DOXORUBICIN MEDAC infusionsvätska, lösning 2 mg/ml

1 ml innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid.

En 5 ml injektionsflaska innehåller totalt 10 mg doxorubicinhydroklorid.

En 10 ml injektionsflaska innehåller totalt 20 mg doxorubicinhydroklorid.

En 25 ml injektionsflaska innehåller totalt 50 mg doxorubicinhydroklorid.

En 75 ml injektionsflaska innehåller totalt 150 mg doxorubicinhydroklorid.

En 100 ml injektionsflaska innehåller totalt 200 mg doxorubicinhydroklorid.

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Läkemedlet innehåller natriumklorid (3,5 mg natrium per 1 ml).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Infusionsvätska, lösning

Doxorubicin är ett cytotoxiskt läkemedel som är avsett för följande neoplastiska tillstånd:

• småcellig lungcancer (SCLC)
• bröstcancer
• recidiverande ovarialcancer
• systemisk behandling av lokalt framskriden eller metastaserande blåscancer
• intravesikal profylax av recidiverande ytlig blåscancer efter transuretral resektion
• neoadjuvant och adjuvant behandling av osteosarkom
• framskridet mjukvävnadssarkom hos vuxna
• Ewings sarkom
• Hodgkins lymfom
• non-Hodgkins lymfom
• akut lymfatisk leukemi
• akut myeloblastisk leukemi
• framskridet multipelt myelom
• framskriden eller recidiverande endometriecancer
• Wilms tumör
• framskriden papillär/follikulär sköldkörtelcancer
• anaplastisk sköldkörtelcancer
• framskridet neuroblastom.

Doxorubicin används ofta i kombinationsterapi med andra cytostatika.

Behandling med doxorubicin ska endast påbörjas av eller efter konsultation med läkare med omfattande erfarenhet av cytostatikabehandling.

På grund av risken för dödlig kardiomyopati måste riskerna för den enskilda patienten noga vägas mot nyttan före varje behandling.

Doxorubicin får inte användas oralt, subkutant, intramuskulärt eller intratekalt.

OBS! Doseringarna av S‑liposomal doxorubicin och (vanlig) doxorubicin skiljer sig åt. De två beredningarna kan inte bytas ut mot varandra.

Dosering

För intravenös användning

Doxorubicindosen beror på dosregim, patientens allmäntillstånd och tidigare behandlingar.

För att förebygga kardiomyopati ska den rekommenderade kumulativa totala livstidsdosen doxorubicin (inklusive liknande läkemedel som daunorubicin) inte vara högre än 450‑550 mg/m² kroppsyta. För patienter med samtidig hjärtsjukdom som får strålbehandling riktad mot mediastinum och/eller hjärta, som tidigare behandlats med alkylerande läkemedel eller fått samtidig behandling med potentiellt hjärttoxiska medel, och patienter med hög risk (med arteriell hypertoni i mer än fem år, med tidigare koronar, valvulär eller myokardiell hjärtskada, äldre än 70 år) ska en maximal dos på 400 mg/m² kroppsyta inte överskridas och hjärtfunktionen för dessa patienter ska kontrolleras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosen beräknas vanligen på basis av kroppsytan. När doxorubicin ges som monoterapi rekommenderas med detta beräkningssätt en dos på 60‑75 mg/m² kroppsyta var tredje vecka. Vid användning i kombinationsterapi med andra tumörhämmande läkemedel ska dosen sänkas till 30‑40 mg/m² var tredje vecka.

Patienter som inte kan ges full dos (t.ex. på grund av immunsuppression eller hög ålder) kan som alternativ dos få 15‑20 mg/m² kroppsyta per vecka.

Patienter med tidigare strålbehandling

Patienter som har fått tidigare strålbehandling mot det mediastinala/perikardiella området ska inte få mer doxorubicin än en total kumulativ dos på 400 mg/m².

Äldre

Dosen kan behöva sänkas hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Med tanke på den betydande risken för doxorubicin-inducerad kardiotoxicitet under barndomen ska vissa maximala kumulativa doser som beror på hur ung patienten är användas. Hos barn (under 12 år) anses den maximala kumulativa dosen vanligtvis vara 300 mg/m², medan den maximala kumulativa dosen för ungdomar (över 12 år) är satt till 450 mg/m². För spädbarn är de maximala kumulativa doserna fortfarande obestämda, men ännu lägre tolerans förväntas.Dosen för barn ska sänkas eftersom de löper ökad risk för hjärttoxicitet, särskilt sen toxicitet. Myelotoxicitet ska förväntas, med nadirvärden 10 till 14 dagar efter behandlingsstart.

Nedsatt leverfunktion

För patienter med nedsatt leverfunktion ska dosen sänkas enligt följande tabell:

Doxorubicin är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (>85 μmol/l) (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion

Vid njurinsufficiens med GFR under 10 ml/min ska 75 % av beräknad dos administreras.

