SINEMET DEPOT depottablett 50/200 mg

1 tablett innehåller 200 mg levodopa och 50 mg karbidopa.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depottablett.

Parkinsons sjukdom, vars direkta orsak är okänd, postencefalitisk parkinsonism, symtomatisk parkinsonism (kolmonoxidförgiftning eller manganförgiftning). Läkemedlet är också indicerat för användning hos patienter som lider av Parkinsons sjukdom eller parkinsonism och som får vitaminpreparat innehållande pyridoxin. Läkemedlet kan även användas för att minska "off"-tiden hos patienter som tidigare behandlats med kombinationen levodopa/dekarboxylashämmare och som mot slutet av dosintervallet haft motoriska fluktuationer på grund av nedsatt terapeutiskt svar, ”peak dose”-dyskinesier, akinesi eller andra kortvariga motoriska störningar.

Dosering

Sinemet depot tabletter innehåller karbidopa och levodopa i ett förhållande av 1:4 (karbidopa 50 mg/tabl. och levodopa 200 mg/tabl.). Den dagliga dosen av Sinemet depot bör noggrant bestämmas genom titrering. Patienterna bör kontrolleras noga under dosjusteringen speciellt med tanke på förekomst eller exacerbation av följande: illamående och tvångsrörelser inklusive dyskinesier, korea eller dystoni.

Behandling med andra sedvanliga antiparkinsonmedel, förutom levodopa ensamt, kan fortgå (dosjustering kan dock bli nödvändig) medan Sinemet depot används.

Eftersom karbidopa förhindrar pyridoxininducerad hämning av effekten av levodopa, kan Sinemet depot användas för att behandla patienter som får kompletterande behandling med pyridoxin (vitamin B₆).

Initial dosering.
Patienter som inte behandlas med levodopa. Rekommenderad initialdos är 1 tablett Sinemet depot två eller tre gånger dagligen. Initialdosen får inte innehålla mer än 600 mg levodopa per dag och dosintervallet måste vara minst 6 timmar.

Patienter under behandling med konventionella kombinationer av levodopa/dekarboxylashämmare. Vid byte till Sinemet depot måste doseringen vara sådan att patienten får 10 % mer levodopa per dygn. Dosen kan dock behöva ökas så att patienten får upp till 30 % mer levodopa per dag beroende på det kliniska svaret (se avsnitt Dosering och administreringssätt/Dosjustering). Sinemet depot bör ha ett dosintervall på 4–8 timmar under den vakna tiden av dygnet (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

I följande tabell finns anvisningar för ersättning av konventionella kombinationer av levodopa/dekarboxylashämmare med Sinemet depot.

Dosjustering. Efter insättande kan dosering och administreringsgånger minskas eller ökas beroende på det terapeutiska svaret. Flertalet patienter har behandlats adekvat med 2–8 tabletter Sinemet depot per dag i uppdelade doser dagtid med 4–12 timmars mellanrum. I vissa fall kan en högre dos (upp till 12 tabletter per dag) och ett kortare dosintervall (mindre än fyra timmar) användas, men vanligtvis rekommenderas detta inte.

Om dosintervallet är mindre än fyra timmar eller doserna är olika stora under dagen rekommenderas att de lägre doserna ges mot slutet av dagen. Vissa patienter noterar en fördröjning av effekten, upp till en timme, efter första morgondosen jämfört med vanliga Sinemet tabletter.

Minst 3 dagar bör förflyta mellan justeringar i dosen.

Underhållsbehandling. Eftersom Parkinsons sjukdom är en progredierande sjukdom bör patientens kliniska tillstånd utvärderas med jämna mellanrum och dosen av Sinemet depot justeras vid behov.

Tillägg av andra antiparkinsonmedel till behandlingen. Antikolinergika, dopaminagonister och amantadin kan användas samtidigt med Sinemet depot. Om ovannämnda läkemedel läggs till i patientens behandlingsregim kan dosen av Sinemet depot behöva justeras.

