DESFERAL pulver till injektion/infusionvätska, lösning 500 mg

En injektionsflaska innehåller 500 mg deferoxaminmesilat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Terapeutisk användning

Behandling av kroniskt ökad järnupplagring i monoterapi, t.ex.

• transfusionshemosideros i samband med thalassaemia major, sideroblastisk anemi, autoimmun hemolytisk anemi och andra typer av kroniska anemier
• idiopatisk (primär) hemokromatos hos patienter för vilka flebotomi inte kan genomföras på grund av andra samtidiga sjukdomar (t.ex. svår anemi, hjärtsjukdom, hypoproteinemi)
• ökad järnupplagring vid porfyria cutanea hos patienter som inte tolererar flebotomi

Behandling av akut järnförgiftning.

Behandling av kroniskt ökad aluminiumupplagring hos patienter med terminal njursvikt (i långvarig dialys) och med

• skelettsjukdom orsakad av aluminium
• dialysencefalopati eller
• anemi på grund av aluminium

Diagnostisk användning

Diagnostisering av ökad järn- eller aluminiumupplagring.

Behandling av kroniskt ökad järnupplagring

Det huvudsakliga syftet med kelatbehandling vid ökad järnupplagring är att bibehålla järnbalansen hos välkontrollerade patienter och att förebygga hemosideros. Hos patienter med järnöverskott är syftet att uppnå negativ järnbalans för att reducera de ökade järnlagren och för att förebygga järnets toxiska effekter.

Barn och vuxna:

Behandlingen med Desferal påbörjas efter de första 10–20 blodtransfusionerna eller när klinisk övervakning visar att det finns för mycket järn i kroppen (t.ex. serumferritin ≥1 000 mikrog/l). Tillväxthämning kan bero på ökad järnupplagring eller höga doser av Desferal. Om kelatbehandlingen påbörjas hos barn under 3 år ska tillväxten följas noggrant och dygnsdosen får inte överstiga 40 mg/kg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosen och administreringssättet kan fastställas individuellt och justeras under behandlingen beroende på hur omfattande patientens järnupplagring är. Lägsta effektiva dos ska användas. För att bedöma svaret på kelatbehandlingen kan järnutsöndringen i urinen under 24 timmar övervakas i början dagligen och svaret på ökad dos av Desferal fastställas. När den lämpliga dosen har fastställts kan järnutsöndringen i urinen bestämmas med några veckors intervall. För att hålla det terapeutiska indexet under 0,025 (genomsnittlig dygnsdos av Desferal dividerad med serumferritinkoncentration (mikrog/l) under 0,025) kan den genomsnittliga dygnsdosen alternativt bestämmas utifrån ferritinkoncentrationen. Det terapeutiska indexet är ett värdefullt verktyg för att skydda patienten mot överkelering, men detta ersätter inte en noggrann klinisk övervakning.

Den genomsnittliga dygnsdosen av Desferal är vanligen 20–60 mg/kg.

Dosen av Desferal för patienter med en serumferritinkoncentration på mindre än 2 000 mikrog/l är cirka 25 mg/kg/dygn. Dosen för patienter med en serumferritinkoncentration på 2 000–3 000 mikrog/l är vanligen 35 mg/kg/dygn. Patienter med en högre serumferritinkoncentration kan behöva upp till 55 mg/kg/dygn. Den genomsnittliga dygnsdosen får inte kontinuerligt överstiga 50 mg/kg/dygn, om det inte är fråga om en mycket intensiv kelatbehandling för patienter som avslutat sin tillväxt.

Om ferritinkoncentrationen sjunker under 1 000 mikrog/ml ökar risken för toxiska effekter av Desferal. Dessa patienter ska övervakas särskilt noggrant och en minskning av den totala dosen per vecka ska övervägas. De angivna doserna är genomsnittliga dygnsdoser. Eftersom de flesta patienter använder Desferal mer sällan än sju dagar i veckan avviker den verkliga dosen per infusion vanligen från den genomsnittliga dygnsdosen, t.ex. om den genomsnittliga dosen är 40 mg/kg/dygn och patienten använder pumpen fem nätter per vecka innehåller varje infusion 56 mg/kg.

Regelbunden kelatbehandling med Desferal har påvisats förlänga den förväntade livslängden hos patienter med talassemi.

Äldre

Ett tillräckligt antal patienter i åldern 65 år eller äldre deltog inte i kliniska studier med Desferal för att kunna fastställa om deras svar skiljer sig från yngre patienter. På grund av den högre förekomsten av nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion, samtidiga sjukdomar och annan läkemedelsbehandling hos äldre patienter ska dosen för denna patientgrupp väljas med försiktighet, vanligtvis med start i nedre delen av doseringsintervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Nedsatt leverfunktion

Inga studier på patienter med nedsatt leverfunktion har utförts.