Överviktiga patienter

Överviktiga patienter kan behöva en lägre startdos eller längre dosintervall (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För intravesikal användning

Doxorubicin kan administreras genom intravesikal instillation för behandling av ytlig blåscancer eller för att förhindra recidiv av tumör efter transuretral resektion (TUR). Rekommenderad dos för intravesikal behandling av ytlig blåscancer är 30‑50 mg i 25‑50 ml fysiologisk koksaltlösning per instillation. Optimal koncentration är cirka 1 mg/ml.

Administreringssätt

Intravenös administrering

Lösningen ges genom en fritt rinnande intravenös infusion av natriumkloridlösning 0,9 % eller dextroslösning 5 % i en stor ven med en butterfly-nål i 2‑3 minuter. Denna teknik minskar risken för trombos och perivenös extravasation som kan leda till svår lokal cellulit och nekros.

Intravesikal administrering

Lösningen ska hållas kvar i urinblåsan i 1‑2 timmar. Under denna period ska patienten vändas 90° var 15:e minut. För att undvika oönskad spädning med urin ska patienten avstå från vätskeintag i 12 timmar före instillationen (vilket bör minska urinproduktionen till cirka 50 ml/timme). Instillationen kan upprepas med en veckas till en månads mellanrum, beroende på om behandlingen är terapeutisk eller profylaktisk.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot andra antracykliner eller antracendioner.

Kontraindikationer för intravenös administrering:

• kvarstående myelosuppression eller svår stomatit som uppkommit under tidigare cytostatikabehandling och/eller strålbehandling
• allmän infektion
• gravt nedsatt leverfunktion
• vid känd hjärtsjukdom (instabil angina pectoris, progressiv hjärtsvikt, svåra hjärtarytmier och ledningsavvikelser, akut inflammatorisk hjärtsjukdom, myokardiell infarkt under de senaste 6 månaderna, myokardiopati)
• tidigare behandling med antracykliner med maximala kumulativa doser (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• ökad blödningstendens
• amning.

Kontraindikationer för intravesikal administrering:

• invasiv tumör som har trängt igenom blåsväggen (längre framskriden än T1)
• urinvägsinfektioner
• inflammation i urinblåsan
• problem med inläggning av urinkateter, t.ex. vid uretrastenos
• hematuri
• amning.

Liksom med all kemoterapi ska behandling med [läkemedlets namn] endast ges under övervakning av kvalificerad läkare med erfarenhet av cancerbehandling med kemoterapi. Lämplig hantering av behandling och komplikationer är möjlig endast när tillräckliga diagnostiska och behandlingsrelaterade resurser finns tillgängliga.

Patienter måste ha återhämtat sig från akuta toxiska symtom från tidigare behandling med cytotoxiska läkemedel (som stomatit, neutropeni, trombocytopeni och generaliserade infektioner) före doxorubicinbehandling.

Följande undersökningar rekommenderas före eller under behandling med doxorubicin (hur ofta undersökningarna utförs beror på patientens allmäntillstånd, dos och andra läkemedel som ges samtidigt):

• röntgen av lungor och bröstkorg samt EKG
• regelbunden övervakning av hjärtfunktion (mätning av vänsterkammarejektionsfraktion med t.ex. EKG, UKG eller MUGA)
• daglig undersökning av munhåla och svalg avseende eventuella förändringar av slemhinnorna
• blodprover: hematokrit, trombocyter, differentialräkning av vita blodkroppar, ASAT, ALAT, LDH, bilirubin och urinsyra.
• njurfunktion bör även kontrolleras före och under behandling (se avsnitt Dosering och administreringssätt)

Hjärttoxicitet

Behandling med antracykliner kan orsaka hjärttoxicitet som medför tidiga (dvs. akuta) eller sena (dvs. fördröjda) effekter.

Tidiga (dvs. akuta) effekter, dosoberoende:

Tidig hjärttoxicitet orsakad av doxorubicin utgörs huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar, som icke specifika förändringar av ST-T-vågen. Takyarytmier, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi samt atrioventrikulärt block och grenblock har också rapporterats. Dessa är oftast symtom på akut, övergående hjärttoxicitet. Onormalt breda och platta QRS-komplex kan vara tecken på kardiomyopati som orsakats av doxorubicinhydroklorid. Hos patienter med normalt utgångsvärde för vänsterkammarens ejektionsfraktion (= 50 %) är som regel en minskning med 10 % av det absoluta värdet, eller en minskning till under det 50-procentiga tröskelvärdet ett tecken på nedsatt hjärtfunktion, och behandling med doxorubicinhydroklorid ska då endast ges efter noggrant övervägande.