Sinemet depot kan kombineras med Sinemet 25 mg/100 mg, om patienten har en långt framskriden sjukdom och ytterligare doser av levodopa behövs ibland dagtid.

Avbrott i behandlingen. Om behandling med Sinemet Depot plötsligt minskas eller avbryts ska patientens tillstånd övervakas noggrant, framför allt vid samtidig behandling med neuroleptika (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Sinemet depot för barn har inte fastställts och därför rekommenderas inte administrering till patienter under 18 år.

Administreringssätt
Oral användning.

Sinemet depot ges endast som hela tabletter. Depottabletterna bör ej tuggas eller krossas, eftersom depåeffekten då går förlorad.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Användning av icke-selektiva monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) är kontraindicerad vid användning av Sinemet depot. Användning av dessa MAO-hämmare ska utsättas minst två veckor före insättande av Sinemet depot. Sinemet depot kan användas samtidigt med selektiva MAO-B-hämmare (t.ex. selegilinhydroklorid) i doser som rekommenderas av tillverkare av dessa läkemedel (se avsnitt Interaktioner/Andra läkemedel).

Sinemet depot får inte administreras till patienter med trångvinkelglaukom.

Eftersom levodopa kan aktivera ett malignt melanom bör Sinemet depot inte ges till patienter med misstänkta odiagnostiserade hudlesioner eller med melanom i anamnesen.

Liksom levodopa kan Sinemet depot också orsaka tvångsrörelser och psykiska störningar. Dessa effekter antas bero på en ökning av dopaminnivåerna i hjärnan orsakad av levodopa. En dosreduktion kan vara nödvändig i ett sådant fall. Alla patienter ska övervakas noggrant för att upptäcka begynnande depression och associerad självmordsbenägenhet. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med psykos i anamnesen eller som för närvarande lider av psykos.

Försiktighet bör iakttas med Sinemet depot vid behandling av patienter med svår hjärt- eller kärlsjukdom eller lungsjukdom, bronkialastma, njur- eller leversjukdom eller endokrin sjukdom eller peptiskt sår i anamnesen eller kramper.

Försiktighet bör iakttas med Sinemet depot om patienten nyligen har drabbats av hjärtinfarkt och har atriala, ventrikulära eller nodala arytmier. Hjärtaktiviteten bör kontrolleras extra noga i dessa fall i början av behandlingen och under dosjusteringen.

Sinemet depot kan med försiktighet användas till patienter med kroniskt öppenvinkelglaukom under förutsättning att det intraokulära trycket är välkontrollerat och kan mätas noggrant under behandlingen.

Vid abrupt utsättande av antiparkinsonmedel har ett tillstånd som liknar malignt neuroleptiskt syndrom inklusive muskelstelhet, förhöjd kroppstemperatur, mentala förändringar och förhöjda serumkreatinkinasvärden observerats. Därför bör patienterna övervakas noggrant om doseringen av kombinationen karbidopa/levodopa abrupt minskas eller behandlingen utsätts, framför allt vid samtidig behandling med neuroleptika.

Plötsliga sömnattacker och somnolens dagtid: Levodopa har associerats med somnolens och plötsliga sömnattacker. Plötsligt inträdande av sömn under dagliga aktiviteter, i vissa fall omedvetet eller utan varningssignaler, har rapporterats i mycket sällsynta fall. Patienter måste informeras om detta och rådas till försiktighet under framförande av fordon eller användning av maskiner under behandling med levodopa. Patienter som har uppvisat somnolens och/eller en plötslig sömnattack måste avstå från framförande av fordon och användning av maskiner.

Då allmän anestesi är nödvändig kan behandling med Sinemet depot fortsätta så länge som peroral medicinering är tillåten. Om behandlingen avbryts bör den vanliga doseringen återinsättas så snart peroral medicinering är möjlig.

