RENITEC COMP tablett 20/12,5 mg

En tablett innehåller: 20 mg enalaprilmaleat och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämne(n) med känd effekt
en tablett innehåller 141 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Tablett.

Renitec comp är avsett för behandling av hypertoni hos patienter då en kombinationsbehandling är ändamålsenlig.

Läkemedlet ska endast användas då monoterapi med en av de aktiva substanserna inte gett tillräcklig effekt.

Dosering

Hypertoni. Den vanliga dosen är en tablett en gång dagligen. Vid behov kan dosen ökas till två tabletter en gång dagligen.

Tidigare diuretikabehandling. Symtomatisk hypotoni kan uppträda efter den första dosen av Renitec comp; företrädesvis hos patienter med hypovolemi eller hyponatremi till följd av tidigare diuretikabehandling. Ett uppehåll i diuretikabehandling bör göras 2‑3 dagar innan behandling med Renitec comp inleds (se avsnitt Interaktioner).

Dosering vid nedsatt njurfunktion. Tiazider är kanske inte lämpliga diuretika vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva om kreatininclearance är 0,5 ml/s eller lägre (måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion).

Patienter med kreatininclearance högre än 0,5 ml/s men lägre än 1,33 ml/s bör endast använda Renitec comp efter dostitreringar av de båda läkemedelskomponenterna i kombinationspreparatet.

Rekommenderad initialdos av enalaprilmaleat som monoterapi vid lätt nedsatt njurfunktion är 5‑10 mg.

Pediatrisk population. Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts.

Äldre. I kliniska prövningar var effekten och tolerabiliteten av enalapril och hydroklortiazid vid samtidig administrering densamma hos äldre patienter med hypertoni som hos yngre patienter.

Administreringssätt

Oral användning.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot någon annan ACE-hämmare
• Kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min)
• Anuri
• Anamnes på angioneurotiskt ödem i samband med tidigare behandling med ACE-hämmare
• Ärftligt eller idiopatiskt angioödem
• Överkänslighet mot sulfonamidderivat
• Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning)
• Kraftigt nedsatt leverfunktion
• Samtidig användning av Renitec comp och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).
• Samtidig behandling med kombinationen sakubitril/valsartan. Renitec comp får inte sättas in tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av kombinationen sakubitril/valsartan (se även avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Enalaprilmaleat och hydroklortiazid

Hypotoni och rubbningar i elektrolyt/vätskebalansen
Symtomatisk hypotoni ses sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får Renitec comp är det mer troligt att symtomatisk hypotoni uppkommer om patienten har hypovolemi, t.ex. orsakad av diuretikabehandling, restriktivt saltintag, diarré eller kräkningar (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Regelbunden kontroll av serumelektrolyter bör göras hos sådana patienter. Särskild uppmärksamhet bör fästas vid patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulär sjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller stroke. Hos hypertensiva patienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion, har symtomatisk hypotoni observerats.

Om hypotoni uppkommer, bör patienten placeras i liggande ställning och om nödvändigt ges en intravenös infusion av natriumklorid. Övergående hypotoni är inte en kontraindikation för fortsatt behandling, utan följande doser kan vanligtvis ges utan problem när blodtrycket stigit efter plasmavolymökning.

Nedsatt njurfunktion
Renitec comp ska inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min och > 30 ml/min) innan en titrering med enalapril har visat att den mängd som ingår i tabletten är lämplig (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Vissa hypertensiva patienter utan tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och blodkreatinin när enalapril getts samtidigt med ett diuretikum (se Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion i avsnitt Varningar och försiktighet). Om detta uppträder bör behandling med Renitec comp utsättas. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos ska beaktas (se Enalaprilmaleat, Renovaskulär hypertoni i avsnitt Varningar och försiktighet).

Hyperkalemi
Användning av kombinationen enalapril och lågdosdiuretikum utesluter inte möjligheten att hyperkalemi uppträder (se Enalaprilmaleat, Hyperkalemi i avsnitt Varningar och försiktighet).

Litium
Kombination av litium med enalapril och diuretika rekommenderas generellt inte (se avsnitt Interaktioner).

Laktos
Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Enalaprilmaleat

Aortastenos/hypertrof kardiomyopati
Liksom andra kärlvidgande läkemedel bör ACE-hämmare ges med försiktighet till patienter med obstruktion av vänsterkammarutflödet samt undvikas vid kardiogen chock eller hemodynamiskt signifikant obstruktion.

Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion har rapporterats i samband med enalapril och har huvudsakligen förekommit hos patienter med svår hjärtsvikt eller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt är nedsatt njurfunktion i samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion i avsnitt Varningar och försiktighet).

Renovaskulär hypertoni
En ökad risk för hypotoni och nedsatt njurfunktion föreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos i artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Nedsatt njurfunktion kan förekomma utan signifikanta förändringar i serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning och kontroll av njurfunktion.

Njurtransplantation
Det finns ingen erfarenhet från administrering av enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med enalapril rekommenderas därför inte.

Hemodialyspatienter
Enalaprilbehandling är inte indicerad hos patienter som behöver dialys för nedsatt njurfunktion. Anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran (t.ex. AN 69) och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass.

Nedsatt leverfunktion
I sällsynta fall har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot eller hepatit och utvecklas till fulminant hepatisk nekros och (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare och som utvecklar gulsot eller kraftigt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmare och få lämplig klinisk uppföljning (se Hydroklortiazid, Nedsatt leverfunktion i avsnitt Varningar och försiktighet).

Neutropeni/agranulocytos
Neutropeni/agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalapril bör användas med mycket stor försiktighet hos patienter med kollagen kärlsjukdom, immunosuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalapril används till sådana patienter, bör halten av vita blodkroppar kontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.

Hyperkalemi
ACE-hämmare kan orsaka hyperkalemi eftersom de hämmar frisättningen av aldosteron. Effekten är vanligtvis inte betydande hos patienter med normal njurfunktion. Hyperkalemi kan uppstå hos patienter med nedsatt njurfunktion och/eller hos patienter som tar kaliumtillskott (inklusive saltersättning), kaliumsparande diuretika, trimetoprim eller co-trimoxazol, även känd som trimetoprim/sulfametoxazol och särskilt aldosteronantagonister eller angiotensinreceptorblockerare kan orsaka hyperkalemi. Kaliumsparande diuretika och angiotensinreceptorblockerare bör användas med försiktighet hos patienter som får ACE-hämmare och serumkalium och njurfunktion bör kontrolleras (se avsnitt Interaktioner).

Diabetespatienter
Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulin och som inleder behandling med en ACE-hämmare, bör uppmanas att noggrant kontrollera glukosvärdena i blodet p.g.a. en ökad risk för hypoglykemi, speciellt under den första månaden med kombinerad behandling (se Hydroklortiazid, Metaboliska och endokrina effekter i avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner).

Överkänslighet/angioödem
Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalaprilmaleat. Angioödem kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska Renitec comp genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symtomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödem som involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är möjligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. Vid angiödem där tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade och som eventuellt orsakar luftvägsobstruktion ska adekvat terapi, som kan inkludera subkutan adrenalinlösning (1 mg/ml, 0,3–0,5 ml) och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten, genast vidtas.

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke svarta. Emellertid verkar det som om svarta individer i allmänhet har en ökad risk för angioödem.

Patienter med anamnes på angioödem utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig användning av ACE-hämmare och kombinationen sakubitril/valsartan är kontraindicerad på grund av den ökade risken för angioödem. Behandling med kombinationen sakubitril/valsartan får inte påbörjas tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av Renitec comp. Renitec comp får inte sättas in tidigare än 36 timmar efter den sista dosen av kombinationen sakubitril/valsartan (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Samtidig användning av ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (t.ex. svullnad i luftvägar eller tunga, med eller utan andningsbesvär) (se avsnitt Interaktioner). Försiktighet bör iakttas vid insättning av racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) eller vildagliptin till en patient som redan behandlas med en ACE-hämmare.

Anafylaktiska reaktioner vid hyposensibilisering med gift av Hymenoptera
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid hyposensibilisering med gift av Hymenoptera upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje hyposensibilisering.

Anafylaktiska reaktioner vid LDL-aferes
I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmare vid low density lipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare före varje aferes.

Hosta
Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Kirurgi/anestesi
Enalapril blockerar bildningen av angiotensin II och minskar således den kompensatoriska aktiveringen av renin-angiotensinsystemet hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom plasmavolymexpansion (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet
Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet få alternativ antihypertensiv behandling med väl dokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet ska behandling med ACE-hämmare omedelbart avbrytas och vid behov alternativ behandling påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer och Fertilitet, graviditet och amning).