Sena (dvs. fördröjda) effekter, dosberoende:

Fördröjd hjärttoxicitet utvecklas vanligen sent under doxorubicinbehandlingen eller inom 2‑3 månader efter avslutad behandling men senare effekter åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling har också rapporterats. Fördröjd kardiomyopati manifesteras som minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken och/eller symtom på kronisk hjärtsvikt, som dyspné, lungödem, gravitationsödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm. Subakuta effekter som perikardit/myokardit har också rapporterats. Livshotande kronisk hjärtsvikt är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegränsande toxiciteten för läkemedlet.

Hjärtfunktionen måste utvärderas före behandling med doxorubicin och följas under hela behandlingen för att minska risken att patienten ska drabbas av gravt nedsatt hjärtfunktion. Risken kan minskas genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och genom att doxorubicinbehandlingen avbryts omedelbart vid första tecken på nedsatt hjärtfunktion. Lämplig kvantitativ metod för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) inkluderar MUGA-skanning eller ekokardiografi. En utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA-skanning eller ekokardiografi rekommenderas före behandling, särskilt för patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Bestämning av LVEF med MUGA-skanning eller ekokardiografi bör upprepas, särskilt vid högre, kumulativa doser av antracykliner. Den teknik som används för utvärdering ska vara densamma under hela uppföljningen.

Sannolikheten att patienten ska utveckla kronisk hjärtsvikt, som uppskattas till cirka 1‑2 % vid en kumulativ dos på 300 mg/m², ökar långsamt upp till den totala kumulativa dosen på 450‑550 mg/m². Därefter ökar risken för att utveckla kronisk hjärtsvikt markant och en kumulativ dos på 550 mg/m² ska inte överskridas. Vid andra riskfaktorer för hjärttoxicitet (tidigare hjärtsjukdom, patienter med ett särskilt sjukdomsrelaterat kliniskt tillstånd såsom anemi, leukemisk perikardit och/eller myokardit, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracendioner, tidigare eller pågående strålbehandling riktad mot mediastinum/perikardium och samtidig användning av läkemedel som kan hämma hjärtkontraktiliteten, t.ex. cyklofosfamid och 5‑fluorouracil) kan doxorubicininducerad hjärttoxicitet uppstå vid lägre kumulativa doser. Det är därför viktigt att noggrant övervaka hjärtfunktionen.

Barn och ungdomar löper ökad risk att utveckla fördröjd hjärttoxicitet efter administrering av doxorubicin. Kvinnor kan löpa högre risk att drabbas av hjärttoxicitet än män. Regelbundna uppföljande hjärtundersökningar rekommenderas för att övervaka effekten.

Det är troligt att doxorubicins och andra antracykliners eller antracendioners toxicitet är additiv. Förbehandling med digoxin (250 µg dagligen 7 dagar före doxorubicin) visade en skyddande effekt mot hjärttoxicitet.

Tidig klinisk diagnos av doxorubicininducerad myokardiell skada verkar vara viktig för nyttan av läkemedelsbehandling. Behandling med digitalis, diuretika, natriumrestriktion och sängvila är indicerad.

Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska medel, i synnerhet de med långa halveringstider såsom trastuzumab, kan också löpa en ökad risk att utveckla kardiotoxicitet. Den rapporterade halveringstiden för trastuzumab varierar. Trastuzumab kan finnas kvar i blodomloppet i upp till 7 månader. Läkare ska därför undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 7 månader efter avslutad trastuzumab när det är möjligt. Om detta inte är möjligt ska patientens hjärtfunktion övervakas noggrant.

Myelosuppression

Incidensen av benmärgsdepression är hög, främst av leukocyter, som kräver noggrann hematologisk övervakning. Med det rekommenderade doseringsschemat är leukopeni vanligtvis övergående med nadirvärden 10‑14 dagar efter behandling. Värdena har vanligen normaliserats dag 21. Så låga värden för vita blodkroppar som 1 000/mm³ kan förväntas under behandling med lämpliga doser av doxorubicin. Även nivån av röda blodkroppar och trombocyter ska övervakas eftersom också de kan vara för låga. Kliniska konsekvenser av svår myelosuppression omfattar feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, vävnadshypoxi eller dödsfall.

Myelosuppression är vanligare hos patienter som har genomgått omfattande strålbehandling, som har skelettinfiltrerande tumör, nedsatt leverfunktion (när lämplig dosminskning inte har tillämpats) och samtidig behandling med andra myelosuppressiva medel. Hematologisk toxicitet kan kräva dosminskning eller avbruten eller uppskjuten behandling med doxorubicin. Ihållande svår myelosuppression kan resultera i superinfektion eller blödningar. Noggrann hematologisk övervakning krävs på grund av de myelosuppressiva effekterna.

