EVOREL CONTI depotplåster 50/170 mikrog/24 h

Ett plåster på 16 cm² innehåller 3,2 mg estradiolhemihydrat motsvarande 3,1 mg estradiol och 11,2 mg noretisteronacetat motsvarande 9,8 mg noretisteron. Depotplåstret frisätter 50 mikrogram estradiol och 170 mikrogram noretisteronacetat per 24 timmar.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Depotplåster.

Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom hos kvinnor med intakt livmoder och då minst ett halvår passerat sedan menopaus.

• Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

Klinisk erfarenhet av behandling med Evorel Conti hos kvinnor över 65 år är begränsad. Försiktighet rekommenderas därför vid behandlingsstart med Evorel Conti hos kvinnor i denna åldersgrupp.

Evorel Conti är avsett för kontinuerlig kombinerad hormonell substitutionsbehandling.
Ett Evorel Conti plåster ska hela tiden vara fäst på huden, utan behandlingsuppehåll. Ett nytt plåster ska fästas på kroppen nedanför midjelinjen två gånger i veckan, d.v.s. med mellanrum på 3–4 dagar.
En behandling med Evorel Conti kan sättas in närhelst det passar till kvinnor som passerat menopaus.
Kvinnor som står på fortgående sekventiell kombinerad hormonell substitutionsbehandling kan övergå till Evorel Conti direkt efter den sista hormonella behandlingen med sitt tidigare preparat eller efter ett två veckors uppehåll utan hormoner. Om behandlingen med Evorel Conti inleds efter en hormonfri period kan detta minska risken för livmoderblödningar under den första perioden med Evorel Conti.
Minsta effektiva dos och kortast möjliga behandlingstid ska följas då en behandling av övergångssymtom inleds och fortsätts under en längre period.

Särskilda patientgrupper

Barn
Evorel Conti är inte avsett för barn.

Patienter med njur- eller leverinsufficiens
Behandling av patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats.

Bruksanvisning
Evorel Conti ska placeras på en ren, torr och hel hudyta nedanför midjelinjen. Olika hud- och fuktighetskrämer samt talk kan göra att plåstret fäster sämre än vanligt. Plåstret får inte fästas på brösten eller i närheten av dem. Applikationsställena ska bytas varje gång så att det går minst en vecka innan samma hudyta används igen. Plåstret får inte fästas på söndrig eller irriterad hud. Plåstret får inte fästas vid midjan, eftersom det då kan utsättas för överdrivet skav av kläder.

Plåstret ska fästas genast efter att skyddspåsen öppnats. Avlägsna den ena halvan av skyddsplasten. Fäst den frilagda häftytan på huden från plåstrets kant mot mitten. Var försiktig så det inte bildas några veck. Dra sedan av den andra halvan av skyddsplasten och fäst hela plåstret. Iaktta fortfarande försiktighet så att inga veck uppkommer. Värm plåstret till kroppstemperatur genom att trycka på det med handflatan i cirka 30 sekunder så att plåstret fäster så bra som möjligt. Vidrör inte den häftande ytan med fingrarna.

Om depotplåstret lossnar, ska ett nytt plåster appliceras omedelbart. Fortsätt ändå följa det vanliga schemat för bytesdagar. Plåstret behöver inte tas av för dusch eller bad. Plåstret ska ändå helst tas bort inför bastubad, och ett nytt plåster fästas på huden genast efteråt.

Om ett plåsterbyte glöms bort ska ett nytt plåster fästas genast då misstaget observeras. Det ursprungliga schemat för bytesdagar ska fortsättas efter detta. Ett missat plåsterbyte ökar risken för genombrotts- och stänkblödningar.

Avlägsna plåstret genom att först lösgöra ett hörn, och sedan försiktigt dra av hela plåstret (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Skulle häftmassa bli kvar efter att depotplåstret tagits bort, kan limmet avlägsnas genom att försiktigt gnida huden med fingrarna eller tvätta bort häftmassan med tvål eller någon olja eller fet bassalva.

