DYSPORT pulver till injektionsvätska, lösning 300 U

Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex 300 U*

* I avsaknad av ett internationellt referensvärde rapporteras mängden med hjälp av tillverkarens eget referensvärde.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Pulver till injektionsvätska, lösning

• Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna.
• Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i fotleden hos vuxna efter stroke eller traumatisk hjärnskada.
• Spetsfot till följd av spastisk cerebral pares hos ambulanta barn som är 2 år eller äldre.
• Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos barn med cerebral pares, som är 2 år eller äldre.
• Spastisk torticollis hos vuxna.
• Blefarospasm hos vuxna.
• Hemifacial spasm hos vuxna.
• Behandling av urininkontinens hos vuxna med neurogen detrusoröveraktivitet på grund av ryggmärgsskada (traumatisk eller icke-traumatisk) eller multipel skleros, som regelbundet utför ren intermittent kateterisering.
• Symtomatisk behandling av svår primär hyperhidros i axillerna, som inte svarar på lokalbehandling.

Observera:

Innan behandlingen med Dysport påbörjas ska patienten informeras om andra behandlingsalternativ (medicinering, operativ behandling) och att alla patienter inte svarar på Dysport behandlingen. Det är också möjligt att symtomen endast delvis lindras.

De angivna enheterna för Dysport är specifika för preparatet och är inte utbytbara med andra botulinumtoxinpreparat.

Dysport får endast administreras av läkare som har genomgått lämplig utbildning.

Blandningsinstruktionerna är specifika för injektionsflaskan med 300 enheter. Volymerna ger koncentrationer som är specifika för användning för varje indikation (med undantag för indikationen urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet för vilken det finns specifika instruktioner, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

* Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska utan konserveringsmedel

Vid behandling av barn med spastisk cerebral pares bestäms dosen som enheter per kilogram kroppsvikt och därmed kan ytterligare spädning av lösningen behövas för att uppnå den slutliga injektionsvolymen.

Den frilagda mittdelen av gummiproppen ska rengöras med alkohol omedelbart innan nålen sticks in i septum. En steril 23 eller 25 G nål ska användas.

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet hos vuxna

Övre extremiteterna

Dosering

Den maximala dosen vid varje behandlingstillfälle får inte överstiga 1000 enheter när injektionen ges i armmusklerna eller 1500 enheter när en injektion även ges i musklerna i skuldran.

Den initiala doseringen och doseringen vid efterföljande behandlingstillfällen ska justeras individuellt baserat på de involverade musklernas storlek, antal och lokalisering, spasticitetens svårighetsgrad, lokal muskelsvaghet, patientens tidigare behandlingssvar och/eller eventuella tidigare biverkningar orsakade av botulinumtoxin typ A hemagglutininkomplex. I kliniska studier fördelades doser om 500 enheter, 1000 enheter och 1500 enheter på olika muskler enligt tabellen nedan. När även muskler i skuldran injiceras som tillägg till andra muskler i de övre extremiteterna, kan högre doser än 1000 enheter och upp till en total dos på 1500 enheter ges vid varje behandlingstillfälle, baserat på läkarens bedömning av effekt och säkerhet vid tidigare behandlingstillfällen. Den rekommenderade totala dosen i utvalda muskler i skuldran är högst 500 enheter.

Högst 1 ml av lösningen får administreras på ett och samma injektionsställe. En initialdos på 1500 enheter samt Dysportdoser högre än 1500 enheter har inte undersökts vid behandling av spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna.

Även om placeringen av injektionsstället kan bestämmas genom palpation, rekommenderas användning av injektionsvägledande teknik t.ex. elektromyografi, elektrisk stimulering eller ultraljud för att lokalisera injektionsstället.