Sinemet depot rekommenderas inte för behandling av läkemedelsinducerade extrapyramidala symtom.

Vid långvarig behandling rekommenderas regelbunden övervakning av funktionen av levern, hematopoesen, cirkulationsorganen och njurarna.

Melanom: Epidemiologiska studier har visat en förhöjd risk (cirka 2–6 gånger högre) att utveckla melanom hos patienter med Parkinsons sjukdom, jämfört med den allmänna populationen. Det är inte känt om den ökade risken är kopplad till Parkinsons sjukdom eller till andra faktorer, t.ex. läkemedel som används för behandling av Parkinsons sjukdom.

Patienter som får Sinemet depot samt vårdpersonal uppmanas därför att ofta och regelbundet kontrollera patientens hud för eventuella tecken på melanom. En specialist (till exempel hudläkare) bör undersöka patientens hud med jämna mellanrum.

Dopaminergt dysregleringssyndrom (DDS) är en beroendeframkallande sjukdom som leder till en överdriven användning av läkemedlet hos vissa patienter som behandlas med karbidopa/levodopa. Innan behandling påbörjas ska patienter och deras vårdare varnas för den potentiella risken att utveckla DDS (se även avsnitt Biverkningar).

Störd impulskontroll: Patienter ska regelbundet kontrolleras för utveckling av störd impulskontroll. Patienter och deras vårdare ska uppmärksammas på att beteendemässiga symtom som tyder på störd impulskontroll såsom patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande av pengar eller tvångsmässigt köpbeteende, hetsätning och tvångsmässigt ätande kan förekomma hos patienter som behandlas med dopaminagonister eller andra dopaminerga behandlingar innehållande levodopa såsom Sinemet depot. Om patienten utvecklar sådana symtom rekommenderas att behandlingen omprövas.

Följande kombinationer med Sinemet depot kräver försiktighet:

Antihypertensiva läkemedel. Symtomatisk postural hypotension har förekommit när kombinationen levodopa/dekarboxylashämmare har lagts till behandlingsregimen för patienter som får antihypertensiva läkemedel. Dosen av det antihypertensiva läkemedlet kan därför behöva justeras när behandlingen med Sinemet depot insätts.

Antidepressiva. Patienter som får monoaminoxidashämmare, se avsnitt Kontraindikationer. I vissa sällsynta fall har samtidig användning av tricykliska antidepressiva och kombinationen karbidopa/levodopa associerats med biverkningar såsom hypertension och dyskinesi.

Järnpreparat. Studier har visat att biotillgängligheten av karbidopa och/eller levodopa reducerats när de tagits tillsammans med ferrosulfat eller ferroglukonat.

Andra läkemedel. D₂-dopaminreceptorantagonister (t.ex. fentiaziner, butyrofenoner och risperidon) och isoniazid kan reducera den terapeutiska effekten av levodopa. Dessutom har fenytoin och papaverin visats upphäva de positiva effekterna av levodopa vid behandling av Parkinsons sjukdom. Eventuell förlust av det terapeutiska svaret bör övervakas noggrant när patienter får dessa läkemedel samtidigt med Sinemet depot.

Samtidig användning av dopamin och andra läkemedel som orsakar monoaminbrist (t.ex. reserpin och tetrabenazin) och Sinemet depot rekommenderas inte.

Samtidig användning av selegilin och karbidopa/levodopa har associerats med allvarlig ortostatisk hypotension som inte förekommer när karbidopa/levodopa används ensamt (se avsnitt Kontraindikationer).

Graviditet
Effekterna av Sinemet depot på graviditet hos människa är okända, men både levodopa och kombinationen levodopa/karbidopa har orsakat viscerala och skeletala missbildningar hos kaniner (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Därför kräver administrering av Sinemet depot till kvinnor som kan bli gravida att även de potentiella skadorna om kvinnan blir gravid beaktas vid bedömningen av nyttan av läkemedlet.