Etniska skillnader
Liksom andra ACE-hämmare verkar enalapril inte sänka blodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalens av låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det finns data som visar att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamiska egenskaper).

Om dubbel blockadbehandling anses absolut nödvändig bör detta endast utföras under specialistövervakning och med frekvent och noggrann övervakning av njurfunktionen, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Hydroklortiazid

Nedsatt njurfunktion
Tiazider kan vara olämpliga som diuretika för patienter med nedsatt njurfunktion och är ineffektiva vid kreatininclearance 30 ml/min eller lägre (dvs. måttligt till kraftigt nedsatt njurfunktion) (se avsnitt Dosering och administreringssätt samt Enalaprilmaleat och hydroklortiazid, Nedsatt njurfunktion; Enalaprilmaleat, Nedsatt njurfunktion i avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion
Tiazider ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom mindre ändringar av vätske- och elektrolytbalansen kan utlösa leverkoma (se Enalaprilmaleat, Nedsatt leverfunktion i avsnitt Varningar och försiktighet).

Metaboliska och endokrina effekter
Tiazidbehandling kan leda till försämrad glukostolerans. Dosjustering av antidiabetika, inkluderande insulin, kan behövas (se Enalaprilmaleat, Diabetespatienter i avsnitt Varningar och försiktighet).

Förhöjning av kolesterol- och triglyceridnivåer har kopplats till tiaziddiuretikabehandling. Vid dosen 12,5 mg hydroklortiazid har emellertid minimala eller inga effekter rapporterats. Vidare rapporterades inga kliniskt signifikanta effekter på glukos, kolesterol, triglycerider, natrium, magnesium eller kalium i kliniska studier med 6 mg hydroklortiazid.

Tiazidbehandling har satts i samband med hyperurikemi och/eller gikt hos vissa patienter. Denna hyperurikemiska effekt förefaller vara dosrelaterad, och inte kliniskt signifikant vid dosen 6 mg som preparatet Renitec plus innehåller. Enalapril kan därtill öka koncentrationen av urinsyra i urinen och därigenom minska den hyperurikemiska effekten av hydroklortiazid.

Regelbundna serumelektrolytbestämningar bör göras med lämpliga mellanrum, på samma sätt som görs för alla patienter som behandlas med diuretika.

Tiazider (även hydroklortiazid) kan orsaka obalans i vätske- eller elektrolytmängd (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Varningstecken som tyder på rubbningar i vätske- och elektrolytbalansen är muntorrhet, törst, svaghet, letargi, trötthet, rastlöshet, muskelsmärta eller -kramper, muskeltrötthet, hypotension, oliguri, takykardi och gastrointestinala besvär som illamående och kräkningar.

Även om hypokalemi kan utvecklas under tiaziddiuretikabehandling kan samtidig behandling med enalapril minska den diuretikainducerade hypokalemin. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirrhos, patienter som får kraftig diures, patienter med för litet peroralt elektrolytintag och patienter som samtidigt får behandling med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt Interaktioner).

Hyponatremi kan uppträda vid varmt väder hos patienter med ödem. Kloridbrist är vanligtvis lätt och kräver i de flesta fall ingen behandling.

Tiazider kan minska urinutsöndringen av kalcium och orsaka en intermittent och lätt ökning av s-kalcium i fall då känd störning i kalciummetabolismen saknas. Tydlig hyperkalcemi kan vara tecken på latent hyperparatyreoidism. Tiazidbehandling bör sättas ut innan test av bisköldkörtelfunktion utförs.

Tiazider har visats öka urinutsöndringen av magnesium, vilket kan leda till hypomagnesemi.

Ögon
Choroidal effusion, akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom:
Sulfonamider eller sulfonamidderivat kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i choroidal effusion med synfältsdefekt, övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtom innefattar akut försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom timmar till veckor efter påbörjad behandling. Obehandlat akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Primär behandling är att sätta ut läkemedlet så snabbt som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket kvarstår okontrollerat. Allergier mot sulfonamid eller penicillin i anamnesen kan utgöra riskfaktorer för att utveckla akut trångvinkelglaukom.

Akut respiratorisk toxicitet
Mycket sällsynta allvarliga fall av akut respiratorisk toxicitet, inklusive akut andnödssyndrom (ARDS), har rapporterats efter intag av hydroklortiazid. Lungödem utvecklas vanligtvis inom några minuter till timmar efter intag av hydroklortiazid. Till tidiga symtom hör dyspné, feber, försämrad lungfunktion och hypotoni. Om diagnosen akut andnödssyndrom misstänks ska Renitec comp sättas ut och lämplig behandling sättas in. Hydroklortiazid ska inte ges till patienter som tidigare drabbats av akut andnödssyndrom efter intag av hydroklortiazid.