Förekomsten av sekundär akut myeloisk leukemi med eller utan en preleukemisk fas har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som samtidigt behandlas med doxorubicin och DNA-skadande antineoplastiska medel. Sådana fall kan ha en kort (1‑3 år) latensperiod.

Strålbehandling

Särskild försiktighet ska iakttas hos patienter som har fått, får eller ska få strålbehandling. Hos dessa patienter finns särskild risk för lokala reaktioner i strålningsområdet (recall-fenomen) vid användning av doxorubicin. Svår och ibland dödlig hepatotoxicitet (leverskada) har rapporterats i detta sammanhang. Tidigare strålbehandling riktad mot mediastinum ökar doxorubicins hjärttoxicitet. I dessa fall är det särskilt viktigt att inte överskrida en kumulativ dos på 400 mg/m².

Immunsuppression

Doxorubicin undertrycker immunsystemet kraftfullt men temporärt. Lämpliga åtgärder ska vidtas för att förhindra sekundär infektion.

Vacciner

Administrering av levande eller levande försvagade vacciner till patienter med nedsatt immunsystem på grund av cytostatika, inklusive doxorubicin, kan resultera i allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vacciner bör undvikas hos patienter som får doxorubicin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges men responsen på dessa vacciner kan vara försvagad. Patienter ska undvika kontakt med personer som nyligen vaccinerats mot polio.

Förstärkt toxicitet

Det har rapporterats att doxorubicin kan öka svårighetsgraden av andra cancerbehandlingars toxicitet, t.ex. cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit, mukosit inducerad av strålbehandling, 6‑merkaptopurins levertoxicitet samt streptozocins och metotrexats toxicitet (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion förstärker toxiciteten av rekommenderade doxorubicindoser. Före varje dosering rekommenderas att leverfunktionen utvärderas med användning av konventionella kliniska laboratorietester, t.ex. ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas, bilirubin och BSP. Vid behov ska dosschemat reduceras i enlighet därmed (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Karcinogenes, mutagenes och försämrad fertilitet

Doxorubicin var gentoxiskt och mutagent i in vitro- och in vivo-tester.

Hos kvinnor kan doxorubicin orsaka amenorré. Ägglossning och menstruation verkar komma tillbaka efter avslutad behandling, även om för tidig menopaus kan förekomma.

Doxorubicin är mutagent och kan inducera kromosomförändring i mänskliga spermier. Oligospermi eller azoospermi kan bli permanent. Dock har spermieantalet rapporterats återgå till normospermiska nivåer i vissa fall. Detta kan inträffa flera år efter avslutad behandling.

Symtom vid administreringsstället

Lokal erytematös rodnad längs en ven eller ansiktsrodnad kan tyda på för snabb administrering.

Vid intravenös administrering av doxorubicin kan en svidande eller brännande känsla vara ett tecken på extravasation. Injektionen eller infusionen ska omedelbart avslutas och börja om i en annan ven, även om blodretur vid aspiration av infusionsnålen är godtagbar. Perivenös felinjektion resulterar i lokal nekros och tromboflebit. En brännande känsla vid infusionsstället kan tyda på perivenös administrering. Vid extravasation ska injektionen eller infusionen avbrytas omedelbart. Nålen ska lämnas på plats en kort stund och sedan tas bort efter kortvarig aspiration. I händelse av extravasation ska intravenös infusion av dexrazoxan påbörjas senast 6 timmar efter extravasationen (se dexrazoxans produktresumé för dosering och vidare information). Om dexrazoxan är kontraindicerat rekommenderas att 99 % dimetylsulfoxid (DMSO) appliceras lokalt på ett område som är två gånger så stort som det påverkade området (4 droppar för 10 cm² hudyta) och att detta upprepas tre gånger per dag under en period på minst 14 dagar. Vid behov ska debridering övervägas. På grund av den antagonistiska mekanismen ska området kylas efter applicering av DMSO (kärlsammandragning kontra kärlvidgning), t.ex. för att minska smärta. Använd inte DMSO på patienter som får dexrazoxan för att behandla antracyklininducerad extravasation. Andra åtgärder är kontroversiella i referenslitteraturen och värdet av dem är inte klarlagt.

Doxorubicin får inte ges intratekalt eller intramuskulärt eller genom långvarig infusion. Direkt intravenös infusion rekommenderas inte på grund av den vävnadsskada som kan uppstå om infusionen infiltrerar vävnaderna. Om en central venkateter används rekommenderas infusion av doxorubicin med injektion av natriumklorid 0,9 %.

Övrigt

Försiktighet krävs även vid samtidig eller tidigare strålbehandling mot området runt mediastinum/perikardium eller efter behandling med andra hjärttoxiska substanser.