Amning
Det är okänt om karbidopa utsöndras i bröstmjölk. Levodopa rapporterades ha utsöndrats i bröstmjölk i en studie där en ammande kvinna med Parkinsons sjukdom behandlades med levodopa. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och eftersom allvarliga biverkningar hos barnet är möjliga, bör antingen amningen eller behandlingen med Sinemet depot avbrytas beroende på hur viktigt läkemedlet är för den ammande kvinnan.

Fertilitet
Prekliniska studier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter när karbidopa getts i monoterapi eller i kombination med levodopa. Se även avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.

Sinemet depot kan orsaka biverkningar, såsom yrsel och somnolens som kan påverka patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter som behandlas med levodopa som uppvisar somnolens och/eller plötsliga sömnattacker måste informeras om att avstå från att framföra fordon och andra aktiviteter där sänkt uppmärksamhet kan utsätta dem själva eller andra för risk för allvarlig skada eller död (t.ex. användning av maskiner) till dess att attackerna eller somnolensen har upphört (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska jämförande studier på patienter med måttlig till svåra motoriska fluktuationer visades Sinemet depot inte endast orsaka biverkningar som är karakteristiska för detta läkemedel med långsam frisättning.

Den vanligaste rapporterade biverkningen var dyskinesi (specifika typer av tvångsrörelser). Dyskinesier har förekommit något oftare vid användning av Sinemet depot än med Sinemet, då ”off-tiden” vid behandling med Sinemet ersätts av "on"-tid (som ibland åtföljs av dyskinesier) vid behandling med Sinemet depot.

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Andra biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar eller vid klinisk användning har inkluderat:

MedDRA

Andra biverkningar som konstaterats vid behandling med levodopa eller kombinationen levodopa/karbidopa och möjligen associerade med Sinemet depot inkluderar:

MedDRA

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Behandling av akut överdosering av Sinemet depot är i princip samma som behandling av akut överdosering av levodopa. Pyridoxin upphäver emellertid inte effektivt effekterna av Sinemet depot.

EKG-kontroll bör påbörjas och patienten bör övervakas noggrant med avseende på eventuella arytmier. Vid behov ska lämplig antiarytmisk behandling ges. Det bör även beaktas att patienten kan ha tagit andra läkemedel utöver Sinemet depot. Hittills finns det inga erfarenheter av användning av dialys, och därför är dess betydelse vid behandling av överdosering okänd.

Farmakoterapeutisk grupp, ATC-kod: N04BA02

Verkningsmekanism

Sinemet depot är en kombination av karbidopa, som är en hämmare av aromatiskt aminosyradekarboxylas (DDC-hämmare), och levodopa, som är prodrug till dopamin. Preparatet är en polymerbaserad tablett med reglerad frisättning av läkemedel och är indicerat för behandling av Parkinsons sjukdom. Sinemet depot är särskilt lämplig för att förkorta det terapeutiska svarets ”off”-tid hos patienter som tidigare behandlats med konventionell levodopa/dekarboxylashämmare och som haft förutsebara peak-dose dyskinesier och oväntade motoriska fluktuationer

Symtom på Parkinsons sjukdom har kopplats till sinande dopamindepåer i corpus striatum. Levodopa lindrar symtom på Parkinsons sjukdom genom dekarboxylering till dopamin i hjärnan. Levodopa som administrerats peroralt dekarboxyleras snabbt till dopamin i extracerebrala vävnader och endast en liten mängd levodopa kommer in i centrala nervsystemet oförändrat. För att få ett adekvat terapeutiskt svar måste därför höga doser levodopa administreras med korta intervall och detta orsakar ofta många biverkningar.