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer
• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer)
• Odiagnostiserad genital blödning
• Obehandlad endometriehyperplasi
• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)
• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S-, eller antitrombinbrist, se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina pectoris, hjärtinfarkt)
• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena inte har normaliserats
• Känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen
• Porfyri
• Graviditet eller amning.

För behandling av postmenopausala symtom ska hormonell substitutionsterapi endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och substitutionsterapin ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskapen kring riskerna associerade med hormonell substitutionsterapi vid behandling av prematur menopaus är begränsad. Då den absoluta risken hos yngre kvinnor är låg, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandlingen
Innan en hormonell substitutionsterapi inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän läkarundersökning (inklusive gynekologisk undersökning och undersökning av brösten) ska göras med hänsyn till patientens egen sjukhistoria, släktens sjukhistoria samt kontraindikationer och varningar. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller en sjuksköterska (se avsnittet ”Bröstcancer” längre fram). Kontroller, inklusive mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet
Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt noggrant. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Evorel Conti depotplåster:

• leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios
• riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se längre fram i texten)
• riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer
• hypertoni
• leversjukdom (t.ex. leveradenom)
• diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikationer
• gallstenssjukdom
• migrän eller (svår) huvudvärk
• systemisk lupus erythematosus
• tidigare endometriehyperplasi (se längre fram i texten)
• epilepsi
• astma
• otoskleros
• mastopati.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen
Behandlingen bör avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer, samt i följande situationer:

• gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion
• signifikant ökning av blodtrycket
• debut av migränliknande huvudvärk
• graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom
För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade; beroende på behandlingens längd och östrogendos (se avsnitt Biverkningar). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel, eller en kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor minskar den ökade risken associerad med en behandling med enbart östrogen.

Genombrottsblödningar och/eller stänkblödningar kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödningar eller stänkblödningar uppträder då behandlingen redan pågått i en tid, eller om dessa fortsätter efter avslutad behandling ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

Bröstcancer
Den samlade kunskapen visar att det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder hormonell substitutionsterapi med en kombination av östrogen och gestagen eller med enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingens längd.

Behandling med en kombination av östrogen-gestagen

• Den randomiserade placebokontrollerade studien Women’s Health Initiative study (WHI) och en metaanalys av prospektiva epidemiologiska studier påvisar konsekvent en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen i kombination som hormonell substitution. Risken blir påtaglig efter ca 3 (1 - 4) år av behandling (se avsnitt Biverkningar).

Behandling med enbart östrogen

• WHI-studien fann ingen ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlats med enbart östrogen. Observationsstudier har mestadels rapporterat en liten ökad risk för bröstcancer som är lägre än risken som setts med kombinationer av östrogen och gestagen (se avsnitt Biverkningar).

Resultat från en omfattande metaanalys har visat att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling, och att den tid det tar för att återgå till baslinjevärdena beror på hur länge den hormonella substitutionsterapin har varat. Om hormonell ersättning använts i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

Hormonell substitutionsterapi, och särskilt då kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)
Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar hormonell substitution med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, föreligger enligt epidemiologiska belägg från en omfattande metaanalys en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig efter 5 års användning och den går småningom tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Vissa andra studier, såsom WHI-prövningen, tyder på att en användning av kombinationspreparat kan vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt Biverkningar).

