SPORANOX kapsel, hård 100 mg

En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.

Hjälpämne med känd effekt: Sackaros

En kapsel innehåller 154–176 mg sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kapsel, hård

• Nagelsvamp och nagelinfektioner orsakade av jästsvamp
• Candidavaginit
• Svåra dermatofytinfektioner i huden som inte svarat på andra behandlingar
• Pityriasis versicolor
• Systemiska/djupa svampinfektioner:
  • systemisk aspergillos och kandidos
  • immunsupprimerade patienter med kryptokockos och alla patienter med kryptokockos i centrala nervsystemet (inklusive kryptokockmeninigit), Sporanox ska endast ges om den primära behandlingen anses olämplig eller har visat sig vara ineffektiv
  • histoplasmos
  • blastomykos
  • sporotrikos (inklusive lymfokutan/kutan och extrakutan sporotrikos)
  • parakockidioidomykos
  • övriga ovanliga systemiska svampsjukdomar

Nationella och lokala riktlinjer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas.

För att möjliggöra optimal absorption bör Sporanox kapslar tas omedelbart efter en måltid.

Kapslarna ska sväljas hela.

Itrakonazol elimineras långsammare från hud- och nagelvävnad än från plasma. Optimal klinisk och mykologisk effekt uppnås därför 2–4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och 6–9 månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna.

Pediatrisk population

Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos äldre patienter är begränsade.

Det rekommenderas att Sporanox kapslar endast ges till dessa patienter om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Endast begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt njurfunktion

Endast begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation och dosjustering kan behöva övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

• Behandling med Sporanox är kontraindicerad hos patienter med känd överkänslighet mot itrakonazol eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel.
• Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerat med Sporanox kapslar, såsom nedan angivna exempel (se avsnittVarningar och försiktighet och Interaktioner):

En förhöjd plasmanivå av dessa läkemedel till följd av samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar i en sådan utsträckning att en potentiellt allvarlig situation kan uppstå. Exempelvis kan förhöjda plasmanivåer av några av dessa läkemedel leda till QT-förlängning och kammararytmier, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner.

• Sporanox kapslar ska inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t ex hjärtsvikt eller hjärtsvikt i anamnesen, med undantag av behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Sporanox kapslar ska inte ges till gravida kvinnor (annat än i livshotande fall) (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Kvinnor i fertil ålder, som kan bli gravida, ska använda preventivmedel vid behandling med Sporanox. Effektiv preventivmetod bör fortsätta till menstruationsperioden efter avslutad Sporanox-behandling.

Korsreaktion

Det finns begränsad information angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler. Försiktighet bör iakttas, om Sporanox förskrivs till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.

Hjärteffekter

I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av detta fynd för de orala beredningsformerna är okänd.

Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och hjärtsvikt i samband med Sporanox har rapporterats. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter hos patienter med en dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka då dygnsdosen av itrakonazol är högre.

Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk-bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dosering (t.ex. dygnsdos) och behandlingstidens längd samt individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk hjärtsjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen ska Sporanox utsättas.

Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols motsvarande effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Därför bör försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner).

Levereffekter

Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. De flesta av dessa fall innefattade patienter med befintlig leversjukdom vilka behandlades för systemiska infektioner, hade andra betydande sjukdomar och/eller tog andra levertoxiska läkemedel samtidigt. Några av dessa patienter hade inte några uppenbara riskfaktorer för leversjukdom. En del av dessa patienter hade inga riskfaktorer för leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några redan under första veckan.

Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras.

Begränsade data finns tillgängliga för användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet ges till denna patientgrupp. Patienter med nedsatt leverfunktion ska noga övervakas när de behandlas med itrakonazol. Det rekommenderas att man tar hänsyn till den förlängda eliminationshalveringstiden för itrakonazol som observerades i en klinisk studie med orala engångsdoser av itrakonazolkapslar till cirrotiska patienter när man beslutar att sätta in behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.

Behandling med Sporanox avråds starkt till patienter med förhöjda eller onormala leverenzymer eller pågående leversjukdom, eller som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, såvida det inte föreligger en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan överstiger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen övervakas hos patienter med tidigare leverfunktionsavvikelser eller hos patienter som har erhållit levertoxicitet med andra läkemedel. Se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper.