Doxorubicin kan inducera hyperurikemi på grund av omfattande purinkatabolism som åtföljer snabb läkemedelsinducerad lys av neoplastiska celler (tumörlyssyndrom) (se avsnitt Biverkningar). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet ska därför följas efter den inledande behandlingen. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumörlyssyndrom.

Dosering ska inte upprepas vid eller vid utveckling av benmärgsdepression eller sår i munhålan. Det sistnämnda kan föregås av en förvarnande stickande känsla och upprepade doser vid detta symtom rekommenderas inte.

Doxorubicin orsakar illamående. Mukosit utvecklas vanligtvis 5-10 dagar efter behandling och börjar vanligtvis med sveda i munhålan och svalget. Tillståndet kan inbegripa vagina, rektum och esofagus och progrediera till sår med risk för sekundär infektion som vanligtvis avklingar efter 10 dagar. Mukosit kan bli svår hos patienter som har fått strålbehandling av slemhinnor

I isolerade fall har tromboflebit och tromboemboliska manifestationer, inklusive lungemboli (ibland med dödlig utgång) rapporterats.

Natrium

Detta läkemedel innehåller 0,154 mmol (eller 3,54 mg) natrium per ml infusionsvätska, lösning, vilket måste beaktas av patienter som ordinerats natriumfattig kost. Läkemedlets olika förpackningsstorlekar innehåller följande mängder natrium:

5 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

10 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 35,42 mg natrium motsvarande 1,77 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

25 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 88,55 mg natrium motsvarande 4,43 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

75 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 265,65 mg natrium motsvarande 13,28 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

100 ml injektionsflaska: Denna förpackningsstorlek innehåller 354,20 mg natrium motsvarande 17,71 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Intravesikal administrering

Intravesikal administrering av doxorubicin kan medföra symtom på kemisk cystit (t.ex. dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri och nekros av blåsväggen).

Särskild uppmärksamhet krävs vid kateterproblem (t.ex. vid uretärobstruktion på grund av invasion av intravesikal tumör).

Intravesikal administrering är kontraindicerad vid tumörer som har penetrerat urinblåsan (längre framskriden än T1).

Den intravesikala administreringsvägen ska inte prövas hos patienter med invasiva tumörer som har penetrerat blåsväggen, som har urinvägsinfektion eller inflammatoriska tillstånd i urinblåsan.

Patienter ska informeras om att urinen kan bli rödfärgad, särskilt vid det första urineringstillfället efter administreringen, och att detta inte är något att oroa sig för.

Detta läkemedel innehåller 3,5 mg natrium per 1 ml doxorubicinhydroklorid infusionsvätska, lösning. Det måste beaktas av patienter som ordinerats natriumfattig kost.

Samtidig administrering av andra antineoplastiska medel, t.ex. antracykliner (daunorubicin, epirubicin, idarubicin), cisplatin, cyklofosfamid, ciklosporin, cytarabin, dakarbazin, daktinomycin, fluorouracil, mitomycin C och taxaner, kan öka risken för doxorubicininducerad kronisk hjärtsvikt. Dispositionen av doxorubicin befanns ändras avsevärt när det administrerades omedelbart efter en kortvarig intravenös infusion av paklitaxel. Samtidig administrering av paklitaxel orsakar minskat clearance av doxorubicin, och fler episoder av neutropeni och stomatit har observerats.

Användning av trastuzumab i kombination med antracykliner (t.ex. doxorubicin) är förenad med hög risk för hjärttoxicitet. För närvarande ska trastuzumab och antracykliner inte ges samtidigt, utom i mycket väl kontrollerade kliniska studier där hjärtfunktionen övervakas. Se avsnitt Varningar och försiktighet för mer information.

Samtidig behandling med 400 mg sorafenib 2 gånger dagligen visade på fall med en ökning av AUC för doxorubicin med 21 %–47 %, liksom fall utan förändring av AUC. Den kliniska relevansen för dessa resultat är inte känd.

Doxorubicinbehandlingens toxiska effekter kan öka vid kombination med andra cytostatika (t.ex. cytarabin, cisplatin och cyklofosfamid). Nekros av kolon med massiv blödning och svåra infektioner har rapporterats vid behandling med doxorubicin i kombination med cytarabin.

När behandling med doxorubicin följs av administrering av cyklofosfamid har en ökad frekvens av hemorragisk cystit rapporterats.

Eftersom doxorubicin snabbt metaboliseras och huvudsakligen elimineras via det biliära systemet kan samtidig behandling med kända hepatotoxiska cellgifter (t.ex. merkaptopurin, metotrexat och streptozocin) öka doxorubicins toxicitet på grund av minskat leverclearance av läkemedlet. Doxorubicindosen ska ändras om samtidig behandling med hepatotoxiska läkemedel är nödvändig.