Venös tromboembolisk sjukdom

• Hormonell substitutionsterapi är associerat med en 1,3–3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. I en randomiserad kontrollerad studie och i epidemiologiska studier har risken för kvinnor som använder hormonell substitution konstaterats vara dubbelt eller tre gånger så hög som risken för kvinnor som inte använder substitution. För kvinnor som inte använder hormonell substitution uppskattas det under en femårsperiod att inträffa ungefär 3 fall av VTE per 1 000 kvinnor i åldrarna 50–59 år och 8 fall per 1 000 kvinnor i åldrarna 60–69 år. Antalet extra fall av VTE under en period på 5 år hos friska kvinnor som får hormonell substitutionsbehandling uppskattas till mellan 2 och 6 (det mest sannolika estimatet = 4) per 1 000 kvinnor i åldrarna 50–59 år och mellan 5 och 15 (det mest sannolika estimatet = 9) per 1 000 kvinnor i åldrarna 60–69 år. Risken för VTE är större under det första året av HRT än senare (se avsnitt Biverkningar)
• Allmänt erkända riskfaktorer för venös tromboembolism är tidigare venösa tromboemboliska händelser hos patienten eller hos en släkting, bruk av östrogen, hög ålder, större kirurgiska ingrepp, långvarig immobilitet, betydande övervikt (BMI > 30 kg/m²), graviditet/barnsängstid, och systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder inte enighet om den eventuella betydelsen av varicer för VTE.
• Kvinnor med tidigare venös tromboembolism eller tillstånd med känd tendens till VTE, har en ökad risk för VTE. En hormonell substitutionsterapi kan ytterligare öka denna risk. För att kunna utesluta benägenhet för trombofili ska det utredas om patienten tidigare haft tromboemboli eller återkommande spontanaborter eller om dessa ofta förekommit i patientens släkt. Hormonell substitutionsterapi ska klassificeras som kontraindicera tills en grundlig bedömning av de trombofila bakgrundsfaktorerna har gjorts eller antikoagulantiabehandling inletts (se avsnitt Kontraindikationer).
• Risken och nyttan med en hormonell substitutionsbehandling ska övervägas noga hos kvinnor som redan behandlas med antikoagulantia.
• Om kvinnan inte själv upplevt någon venös tromboembolisk händelse, men någon släkting i första ledet har upplevt trombos vid ung ålder, kan kvinnan erbjudas screening efter att hon noggrant informerats om de begränsningar som är förknippade med denna metod (endast en del av alla trombofila störningar kan upptäckas med hjälp av screening). Om någon trombofil störning som kan identifiera de familjemedlemmar som har en ökad tendens till tromboser konstateras, eller om störningen är svår (t.ex. brist på antitrombin, protein S eller protein C eller en kombination av olika störningar) är en hormonell substitutionsterapi kontraindicerad.
• Risken för venös tromboembolism kan tillfälligt öka vid långvarig immobilisering, vid svårt trauma eller större kirurgiska ingrepp. Som hos alla postoperativa patienter ska stor uppmärksamhet fästas vid förebyggande åtgärder för att förhindra VTE. Om en elektiv operation, särskilt i bukområdet eller en benoperation, sannolikt kommer att leda till långvarig immobilisering rekommenderas ett tillfälligt avbrytande av den hormonella substitutionsterapin med start 4–6 veckor före operationen. Substitutionsterapin får inte sättas in på nytt innan patienten är fullständigt mobiliserad igen.
• Om venös tromboembolism utvecklas efter att behandlingen inletts ska Evorel Conti sättas ut. Patienten ska uppmanas att genast kontakta läkare vid eventuella tromboemboliska symtom (t.ex. smärtsamt ödem i benet, plötslig bröstsmärta, andnöd).

Kranskärlssjukdom (Coronary artery disease)
Randomiserade kontrollerade studier har inte kunnat påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlats med kombinerat östrogen- gestagen eller enbart östrogen som hormonell substitutionsterapi.

Kombinerad östrogen-gestagen behandling
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, medan risken ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen
Randomiserade kontrollerade data visar ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. På basen av ökande data kan en behandling med enbart östrogen som sätts in under tidig menopaus minska risken för kranskärlssjukdom.

Ischemisk stroke
En omfattande randomiserad klinisk studie (Women´s Health Initiative, WHI-studien) fann som ett sekundärt resultatutfall en ökad risk för ischemisk stroke hos friska kvinnor som kontinuerligt behandlades med kombinationsbehandling av konjugerade östrogener och medroxiprogesteronacetat (MPA). För kvinnor som inte får hormonell substitutionsterapi uppskattas att det under en femårsperiod inträffar ungefär 3 fall av stroke per 1 000 kvinnor i åldrarna 50–59 år och 11 fall per 1 000 kvinnor i åldrarna 60–69 år. Antalet extra fall av stroke hos kvinnor som tar konjugerade östrogener under 5 år uppskattas till mellan 0 och 3 (det mest sannolika estimatet = 1) per 1 000 kvinnor i åldrarna 50–59 år och mellan 1 och 9 (det mest sannolika estimatet = 4) per 1 000 kvinnor i åldrarna 60–69 år. Det är inte känt om den ökade risken även gäller för andra hormonersättningsprodukter.