Dopningstest
Hydroklortiazid i läkemedlet kan orsaka ett positivt resultat i dopningstest.

Överkänslighet
Hos patienter som får tiazider kan överkänslighetsreaktioner uppträda oavsett om allergi eller bronkialastma finns i anamnesen. Det finns rapporter om förvärrad eller aktiverad systemisk lupus erythematosus (SLE) vid användning av tiazider.

Icke-melanom hudcancer
En ökad risk för icke-melanom hudcancer (NMSC) [basalcellscancer (BCC) och skivepitelcancer (SCC)] vid exponering för ökande kumulativ dos av hydroklortiazid (HCTZ) har setts i två epidemiologiska studier som baserats på det danska nationella cancerregistret. Fotosensibiliserande effekter av HCTZ kan fungera som en möjlig mekanism för NMSC.

Patienter som tar HCTZ ska informeras om risken för NMSC och rådas att regelbundet kontrollera om nya lesioner uppkommit på huden, och genast rapportera alla misstänkta hudlesioner. Patienter bör rekommenderas möjliga förebyggande åtgärder såsom begränsad exponering för solljus och UV-strålar och, vid exponering, tillräckligt skydd för att minimera risken för hudcancer. Misstänkta hudlesioner ska genast undersökas och undersökning ska eventuellt inbegripa histologiska undersökningar av biopsier. Användningen av HCTZ kan också behövas övervägas på nytt för patienter som tidigare drabbats av NMSC (se avsnitt Biverkningar).

Enalaprilmaleat och hydroklortiazid

Andra blodtryckssänkande medel
Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerin och andra nitrater eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.

Litium
Reversibla ökningar av serumlitiumkoncentrationer och toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av tiaziddiuretika kan ytterligare öka nivåerna av litium och öka risken för litiumtoxicitet med ACE-hämmare.

Användning av Renitec comp tillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av serumlitiumnivåer göras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
Långtidsanvändning av NSAID kan reducera den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare och kan minska den diuretiska, natriuretiska och antihypertensiva effekten av diuretika.

NSAID (inklusive COX-2 hämmare) och ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre patienter med vätskebrist, inklusive patienter med diuretikabehandling).

Enalaprilmaleat

Läkemedel som ökar risken för angioödem
Samtidig användning av ACE-hämmare med kombinationen sakubitril/valsartan är kontraindicerad eftersom detta ökar risken för angioödem (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av ACE-hämmare med racekadotril, mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, everolimus, temsirolimus) och vildagliptin kan leda till en ökad risk för angioödem (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement eller andra läkemedel som kan öka serumkalium
Även om serumkalium vanligtvis ligger inom normala gränsvärden kan hyperkalemi förekomma hos vissa patienter som behandlas med Renitec comp. Kaliumsparande diuretika (t.ex. spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltersättningar kan leda till betydande ökning av serumkalium. Försiktighet bör också iakttas när Renitec comp administreras tillsammans med andra medel som förhöjer serumkalium, såsom trimetoprim och co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) eftersom trimetoprim är känt för att ha samma effekt som ett kaliumsparande diuretikum såsom amilorid. Därför rekommenderas inte kombinationen av Renitec comp med ovan nämnda läkemedel. Om samtidig användning är indicerad ska de användas med försiktighet och med frekventa kontroller av serumkalium.

Ciklosporin
Hyperkalemi kan förekomma vid samtidig användning av ACE-hämmare med ciklosporin. Kontroller av serumkalium rekommenderas.

Heparin
Hyperkalemi kan förekomma vid samtidig användning av ACE-hämmare med heparin. Kontroller av serumkalium rekommenderas.

Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)
Tidigare behandling med höga doser diuretika kan förorsaka vätskebrist eller hypotoni vid behandlingsstart med enalapril (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts eller genom volymökning eller ökat saltintag.

Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika
Användning av vissa anestetiska läkemedel, tricykliska antidepressiva eller antipsykotika tillsammans med ACE-hämmare kan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sympatomimetika
Sympatomimetika kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.

Antidiabetika
Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmare och antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Alkohol
Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.