Långsam subkutan infusion

Långsam subkutan infusion under 8–12 timmar via en lätt, bärbar infusionspump, anses vara en effektiv behandlingsform, som särskilt passar öppenvårdspatienter. Behandlingen kan även ges under en 24-timmars period. Desferal administreras via infusionspump vanligen 5–7 gånger per vecka. Desferal ska inte administreras som subkutan bolusinjektion.

Intravenös infusion vid samtidig blodtransfusion

Venös infusion kan användas för patienter som t.ex. tål dåligt och/eller inte alls subkutan infusion genom att använda en venkanyl under blodtransfusionen. Desferallösningen får inte införas direkt in i transfusionspåsen men kan tillföras via en Y-koppling nära venkanylen. Patientens pump används för att administrera Desferal på normalt sätt. På grund av den begränsade mängden läkemedel som kan administreras via intravenös infusion vid samtidig blodtransfusion är de kliniska fördelarna med denna typ av administrering begränsad. Patienter och sköterskor ska varnas för att påskynda infusionen, eftersom en intravenös bolusdos av Desferal kan leda till cirkulationskollaps (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kontinuerlig intravenös infusion

Venös infusionsutrustning kan användas vid kraftig kelatbehandling. Kontinuerlig venös infusion är indicerad för patienter som inte kan ges kontinuerlig subkutan infusion och patienter med hjärtfunktionsstörningar på grund av ökad järnupplagring. Dosen av Desferal anpassas efter patientens järnupplagring. Järnutsöndringen i urin under 24 timmar ska bestämmas regelbundet när kraftig kelatbehandling är nödvändig och dosen ska anpassas i enlighet med detta. Försiktighet ska iakttas vid spolning av infusionsslangen för att undvika en plötslig infusion av eventuellt kvarvarande mängd Desferal i det döda utrymmet, eftersom detta kan orsaka cirkulationskollaps (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Intramuskulär injektion

Intramuskulär injektion ska endast ges när subkutan infusion inte är möjlig, eftersom subkutan infusion är effektivare.

Oavsett administreringssätt är den individuella underhållsdosen beroende av patientens utsöndringsmängd av järn.

Samtidig användning av vitamin C

Hos patienter med ökad järnupplagring utvecklas ofta brist på vitamin C, vilket antagligen beror på järnets oxiderande effekt. Upp till 200 mg vitamin C kan ges som tillägg till kelatbehandling fördelat i flera doser per dag. Behandlingen med vitamin C påbörjas en månad efter att regelbunden behandling med Desferal påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vitamin C ökar järnets förmåga till kelatbildning. Vanligen räcker 50 mg för barn under 10 år och 100 mg för äldre barn. Högre doser vitamin C medför inte någon ytterligare utsöndring av järnkomplexet.

Behandling av akut järnförgiftning

Desferal kan användas som adjuvant behandling av akut järnförgiftning som tillägg till vanliga behandlingar.

Behandling med Desferal är indicerad i följande situationer:

• samtliga symtomatiska patienter som visar mer än lindriga och övergående symtom (t.ex. visat mer än någon enstaka episod av illamående eller någon lös avföring)
• patienter med letargi, signifikanta buksmärtor, hypovolemi, eller acidos
• patienter med multipla röntgenologiska fynd vid radiologisk undersökning av bukområdet (huvuddelen av dessa individer utvecklar symtomatisk järnförgiftning)
• alla symtomatiska patienter med serumkoncentration av järn högre än 53,7–62,7 mikromol/l (300–350 mikrog/dl) oberoende av järnbindande kapacitet (TIBC). Det har även föreslagits att konservativ behandling utan Desferal bör övervägas när patienten inte har symtom och serumkoncentration av järn är 53,7–89,6 mikromol/l (300–500 mikrog/dl) samt när patientens kräkningar inte innehåller blod eller slutar av sig själv eller när patienten inte har andra symtom än diarré.

Det rekommenderade administreringssättet är kontinuerlig intravenös infusion. Den rekommenderade infusionshastigheten är 15 mg/kg/timme. Infusionshastigheten ska minskas så snart situationen tillåter detta, vanligen efter 4–6 timmar. Den totala intravenösa dosen ska inte överstiga 80 mg/kg under en enda 24-timmars period.

Avslutande av behandling med Desferal

Kelatbehandlingen ska fortsättas tills samtliga följande kriterier uppfylls:

• patienten får inte ha symtom på systemisk järnförgiftning (t.ex. acidos eller förvärrad levertoxicitet)
• i optimalt fall normal eller låg korrigerad serumkoncentration av järn (mindre än 100 mikrog/dl). Eftersom serumkoncentration av järn inte exakt kan fastställas med laboratoriemetoder i närvaro av Desferal, kan behandlingen med Desferal avbrytas när alla andra kriterier uppfylls och om serumkoncentration av järn inte är förhöjd.
• om patienten före behandlingen visat multipla röntgenologiska fynd i röntgenbilder av bukområdet ska en ny röntgenbild tas för att säkerställa att dessa fynd har försvunnit innan behandlingen med Desferal kan avbrytas, eftersom dessa förändringar är markörer för fortsatt järnabsorption
• om patienten i början av behandlingen med Desferal utvecklar röd urin, är det rimligt att urinens färg normaliseras innan behandlingen med Desferal avslutas (normalisering av urinens färg utgör inte skäl nog för att avsluta behandlingen med Desferal).

