eslikarbazepin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinsyra, zonisamid. För att undvika fenytoinförgiftning och plasmakarbamazepinnivå som är för låg för terapeutisk nivå bör plasmafenytoinnivån justeras till 13 mikrogram/ml innan karbamazepin läggs till i patientens behandling. Både ökad och minskad plasmafenytoinnivå har rapporterats med karbamazepin. Fenytoin har också visats minska plasmakarbamazepinnivån. För att undvika fenytoinförgiftning eller plasmakarbamazepinnivåer lägre än den terapeutiska effekten övervakas plasmanivån av båda läkemedlen under dostitreringen och dosen justeras enligt detta. Se även avsnitt Interaktioner Läkemedel som kan minska plasmakarbamazepinnivån. Det finns vissa rapporter om ökade mefenytoinnivåer i plasma.

Antimykotika: itrakonazol, vorikonazol. Samtidig användning av karbamazepin och azol-antimykotika kan minska eller upphäva den antifungala effekten av azoler på grund av induktion av metabolism orsakad av karbamazepin.

Anthelmintika: prazikvantel, albendazol.

Antineoplastika: imatinib, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Neuroleptika: klozapin, haloperidol och bromperidol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Virushämmande medel: proteashämmare för behandling av HIV (t.ex. indinavir, ritonavir och saquinavir).

Anxiolytika: alprazolam, midazolam.

Bronkdilaterande medel eller medel mot astma: teofyllin.

Preventivmedel: hormonella preventivmedel (alternativa preventivmetoder bör övervägas; se avsnitt Varningar och försiktighet Fertila kvinnor, Endokrinologiska effekter och Fertilitet, graviditet och amning).

Kardiovaskulära medel: kalciumflödeshämmare (dihydropyridiner) t.ex. felodipin, digoxin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, serivastatin, ivabradin.

Kortikosteroider: kortikosteroider (t.ex. prednisolon, dexametason).

Läkemedel vid erektil dysfunktion: tadalafil.

Immunsuppressiva medel: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

Tyreoideahormoner: levotyroxin.

Andra interaktioner: beredningar som innehåller östrogen och/eller progesteron.

Särskilt att beakta vid kombinationsbehandling

Samtidig användning av karbamazepin och levetiracetam har rapporterats öka den karbamazepininducerade toxiciteten.

En farmakodynamisk interaktion mellan karbamazepin och paroxetin är möjlig (risk för serotonergt syndrom).

Samtidig användning av karbamazepin och isoniazid har rapporterats öka den isoniazidinducerade levertoxiciteten.

Samtidig användning av karbamazepin och litium eller metoklopramid samt karbamazepin och neuroleptika (haloperidol, tioridazin) kan resultera till ökade neurologiska biverkningar (med den senare kombinationen även vid ”terapeutiska koncentrationer”).

Samtidig användning av karbamazepin och vissa diuretika (hydroklortiazid, furosemid) kan leda till hyponatremi.

Karbamazepin kan motverka effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel (t ex pankuron), vars dosering kan behöva ökas. Patienter ska följas upp noggrant angående en snabbare återhämtning än väntat från nervblockaden.

I likhet med andra psykoaktiva läkemedel kan karbamazepin ge nedsatt alkoholtolerans, och därför bör patienter avrådas från att använda alkohol under tiden de använder karbamazepin.

Samtidig användning av karbamazepin och direktverkande orala antikoagulantia (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) kan leda till minskade plasmakoncentrationer av direktverkande orala antikoagulantia vilket medför en risk för trombos. Om samtidig användning är nödvändigt rekommenderas därför noggrann övervakning av tecken och symtom på trombos.

Effekter på serologiska tester

Karbamazepin kan störa bestämningen av perfenazinkoncentration med HPLC-analys, och då kan plasmakoncentrationen av perfenazin verka högre än den i verkligheten är.

Karbamazepin och 10,11-epoxid-metaboliten kan leda till falskt positiva koncentrationer av tricykliska antidepressiva vid fluorescenspolariserande immunoassay.

Graviditet

Risk förknippad med antiepileptiska läkemedel i allmänhet

• Alla fertila kvinnor som får antiepileptisk behandling, och särskilt kvinnor som planerar att bli gravida och kvinnor som är gravida, ska ges rådgivning av specialistläkare om potentiella risker för foster vilka kan orsakas av både epileptiska anfall och antiepileptisk behandling. Plötsligt avbruten antiepileptisk behandling ska undvikas eftersom detta kan leda till epileptiska anfall som kan få allvarliga konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.
• Monoterapi är att föredra vid behandling av epilepsi under graviditet när så är möjligt, eftersom behandling med flera antiepileptika kan vara förknippad med en högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi, beroende på vilka antiepileptiska läkemedel som läkemedlet kombineras med.