Doxorubicin är ett potent strålningssensibiliserande läkemedel och recall-fenomen som orsakas av det kan vara livshotande. Tidigare, pågående eller efterföljande strålbehandling kan öka hjärt- eller levertoxiciteten av doxorubicin.

Doxorubicin är ett viktigt substrat för cytokrom P450 CYP3A4 och CYP2D6, och P‑glykoprotein (P‑gp). Kliniskt signifikanta interaktioner har rapporterats med hämmare av CYP3A4, CYP2D6 och/eller P-gp (t.ex. verapamil), vilket resulterar i en ökning av koncentrationen och de kliniska effekterna och/eller toxiciteten av doxorubicin.

I motsats till detta kan samtidig administrering av CYP450-inducerare, som rifampicin och barbiturater, minska plasmakoncentrationen av doxorubicin och därmed minska läkemedlets effekter.

Ciklosporin, en CYP3A4- och P-gp-hämmare, ökade AUC för doxorubicin och doxorubicinol med 55 % respektive 350 %. Denna kombination kan kräva dosjustering. Litteraturrapporter tyder på att tillsats av ciklosporin till doxorubicin leder till svårare och mer långvarig hematologisk toxicitet än med enbart doxorubicin. Koma och attacker har också rapporterats vid samtidig administrering av ciklosporin och doxorubicin.

Cimetidin har också visats minska plasmaclearance och öka AUC för doxorubicin.

Störd hematopoes har observerats efter samtidig administrering av substanser som påverkar benmärgsfunktionen (t.ex. amidopyrinderivat, antiretrovirala läkemedel, kloramfenikol, fenytoin och sulfonamider). Ökad förekomst av neutropeni och trombocytopeni har rapporterats efter samtidig användning av progesteron. Betydande nefrotoxicitet av amfotericin B kan förekomma vid behandling med doxorubicin. Förhöjda serumkoncentrationer av doxorubicin rapporterades efter samtidig administrering av doxorubicin och ritonavir.

Ökad hjärttoxicitet har även rapporterats efter samtidigt intag av kardioaktiva läkemedel, t.ex. kalciumkanalblockerare och verapamil (med en ökning av maximala nivåer av doxorubicin, terminal halveringstid och distributionsvolym). Digoxins biotillgänglighet minskar under behandling med doxorubicin. Noggrann övervakning av hjärtfunktionen krävs vid alla sådana samtidiga behandlingsregimer.

Absorptionen av antikonvulsiva medel (t.ex. karbamazepin, fenytoin och valproat) minskar när de administreras samtidigt med doxorubicin.

Klozapin kan öka risken och svårighetsgraden av doxorubicinets hematologiska toxicitet.

Doxorubicin kan minska digoxins orala biotillgänglighet.

Behandling med doxorubicin kan öka nivån av urinsyra i serum och det kan därför vara nödvändigt att justera dosen av urinsyresänkande substanser.

Levande vacciner får inte användas under behandling med doxorubicin på grund av risken för generaliserad sjukdom som kan vara dödlig. Risken ökar hos patienter med nedsatt immunsystem på grund av underliggande sjukdom. Vid behandling med doxorubicin ska patienter även undvika kontakt med nyligen poliovaccinerade personer.

Doxorubicin binder till heparin och 5-FU. Utfällningar och förlust av verkan av båda ämnena är därför möjliga. Se Inkompatibiliteter för mer information.

Graviditet

Doxorubicin ska inte ges under graviditet. Under graviditet ska i allmänhet cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. I djurstudier har doxorubicin rapporterats orsaka embryo-, foster- och teratogena effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Om det finns en önskan att skaffa barn efter avslutad behandling med doxorubicin ska patienterna rådas att först konsultera ett genetisk rådgivningscenter

Preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att inte bli gravida och att använda effektiv preventivmetod under behandling och under minst 7 månader efter den sista dosen. Män med kvinnliga fertila partner ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med doxorubicin och under minst 4 månader efter den sista dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Amning

Doxorubicin har rapporterats passera över i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med doxorubicin och under minst 2 veckor efter den sista dosen eftersom doxorubicin är kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertilitet

Hos kvinnor kan doxorubicin orsaka infertilitet under den tid läkemedlet administreras. Män som behandlas med doxorubicin rekommenderas att söka råd om kryokonservering av sperma före behandling på grund av risken för potentiellt irreversibel infertilitet på grund av behandling med doxorubicin. I djurstudier har en toxisk effekt av doxorubicin observerats i de manliga reproduktionsorganen (testikelatrofi, diffus degenerering av sädesledare och hypospermi).

På grund av ofta förekommande illamående och kräkningar ska patienterna avrådas från att framföra fordon och använda maskiner.