En kombinerad behandling med östrogen-gestagen och behandling med enbart östrogen är associerade med en upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med hormonell substitution, eftersom baslinjen för strokerisk är starkt åldersberoende (se avsnitt Biverkningar).

Hypotyreoidism
Patienter som behöver substitutionsbehandling med tyreoideahormon bör regelbundet kontrolleras avseende tyreoidafunktion när de behandlas med HRT för att säkerställa att tyreoideahormonnivåerna ligger kvar inom ett acceptabelt intervall.

Angioödem
Östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på angioödem, särskilt hos kvinnor med ärftligt angioödem.

Andra tillstånd

• Östrogener kan ge vätskeretention, varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.
• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med östrogen eller hormonell substitution, eftersom sällsynta fall av betydligt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.
• Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.
• Övriga tillstånd som kräver uppföljning vid behandling med östrogen är störningar i leverns funktion, lindrig leverinsufficiens och tidigare kolestatisk ikterus.
• Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay) och T3-nivåer (mätt med radioimmunoassay). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• En användning av HRT förbättrar inte de kognitiva funktionerna. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad hormonell substitution eller enbart östrogen efter att de fyllt 65 år.

Hepatit C
Under kliniska studier med hepatit C-virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Dessutom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som behandlades med glekaprevir/pibrentasvir och som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, t.ex. kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuviroch även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir. Se avsnitt Interaktioner.

Evorel Conti kan inte användas som preventivmedel.

Kontaktsensibilisering kan förekomma vid alla topikala applikationer. Även om det är mycket sällsynt, kan kvinnor utveckla kontaktsensibilisering mot något av innehållsämnena i plåstret och de ska därför varnas för att svår hypersensibilisering kan inträffa vid fortsatt exponering för det orsakande ämnet.

Metabolismen av östrogener och gestagener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) och bosentan.

Trots att ritonavir, telaprevir och nelfinavir är kända för att vara starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym, har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper. Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener och gestagener genom en inducering av vissa hepatiska cytokrom P450-enzymer (CYP3A4) och P-glykoprotein. Induktionen av P450-enzymerna kan leda till en sänkt halt av östrogenkomponenten av Evorel Conti i plasma, vilket kan försämra den terapeutiska effekten och orsaka oregelbundna blödningar. Då man använder depotplåster undviks första passage-effekt i levern, och därför kan transdermalt tillfört östrogen och gestagen antas påverkas i mindre utsträckning än peroralt intagna hormoner av enzyminducerande substanser. Induktionen av dessa enzymer kan möjligen försämra effekten som skyddar mot slemhinnehyperplasi.

Då metabolismen av östrogener och gestagener ökar, kan detta rent kliniskt sett leda till försvagad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Andra interaktioner
Under kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Vid transdermal administrering undviks förstapassagemetabolismen i levern, vilket innebär att transdermalt applicerade östrogener och gestagener vid hormonell substitutionsbehandling kan påverkas mindre av dessa enzyminducerande medel än oralt administrerade hormonpreparat.

Då perorala preventivmedel med östrogen tagits samtidigt med lamotrigin, har dessa visat sig ge en betydande sänkning av lamotriginhalten i plasma till följd av en initiering av glukuronidationen av lamotrigin. Detta kan försämra anfallskontrollen. Även om möjliga interaktioner mellan hormonell substitutionsbehandling med östrogen och lamotrigin inte har studerats, antas likartade interaktioner förekomma. Detta kan leda till en försämrad anfallskontroll hos kvinnor som använder bägge läkemedlen samtidigt. Lamotrigindosen kan behöva justeras.

Vissa blodprovsanalyser kan påverkas av östrogenbehandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet
Evorel Conti är inte avsett för användning under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med Evorel Conti depotplåster ska behandlingen avbrytas omgående.