Risker förknippade med karbamazepin

• Karbamazepin passerar placenta hos människa. Exponering för karbamazepin under fosterstadiet kan öka riskerna för medfödda missbildningar och andra negativa effekter på utvecklingen. Hos människor är exponeringen för karbamazepin under graviditeten förknippad med en 2–3 gånger högre frekvens av allvarliga missbildningar än i den allmänna populationen, som ligger på 2–3 %. Missbildningar såsom neuralrörsdefekter (spina bifida), kraniofaciala defekter såsom läpp- gomspalt, kardiovaskulära missbildningar, hypospadi, fingerhypoplasi och andra avvikelser i olika system i kroppen har rapporterats hos barn till kvinnor som tagit karbamazepin under graviditeten. Särskild fosterdiagnostik avseende sådana missbildningar rekommenderas. Utvecklingsneurologiska störningar har rapporterats hos barn till kvinnor med epilepsi som tagit karbamazepin som enda läkemedel eller i kombination med andra antiepileptika under graviditeten. De studier som undersökt riskerna för utvecklingsneurologiska störningar hos barn som exponerats för karbamazepin under graviditeten är motstridiga och en risk kan inte uteslutas.
• Karbamazepin ska inte användas under graviditet om inte nyttan bedöms överväga riskerna efter att man noggrant har övervägt andra lämpliga behandlingsalternativ. Kvinnan ska vara fullständigt informerad om, och förstå riskerna, med att ta karbamazepin under graviditet.
• Det finns uppgifter som tyder på att risken för missbildning med karbamazepin kan vara dosberoende. Om man efter en noggrann nytta-riskbedömning inte har något lämpligt behandlingsalternativ, och behandlingen med karbamazepin fortsätter, ska lägsta effektiva dos av karbamazepin användas och monoterapi eftersträvas, dessutom rekommenderas övervakning av plasmanivåerna. Plasmakoncentrationen kan bibehållas i den lägre delen av behandlingsintervallet 4–12 mikrogram/ml, under förutsättning att anfallskontroll upprätthålls. Särskild försiktighet bör iakktas vid behandling av gravida kvinnor.
• Vissa antiepileptiska läkemedel, såsom karbamazepin, har rapporterats minska folatnivåerna i serum. Denna brist kan bidra till den ökade incidensen av medfödda missbildningar hos barn till behandlade kvinnor med epilepsi. Tillskott av folsyra rekommenderas före och under graviditet. För att förebygga blödningsrubbningar hos barnet har det också rekommenderats att vitamin K1 ges till modern under graviditetens sista veckor och till det nyfödda barnet.
• Om en kvinna planerar att bli gravid ska man på alla sätt försöka byta till lämplig alternativ behandling innan befruktning sker och innan kvinnan slutar med preventivmedel. Om en kvinna blir gravid medan hon tar karbamazepin ska hon remitteras till en specialistläkare för omprövning av behandlingen med karbamazepin och övervägande av andra behandlingsalternativ.
• I några fall har kramper och/eller andningsdepression rapporterats hos nyfödda vars mödrar behandlats med karbamazepin, i vissa fall tillsammans med andra antiepileptika. Det har även rapporterats några fall med kräkning, diarré och/eller minskad aptit hos nyfödda. Dessa symtom kan tyda på en utsättningsreaktion hos barnet.

Fertila kvinnor

Karbamazepin ska inte användas av fertila kvinnor såvida inte potentiell nytta bedöms överväga riskerna efter att man noggrant har övervägt andra lämpliga behandlingsalternativ. Kvinnan ska vara fullständigt informerad om och förstå risken för potentiella fosterskador om karbamazepin tas under graviditet, och därmed vikten av att planera en eventuell graviditet. Graviditetstest ska övervägas hos fertila kvinnor innan behandling med karbamazepin påbörjas.