Effekten av behandlingen är beroende av tillräcklig urinutsöndring för att ferrioxamin bundet till järn ska elimineras från kroppen. Om oliguri eller anuri utvecklas, kan peritonealdialys, hemodialys eller hemofiltration behövas.

Behandling av kroniskt ökad aluminiumupplagring hos patienter med terminal njursvikt

Desferals järn- och aluminiumkomplex är dialyserbara. Hos patienter med nedsatt njurfunktion ökas elimineringen av dessa med dialys.

Patienter med symtom som beror på ökad aluminiumupplagring eller funktionsstörningar i organen, bör få Desferal. Behandling med Desferal ska även övervägas hos asymtomatiska patienter om serumaluminiumkoncentrationen regelbundet överskrider 2 220 nmol/l (60 mikrog/l) och om Desferal-infusionstestet (se nedan) visar positivt resultat, särskilt om benbiopsiresultaten tyder på bensjukdom förknippad med aluminium.

Desferal ges en gång i veckan vid en dos på 5 mg/kg (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering). Till patienter vars serumaluminiumkoncentration efter DFO-testet ligger under 11,1 mikromol/l (300 ng/ml) ges Desferal som långsam iv-infusion under de sista 60 minuterna under dialysen. Om serumaluminiumkoncentrationen efter DFO-testet överstiger 300 ng/ml ges Desferal som en långsam veninfusion 5 timmar före dialysen.

Under de första 3 månaderna efter avslutad behandling med Desferal och efterföljande 4 veckors uppehåll med behandlingen ska ett Desferal-infusionstest utföras. Fortsatt behandling med Desferal rekommenderas inte om resultaten av Desferal-infusionstest som utförs med en månads mellanrum visar att serumaluminiumkoncentrationerna ligger mindre än 1,85 mikromol/l (50 mikrog/l) ovanför basvärdena.

Till patienter i kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) eller kontinuerlig cyklisk peritonealdialys (CCPD) ges Desferal en gång i veckan vid en dos på 5 mg/kg före dagens sista byte. För dessa patienter rekommenderas intraperitoneal administrering, men Desferal kan också ges intramuskulärt, som långsam veninfusion eller subkutant.

Desferal-test

Testet baseras på principen att Desferal hos friska individer inte ökar järn- eller aluminiumutsöndringen över en viss nivå.

1. Desferal-test vid ökad järnupplagring hos patienter med normal njurfunktion

500 mg Desferal ges intramuskulärt. Urinen samlas därefter under 6 timmar och dess järnkoncentration bestäms. Om järn utsöndras 1–1,5 mg (18–27 mikromol) under en 6 timmars period tyder detta på ökad järnupplagring; nivåer som överstiger 1,5 mg (27 mikromol) kan anses vara patologiskt förhöjda. Testet ger tillförlitliga resultat endast om njurfunktionen är normal.

2. Desferal-infusionstest vid ökad aluminiumupplagring hos patienter med terminal njursvikt

Desferal-infusionstest rekommenderas för patienter vars serumaluminiumkoncentrationer överstiger 60 mikrog/l och vars serumferritinkoncentrationer överstiger 100 mikrog/l.

Strax före hemodialys ska ett blodprov tas för att bestämma den initiala serumaluminiumkoncentrationen.

Under de sista 60 minuterna av hemodialysen ska en dos på 5 mg/kg ges som en långsam infusion i venen (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

I början av följande hemodialys (dvs. 44 timmar efter den ovannämnda Desferal-infusionen) ska ett annat blodprov tas för att bestämma serumaluminiumkoncentrationen på nytt.

Desferal-testet är positivt om serumaluminiumkoncentrationen har ökat mer än 150 mikrog/l från startnivån. Ett negativt resultat utesluter dock inte helt diagnosen på ökad aluminiumupplagring.

Känd överkänslighet mot den aktiva substansen, utom i de fall där framgångsrik desensibilisering möjliggör behandling.

Varningar

Snabb intravenös infusion

Snabb intravenös infusion kan förorsaka hypotension och chock (till exempel flush, takykardi, cirkulationskollaps och urtikaria).