Karbidopa, som inte passerar blod-hjärnbarriären, hämmar den extracerebrala dekarboxyleringen av levodopa, främst på tarmslemhinnan, vilket betyder att större mängd levodopa finns tillgänglig för transport till hjärnan och för omvandling till dopamin. Dosreduktion kan helt förhindra eller minska biverkningar i magtarmkanalen eller cirkulationsorganen, särskilt sådana som beror på dopamin som bildas i extracerebrala vävnader.

Farmakodynamiska effekter

Patienter med Parkinsons sjukdom som behandlats med levodopapreparat kan uppleva motoriska fluktuationer, vilket typiskt inkluderar försämring av det terapeutiska svaret mot slutet av dosintervallet, dyskinesi vid maximal koncentration samt akinesi. I den långt framskridna formen av motoriska fluktuationer (”on-off”-effekt) förekommer plötsliga fluktuationer mellan att ha full rörelseförmåga och förlora rörelseförmågan. Även om orsaken till dessa fluktuationer inte fullständigt klarlagts har man kunnat visa att de kan reduceras med en behandlingsregim som ger jämna plasmanivåer av levodopa.
Sinemet depot tabletter är utformade så att de aktiva substanserna frisätts under loppet av 4–6 timmar. Med denna beredningsform reduceras fluktuationerna i plasmanivåerna av levodopa och den maximala plasmakoncentrationen är 60 % lägre än vid användning av traditionella Sinemet tabletter.

När karbidopa och levodopa administrerades samtidigt var plasmakoncentrationen av levodopa signifikant högre än när levodopa administrerades med samma dos ensamt, medan plasmakoncentrationerna av levodopas två huvudmetaboliter, dopamin och homovanillinsyra, minskade signifikant.

Pyridoxinhydroklorid (vitamin B₆) som administreras peroralt i doser på 10–25 mg har visats ha en snabb upphävande effekt på antiparkinsoneffekterna av levodopa. Medan pyridoxinhydroklorid (vitamin B₆) är känt för att påskynda metabolismen av levodopa till dopamin i perifera vävnader, förhindrar karbidopa densamma. I en studie på patienter som fick kombinationen karbidopa/levodopa, och som gavs 100 till 500 mg pyridoxin dagligen, upphävdes inte behandlingseffekten.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska prövningar visade patienter med motoriska fluktuationer färre ”off”-episoder under behandling med Sinemet depot än med Sinemet. Enligt allmänna bedömningar, som utförts av både patienter och läkare, förbättrade Sinemet depot patienternas tillstånd och hur de klarade av dagliga aktiviteter under ”on”- och ”off”-perioder mer än Sinemet. Patienterna ansåg att Sinemet depot hjälpte dem mer under fluktuationer i det kliniska svaret, och de föredrog det framför Sinemet. Patienter utan motoriska fluktuationer fick under kontrollerade förhållanden samma terapeutiska nytta av Sinemet depot som av Sinemet, men med färre doser.

Pediatrisk population

Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt.

Absorption

Farmakokinetiken för Sinemet depot. Farmakokinetiken för levodopa undersöktes efter att doser av Sinemet depot getts till unga och äldre friska studiedeltagare. Maximala plasmanivåer av levodopa efter administrering av Sinemet depot uppnåddes efter cirka 2 timmar (45 minuter för Sinemet) och var i genomsnitt 60 % lägre än med Sinemet. Levodopa absorberades kontinuerligt in vivo under loppet av 4–6 timmar efter tillförsel av Sinemet depot. I dessa studier, såväl som hos patienter, varierade plasmanivåerna av levodopa inom ett smalare koncentrationsintervall än vid användning av Sinemet. Biotillgängligheten av levodopa som frisätts från Sinemet depot tabletter är cirka 70 % i relation till biotillgängligheten av levodopa från Sinemet och därför är dosen av levodopa när den används i form av tabletter med modifierad frisättning i allmänhet högre än vid användning av konventionella beredningsformer. Ingenting indikerade att de aktiva substanserna skulle ha frisatts snabbt eller okontrollerat från Sinemet depot.