Kliniska data från ett begränsat antal graviditeter som exponerats för Evorel Conti tyder inte på några fosterskadande effekter orsakade av noretisteronacetat. Vid doser högre än vad som normalt används i perorala konceptionsmedel och vid hormonell substitution, har maskulinisering av kvinnliga foster observerats.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering med kombinationer av östrogen och gestagen, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning
Evorel Conti är inte indicerat under amning.

Information om effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner saknas.

Ungefär en tredjedel av alla kvinnor som behandlas med hormonell substitution innehållande en kombination av östrogen och gestagen kan förväntas uppvisa biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna är spänningskänslor och smärtor i brösten (31 %), reaktioner på applikationsstället (20 % vanligen lindrigt erytem), dysmenorré (19 %), oregelbundna blödningar (12,7 %) och huvudvärk (10 %).

Utöver biverkningarna ovan, presenteras i tabellen nedan biverkningar som rapporterats i samband med hormonell substitutionsterapi innehållande estradiol och noretisteron vid kliniska prövningar och efter marknadsintroduktion samt biverkningar som rapporterats i samband med kliniska prövningar med enbart estradiol. Frekvenserna har klassificerats på följande vis:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Biverkningar associerade med östrogen och gestagen har funnits vara relativt mindre frekventa med den lägsta styrkan
** Rapporterade efter marknadsgodkännande
*** Biverkningar som i kliniska prövningar även rapporterats vid behandling med enbart estradiol

Risk för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.
• Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är lägre än vad som konstaterats för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen.
• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt Varningar och försiktighet).
• Absoluta riskestimat baserade på resultat från den största randomiserade och placebokontrollerade studien (WHI-studien) och den mest omfattande metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier presenteras nedan.

Den mest omfattande metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier:
Beräknad tilläggsrisk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m2)

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med BMI 27 (kg/m2)

De amerikanska WHI-studierna – adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Risk för endometriecancer
Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder
Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1 000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder hormonell substitutionsterapi. För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av substitutionsterapi med enbart östrogen, eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Risken för endometriecancer vid behandling med enbart östrogen varierar beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen. I epidemiologiska studier varierade riskökningen mellan mellan 5 och 55 extra fall per 1 000 kvinnor i åldern 50 - 65 år.

Tillägg av ett gestagen till östrogenbehandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ”Million Women Study” visade fem års kombinerad hormonell substitution (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer [Riskkvot på 1,0 (0,8 - 1,2)].

Risk för ovarialcancer
Användning av hormonell substitution med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för diagnosen ovarialcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder hormonell substitution jämfört med kvinnor som aldrig använt hormonell substitution (riskkvot 1,43; 95 % konfidensintervall 1,31 - 1,56). För kvinnor i åldern 50 - 54 år som använder hormonell substitution i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2 000 användare. För kvinnor i åldern 50 - 54 som inte använder hormonell substitution kommer ungefär 2 av 2 000 kvinnor att diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism
Hormonell substitutionsbehandling är associerad med en 1,3 - 3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), d.v.s. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av substitutionsbehandling än senare (se avsnitt Biverkningar). Resultat från WHI-studier presenteras i följande tabell:

WHI-studier – tilläggsrisk för VTE över en period på 5 års användning

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerad hormonell substitution med östrogen och gestagen vid över 60 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Risk för ischemisk stroke

• En behandling med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen är associerat med en upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för hemorragisk stroke är inte ökad under användning av hormonell substitution.
• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder hormonell substitution att öka med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kombinerade WHI-studier – ökad risk för ischemisk stroke* under en period på 5 år

Andra biverkningar som har rapporterats i association med behandling med östrogen/gestagen:

• God- och elakartade tumörer, endometriecancer
• Hjärtinfarkt och stroke
• Förvärrad epilepsi
• Gallblåsesjukdom, leveradenom
• Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulär purpura, urtikaria, angioödem
• Sannolik demens vid över 65 års ålder (se avsnitt Varningar och försiktighet)
• Torra ögon
• Förändring i tårfilmens komposition.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

På grund av administreringssättet är det osannolikt att överdosering av estradiol eller noretisteron skulle inträffa. Om tecken på överdosering uppkommer ska Evorel Conti depotplåstret avlägsnas från huden. Symtom på överdosering vid oral behandling med östrogener är ömma bröst, illamående, kräkningar och/eller metrorragi. En överdosering av gestagener kan leda till nedstämdhet, utmattning, akne och hirsutism.