Syn- och hörselnedsättning

Höga doser av Desferal kan medföra syn- och hörselstörningar (se avsnitt Biverkningar), särskilt hos patienter med låga ferritinnivåer i plasma. Patienter med njursvikt som genomgår kronisk dialys och har låga ferritinnivåer löper en särskild risk för biverkningar, och synstörningar har rapporterats efter enstaka singeldoser av Desferal. Biverkningsrisken kan begränsas om lägre doser sätts in. Om syn- eller hörselstörningar utvecklas, ska administreringen av Desferal avbrytas omedelbart. Förändringar orsakade av Desferal är vanligen reversibla om de uppmärksammas på ett tidigt stadium. Behandlingen med Desferal kan återupptas senare med en lägre dos och skärpt övervakning av patientens audiovisuella funktioner.

Syn- och hörselkontroller genomförda av specialistläkare rekommenderas innan behandling med Desferal inleds och därefter regelbundet (var tredje månad), särskilt om patientens ferritinnivåer är låga. Genom att hålla förhållandet mellan den genomsnittliga dygnsdosen (mg/kg) av Desferal och serumferritin under 0,025 reduceras risken för audiometriska avvikelser hos patienter med talassemi.

Nedsatt njurfunktion

Ungefär hälften av metallkomplexen utsöndras via njurarna hos patienter med ökad järnupplagring men med normal njurfunktion. Därför ska försiktighet iakttas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Järn- och aluminiumkomplexen av deferoxamin är dialyserbara, och därför ökar dialysen elimineringen av dessa hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Enskilda fall av akut njursvikt har rapporterats (se även avsnitt Biverkningar). Övervakning av förändringar i njurfunktion (t.ex. förhöjt serumkreatinin) ska övervägas.

Pediatrisk population: tillväxthämning

Patienter som behandlas med höga doser av Desferal vid samtidigt låga serumkoncentrationer av ferritin och barn som inleder behandlingen när de är under tre år anses löpa risk för tillväxthämning (se avsnitt Dosering och administreringssätt / Behandling vid kroniskt ökad järnupplagring). Tillväxthämning relaterad till höga doser av Desferal ska skiljas från tillväxthämning orsakad av ökad järnupplagring. Tillväxthämning orsakad av Desferal är sällsynt vid lägre doser än 40 mg/kg. Uppträder tillväxthämning vid högre doser kan dosreduktion medföra att tillväxthastigheten normaliseras. men tidigare förväntad längd i vuxen ålder uppnås inte.

Barn och ungdomar som behandlas med Desferal ska kontrolleras var tredje månad med avseende på vikt och tillväxt.

Akut andningssviktsyndrom

Förekomst av akut andningssviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS) har beskrivits vid behandling av akut järnförgiftning samt talassemi efter särskilt höga intravenösa doser av Desferal. Den rekommenderade dygnsdosen ska därför inte överskridas.

Infektioner

Desferal har rapporterats öka känsligheten för infektioner hos patienter med ökad järnupplagring, bland annat för Yersinia enterocolitica och Yersinia pseudotuberculosis. Utvecklar patienten feber samt akut enterit/enterokolit, diffusa buksmärtor eller faryngit under behandlingen med Desferal, ska behandlingen utsättas tills vidare, bakteriologiska prover genomföras och lämplig antimikrobiell behandling omedelbart insättas. När infektionen har bemästrats, kan Desferalbehandlingen återupptas.

Sällsynta fall av mukormykos har rapporterats hos patienter som behandlats med Desferal på grund av ökad aluminium- och/eller järnupplagring, vissa med fatal utgång. Uppstår misstänkta symtom ska behandlingen med Desferal avbrytas, mykologiska provtagningar genomföras och adekvat behandling insättas omgående. Mukormykos kan också förekomma hos patienter som inte får Desferal. Detta tyder på att andra faktorer, såsom dialys, diabetes mellitus, störningar i syrabalansen, hematologiska maligniteter, immunosuppressiva läkemedel eller nedsatt immunsystem kan påverka utvecklingen av infektionen.

Nedsatt hjärtfunktion vid höga C-vitamindoser

Hos patienter med svår kroniskt ökad järnupplagring har nedsatt hjärtfunktion rapporterats i samband med samtidig användning av Desferal och höga C-vitamindoser (> 500 mg dagligen). Hjärtfunktionsstörningen var reversibel när administreringen av C-vitamin avbröts. Följande försiktighetsåtgärder ska iakttas vid samtidig användning av Desferal och C-vitamin:

• C-vitamin ska inte ges till patienter med nedsatt hjärtfunktion
• C-vitamin ska sättas in först en månad efter att regelbunden behandling med Desferal har satts in
• C-vitamin ska endast ges om patienten får regelbunden behandling med Desferal, helst genast efter insättning av pump
• C-vitamindosen får inte överskrida 200 mg per dygn och dosen ska delas upp på flera tillfällen under dygnet
• Hjärtfunktionen bör övervakas under kombinerad behandling

Behandling av kroniskt ökad aluminiumupplagring

Hos patienter med encefalopati orsakad av aluminium kan höga doser av Desferal förvärra neurologiska funktionsstörningar (krampanfall), vilket kan bero på plötslig ökning av cirkulerande aluminium (se avsnitt Biverkningar). Desferal kan främja utvecklingen av dialgysdemens. Föregående behandling med klonazepam har rapporterats förebygga denna förvärring av neurologiska symtom. Behandling av ökad aluminiumupplagring kan också orsaka hypokalcemi och förvärrad hyperparatyroidism.