Metabolism

Metabolismen av karbidopa. När radioaktivt märkt karbidopa gavs peroralt till friska studiedeltagare och patienter med Parkinsons sjukdom, uppnåddes maximala plasmanivåer av radioaktivitet hos friska studiedeltagare inom 2–4 timmar och inom 1,5–5 timmar hos patienter. Mängderna som utsöndrades i urin och avföring var nästan desamma i båda grupperna.

En jämförelse av metaboliter i urinen hos de friska studiedeltagarna samt patienterna visade att läkemedlet metaboliserades i samma utsträckning i båda grupperna. Oförändrat läkemedel utsöndrades i urinen under loppet av praktiskt taget sju timmar och det stod för 35 % av den totala radioaktiviteten utsöndrad i urinen. Därefter utsöndrades endast metaboliter.

Metaboliter som finns i människokroppen innefattar bl.a. α-metyl-3-metoxi-4-hydroxifenylpropionsyra och α‑metyl-3,4-dihydroxifenylpropionsyra. I studierna stod den förra för 14 % och den senare för 10 % av det totala antalet utsöndrade radioaktiva metaboliter. Två sidometaboliter identifierades också, en identifierades som 3,4-dihydroxifenylaceton och den andra preliminärt som N-metylkarbidopa. Båda stod för mindre än 5 % av det totala antalet metaboliter utsöndrade i urinen. Oförändrat karbidopa utsöndrades också i urinen. Inga konjugat konstaterades.

Metabolismen av levodopa. Levodopa absorberas snabbt från magtarmkanalen och metaboliseras i stor utsträckning. Fler än trettio olika metaboliter kan bildas, även om levodopa huvudsakligen metaboliseras till dopamin, adrenalin och noradrenalin och vidare till dihydroxifenylättiksyra, homovanillinsyra och vanillinmandelsyra. I plasma och cerebrospinalvätska observeras 3-O-metyldopa. Dess betydelse är okänd.

Hos fastande patienter med Parkinsons sjukdom som ges en engångsdos av radioaktivt levodopa uppnås maximal plasmakoncentration av radioaktivitet inom 0,5–2 timmar och radioaktiviteten förblir över kvantifieringsgränsen i 4–6 timmar. Vid maximal koncentration härleds cirka 30 % av radioaktiviteten från katekolaminer, 15 % från dopamin och 10 % från dopa. Radioaktiva föreningar utsöndras snabbt i urinen så att en tredjedel av dosen uppträder i urinen inom två timmar. Av de metaboliter som finns i urinen är 80–90 % fenylkarboxylsyror, huvudsakligen homovanillinsyra. 1–2 % av radioaktiviteten som utsöndras inom ett dygn är dopamin och mindre än 1 % är adrenalin, noradrenalin och oförändrat levodopa.

Effekten av karbidopa på metabolismen av levodopa. I studier på friska studiedeltagare ökade karbidopa plasmakoncentrationen av levodopa statistiskt signifikant jämfört med placebo. Effekten observerades både när karbidopa administrerades före levodopa och vid samtidig administrering av båda läkemedlen. I en studie ökade föradministrerat karbidopa plasmakoncentrationen av engångsdoserad levodopa med cirka fem gånger, och tiden då plasmakoncentrationen av levodopa förblev över kvantifieringsgränsen förlängdes från fyra timmar till åtta timmar. Studier där läkemedlen har administrerats samtidigt har visat liknande resultat.

I en studie på patienter med Parkinsons sjukdom som administrerats karbidopa följt av en engångsdos av radioaktivt märkt levodopa, ökade halveringstiden i plasma för total radioaktivitet från levodopa från tre timmar till 15 timmar. Karbidopa ökade andelen radioaktivitet från oförändrat levodopa minst trefaldigt. Föradministrerat karbidopa reducerade nivåerna av dopamin och homovanillinsyra i både plasma och urin.