Minskad surhetsgrad i magsäcken

Absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar är nedsatt när surhetsgraden i magsäcken är minskad. Hos patienter med minskad surhetsgrad i magsäcken, oavsett om det beror på sjukdom (t.ex. aklorhydri) eller på samtidig medicinering (t.ex. läkemedel som minskar surhetsgraden i magsäcken) rekommenderas det att Sporanox kapslar tas tillsammans med en syrainnehållande dryck (t.ex. en vanlig coladryck, inte light). Det rekommenderas att syraneutraliserande läkemedel (t.ex. aluminiumhydroxid) tas minst 1 timme före eller 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar.

Den antimykotiska aktiviteten bör övervakas och itrakonazoldosen ökas när detta bedöms nödvändigt. Se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetiska egenskaper.

Pediatrisk population

Kliniska data från användning av Sporanox hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna.

Äldre

Kliniska data från användning av Sporanox hos äldre patienter är begränsade. Det rekommenderas att Sporanox endast ges till dessa patienter om det fastställs att den potentiella nyttan överväger de potentiella riskerna. Generellt rekommenderas att dosvalet för en äldre patient övervägs så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidiga andra sjukdomar i denna population eller annan läkemedelsbehandling.

Nedsatt njurfunktion

Endast begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation ska ske med försiktighet och dosanpassning kan behöva övervägas.

Hörselnedsättning

Övergående eller permanent hörselnedsättning har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Hörselnedsättning var ofta förknippad med samtidig användning av itrakonazol och kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Hörselnedsättningen upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t.ex. neutropena, AIDS- eller organtransplanterade patienter) kan biotillgängligheten av oralt administrerat itrakonazol vara nedsatt.

Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner

På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper) rekommenderas inte initiering av behandling med Sporanox kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.

AIDS-patienter

Hos AIDS-patienter som har blivit behandlade för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och patienter som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.

Cystisk fibros

Hos patienter med cystisk fibros observerades variationer i terapeutiska koncentrationer av itrakonazol när itrakonazol oral lösning administrerades i doser på 2,5 mg/kg två gånger dagligen vid steady state. Cirka 50 % av patienterna som var över 16 år uppnådde steady state-koncentrationer > 250 ng/ml, men ingen av patienterna som var under 16 år uppnådde detta. Om en patient inte svarar på Sporanox kapslar bör man överväga att byta till annan alternativ behandling.

Neuropati

Vid neuropati som misstänks vara orsakad av itrakonazol bör behandlingen utsättas.

Störningar i kolhydratmetabolismen

Sporanox kapslar innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Korsresistens

Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.

Utbytbarhet

Det rekommenderas inte att Sporanox kapslar och Sporanox oral lösning byts ut mot varandra, eftersom läkemedelsexponeringen är större med den orala lösningen än med kapslarna när samma dos av läkemedlet ges.

Interaktionspotential

Samtidig administrering av vissa läkemedel med itrakonazol kan leda till förändringar i effekten av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet, livshotande effekter och/eller plötslig död. Läkemedel som är kontraindicerade, ej rekommenderade eller rekommenderade för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol, listas i avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner.

Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen metaboliseras via denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4‑aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. Itrakonazol är en stark CYP3A4‑hämmare, en P‑glykoproteinhämmare och hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP).

Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.

Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Förteckningen med exempel på interagerande läkemedel i tabellerna nedan är inte fullständig och därför ska produktresumén för varje läkemedel som administreras samtidigt med itrakonazol konsulteras för information gällande metaboliseringsväg, interaktionsvägar, möjliga risker och specifika åtgärder att vidta när det gäller samadministrering.

Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet för ytterligare information). Bedömningen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:

• Kontraindicerad: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.
• Rekommenderas inte: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.
• Använd med försiktighet: Noggrann uppföljning av patienten rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.

De interaktioner som listas i följande tabeller har observerats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administrerats. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid högre doser och vid kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.

När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4‑hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara långsammare. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med läkemedel vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Tabell 1. Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass.

Tabell 2 Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass.

Graviditet

Sporanox ska inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än den möjliga risken för skador på fostret (se avsnitt Kontraindikationer).

I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Det finns endast begränsad information gällande användningen av Sporanox under graviditet. Vid uppföljning efter marknadsgodkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett orsakssamband med Sporanox har inte fastställts.

Epidemiologiska data efter exponering av itrakonazol under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal kandidos, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener. Itrakonazol har visat sig passera placenta i en råttmodell.