Missfärgning av urinen

Utsöndringen av järnkomplexet kan förorsaka en rödbrun missfärgning av urinen.

Försiktighetsåtgärder vid administrering av läkemedlet

Desferal ska inte administreras i högre doser än vad som rekommenderats. Vid subkutan administrering får läkemedlet inte ges i högre koncentrationer än 95 mg/ml, eftersom det ökar risken för lokala reaktioner (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering). När intramuskulär injektion är det enda möjliga administrationssättet kan högre koncentrationer behövas för att ge injektionen (se avsnitt Inkompatibiliteter).

Den färdigberedda 95 mg/ml lösningen är klar och färglös eller något gulaktig. Enbart klara lösningar får användas. Mörkfärgade och grumliga lösningar ska kasseras. Noggrannhet ska iakttas vid injektionsteknik.

Vid subkutan infusion få nålen inte sättas för nära läderhuden.

Samtidig behandling med Desferal och proklorperazin som är ett derivat av fentiazin kan leda till tillfällig medvetandeförlust.

Hos patienter med allvarlig, kroniskt ökad järnupplagring som samtidigt behandlas med Desferal och höga doser av C-vitamin (> 500 mg dagligen) har nedsatt hjärtfunktion observerats (se avsnitt Varningar och försiktighet) vilken var reversibel då C-vitamin utsattes.

Gallium-67-gammascintigrafi kan påverkas på grund av den snabba utsöndringen av Desferal-bundet gallium-67 i urinen. Behandling med Desferal bör därför avbrytas 48 timmar före scintigrafin.

Fertila kvinnor

Fördelar av behandlingen för modern jämfört med risker för barnet ska övervägas från fall till fall.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av deferoxamin i gravida kvinnor. Djurstudier (kaniner) har visat reproduktionstoxikologiska effekter/teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för fostret/modern är okänd.

Deferoxamin bör endast användas under graviditet om fördelarna av behandlingen överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är okänt om desferoxamin utsöndras i bröstmjölk. Då många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och på grund av den potentiella risken för allvarliga biverkningar hos det ammade nyfödda barnet/spädbarnet måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med läkemedlet efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för modern.

Patienter med yrsel eller andra störningar i centrala nervsystemet eller nedsatt syn eller hörsel ska undvika att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningarna anges efter organsystem och frekvens (Tabell 1): mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), inklusive enskilda rapporter: ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Vissa symtom som rapporterats som biverkningar kan vara tecken på den bakomliggande sjukdomen (ökad järn- och/eller aluminiumupplagring).

Tabell 1

Infektioner

Sällsynta: Mukormykos (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Mycket sällsynta: Gastroenterit Yersinia (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta: Hematologiska störningar (inklusive trombocytopeni och leukopeni)

Immunsystemet

Mycket sällsynta: Anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, angioneurotiskt ödem

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk

Mycket sällsynta: Neurologiska störningar, inklusive yrsel, utbrott eller förvärring av aluminiumrelaterad dialysencefalopati, perifer neuropati, parestesi (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Ingen känd frekvens: Krampanfall (se särskilda anmärkningar nedan)

Ögon

Sällsynta: Synförlust, skotom, retinadegeneration, optikusneurit, katarakt (linsgrumling), nedsatt synskärpa, dimsyn, nattblindhet, synfältsdefekt, nedsatt färgseende (dyskromatopsi), korneal grumling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Öron och balansorgan

Mindre vanliga: Neurosensorisk dövhet, tinnitus (se avsnitt Varningar och försiktighet och särskilda anmärkningar nedan)

Blodkärl

Sällsynta: Hypotension, takykardi och chock om försiktighetsåtgärder vid användning inte följs (se avsnitt Dosering och administreringssätt samt Varningar och försiktighet)

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Astma

Mycket sällsynta: Akut andningssvårighet, lunginfiltrat (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående

Mindre vanliga: Kräkningar, buksmärta

Mycket sällsynta: Diarré

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Urtikaria

Mycket sällsynta: Generaliserat hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga: Artralgi, myalgi

Vanliga: Hämmad tillväxt och skelettstörningar (t.ex. metafysdysplasi) vid höga doser och hos yngre barn (se avsnitt Varningar och försiktighet och särskilda anmärkningar nedan)