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandlingen och i två veckor efter avslutad behandling. På grund av enzyminduktion kan karbamazepin orsaka utebliven terapeutisk effekt av hormonella preventivmedel (se avsnitt Interaktioner). Fertila kvinnor ska därför få rådgivning om andra effektiva preventivmetoder. Minst en effektiv preventivmetod (såsom en intrauterin enhet) eller två kompletterande preventivmetoder inklusive en barriärmetod, ska användas. Genom att involvera patienten i diskussionen vid val av preventivmetod ska de individuella omständigheterna utvärderas i varje enskilt fall.

Amning

Karbamazepin passerar över i bröstmjölk (koncentrationen är ca 25–60 % av plasmakoncentrationen). Fördelarna med amning ska vägas mot risken för biverkningar hos barnet, även om denna risk är låg. Mödrar som får behandling med karbamazepin kan amma sina barn under förutsättning att barnet observeras för möjliga biverkningar (såsom somnolens och allergiskt hudutslag). Kolestatisk hepatit har rapporterats hos nyfödda som exponerats för karbamazepin före födseln eller genom amning. Därför ska nyfödda som ammas och vars mödrar behandlas med karbamazepin övervakas noggrant för biverkningar i levern och gallan.

Fertilitet

Det finns enstaka mycket sällsynta rapporter om försämrad manlig fertilitet och/eller störning av spermatogenesen.

Patientens förmåga att reagera kan försämras av det medicinska tillståndet som leder till kramper samt biverkningar inklusive yrsel, dåsighet, ataxi, diplopi, nedsatt ackommodation och dimsyn som rapporterats med Tegretol, särskilt i början av behandlingen eller i samband med dosjusteringar. Patienter ska därför iaktta försiktighet vid bilkörning eller användning av farliga maskiner.

Vissa typer av biverkningar är mycket vanliga eller vanliga särskilt i början av behandlingen med karbamazepin, vid en för hög initialdos eller hos äldre, t.ex. CNS-symtom (yrsel, huvudvärk, ataxi, somnolens, trötthet, diplopi), gastrointestinala störningar (illamående och kräkningar) och allergiska hudreaktioner.

Dosberoende biverkningar avklingar vanligen efter några dagar, antingen spontant eller efter tillfällig dosreduktion. Förekomst av biverkningar från centrala nervsystemet kan vara ett tecken på en relativ överdosering eller en signifikant koncentrationsvariation i plasma. I dessa fall rekommenderas bestämning av plasmakarbamazepinnivåer.

Biverkningar (Tabell 1) är förtecknade efter MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1

* Även rapporterat som sällsynt i vissa asiatiska länder. Se även avsnitt Varningar och försiktighet. Det finns ökad bevisning angående associationen av genetiska markörer och förekomsten av hudbiverkningar såsom SJS, TEN, DRESS, AGEP och makulopapulösa utslag. Hos japanska och europeiska patienter har dessa biverkningar rapporterats som associerade med användningen av karbamazepin och närvaron av allelen HLA-A*3101. En annan genetisk markör, HLA-B*1502 har påvisats vara starkt relaterat till SJS och TEN bland individer av hankinesiskt, thailändskt och vissa andra asiatiska ursprung.

Biverkningar från spontana rapporter (ingen känd frekvens)

Följande information om biverkningar baseras på erfarenheter efter marknadsföring dvs. spontana biverkningsrapporter om karbamazepin och fall som beskrivits i litteraturen. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna frekvensen på ett tillförlitligt sätt, varför de klassificeras som ”ingen känd frekvens”.

Infektioner Reaktivering av infektion med humant herpesvirus 6

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssvikt

Skador och förgiftningar

Fall (förknippade med Tegretol-behandlingsinducerad ataxi, yrsel, somnolens, hypotension, konfusion, sedering) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Centrala och perifera nervsystemet

Minnesförsämring

Magtarmkanalen

Kolit

Immunsystemet

Läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms dvs. DRESS).

Hud och subkutan vävnad

Akut generaliserad exantematös pustulos (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis dvs. AGEP), likenoid keratos, onykomades (förlust av naglar).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Minskad benmineraltäthet, osteopeni, osteoporos och benbrott har rapporterats hos patienter som använt karbamazepin under en lång tid. Mekanismen för hur karbamazepin påverkar benämnesomsättningen är inte känd.

Undersökningar

Sänkt bentäthet

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom

Symtom som tyder på överdosering med karbamazepin involverar vanligen centrala nervsystemet, hjärta/kärl, andningsorganen samt de biverkningar som anges under avsnitt Biverkningar

CNS

CNS-depression, försämrad uppfattning av tid och rum (desorientering), sänkt medvetandegrad, somnolens, agitation, hallucinationer, koma, dimsyn, sluddrigt tal, dysartri, nystagmus, ataxi dyskinesi, initialt hyperreflexi, senare hyporeflexi, konvulsioner, psykomotoriska störningar, myoklonus, hypotermi, mydriasis.