Dysport behandlingen upprepas när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående injektion. En majoritet av patienterna i kliniska studier fick en upprepad behandling efter 12–16 veckor, men en del patienter hade en förlängd responsduration på 20 veckor. Det kan bli nödvändigt att ändra Dysportdosen och de muskler som ska injiceras, beroende på graden och mönstret av muskelspasticitet vid tidpunkten för ny injektion. Klinisk förbättring kan förväntas en vecka efter administrering av en Dysportdos.

Nedre extremiteterna

Dosering

En dos upp till 1500 enheter kan administreras intramuskulärt vid ett och samma behandlingstillfälle. Den exakta initiala doseringen och doseringen vid efterföljande behandlingstillfällen ska justeras individuellt baserat på de involverade musklernas storlek och antal samt spasticitetens svårighetsgrad. Lokal muskelsvaghet och patientens svar på tidigare behandling ska även beaktas. Den totala dosen ska inte överstiga 1500 enheter. Högst 1 ml av lösningen får administreras på ett och samma injektionsställe.

Det kan bli nödvändigt att ändra Dysportdosen och de muskler som ska injiceras, beroende på graden och mönstret av muskelspasticitet vid tidpunkten för ny injektion.

Även om placeringen av injektionsstället kan bestämmas genom palpation, rekommenderas användning av injektionsvägledande teknik t.ex. elektromyografi, elektrisk stimulering eller ultraljud för att lokalisera injektionsstället.

Behandling med Dysport upprepas var 12:e till var 16:e vecka, eller vid behov mer sällan beroende på återkomst av kliniska symtom, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående injektion.

Övre och nedre extremiteterna

Om behandling behövs i både de övre och nedre extremiteterna vid samma behandlingstillfälle, ska den Dysportdos som injiceras i varje extremitet anpassas till individens behov utan att överskrida en total dos på 1500 enheter.

Äldre patienter (≥ 65 år): Klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i respons hos äldre jämfört med yngre vuxna patienter.

Administreringssätt

Vid behandling av fokal spasticitet i övre och nedre extremiteterna hos vuxna upplöses Dysport 300 U pulvret i natriumkloridinjektionslösningen (0,9 %) så att en lösning som innehåller endera 100 enheter, 200 enheter eller 500 enheter Dysport per milliliter erhålls. Dysport injiceras intramuskulärt i de ovan nämnda musklerna.

Fokal spasticitet hos barn som är 2 år eller äldre

Spetsfot till följd av spastisk cerebral pares hos ambulanta barn

Dosering

Den initiala doseringen och doseringen vid efterföljande behandlingstillfällen ska justeras individuellt baserat på de involverade musklernas storlek, antal och lokalisering, spasticitetens svårighetsgrad, lokal muskelsvaghet, patientens tidigare behandlingssvar och/eller eventuella tidigare biverkningar orsakade av botulinumtoxin.

Den totala dosen av Dysport som administreras per behandlingstillfälle får inte överstiga 15 enheter/kg för unilaterala injektioner i nedre extremiteterna eller 30 enheter/kg för bilaterala injektioner i nedre extremiteterna. Dessutom får den totala dosen av Dysport per behandlingstillfälle inte överstiga 1000 enheter eller 30 enheter/kg kroppsvikt, beroende på vilket som är lägst. Den totala dosen som administreras fördelas mellan de spastiska musklerna i nedre extremiteten/extremiteterna som ska behandlas. Om möjligt fördelas dosen som ska administreras i en och samma muskel på mer än ett injektionsställe. Högst 0,5 ml Dysport ska administreras på ett och samma injektionsställe. För rekommenderad dosering, se tabell nedan.

Även om placeringen av injektionsstället kan bestämmas genom palpation, rekommenderas användning av injektionsvägledande teknik t.ex. elektromyografi, elektrisk stimulering eller ultraljud för att lokalisera injektionsstället.

Dysport behandlingen upprepas när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående injektion. En majoritet av patienterna i kliniska studier fick en upprepad behandling efter 16–22 veckor, men en del patienter hade en förlängd responsduration på 28 veckor. Det kan bli nödvändigt att ändra Dysportdosen och de muskler som ska injiceras, beroende på graden och mönstret av muskelspasticitet vid tidpunkten för ny injektion.