Ingen känd frekvens: Muskelspasmer

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens: Akut njursvikt, störningar i njurtubuli, ökat kreatinin (se avsnitt Varningar och försiktighet Varningar och försiktighet

och 4.9 Överdosering)

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga: Reaktion vid injektionsstället, inklusive smärta, svullnad, infiltration, erytem, klåda, skorpa (se särskilda anmärkningar nedan)

Vanliga: Pyrexi

Mindre vanliga: Reaktion vid injektionsstället, inklusive blåsor, ödem och sveda (se särskilda anmärkningar nedan)

Särskilda anmärkningar

Neurosensorisk dövhet och tinnitus är mindre vanliga vid rekommenderad dos och om dosen minskas när ferritinkoncentrationerna minskar (relationstalet, som beräknas genom att dividera den genomsnittliga dygnsdosen av Desferal med serumferritinkoncentrationen, bör vara under 0,025) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Olika störningar i ögonen är sällsynta, förutom vid höga doser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hämmad tillväxt och skelettstörningar (t.ex. metafysdysplasi) är vanliga hos patienter som får kelatbehandling vid doser högre än 60 mg/kg. Detta gäller särskilt patienter hos vilka keleringen av järn har påbörjats under de första tre levnadsåren. Risken är betydligt mindre vid doser lägre än 40 mg/kg.

Smärta, svullnad, infiltration, erytem, klåda och skorpbildning vid injektionsstället är mycket vanliga, medan blåsor, lokalt ödem och sveda är ganska vanliga. Lokala symtom kan förknippas med systemiska reaktioner, såsom led- och muskelsmärta (mycket vanliga), huvudvärk (vanliga), urtikaria (vanliga), illamående (vanliga), pyrexi (vanliga), kräkningar (mindre vanliga), buksmärta (mindre vanliga) eller astma (mindre vanliga).

Utsöndringen av järnkomplexet kan förorsaka en rödbrun missfärgning av urinen.

Krampanfall har rapporterats främst hos dialyspatienter med ökad aluminiumupplagring (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter som behandlats med Desferal har sällsynta fall av förhöjda transaminasvärden rapporterats, även om ett orsakssamband med läkemedlet inte har fastställts.

Behandling av kroniskt ökad aluminiumupplagring

Kelatbehandling av ökad aluminiumupplagring med Desferal kan orsaka hypokalcemi och förvärrad hyperparatyroidism (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Symtom och fynd

Oavsiktlig överdosering eller oavsiktlig administrering av intravenös bolusdos/snabb intravenös infusion kan leda till hypotension, takykardi och störningar i magtarmkanalen. Dessutom har akut, men övergående synförlust, afasi, agitation, huvudvärk, illamående, bradykardi samt akut njursvikt rapporterats (se avsnitt Biverkningar).

Akut andningssviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS) har rapporterats vid behandling med mycket höga intravenösa doser av Desferal hos patienter med akut järnförgiftning samt hos patienter med talassemi (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling

Det finns ingen specifik antidot. Desferal ska sättas ut och symtomatisk behandling påbörjas.

Desferal är dialyserbart.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid järnförgiftning, ATC-kod: V03AC01.

Verkningsmekanism

Deferoxamin (DFO) bildar komplexföreningar främst med järn i ferriform och trevärd aluminiumjon: komplexbildningskonstanterna är 1031 och 1025. DFO:s affinitet till tvåvärda joner såsom Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ är väsentligt mindre (komplexbildningskonstant 1014 eller mindre). Keleringen sker i molförhållande 1:1, så 1 g DFO kan i teorin binda 85 mg järn i ferriform eller 41 mg Al3+.

På grund av sina kelerande egenskaper kan DFO binda fritt järn antingen i plasma eller i celler och på så sätt bilda ett ferrioxaminkomplex (FO). FO som utsöndrats i urinen härstammar till största delen från järn i plasma, medan järn som utsöndrats i avföring till största delen härstammar från intrahepatisk järnkelering. Järn kan också kelateras från ferritin och hemosiderin, men det är relativt långsamt vid kliniskt signifikanta koncentrationer av DFO. DFO avlägsnar dock inte järn från transferrin eller hemoglobin eller andra ämnen som innehåller hem.

DFO kan också mobilisera och kelatera aluminium, och då bildas ett aluminiumoxamin (A1O)-komplex.

Farmakodynamiska effekter

Eftersom järn- och aluminiumkomplexen utsöndras fullständigt, främjar DFO utsöndringen av järn och aluminium i urin och avföring och minskar således patologiska ansamlingar av järn eller aluminium i organen.

Absorption

DFO absorberas snabbt efter intramuskulär bolusinjektion eller långsam subkutan administrering, men endast svagt från magtarmkanalen om slemhinnan är oskadad. Den absoluta biotillgängligheten av en oral 1 g DFO-dos är mindre än 2 %.