Andningsorganen

Andningsdepression, lungödem.

Hjärta/kärl

Takykardi, hypotension, ibland hypertension, retledningsstörningar med ett ökat QRS-komplex, synkope i samband med hjärtstillestånd.

Magtarmkanalen

Kräkningar, försenad tarmtömning, minskad tarmrörlighet. Muskuloskeletala systemet Vissa fall av rabdomyolys har rapporterats i samband med karbamazepinförgiftningar.

Njurfunktionen

Urinretention, oliguri eller anuri, vätskeretention, vattenförgiftning beroende på ADH-liknande effekt av karbamazepin.

Laboratorievärden

Hyponatremi, eventuellt metabolisk acidos, eventuellt hyperglykemi, ökad muskelkreatinfosfokinas.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot. Behandlingen ska inledas enligt patientens kliniska tillstånd och patienten bör föras till sjukhus. Plasmakoncentrationen av karbamazepin bör kontrolleras för att bekräfta karbamazepinförgiftning och för att bestämma överdosens storlek.

Ventrikeltömning kan övervägas om en kort tid har gått sedan intaget av läkemedlet. Aktivt kol ges. Patienten intas på intensivvårdsavdelning med hjärtövervakning och noggrann korrigering av rubbad elektrolytbalans.

Särskilda rekommendationer

Hemoperfusion med aktivt kol rekommenderas. Hemodialys är den effektivaste behandlingsformen vid överdosering med karbamazepin. Man bör räkna med återfall samt förvärrade symtom på andra och tredje dagen efter överdosen på grund av fördröjd absorption.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, karboxamidderivat, ATC-kod: N03AF01. Derivat av dibensazepin.

Karbamazepin påverkar både partiella (enkla eller komplexa symtom) och sekundärt generaliserade partiella anfall och generaliserade tonisk-kloniska anfall samt blandade anfall.

Kliniska studier har visat att karbamazepin som monoterapi vid behandling av epilepsi, särskilt hos barn och unga vuxna, minskar ångest och depression samt irritabilitet och aggressivitet. Försämrad eller oförändrad kognitiv och psykomotorisk funktionsförmåga har konstaterats. Dessa effekter har också varit dosberoende. Å andra sidan finns det vissa studier där gynnsamma effekter på uppmärksamhet och kognitiva funktioner/minnet har konstaterats.

Den kliniska neurotropa effekten av karbamazepin förekommer vid flera neurologiska störningar. Karbamazepin t.ex. förhindrar paroxysmala smärtattacker vid idiopatisk och sekundär trigeminusneuralgi. Dessutom används det för behandling av nervrelaterad smärta vid olika tillstånd, såsom ryggmärgsförtvining (tabes dorsalis), posttraumatiska parestesier och neuralgi efter herpes. Vid alkoholabstinens höjer karbamazepin den sänkta kramptröskeln samt lindrar abstinenssymtom (t.ex. irritabilitet, tremor, ostadig gång); vid diabetes insipidus centralis minskar karbamazepin urinmängderna och lindrar törstkänslan.

Den psykotropa effekten av karbamazepin kommer fram vid affektiva störningar, såsom vid behandling av akuta maniska episoder och underhållsbehandling vid (manodepressiva) bipolära affektiva störningar antingen som monoterapi eller i kombination med neuroleptika, antidepressiva eller litium, vid behandling av agiterade schizoaffektiva störningar och agiterad mani i kombination med neuroleptika samt vid ”rapid cycling-episoder”.

Verkningsmekanismen hos karbamazepin är inte helt klarlagd. Karbamazepin stabiliserar överstimulerade membraner av nervceller, blockerar upprepade elektriska urladdningar och minskar utspridning av den synaptiska känsligheten. Det förefaller som om karbamazepin verkar främst genom att blockera de användnings- och spänningskänsliga natriumkanalerna för depolariserade neuroner, så att upprepade aktionspotentialer hämmas.

Å andra sidan kunde hämning av frisättning av glutamat och stabilisering av nervcellshinnor vara ansvariga för antiepileptiska effekter, medan hämningen av dopamin- och noradrenalinomsättning skulle förklara de antimaniska effekterna av karbamazepin.