Behandling med doxorubicin orsakar ofta biverkningar och en del av dessa är så allvarliga att de föranleder noggrann övervakning av patienten. Frekvensen och typen av biverkningar påverkas av administreringshastighet och dos. Benmärgssuppression är en akut dosbegränsande biverkning men är oftast övergående. Kliniska följder av doxorubicins benmärgs-/hematologiska toxicitet kan vara feber, infektioner, sepsis/septikemi, blödningar, vävnadshypoxi eller dödsfall. Illamående och kräkningar samt alopeci ses hos nästan alla patienter.

Biverkningarna presenteras efter frekvens inom varje organsystemklass. De vanligaste biverkningarna anges först. Följande frekvenskategorier används för utvärdering av biverkningar:

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100, <1/10)

Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

^aHos patienter med bröstcancer i tidigt skede som har fått adjuvant behandling med doxorubicin (NSABP B‑15‑studie).

De beskrivna biverkningarna av behandling med doxorubicin är till största delen reversibla.

Rapportering av biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för

läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PL 55

00034 Fimea

Symtom på överdosering är troligen en förlängning av doxorubicins farmakologiska verkan. Engångsdoser på 250 mg och 500 mg doxorubicin har visat sig vara dödliga. Sådana doser kan orsaka akut myokarddegenerering, hjärtsvikt inklusive stenokardi, angina pectoris och myokardiell infarkt inom 24 timmar och svår myelosuppression (leukopeni och trombocytopeni i synnerhet) med störst effekt vanligen 10‑15 dagar efter administrering samt gastrointestinal toxicitet (främst mukosit).. Behandlingen ska syfta till att stödja patienten under denna period. Särskild uppmärksamhet ska riktas mot förebyggande och behandling av möjliga svåra blödningar eller sekundära infektioner efter kraftig, ihållande benmärgsdepression. Blodtransfusion, antibiotika och skyddsisolering kan övervägas. Hemoperfusion omedelbart efter överdosering har också visat sig vara en räddande åtgärd.

Fördröjd hjärtsvikt kan förekomma upp till 6 månader efter överdosering. Patienterna ska observeras noga och ges konventionell behandling vid tecken på hjärtsvikt.

Kronisk överdos med en kumulativ dos på mer än 550 mg/m² ökar risken för kardiomyopati och kan leda till hjärtsvikt, som bör behandlas på konventionellt sätt

Doxorubicin kan inte avlägsnas via dialys.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska antibiotika (antracykliner och närbesläktade substanser)

ATC-kod: L01DB01

Verkningsmekanism

Doxorubicin är ett antracyklinantibiotikum. Doxorubicin utövar sin antineoplastisk effekt via cytotoxiska verkningsmekanismer, särskilt genom att interkalera med DNA, hämma enzymet topoisomeras II och bilda reaktiva syreföreningar (ROS), vilka alla har en skadlig effekt på DNA-syntesen. Interkalering av doxorubicinmolekylen hämmar RNA- och DNA-polymeraser genom att störa igenkänningen av RNA- och DNA-baserna och sekvensspecificiteten. Hämningen av topoisomeras II leder till enkel- och dubbelsträngsbrott i DNA-spiralen. Brott i DNA uppstår också genom den kemiska reaktionen med mycket reaktiva syreföreningar som hydroxylradikalen OH^•. Konsekvenserna är mutagenes och kromosomavvikelser.

Doxorubicins toxiska specificitet verkar huvudsakligen vara relaterad till celldelningen hos normal vävnad. De normala vävnader som främst skadas är därför benmärgen, magtarmkanalen och könskörtlarna.

Resistensutveckling är en viktig orsak till att behandling med doxorubicin och andra antracykliner misslyckas. Eftersom det primära målet är cellmembranet har kalciumantagonister som verapamil övervägts för att motverka cellulär doxorubicinresistens. Verapamil hämmar den långsamma kanalen för kalciumtransport och kan öka cellernas upptag av doxorubicin. Kombinationen av doxorubicin och verapamil är associerad med svåra toxiska effekter i djurförsök.

Distribution

Efter intravenös administrering lämnar doxorubicin blodet och distribueras snabbt till ett stort antal vävnader, bl.a. lungor, lever, hjärta, mjälte, lymfkörtlar, benmärg och njurar. Relativt låga men ihållande nivåer finns i tumörvävnad. Det passerar inte blod‑hjärnbarriären, men korsar placentan och distribueras i bröstmjölk. Distributionsvolymen V_d är 25 liter; proteinbindningsgraden är 60‑70 %.

Metabolism

Doxorubicin metaboliseras snabbt i levern. Doxorubicinol är den vanligaste metaboliten, även om en betydande del av patienterna bildar doxorubicin-7-deoxyaglykon och doxorubicinol-7-deoxyaglykon. Metabolismen varierar avsevärt mellan patienter.