Vid peritonealdialys absorberas DFO om det ges i dialysvätska.

Distribution

Hos friska frivilliga mättes en maximal plasmakoncentration av 15,5 mikromol/l (8,7 mikrog/ml) 30 minuter efter en 10 mg/kg intramuskulär dos av DFO. En timme efter injektionen var den maximala koncentrationen av FO 3,7 mikromol/l (2,3 mikrog/ml). Hos friska frivilliga gav intravenös dos av 2 g DFO (cirka 29 mg/kg) en genomsnittlig steady state-koncentration på 30,5 mikromol/l under två timmar. Distributionen av DFO är mycket snabb då den genomsnittliga halveringstiden är 0,4 timmar. Mindre än 10 % av DFO binds till serumproteiner in vitro.

Metabolism

Fyra metaboliter av DFO isolerades och identifierades i urinen hos sådana patienter som hade ökad järnupplagring. Följande metabola reaktioner konstaterades med DFO: transaminering och oxidation som resulterade i sur metabolit, betaoxidation som också resulterade i sur metabolit, dekarboxylering och N-hydroxylering som resulterade i neutrala metaboliter.

Eliminering

Efter intramuskulär injektion är elimineringen av både DFO och FO tvåfasig hos friska frivilliga. Den skenbara distributionshalveringstiden av DFO är 1 timme och av FO 2,4 timmar. Den skenbara slutliga halveringstiden av båda är 6 timmar. Sex timmar efter injektionen återfinns 22 % av dosen i urinen som DFO och 1 % som FO.

Egenskaper hos patienten

Hos patienter med hemokromatos mättes en maximal plasmakoncentration av DFO på 7,0 mikromol/l (3,9 mikrog/ml) och en maximal plasmakoncentration av FO på 15,7 mikromol/l (9,6 mikrog/ml) en timme efter en 10 mg/kg intramuskulär injektion med DFO. Hos dessa patienter var halveringstiderna för eliminering 5,6 timmar för DFO och 4,6 timmar för FO. Sex timmar efter injektionen återfanns 17 % av dosen i urinen som DFO och 12 % som FO.

Hos patienter med talassemi uppnåddes en steady state-plasmakoncentration på 7,4 mikromol/l (4,1 mikrog/ml) efter en kontinuerlig intravenös infusion vid en DFO-dos på 50 mg/kg/24 h. Elimineringen av DFO från plasma var tvåfasig när den genomsnittliga halveringstiden för distribution var 0,28 timmar och den skenbara slutliga halveringstiden var 3,0 timmar. Total plasmaclearance var 0,5 l/h/kg och den beräknade distributionsvolymen vid steady state 1,35 l/kg.

Hos patienter som var i dialys på grund av nedsatt njurfunktion och som fick 40 mg/kg DFO som intravenös infusion inom en timme var plasmakoncentrationen efter infusionen 152 mikromol/l (85,2 mikrog/ml) när infusionen gavs mellan dialystillfällena. Plasmakoncentrationerna av DFO var 13–27 % mindre när infusionen gavs under dialysen. Koncentrationerna av FO var i alla fall cirka 7,0 mikromol/l (4,3 mikrog/ml) och av A1O 2–3 mikromol/l (1,2–1,8 mikrog/ml). Efter avbruten infusion minskade plasmakoncentrationerna av DFO snabbt och halveringstiden var 20 minuter. En mindre del av dosen eliminerades med en längre halveringstid på 14 timmar. Plasmakoncentrationerna av A1O ökade 48 timmar efter infusionen till cirka 7 mikromol/l (4 mikrog/ml). Efter dialysen minskade plasmakoncentrationerna av A1O till 2,2 mikromol/l (1,3 mikrog/ml).

Kliniska prövningar

Deferoxamin användes som jämförelseläkemedel i en ett år lång randomiserad klinisk studie som utvärderade användning av en annan järnkelator (deferasirox) hos patienter med betatalassemi och transfusionshemosideros. Totalt 290 patienter fick deferoxamin subkutant vid initiala doser på 20–60 mg/kg under 5 dagar per vecka. Studien visade att deferoxamin har en dosberoende effekt på ferritinkoncentrationer i serum, järnkoncentration i levern och utsöndringshastigheten av järn.

Deferoxamin användes som jämförelseläkemedel också i en annan ett år lång öppen, randomiserad studie som utvärderade användning av deferasirox hos patienter med sicklecellanemi och transfusionshemosideros. Totalt 63 patienter fick deferoxamin subkutant vid initiala doser på 20–60 mg/kg under 5 dagar per vecka. När studien avslutades var den genomsnittliga förändringen av järnkoncentrationen i levern (LIC) -0,7 mg Fe/g torrvikt.

När höga doser av DFO gavs till råtta, hund och katt under huden under flera veckor orsakade det linsgrumling och katarakt.