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagener i kombination med estrogener, ATC-kod: G03FA01

Estradiolhemihydrat: Den aktiva substansen, estradiolhemihydrat, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Det ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom. Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.
Noretisteron: Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer om det ges ensamt. Tillägg av gestagen reducerar betydligt den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte har genomgått hysterektomi.

Då östrogener tillförs via huden undviks, i motsats till läget vid peroral administrering, huvudsakligen leverns proteinsyntesstimulerande effekt. På så vis undviks inverkan på mängderna reninsubstrat, tyroxinbindande globulin, könshormonbindande globulin och kortikosteroidbindande globulin i blodet. Även koagulationsfaktorernas mängd ser ut att bibehållas oförändrade.

Information från kliniska prövningar:

• Lindring av symtom på östrogenbrist och information om blödningsmönster
• Lindring av menopausala symtom uppnåddes under behandlingens första månad.
• Amenorré rapporterades hos 47 % av kvinnorna under behandlingsmånaderna 10 - 12. Oregelbundna blödningar och/eller stänkblödningar förekom hos högst 36 % av kvinnorna under de första tre månaderna och hos högst 27 % under behandlingsmånaderna 10 - 12.

Då en behandling med Evorel Conti inleddes förekom blödningsrubbningar främst under den första behandlingsmånaden, varefter blödningarna fort blev med regelbundna. Siffrorna presenteras i följande tabell.

Av de kvinnor vars menopaus redan betydligt stabiliserats (i medeltal 7 år sedan den sista naturliga menstruationen) var 56 % procent utan blödningar under de tre första månaderna av behandling och 92 % blödningsfria under månaderna 10 – 12.
Över 95 % av alla patienter upplevde högst 2 blödningsperioder under ett kvartal, och blödningarna varade då i högst 5 dagar.

• Osteoporosprofylax
  • Östrogenbrist efter menopaus är associerat med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.
  • Effekten av östrogen på benmineraltätheten är dosberoende, men tycks ändå inte vara linjär. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad hormonell substitutionsbehandling sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.
  • Resultat från WHI-studien och från meta-analys av andra studier visar att pågående hormonell substitution med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. Hormonell substitutionsterapi kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg bentäthet och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.
  • Efter ett års behandling med Evorel Conti depotplåster hade benmineraltätheten i ländryggen ökat med 2,9 % ± 2,6 % (medelvärde ± SD). 90 % av kvinnorna behöll eller ökade sin benmineraltäthet i ländryggen under behandlingen. Ökningen av benmineraltätheten i lårbenshalsen var 2,4 % ± 3,0 %, och andelen kvinnor vars benmineraltäthet i lårbenshalsen antingen bibehölls eller förbättrades var 82 %.

Absorption. Depotplåstrets estradiolhemihydrat passerar genom huden i form av estradiol.

Distribution. I blodcirkulationen förekommer estradiol bundet till könshormonbindande globulin (35–45 %) och albumin (60–65 %). Noretisteronacetat faller sönder till noretisteron omedelbart efter resorptionen. Noretisteron distribueras effektivt i kroppen och förekommer bundet till könshormonbindande globulin (cirka 36 %) och albumin (cirka 61 %) i blodet.