Toxikologiska studier. Peroral karbidopa har ett LD₅₀-värde på 1 750 mg/kg hos vuxna honmöss, 4 810 mg/kg hos unga vuxna honråttor och 5 610 mg/kg hos unga vuxna hanråttor. Akut toxicitet för peroral karbidopa är av samma kategori hos nyavvanda och vuxna råttor, däremot är det giftigare för nyfödda råttor. I studier hade läkemedlet samma effekt på möss och råttor genom att orsaka ptos, ataxi och minskad aktivitet. Möss diagnostiserades med långsam andningsrytm. Djuren dog vanligtvis inom ett halvt dygn, men några dödsfall konstaterades ännu efter 12 dygn.

LD₅₀-värdet av peroralt levodopa varierar från 800 mg/kg som registrerats hos nyfödda han- och honråttor till 2 260 mg/kg som observerats hos unga vuxna honråttor. I djurstudier orsakade levodopa gnyende, irritabilitet, upphetsning, ataxi och ökad aktivitet, följt av minskad aktivitet inom 1–2 timmar. Djuren dog vanligtvis inom 30 minuter‑ett halvt dygn, men vissa dödsfall konstaterades ännu efter fem dygn.

LD₅₀-värden för olika kombinationer av karbidopa och levodopa som administrerats peroralt till möss varierar från 1 930 mg/kg (förhållandet mellan karbidopa och levodopa 1:1) till 3 270 mg/kg (förhållandet mellan karbidopa och levodopa 1:3). Siffrorna innebär en kombinerad dos av karbidopa och levodopa. I studier förändrade ratkvoterna 1:4, 1:5 och 1:10 inte signifikant LD₅₀ jämfört med ratkvoten 1:3. Ratkvoterna 1:3, 1:4, 1:5 och 1:10 var inte lika toxiska som ratkvoterna 1:1 och 1:2. Symtom på förgiftning inkluderade svansens upprätta ställning, uppresta hår, ataxi, epifora och ökad aktivitet. Vid en dos på 1 500 mg/kg eller mer konstaterades kloniska spasmer och ökad irritabilitet. När dosen var 4 120 mg/kg eller mer konstaterades grov tremor i huvudet och kroppen. Vid en dos på 4 120–5 780 mg/kg dog djuren inom 30 minuter – ett dygn och vid dosnivån 2 940 mg/kg konstaterades dödsfall ännu efter 12 dygn.

Långtidstoxicitet för peroral karbidopa har undersökts vid dygnsdoser på 25–135 mg/kg i 1 år långa studier på apor och 96 veckor långa studier på råttor. Inga läkemedelsrelaterade effekter observerades hos apor. Atoni förekom hos några råttor i alla doseringsgrupper. I gruppen med den högsta doseringen var den genomsnittliga vikten av njurarna hos råttorna signifikant högre än i motsvarande kontrollgrupp, men inga makroskopiska eller mikroskopiska förändringar som förklarar observationen observerades. Det fanns inga histologiska förändringar på grund av exponering. Karbidopa påverkade inte tumörtyper eller tumörincidensen i en 96 veckor lång studie på råttor.

Hos hundar orsakade karbidopa pyridoxinbrist som kunde förebyggas med samtidig administrering av pyridoxin.

Med undantag av pyridoxinbrist hos hundar har ingen toxicitet relaterad till hydraziner påvisats för karbidopa.

När karbidopa och levodopa administrerades peroralt i tre olika dosrelationer till apor i 54 veckor och i 106 veckor till råttor berodde de huvudsakliga fysikaliska effekterna på läkemedlens farmakologiska effekter. Doseringarna som användes i studien var (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 och 10/100 mg/kg/dygn. Inga tydliga fysikaliska effekter observerades vid dosnivån 10/20 mg/kg/dygn.