Acetylsalicylsyra, trombolytika och betablockerare
Enalapril kan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra (vid kardiologiska doser), trombolytika och betablockerare.

Guldpreparat
Vasomotoriska reaktioner (symtom innefattar ansiktsrodnad, illamående, kräkningar och hypotension) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med guld i injektionsform (natriumaurotiomalat) samtidigt med en ACE-hämmare, inklusive enalapril.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Data från kliniska studier har visat att förekomst av biverkningar såsom hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Hydroklortiazid

Icke-depolariserande muskelrelaxantia
Effekten av tubocurarin kan potentieras av tiazider.

Alkohol, barbiturater eller euforiserande analgetika
Förstärkning av ortostatisk hypertoni kan uppträda (se avsnitt Interaktioner).

Antidiabetika (perorala medel och insulin)
Dosanpassning av det antidiabetiska medlet kan krävas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Kolestyramin- och kolestipolhartser
Absorptionen av hydroklortiazid minskas i närvaro av hartser för anjonbyte. Engångsdoser av antingen kolestyramin eller kolestipol binder hydroklortiazid och minskar dess absorption i magtarmkanalen med upp till 85 % respektive 43 %.

Läkemedel som kan orsaka förlängning av QT-intervallet (t.ex. kinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)
En ökad risk för ventrikelarytmi (torsades de pointes-takykardi).

Digitalisglykosider
Hypokalemi kan göra hjärtat mer känsligt och förstärka dess svar på digitalis toxiska effekter (t.ex. ökad kammarirritabilitet).

Kortikosteroider, adrenokortikotropt hormon (ACTH)
Förstärkt elektrolytbrist, särskilt hypokalemi.

Kaliuretiska diuretika (som furosemid), karbenoxolon eller laxermedelsmissbruk
Hydroklortiazid kan öka förlust av kalium och/eller magnesium.

Pressoraminer (som noradrenalin)
Effekten av pressoraminer kan minska.

Cytostatika (som cyklofosfamid, metotrexat)
Tiazider kan minska den renala utsöndringen av cytotoxiska läkemedel och förstärka deras myelosuppressiva effekter.

Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Graviditet
ACE-hämmare:
ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt Varningar och försiktighet).
ACE-hämmare är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, men en något ökad risk kan inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig bör patienter som planerar graviditet få alternativ antihypertensiv behandling med väl dokumenterad säkerhetsprofil för användning under graviditet.

Vid konstaterad graviditet ska behandling med ACE-hämmare avbrytas omedelbart och vid behov alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni och hyperkalemi) (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan resultera i kontrakturer av extremiteter, kranofaciala deformationer och hypoplastisk utveckling av lungorna.

Om fostret exponerats för ACE-hämmare under graviditetens andra och tredje trimester rekommenderas ultraljudskontroll av fostrets njurar och skalle. Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Hydroklortiazid:
Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentära perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt.

Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning
Enalapril:
Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i bröstmjölk (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Även om dessa koncentrationer förefaller sakna klinisk betydelse rekommenderas inte Renitec comp vid amning av för tidigt födda barn under de första veckorna efter förlossningen. Detta på grund av den hypotetiska risken för kardiovaskulära- och renala effekter och eftersom den kliniska erfarenheten är otillräcklig. Då det gäller ett något äldre spädbarn kan användning av Renitec comp övervägas till en ammande kvinna om behandlingen är nödvändig för henne och om barnet följs upp med avseende på eventuella biverkningar.

Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider som ges i höga doser och som orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Renitec comp under amning rekommenderas inte. Om Renitec comp används under amningsperioden ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

Vid bilkörning eller handhavande av maskiner bör man beakta att yrsel eller trötthet kan förekomma (se avsnitt Biverkningar).

Biverkningar som rapporterats för Renitec comp, enalapril enbart eller hydroklortiazid enbart antingen i klinisk prövning eller efter marknadsföring inkluderar:

Tabell 1. Biverkningar av Renitec comp

Beskrivning av utvalda biverkningar
Icke-melanom hudcancer: Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Ingen specifik information finns tillgänglig om behandling av överdosering med Renitec comp. Behandlingen är symtomatisk och understödjande. Behandling med Renitec comp ska avbrytas och patienten ska observeras noggrant. Föreslagna åtgärder är framkallande av kräkning, administrering av aktivt kol och administrering av laxermedel om läkemedelsintaget skett nyligen samt korrigering av vätskebalans, elektrolytrubbning och hypotoni enligt vedertagna rutiner.