Inga gentoxiska/mutagena effekter av DFO observerades vid in vitro-bestämningar (Ames test) eller in vivo-bestämningar (mikrokärntest hos råttor). Inga långvariga karcinogenicitetsstudier har gjorts.

DFO var inte teratogent hos råtta eller mus. Hos kaninfoster som i livmodern hade exponerats för doser toxiska enbart för modern observerades vissa avvikelser i benen i axiala skelettet. Även om resultaten av denna studie är preliminära kan inte teratogenicitet orsakad av DFO hos kanin inte uteslutas i de använda testförhållandena (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Innehåller inga hjälpämnen.

• Heparin-injektionsvätska
• Den fysiologiska koksaltlösningen (0,9 %) ska inte användas som spädningsvätska för pulvret, men den kan användas för fortsatt spädning, när Desferal pulver till injektionsvätska först har spätts till vatten för injektionsvätskor.

3 år.

Förvaras vid högst 25 ^oC.

Injektionsflaskan är för engångsbruk, och den ska användas omedelbart efter spädning (behandlingen inleds inom tre timmar). När läkemedlet beretts i validerade aseptiska förhållanden kan det förvaras i högst 12 timmar i rumstemperatur (15–25 °C) före administrering.

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DESFERAL injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg (L:ei) 10 x 500 mg (58,06 €)

PF-selosteen tieto

Färglös 7,5 ml injektionsflaska av glas med gummipropp, 10 x 500 mg

Läkemedlets utseende:

Vitt eller gulaktigt pulver; den färdigberedda lösningen är klar, färglös eller något gulaktig.

Vid parenteral administrering ska läkemedlet ges som en 95 mg/ml vattenlösning, förutom vid intramuskulär injektion där en högre koncentration kan vara nödvändig. Anvisningar för spädning av pulver till injektionsvätska för subkutan och intravenös administrering anges i tabell 2 och för intramuskulär administrering i tabell 3. När korrekt mängd vatten för injektionsvätskor har sprutats i injektionsflaska med Desferal pulver till injektions/infusionsvätska ska flaskan skakas väl. Enbart klara och färglösa eller något gulaktiga lösningar ska användas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 2 Beredning för subkutan och intravenös administrering

Tabell 3 Beredning för intramuskulär administrering

Den beredda 95 mg/ml Desferal-lösningen kan vidare spädas med vanliga infusionsvätskor (natriumkloridlösning 9 mg/ml, glukoslösning 50 mg/ml, Ringers lösning, Ringers-laktatlösning och peritonealdialysvätskor såsom Dianeal 137 Glucose 22,7 mg/ml, Dianeal PD4 Glucose 22,7 mg/ml och CAPD/DPCA 2 Glucose 15 mg/ml).

För Desferal-infusionstest och behandling av kroniskt ökad aluminiumupplagring är 5,3 ml Desferal-lösning i 500 mg injektionsflaska en lämplig dos (5 mg/kg) för en patient som väger 100 kg. Enligt patientens vikt tas en lämplig dos av Desferal-lösning från injektionsflaskan och läggs till i 150 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml.

Den upplösta Desferal-lösningen kan också läggas till i dialysvätska och ges intraperitonealt till patienter i CAPD och CCPD.

Användning av Desferal vid kroniskt ökad järnupplagring med bärbar infusionspump:

1. Dra upp vatten för injektionsvätskor i sprutan.

2. Rengör gummiproppen på Desferal-injektionsflaskan med desinfektionsmedel och spruta innehållet i sprutan i injektionsflaskan.

3. Skaka injektionsflaskan ordentligt för att pulvret ska lösa sig.

4. Dra upp denna lösning i sprutan.

5. Anslut förlängningsslangen till sprutan, koppla förlängningsslangen till vingkanylen och fyll det tomma utrymmet i slangen med lösningen i sprutan.

6. Placera sprutan i infusionspumpen.

7. För infusionen kan du sätta in vingkanylen under huden i magen, armen, den övre delen av underbenet eller låret.

Det är viktigt att först rengöra huden noga med desinfektionsmedel. Fäst sedan kanylen stadigt i vingarna i hudvecket som du nypt ihop med din lediga hand. Kanylspetsen ska röra sig fritt när man svänger kanylen. Om den inte rör sig fritt kan kanylspetsen vara för nära huden. Försök på nytt på ett nytt ställe efter att du rengjort det med desinfektionsmedel.

8. Fäst sedan kanylen och sätt en tejp på den.

9. Patienterna håller vanligen pumpen i en behållare som fästs på ett bälte eller på axeln. Många patienter anser att nattanvändning är behagligt.

DESFERAL injektio/infuusiokuiva-aine, liuosta varten
500 mg 10 x 500 mg

• Ei korvausta.

V03AC01

03.03.2022