Eliminering

Ungefär 40‑50 % av en dos utsöndras inom 7 dagar i gallan, varav cirka hälften som oförändrad aktiv substans. Endast cirka 5 % av en dos utsöndras i urin inom 5 dagar. Doxorubicinol, den huvudsakliga (aktiva) metaboliten, utsöndras i både galla och urin. Elimineringen av doxorubicin från blodet är trifasisk med genomsnittliga halveringstider på 12 minuter, 3,3 timmar och cirka 30 timmar.

Clearance är inte synbart dosrelaterad men är högre hos män än kvinnor.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion ger långsammare utsöndring och därmed ökar retentionen och ansamlingen i plasma och vävnader. Dosminskning rekommenderas i allmänhet, även om det inte finns något klart samband mellan leverfunktionstester, doxorubicinclearance och klinisk toxicitet.

Nedsatt njurfunktion

Eftersom doxorubicin och metaboliterna endast i mindre utsträckning utsöndras i urinen finns inga klara indikationer på att doxorubicinets farmakokinetik eller toxicitet förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Även om doxorubicin i mindre utsträckning elimineras genom utsöndring i njurarna kan gravt nedsatt njurfunktion påverka den totala elimineringen och kräva dosminskning.

Överviktiga patienter

I en studie på överviktiga patienter (>130 % av den ideala kroppsvikten) var clearance av doxorubicin lägre och halveringstiden längre jämfört med den normalviktiga kontrollgruppen. Dosjusteringar kan bli nödvändiga för överviktiga patienter.

Litteraturdata från djurstudier visar att doxorubicin påverkar fertiliteten, är embryo- och fetotoxiskt samt teratogent. Andra data visar att doxorubicin är mutagent.

Vatten för injektionsvätskor

Natriumklorid

Saltsyra (för pH-justering)

Doxorubicin ska inte blandas med heparin då detta kan medföra utfällning. Läkemedlet ska inte heller blandas med 5-fluorouracil då det kan medföra nedbrytning. Långvarig kontakt med alkaliska lösningar ska alltid undvikas eftersom det leder till hydrolys av läkemedlet.

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Oöppnade injektionsflaskor: 2 år.

Öppnade injektionsflaskor:

Läkemedlet ska användas omedelbart efter att injektionsflaskan har öppnats.

Beredda infusionslösningar:

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid en koncentration på 0,5 mg/ml har påvisats i natriumklorid 0,9 % och glukos 5 % i upp till 7 dagar vid 2‑8 °C eller vid rumstemperatur (20‑25 °C) vid beredning i PE-påsar och i skydd från ljus.

Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om det beredda läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning. Normalt ska läkemedlet inte förvaras under längre tid än 24 timmar vid 2‑8 °C, om inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DOXORUBICIN MEDAC infuusioneste, liuos
2 mg/ml (L:ei) 25 ml (90,42 €), 100 ml (330,51 €)

PF-selosteen tieto

Färglös injektionsflaska av glas (typ I) med nominella volymer på 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml eller 100 ml. Klorobutylgummiproppar med ETFE-skikt.

Originalförpackningen innehåller 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor på 5 ml/10 ml/25 ml/75 ml/100 ml (vardera).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Läkemedlet är en klar, röd lösning som är praktiskt taget fri från partiklar.

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Följ riktlinjer för hantering av cytotoxiska läkemedel.

Följande skyddsrekommendationer lämnas på grund av läkemedlets toxiska natur:

• Personal ska utbildas i god teknik för säker hantering.
• Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel.
• Personal som hanterar doxorubicin ska använda skyddskläder: skyddsglasögon, rock, engångshandskar och engångsmask.
• Ett därför avsett område ska finnas för beredning (helst under ett system med laminärt flöde). Arbetsytan ska skyddas med absorberande engångspapper med baksida av plast.
• All utrustning som används för administrering eller rengöring, inklusive skyddshandskar, ska placeras i påsar för högriskavfall för förbränning vid hög temperatur (700 °C).
• Om läkemedlet kommer i kontakt med hud ska det berörda området tvättas noga med tvål och vatten eller natriumbikarbonatlösning. Skada dock inte huden genom att skrubba.
• Om läkemedlet kommer i kontakt med ögonen ska ögonlocket/ögonlocken dras tillbaka och ögat/ögonen ska sköljas med rikliga mängder vatten under minst 15 minuter. Kontakta därefter läkare.
• Områden med spill eller läckage ska behandlas med spädd natriumhypokloritlösning (1 % tillgängligt klor), helst blötläggas över natten, och sedan sköljas med vatten.
• Allt rengöringsmaterial ska kasseras som ovan.
• Tvätta alltid händerna efter att skyddshandskar har tagits av.

DOXORUBICIN MEDAC infuusioneste, liuos
2 mg/ml 25 ml, 100 ml

• Ei korvausta.

L01DB01

16.05.2024