Enalaprilmaleat

De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppträder cirka sex timmar efter tablettintag med samtidig blockering av renin-angiotensinsystemet samt stupor. Symtom som associeras med överdosering av ACE-hämmare inkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumnivåer för enalaprilat som är 100 och 200 gånger högre än de som vanligtvis ses efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalaprilmaleat.

Rekommenderad behandling vid överdosering är intravenös infusion av fysiologisk natriumkloridlösning. Om hypotoni uppträder bör patienten placeras i framstupa sidoläge. Om tillgängligt kan behandling med angiotensin II-infusion och/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen vidtas åtgärder för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. kräkning, ventrikelsköljning, administrering av absorberande medel och natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från blodet via hemodialys (se avsnitt Varningar och försiktighet). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.

Hydroklortiazid

De vanligaste tecknen och symtomen som ses är sådana som har orsakats av elektrolytbrist (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) och dehydrering till följd av alltför kraftig diures. Om digitalis också har administrerats kan hypokalemi accentuera hjärtarytmier.

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika, ATC-kod: C09BA02

Renitec comp är en kombination av en ACE-hämmare (enalapril) och ett diuretikum (hydroklortiazid).

Angiotensin converting enzyme (ACE) är ett peptidyldipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till pressorsubstansen angiotensin II. Efter absorption hydrolyseras enalapril till enalaprilat som hämmar ACE. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensin II i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet i plasma (på grund av avlägsnad negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.

ACE är identiskt med enzymet kininas II. Därför kan enalapril också blockera nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid, men betydelsen av detta för de terapeutiska effekterna av enalapril återstår att klargöra.

Verkningsmekanism
Trots att mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket antas primärt vara hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med lågreninhypertoni.

Hydroklortiazid är ett diuretikum och blodtryckssänkande medel som ökar reninaktiviteten i plasma. Den blodtryckssänkande effekten av enalapril och hydroklortiazid är additiv och bibehålls i 24 timmar. Renitec comp ger positiv effekt på blodtrycket hos en större andel av hypertensiva patienter än de båda substanserna var för sig som monoterapi. Enalaprilkomponenten i Renitec comp har visat minska den kaliumförlust, som är förenad med hydroklortiazid.

Dubbel blockad
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes på kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes samt evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant positiv effekt på renala eller kardiovaskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.
Resultaten är också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare p.g.a. att dessa har liknande farmakodynamiska egenskaper.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för biverkningar. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar samt allvarliga biverkningar (hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskirengruppen än i placebogruppen.

Icke-melanom hudcancer
Baserat på tillgängliga uppgifter från epidemiologiska studier har ett kumulativt dosberoende samband setts mellan HCTZ och NMSC. I en studie ingick en population som bestod av 71 533 fall av BCC och 8 629 fall av SCC matchade mot 1 430 833 respektive 172 462 populationskontroller. Hög användning av HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativt) associerades med en justerad oddskvot på 1,29 (95 % KI: 1,23–1,35) för BCC och 3,98 (95 % KI: 3,68–4,31) för SCC. Ett tydligt kumulativt dos-responssamband sågs för både BCC och SCC. En annan studie visade på ett möjligt samband mellan läppcancer (SCC) och exponering för HCTZ: 633 fall av läppcancer matchades med 63 067 populationskontroller, med hjälp av en riskinställd provtagningsstrategi. Ett kumulativt dos-responsförhållande påvisades med en justerad oddskvot på 2,1 (95 % KI: 1,7–2,6) som steg till en oddskvot på 3,9 (3,0–4,9) för hög användning (~25 000 mg) och en oddskvot på 7,7 (5,7–10,5) för den högsta kumulativa dosen (~100 000 mg) (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Enalaprilmaleat

Absorption
Oralt enalapril absorberas snabbt, med maximal serumkoncentration av enalapril inom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalapril från orala enalapriltabletter cirka 60 %. Absorptionen av en peroral dos av Renitec påverkas inte av förekomst av mat i magtarmkanalen.

Efter absorption hydrolyseras peroralt administrerad enalapril snabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potent ACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås cirka 4 timmar efter en oral dos av enalapril i tablettform. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av enalaprilat efter upprepade doser av oralt enalapril är 11 timmar. Hos patienter med normal njurfunktion uppnåddes steady-statekoncentrationer av enalapril efter 4 dagars behandling.

Distribution
Bindningen av enalapril till plasmaproteiner överstiger inte 60 % inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant.