Metabolism. Estradiol metaboliseras huvudsakligen i levern till estron, vilket innehar en svag östrogen effekt. Estron utsöndras antingen i form av glukuronid eller svavelsyra, eller omvandlas tillbaka till estradiol. Noretisteron metaboliseras främst i levern. Metaboliterna konjugeras med glukuronid- och svavelsyra. Levermetabolismen hos både estradiol och noretisteron förmedlas huvudsakligen via P450-enzymsystemet. Trots att mängderna estradiol/estron eller noretisteron i blodet inte anses inverka på P450-enzymsystemets aktivitet i kliniskt betydande grad vid bruk av Evorel Conti depotplåster, kan andra läkemedel som metaboliseras via samma system hämma eller öka metabolismen av hormoner (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering. Estradiol utsöndras fort ur kroppen. Halveringstiden för intravenöst administrerat estradiol är cirka en timme. Estradiol-/estronkonjugat utsöndras huvudsakligen via njurarna. Vid bruk av Evorel Conti är förhållandet mellan estradiol och estron närapå ett, d.v.s. likartat som hos kvinnor före menopaus. Noretisteronkonjugaten utsöndras i feces och urin. Vid transdermal tillförsel undviks förstapassageeffekterna så gott som helt och hållet. De farmakokinetiska parametrarna för estradiol och noretisteron presenteras i följande tabell.

*Ett dygn efter att plåstret tagits bort hade halterna återgått till baslinjen (~ 18 pmol/l (~ 5 pg/ml)).

Prekliniska effekter observerades vid exponeringsnivåer som överskred den maximala exponeringen hos människa i tillräcklig grad eller i situationer där effekterna hängde samman med överdrivna farmakologiska effekter eller skillnader i den hormonella regleringen/metabolismen mellan olika arter; vilket innebär att den kliniska betydelsen av dessa observerade effekter är ringa. Hos kaniner har Evorel Conti depotplåstren visat sig ha en lätt hudirriterande effekt och vid sensitiseringstest hos marsvin har de visat sig vara svagt sensitiserande.

Plåsterfilm (ytterskikt): polyetentereftalatfilm
Häftmassa (innerskikt): kopolymer av akrylat och vinylacetat, guargummi
Skyddsfolie: polyesterfilm belagd med polyetentereftalatfilm. Ska tas bort innan plåstret fästs på huden.

Inga hudkrämer, geler, fuktighetskrämer eller talk får användas på det område där Evorel Conti ska fästas.

2 år.

Förvaras vid högst 25 °C. Får ej frysas. Förvaras i originalförpackningen.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

EVOREL CONTI depotlaastari
50/170 mikrog/24 h (L:ei) 8 kpl (16,29 €)

PF-selosteen tieto

En förpackning innehåller 8 plåster. Depotplåstren är individuellt förpackade i foliebeklädda påsar. Påsarna består av laminat i fyra skikt med en fuktbarriär av aluminium och utsida av papper.

Läkemedlets utseende:

Evorel Conti är ett s.k. matrixplåster med en yta på 16 cm². Plåstren är fyrkantiga till sin form med rundade hörn och en tjocklek på 0,1 mm. Plåstret är ett platt laminatplåster i två skikt. Det yttre skiktet är flexibelt, genomskinligt och nästan färglöst. På utsidan, i mitten av den nedre kanten är detta skikt märkt med ”CEN1”. Det inre skiktet utgörs av en häftmassa av akryllim och guargummi (matrix). Denna matrix innehåller de aktiva substanserna. Häftmassan skyddas av en polyesterfilm som avlägsnas innan plåstret fästs på huden. Polyesterfilmen är överdragen med silikon på bägge sidorna. Filmen är försedd med en skärning i S-form som gör det lättare att avlägsna skyddsfilmen innan plåstret fästs. Varje plåster är enskilt förpackat i lufttäta, förslutna skyddspåsar.

Detaljerade instruktioner för hur Evorel Conti ska appliceras på huden finns i avsnitt Dosering och administreringssätt. Använt plåster ska vikas ihop med den självhäftande sidan inåt och slängas i hushållsavfallet (får ej spolas ned i toaletten) så att barn inte kan komma åt det.

EVOREL CONTI depotlaastari
50/170 mikrog/24 h 8 kpl

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Aivolisäkkeen etulohkon vajaatoiminta (101), Sukurauhasten vaikea vajaatoiminta (121).
• Peruskorvaus (40 %).

G03FA01

01.03.2022