Fertilitet

Vid behandling med Sporanox hos kvinnor i fertil ålder ska adekvat antikonception säkerställas. Effektiv antikonception ska fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.

Amning

Små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. De förväntade fördelarna med Sporanox-behandlingen bör därför vägas mot den potentiella risken som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.

Inga studier på läkemedlets effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselnedsättning (se avsnitt Biverkningar) kan inträffa i vissa fall.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna som identifierats från kliniska studier och/eller från spontanrapporter vid behandling med Sporanox kapslar var huvudvärk, buksmärtor och illamående. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/kongestiv hjärtsvikt/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt) och allvarliga hudreaktioner. Se nedan ”Tabell över biverkningar” för frekvenser och andra observerade biverkningar och avsnitt Varningar och försiktighet för ytterligare information om andra allvarliga effekter.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med Sporanox kapslar och omfattade 8 499 patienter som behandlades för dermatomykoser eller onykomykos, samt från spontanrapporter.

Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:

mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, < 1/10); mindre vanliga (1/1 000, < 1/100); sällsynta (1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Se avsnitt Varningar och försiktighet

Beskrivning av utvalda biverkningar

Följande är en lista över biverkningar förknippade med itrakonazol vilka har rapporterats i kliniska studier med Sporanox oral lösning och/eller intravenöst administrerat Sporanox (med undantag av biverkningstermen ”inflammation vid injektionsstället” som är specifik för intravenös injektion).

Blodet och lymfsystemet: granulocytopeni, trombocytopeni

Immunsystemet: anafylaktoida reaktioner

Metabolism och nutrition: hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi

Psykiatriska tillstånd: förvirringstillstånd

Centrala och perifera nervsystemet: perifer neuropati*, svindel, somnolens

Hjärtat: hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi

Blodkärl: hypertension, hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: lungödem, dysfoni, hosta

Magtarmkanalen: mag-tarmsjukdom

Lever och gallvägar: leversvikt*, hepatit, ikterus

Hud och subkutan vävnad: erytematösa utslag, hyperhidros

Muskuloskeletala systemet och bindväv: myalgi, artralgi

Njurar och urinvägar: nedsatt njurfunktion, urininkontinens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: generaliserat ödem, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, frossa

Undersökningar och provtagningar: förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt blodurea, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormal urinanalys.

Pediatrisk population

Säkerheten för Sporanox kapslar utvärderades hos 165 pediatriska patienter i åldern 1–17 år som deltog i 14 kliniska studier (4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier; 9 öppna studier och 1 studie med en öppen fas följd av en dubbelblind fas). Dessa patienter fick minst en dos Sporanox kapslar för behandling av svampinfektioner och säkerhetsdata samlades in.

Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter: huvudvärk (3,0 %), kräkningar (3,0 %), buksmärtor (2,4 %), diarré (2,4 %), onormal leverfunktion (1,2 %), hypotension (1,2 %), illamående (1,2 %) och urtikaria (1,2 %). Generellt sett har biverkningarna hos pediatriska patienter en liknande karaktär som de som ses hos vuxna patienter, men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom och tecken

I allmänhet har biverkningar som rapporterats vid överdos liknat de som rapporterats för användning av itrakonazol (se avsnitt Biverkningar.).

Behandling

I händelse av överdosering ska stödjande behandling ges.

Det rekommenderas att kontakta Giftinformationscentralen för att få reda på de senaste rekommendationerna vid behandling av en överdos.

Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.

Specifik antidot saknas.

Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazol- och tetrazolderivat, ATC-kod: J02AC02

Itrakonazol är ett triazolderivat med brett spektrum.

Studier in vitro har visat att itrakonazol hämmar syntesen av ergosterol i svampceller.

Ergosterol är en vital del av svampcellens cellmembran. Hämning av ergosterolsyntesen leder till fungistatisk effekt.

Farmakokinetiskt (PK) /farmakodynamiskt (PD) förhållande: PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt.

Brytpunkter
Brytpunkter för itrakonazol har fastställts av den europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST), brytpunkter för svampdödande medel, version 10.0, gällande från 4.2.2020.

Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans och icke-artrelaterade brytpunkter för Candida.

Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Aspergillus niger^4,5och icke-artrelaterade brytpunkter för Aspergillus spp.⁵.

¹ Övervakning av lägsta azolkoncentrationer hos patienter som behandlas för svampinfektioner rekommenderas.
²Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: "I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan itrakonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs".
³ Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet högre än för C. albicans.
⁴ Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet en tvåfaldig utspädning högre än för A. fumigatus.
⁵ MIC-värden för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Om detta kan översättas som ett sämre kliniskt svar är inte känt.