Metabolism
Förutom hydrolyseringen till enalaprilat sker ingen signifikant metabolism av enalapril.

Eliminering
Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat (cirka 40 % av dosen) och intakt enalapril (cirka 20 %).

Nedsatt njurfunktion
Exponeringen för enalapril och enalaprilat ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 40–60 ml/min) var AUC för enalaprilat vid steady state cirka två gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administrering av 5 mg en gång dagligen. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) var AUC cirka åtta gånger högre. Den effektiva halveringstiden efter multipla doser av enalaprilmaleat förlängs vid denna nivå av njurinsufficiens och tiden till steady state försenas (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.

Barn och ungdomar
En farmakokinetisk studie med upprepad administrering utfördes på 40 pojkar och flickor med hypertoni i åldrarna 2 månader till ≤ 16 år efter daglig administrering av 0,07 till 0,14 mg enalaprilmaleat per kg. Det fanns inga större skillnader i farmakokinetiken för enalaprilat hos barn jämfört med historiska data för vuxna. Resultaten antyder en ökning av AUC (normaliserad till dos per kroppsvikt) med ökande ålder, men en ökning av AUC ses dock inte när data normaliseras med avseende på kroppsyta. Vid steady state var den genomsnittliga effektiva halveringstiden för ackumulering av enalaprilat 14 timmar.

Amning
Efter en engångsdos på 20 mg hos fem kvinnor i postpartumperioden var medelvärdet av de högsta halterna av enalapril i bröstmjölk 1,7 µg/l (i intervallet 0,54 till 5,9 µg/l) 4–6 timmar efter dosen. Medelvärdet av de högsta halterna av enalaprilat var 1,7 µg/l (i intervallet mellan 1,2 till 2,3 µg/l); de högsta halterna påträffades vid olika tidpunkter över en 24-timmars period. Data utifrån de högsta halterna i bröstmjölk ger ett uppskattat värde för högsta intag för ett barn som uteslutande ammas på cirka 0,16 % av moderns viktanpassade dos. Hos en kvinna som hade tagit 10 mg enalapril peroralt i 11 månader mättes de högsta halterna av enalapril på 2 µg/l i bröstmjölken 4 timmar efter en dos och de högsta halterna av enalaprilat på 0,75 µg/l omkring 9 timmar efter dosen. Den totala mängden enalapril och enalaprilat mätt i bröstmjölk under en 24-timmars period var 1,44 µg/l respektive 0,63 µg/l. Efter en engångsdos på 5 mg hos en moder och 10 mg hos två mödrar fanns inga påvisbara halter av enalaprilat i bröstmjölken (< 0,2 µg/l) efter 4 timmar; halterna av enalapril bestämdes ej.

Hydroklortiazid

I studier där plasmakoncentrationen av hydroklortiazid har övervakats i minst 24 timmar har halveringstiden varit 5,6 till 14,8 timmar. Hydroklortiazid metaboliseras inte i kroppen och utsöndras snabbt genom njurarna. Minst 61 % av den orala dosen hydroklortiazid utsöndras oförändrad inom 24 timmar. Hydroklortiazid passerar placentan, men inte blod-hjärnbarriären.

Enalaprilmaleat - hydroklortiazid

Samtidig upprepad administrering av enalaprilmaleat och hydroklortiazid har ingen eller försumbar effekt på biotillgängligheten av dessa läkemedelssubstanser. Kombinationstabletten är bioekvivalent med samtidig administrering av de aktiva substanserna som ingår i den.

Inga särskilda uppgifter.

Natriumvätekarbonat, laktosmonohydrat, majsstärkelse, gul järnoxid (E172), pregelatiniserad stärkelse, magnesiumstearat.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RENITEC COMP tabletti
20/12,5 mg (L:kyllä) 28 fol (8,44 €), 98 fol (26,39 €)

PF-selosteen tieto

PVC/aluminium/polyamidblisterförpackning innehållande 28 eller 98 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Tabletten är gul, rund, vågkantad, med ingraveringen MSD 718 på ena sidan och en brytskåra på andra sidan. Brytskåran finns endast till för att underlätta sväljningen och inte för att dela tabletten i lika stora doser.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

RENITEC COMP tabletti
20/12,5 mg 28 fol, 98 fol

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen sydämen vajaatoiminta (201), Krooninen verenpainetauti (205).
• Peruskorvaus (40 %).

C09BA02

22.04.2022