Apor visade hyperaktivitet vid dosnivåerna 10/50 och 10/100 mg/kg/dygn. Hyperaktiviteten varade i 32 veckor med en dosering på 10/100 mg/kg/dygn, men när doseringen var 10/50 mg/kg/dygn minskade hyperaktiviteten när studien fortsatte och observerades inte längre efter den 14:e veckan. Vid en dosnivå på 10/100 mg/kg/dygn observerades nedsatt muskelkoordination samt muskelsvaghet fram till vecka 22 i studien. Inga morfologiska förändringar konstaterades i de patologiska undersökningarna.

Hos råttor som fick en kombination av karbidopa/levodopa 10/50 eller 10/100 mg/kg/dygn observerades lägre aktivitet än vanligt och avvikelser i kroppshållningen. Den senare dosen orsakade riklig salivation. Viktökningen blev långsammare. I patologiska undersökningar på två råttor, som fick en dos på 10/100 mg/kg/dygn i 26 veckor, observerades mycket begränsad hypertrofi av acinuscellerna i underkäksspottkörteln. Inga histomorfologiska förändringar observerades vid någon dosnivå efter 54 veckor eller 106 veckor. Hypertrofi av spottkörtelns acinusceller har observerats hos råttor som fått högre doser av läkemedelskombinationen under kortare tider eller levodopa ensamt.

Teratologiska studier. Karbidopa konstaterades inte orsaka missbildningar hos möss eller råttor vid en dos på 120 mg/kg/dygn.

Levodopa orsakade viscerala och skeletala missbildningar hos kaniner vid doser på 125 och 250 mg/kg/dygn.

Doseringar på 25/250–100/500 mg/kg/dygn av kombinationen karbidopa/levodopa orsakade inte missbildningar hos möss, men hos kaniner konstaterades viscerala och skeletala missbildningar som kvantitativt och kvalitativt liknade missbildningar orsakade av enbart levodopa.

Karbidopa påverkade inte råttors reproduktionsbeteende, fertilitet eller livsdugligheten hos avkomman när det gavs i perorala dygnsdoser på 30, 60 eller 120 mg/kg. Den maximala dosen fördröjde måttligt ökningen av hanarnas vikt.

Kombinationen av karbidopa/levodopa i dygnsdoser på 10/20, 10/50 eller 10/100 mg/kg försämrade inte fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos varken honråttor eller hanråttor och inte heller tillväxten och livsdugligheten hos avkomman.

Karcinogena studier. I en studie där peroral karbidopa gavs till råttor vid doser på 25, 45 eller 135 mg/kg/dygn i 96 veckor observerades inga signifikanta skillnader i dödlighet och förekomst av tumörer mellan de grupper som fick läkemedelsbehandling och referensgrupperna.

I studier gavs råttor en peroral kombination av karbidopa och levodopa (10/20, 10/50 eller 10/100 mg/kg/dygn) i 106 veckor. Ingen effekt på dödlighet, tumörincidens eller tumörtyper konstaterades när råttor som fick läkemedelsbehandling jämfördes med samtidiga kontrollgrupper.

Hydroxipropylcellulosa
Polyvinylacetat krotonsyra sampolymer
Magnesiumstearat
Kinolingult (E104) aluminiumlack
Röd järnoxid (E172).

Ej relevant.

2 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SINEMET DEPOT depottabletti
50/200 mg (L:ei) 100 kpl (25,52 €)

PF-selosteen tieto

HDPE-burk innehållande 100 tabletter.

Läkemedlets utseende:

Persikofärgad, oval tablett med brytskåra på ena sidan och märkt ”521” på andra sidan. Tablettstorlek: 7,14 mm x 12,70 mm.
Brytskåran är inte avsedd för att dela tabletten.

Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

SINEMET DEPOT depottabletti
50/200 mg 100 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Parkinsonin tauti ja siihen verrattavat liikehäiriöt (110).
• Peruskorvaus (40 %).

N04BA02

14.07.2023