Brytpunkter för itrakonazol har inte fastställts för Candida-arter och filamentösa svampar med hjälp av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metoder, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2:a utgåvan, 2020.

In vitro-studier visar att itrakonazol hämmar tillväxten av ett stort antal humanpatogena svampar vid koncentrationer ≤ 1 μg/ml. Dessa är:

Candida spp. (inklusive Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis och Candida dubliniensis), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., inklusive H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Talaromyces (tidigare Penicillium) marneffei, Sporothrix schenckii och Trichosporon spp. Itrakonazolaktivitet observerades också in vitro mot arterna Epidermophyton floccosum, Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii, Trichophyton spp. och mot diverse andra jästsvampar och svampar.

Candida krusei, Candida glabrata och Candida guillermondii är vanligtvis de minst känsliga Candida-arterna med några isolat som uppvisar otvetydig resistens mot itrakonazol in vitro.

De viktigaste svamptyperna vars tillväxt inte hämmas av itrakonazol är Zygomycetes (t.ex. Rhizopus spp., Rhizomucorspp., Mucor spp. och Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. och Scopulariopsis spp.

Azolresistens verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Mekanismer som har beskrivits är överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet), punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol och/eller överuttryck av transportproteiner, vilket resulterar i ökat utflöde (efflux). Korsresistens bland azolderivat som hör till läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida spp, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azolderivat. Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.

Allmänna farmakokinetiska egenskaper

Maximala plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnås inom 2–5 timmar efter oral administrering. Som en följd av en ickelinjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady-state-koncentrationer uppnås vanligen inom cirka 15 dagar, med C_max-värden på 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml och 2,0 μg/ml efter oral administrering av 100 mg en gång dagligen, 200 mg en gång dagligen respektive 200 mg två gånger dagligen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol varierar vanligtvis från 16 till 28 timmar efter engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7–14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättnadsbar levermetabolism.

Absorption

Itrakonazol absorberas snabbt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer av ometaboliserat itrakonazol uppnås inom 2–5 timmar efter administrering av en oral kapsel. Den absoluta orala biotillgängligheten av itrakonazol är cirka 55 %. Den högsta orala biotillgängligheten uppnås när kapslarna tas omedelbart efter en måltid.

Absorptionen av itrakonazol kapslar är nedsatt hos patienter med minskad surhetsgrad i magsäcken, såsom patienter som tar syrasekretionshämmande läkemedel (t.ex. H₂-receptorantagonister, protonpumpshämmare) eller patienter med aklorhydri orsakad av vissa sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Hos dessa patienter ökas absorptionen av itrakonazol under fastebetingelser när Sporanox kapslarna administreras tillsammans med en syrainnehållande dryck (såsom en vanlig cola-dryck, inte light). När Sporanox kapslar gavs som en engångsdos på 200 mg under fastebetingelser tillsammans med vanlig cola-dryck (inte light) efter förbehandling med ranitidin (en H₂-receptorantagonist) var itrakonazolabsorptionen jämförbar med den som sågs när Sporanox kapslar gavs ensamma. (se avsnitt Interaktioner).

Itrakonazolexponeringen är lägre med kapselformuleringen än med den orala lösningen när samma dos av läkemedlet ges (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Distribution

Huvuddelen av itrakonazol i plasma är proteinbundet (99,8 %), med albumin som den huvudsakliga bindande komponenten (99,6 % för hydroximetaboliten). Den har också en markant affinitet för lipider. Endast 0,2 % av itrakonazol i plasma föreligger som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (> 700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnaderna. Koncentrationen i lungorna, njurarna, levern, skelettet, magsäcken, mjälten och muskulaturen visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande koncentrationer i plasma, och upptaget i keratinhaltiga vävnader, speciellt hud, var upp till fyra gånger högre. Koncentrationerna i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma men man har ändå kunnat påvisat effekt mot infektioner i cerebrospinalvätskan.

Metabolism

Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal olika metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som är involverat i metabolismen av itrakonazol. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro har en antimykotisk effekt jämförbar med den hos itrakonazol; dalkoncentrationerna i plasma för denna metabolit är ungefär dubbelt så höga som de för itrakonazol.