Inga kliniska studier med Tegretol har gjorts under den närmaste tiden.

Absorption

Relativt långsam (utom med oral suspension) och nästintill fullständig.

Plasmakoncentrationer: Den maximala plasmakoncentrationen med en engångsdos uppnås efter 2 timmar med oral suspension, 12 timmar med tabletter och suppositorier samt 24 timmar med Retard-depottabletter. En engångsdos på 400 mg som tabletter ger en maximal koncentration på 4,5 mikrog/ml. Vid användning av Retard-depottabletter minskar koncentrationsvariationerna signifikant och den maximala koncentrationen vid steady state minskar signifikant, medan minimikoncentrationen inte minskar signifikant. Terapeutisk bredd vid steady state: ca 4–12 mikrog/ml motsvarande 17–50 mikromol/l karbamazepin. Karbamazepin-10,11-epoxidkoncentration (farmakologiskt aktiv metabolit): ca 30 % av karbamazepinkoncentrationen.

Biotillgängligheten

Nästan 100 %. Biotillgängligheten av Tegretol Retard är ca 15 % lägre än de andra orala Tegretol-beredningarna. Samtidigt intag av föda påverkar inte biotillgängligheten.

Från suppositorierna absorberas ca 25 % mindre karbamazepin än från tabletterna. Ingen förändring kan ses i fluktuationsindexet, medan de maximala koncentrationerna och minimikoncentrationerna vid steady state är något mindre än vid användning av tabletter. Vid doser på upp till 300 mg övergår ca 75 % av den totala mängden absorberat karbamazepin till den allmänna blodcirkulationen inom 6 timmar efter doseringen. Därför är den högsta rekommenderade dosen 250 mg fyra gånger dagligen.

Serumproteinbindning

Karbamazepin binds till 70–80 % till serumprotein.

Distribution

Hjärnryggmärgsväska och saliv: 20–30 % av koncentrationen i plasma; bröstmjölk: 25–60 % av koncentrationen i plasma. Karbamazepin passerar placentan; distributionsvolym: 0,8–1,9 l/kg.

Metabolism

Karbamazepin metaboliseras i levern, där epoxid-metabolismvägen är den viktigaste och producerar 10,11-transdiolderivat och dess glukoronid som huvudmetaboliter. Cytokrom P450 CYP3A4 har konstaterats vara huvudansvarig för bildningen av farmakologiskt aktiv karbamazepin-10,11-epoxid ur karbamazepin. Humant mikrosomalt epoxidhydrolas har identifierats som det enzym som bildar 10,11-transdiolderivatet av karbamazepin-10,11-epoxid. Eliminering

Vid engångsdosering är elimineringshalveringstiden i plasma i genomsnitt 36 timmar; vid upprepad dosering (autoinduktion av leverns mikrosomala enzymsystem) i genomsnitt 16–24 timmar; vid kombination med andra läkemedel som inducerar leverns mikrosomala enzymer (t.ex. fenytoin, fenobarbital) i genomsnitt 9–10 timmar.

Utsöndring

Av given 400 mg engångsdos utsöndras 72 % i urinen (2 % oförändrat, 1 % som epoxid, cirka 30 % som karbamazepin-10,11-transdiol och cirka 40 % som andra inaktiva metaboliter), och 28 % i faeces.

Särskilda populationerÄldre (≥ 65 år)

Den kinetiska profilen för karbamazepin förändras inte hos äldre jämfört med yngre, vuxna personer.

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Inga farmakokinetiska data för karbamazepin från patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion finns tillgängliga.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet efter enkel- och upprepad dosering, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. På grund av otillräckliga djurstudier har effekter som orsakar missbildningar med karbamazepin ändå inte kunnat uteslutas.

Karcinogenicitet

Hos råttor som under två år hade tillförts karbamazepin fann man en ökad incidens av hepatocellulära tumörer i honråttor och godartade testikeltumörer (Leydigcellstumörer) i hanråttor. Inget tyder dock på att dessa fynd har någon betydelse för terapeutisk användning av karbamazepin hos människa.

Gentoxicitet

I flera standardstudier på bakterier och däggdjur har karbamazepin inte visats ha mutagena egenskaper.

En in vitro-analys av lymfocyter i blodet hos friska individer visade att karbamazepin orsakar en dosberoende ökning av frekvensen av mikrokärnor, som var associerad med minskning av dosberoende cellproliferation. Resultaten visar att karbamazepin kan ha gentoxiska effekter på människans celler in vitro.

Reproduktionstoxicitet

Baserat på kumulativa data från flera djurstudier på mus, råtta och kanin har karbamazepin inga eller enbart försumbar teratogen effekt vid doser som används hos människa. På grund av otillräckliga djurstudier har effekter som orsakar missbildningar med karbamazepin ändå inte kunnat uteslutas. En reproduktionsstudie på råtta visade att viktökningen hos avkomma till diande råttor som fått 192 mg/kg/dag karbamazepin hade minskat.

Tabletter

Lågsubstituerad karmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, magnesiumstearat, vattenfri kolloidal kiseldioxid.

Depottabletter

Tablettkärna: vattenhaltig polymerdispersion av etylcellulosa, magnesiumstearat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, talk, kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, polyakrylatdispersion 30 %. Filmdragering: makrogolglycerolhydroxistearat, hypromellos, gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172) talk, titandioxid (E 171)

Oral suspension

Makrogolstearat, metylparahydroxibensoat, hydroxietylcellulosa, propylenglykol, propylparahydroxibensoat, sackarinnatrium, mikrokristallin cellulosa, karmellosnatrium, sorbinsyra, sorbitol (70 %) (icke-kristalliserande) 250 mg/ml, arom med naturenlig smak av bränt socker, renat vatten

Ej relevant.

Tabletter och depottabletter: 2 år

Oral suspension: 3 år

Tabletter: Förvaras vid högst 25 °C. Fuktkänsligt.

Depottabletter: Förvaras vid högst 30 °C. Fuktkänsligt.

Oral suspension: Förvaras vid högst 30 °C. Ljuskänsligt.

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TEGRETOL oraalisuspensio
20 mg/ml (L:ei) 300 ml (11,23 €)
TEGRETOL tabletti
100 mg (J) (L:ei) 100 fol (7,47 €)
200 mg (J) (L:ei) 100 fol (12,38 €)
TEGRETOL RETARD depottabletti
200 mg (J) (L:ei) 100 fol (13,08 €), 200 fol (25,05 €)
400 mg (J) (L:ei) 100 fol (22,66 €), 200 fol (43,84 €)

PF-selosteen tieto

100 mg tabletter: 100 tabletter (PVC/PVDC/PE/aluminiumfolie, blisterförpackning)

200 mg tabletter: 50, 100 och 200 tabletter (PVC/PVDC/PE/aluminiumfolie, blisterförpackning).

200 mg depottabletter: 50, 100 och 200 depottabletter (PVC/PVDC/PE/aluminiumfolie, blisterförpackning)

400 mg depottabletter: 100 och 200 depottabletter (PVC/PVDC/PE/aluminiumfolie, blisterförpackning)

20mg/ml oral suspension: 300 ml (brun glasflaska). Barnsäker kork (HDPE/polypropylen).

Läkemedlets utseende:

Tablett

Tegretol 100 mg: vit, rund, Ø 7 mm, tjocklek 2,9 mm, med skåra, märkt GEIGY och B/W.
Tegretol 200 mg: vit, rund, Ø 9 mm, tjocklek 3,7 mm, med skåra, märkt C/G och G/K.
Tabletten kan delas i två lika stora doser.

Depottablett

Tegretol Retard 200 mg: beigeorange, avlång, längd 12,2 mm, bredd 5,6 mm, tjocklek 5 mm, med skåra, märkt C/G och H/C.
Tegretol Retard 400 mg: brunorange, avlång, längd 16,7 mm, bredd 6,6 mm, tjocklek 6 mm, med skåra, märkt CG/CG och ENE/ENE.
Depottabletten kan delas i två lika stora doser.

Oral suspension
Vit sirapsliknande suspension med smak och lukt av bränt socker.

Depottabletter är delbara men får ej krossas eller tuggas. Den orala suspensionen ska skakas före användning.

TEGRETOL oraalisuspensio
20 mg/ml 300 ml
TEGRETOL tabletti
100 mg 100 fol
200 mg 100 fol
TEGRETOL RETARD depottabletti
200 mg 100 fol, 200 fol
400 mg 100 fol, 200 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Epilepsia ja siihen verrattavat kouristustilat (111), Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112), Trigeminus- tai glossofaryngikusneuralgia (119).
• Peruskorvaus (40 %).

N03AF01

24.09.2024