Eliminering

Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och i feces (54 %) inom en vecka efter administrering av oral lösning. Den renala utsöndringen av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol står för mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oralt administrerad radioaktivt märkt dos varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel från 3 % till 18 % av dosen.

Eftersom redistributionen av itrakonazol från keratinhaltiga vävnader verkar vara försumbar är eliminationen av itrakonazol från dessa vävnader kopplad till regenerationen av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i huden under 2–4 veckor efter en avslutad 4-veckorsbehandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas redan 1 vecka efter behandlingsstart, under minst 6 månader efter det att en 3-månaders behandlingsperiod avslutats.

Särskilda patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Itrakonazol metaboliseras framför allt i levern. En farmakokinetisk studie utfördes på 6 friska och 12 cirrotiska patienter som fick en engångsdos på 100 mg itrakonazol i kapselform. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt C_max (47 %) och en fördubbling av eliminationshalveringstiden av itrakonazol (37 ± 17 timmar jämfört med 16 ± 5 timmar) noterades för cirrotiska patienter jämfört med friska försökspersoner. Emellertid var den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, jämförbar hos cirrotiska patienter och friska försökspersoner. Data saknas för långtidsbehandling av cirrotiska patienter med itrakonazol (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Endast begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol hos patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n = 7, hemodialys: n = 7 och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n = 5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min × 1,73 m² var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (T_max, C_max och AUC_0–8h). Profilerna över plasmakoncentrationen avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.

Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierades i denna studie som CrCl 50–79 ml/min), måttligt (definierades i denna studie som CrCl 20–49 ml/min) och svårt nedsatt njurfunktion (definierades i denna studie som CrCl < 20 ml/min) jämförbara med de hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42–49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar för friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med cirka 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Data saknas för långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Det finns begränsade farmakokinetiska data om användning av itrakonazol hos pediatriska patienter. I kliniska farmakokinetiska studier administrerades itrakonazol till barn och ungdomar i åldern 5 månader till 17 år som kapslar, oral lösning eller intravenöst. Administrerade doser av kapslar och oral lösning var 1,5–12,5 mg/kg/dag givet en eller två gånger dagligen. Den intravenösa formuleringen administrerades antingen som en 2,5 mg/kg enstaka infusion eller som en 2,5 mg/kg infusion som administrerades en eller två gånger dagligen. Då den dagliga dosen var den samma var topp- och dalkoncentrationerna som erhölls då dosen administrerades två gånger dagligen jämförbara med koncentrationerna som erhölls från en dos som administrerades en gång per dag hos vuxna. AUC och totalt clearance av itrakonazol konstaterades inte vara signifikant åldersberoende, men det fanns ett svagt samband mellan ålder och distributionsvolym, C_max och terminal eliminationshastighet för itrakonazol. Skenbar clearance och distributionsvolym för itrakonazol verkar vara viktberoende.

Itrakonazol

Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta upp till 13 mg/kg/dag (hanar) och 52 mg/kg/dag (honor) eller mus upp till 80 mg/kg/dag (1 gånger maximal rekommenderad dos till människa [MRHD] baserat på mg/m²/dag).

Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2‑gånger MRHD baserat på mg/m²/dag), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg/dag (2 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.

Reproduktionseffekter

Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta från 40 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag) och mus från 80 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m²/dag). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skelettutvecklingsstörningar, hos mus av hjärnbråck och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin med doser upp till 80 mg/kg/dag (4 gånger MRDH baserat på mg/m²/dag).

Kapselinnehåll:

hypromellos
makrogol
sockerpellets (bestående av majsstärkelse, renat vatten och sackaros)

Kapselhölje:

gelatin
erytrosin (E 127)
indigotinsulfonat (E 132)
titandioxid (E 171).

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPORANOX kapseli, kova
100 mg (L:ei) 6 fol (10,78 €), 14 fol (23,31 €), 28 fol (46,06 €), 60 fol (95,08 €)

PF-selosteen tieto

4, 6, 14, 28 och 60 kapslar. PVC/LDPE/PVDC/aluminium-blister.

Läkemedlets utseende:

Hård gelatinkapsel, blå ogenomskinlig överdel och rosa genomskinlig underdel.

Kapslarna ska sväljas hela.

SPORANOX kapseli, kova
100 mg 14 fol, 28 fol, 60 fol

• Peruskorvaus (40 %).

SPORANOX kapseli, kova
100 mg 6 fol

• Ei korvausta.

J02AC02

24.02.2025