Ingreppet kräver vanligtvis sedering och lokalbedövning eller ibland även allmänanestesi. Efter ingreppet kan den behandlade extremiteten behöva immobiliseras, t.ex. med gipsskena upp till 3 veckor.

Symtomen kan förväntas lindras inom två veckor efter injektionen.

Fokal spasticitet i övre extremiteter hos barn med cerebral pares

Dosering

Den initiala doseringen och doseringen vid efterföljande behandlingstillfällen ska justeras individuellt baserat på de involverade musklernas storlek, antal och lokalisering, spasticitetens svårighetsgrad, lokal muskelsvaghet, patientens tidigare behandlingssvar och/eller eventuella tidigare biverkningar orsakade av botulinumtoxin.

Den maximala dosen av Dysport som administreras per behandlingstillfälle vid unilaterala injektioner i övre extremiteterna får inte överstiga 16 enheter/kg eller 640 enheter, beroende på vilket som är lägst. Vid bilaterala injektioner i de övre extremiteterna får den maximala dosen Dysport per behandlingstillfälle inte överstiga 21 enheter/kg kroppsvikt eller 840 enheter, beroende på vilket som är lägst.

Den totala dosen som administreras fördelas mellan de spastiska musklerna i övre extremiteten/extremiteterna som ska behandlas. Högst 0,5 ml Dysport ska administreras på ett och samma injektionsställe. Se rekommenderad dosering i tabellen nedan.

Dosering av Dysport per muskel hos barn med spasticitet i övre extremiteterna

Även om placeringen av injektionsstället kan bestämmas genom palpation, rekommenderas användning av injektionsvägledande teknik t.ex. elektromyografi, elektrisk stimulering eller ultraljud för att lokalisera injektionsstället.

Dysport behandlingen upprepas när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 16 veckor efter föregående injektion. En majoritet av patienterna i den kliniska studien fick en upprepad behandling efter 16–28 veckor, men en del patienter hade en förlängd responsduration på 34 veckor eller mer. Det kan bli nödvändigt att ändra Dysportdosen och de muskler som ska injiceras, beroende på graden och mönstret av muskelspasticitet vid tidpunkten för ny injektion.

Spetsfot i samband med fokal spasticitet och fokal spasticitet i övre extremiteter hos barn med cerebral pares

Dosering

Vid behandling av spasticitet i både övre och nedre extremiteterna hos barn i åldern 2 år eller äldre, se doseringsanvisningar i avsnittet för den specifika indikationen, dvs. fokal spasticitet i övre extremiteter eller spetsfot till följd av spastisk cerebral pares hos barn. Vid samtidig behandling av både övre och nedre extremiteterna får den totala dosen av Dysport som ska injiceras per behandlingstillfälle inte överstiga 30 enheter/kg eller 1000 enheter, beroende på vilket som är lägst.

Upprepad behandling av både övre och nedre extremiteterna övervägs när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 12–16 veckor efter föregående behandlingstillfälle. Den optimala tiden för upprepande av behandling väljs baserat på individuella framsteg och behandlingssvar.

Administreringssätt

Vid behandling av fokal spasticitet i samband med spetsfot eller fokal spasticitet i övre extremiteter eller en kombination av dessa hos barn med cerebral pares, upplöses Dysport i natriumkloridinjektionslösningen (0,9 %) (se även avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) och injiceras intramuskulärt i musklerna beskrivna ovan.

Spastisk torticollis

Dosering

De rekommenderade doserna gäller för vuxna patienter i alla åldrar, förutsatt att de är normalviktiga och inte har tecken på låg halsmuskelmassa.

En reducerad dos kan krävas om patienten är uppenbart underviktig eller till äldre där reducerad muskelmassa kan förekomma.

Den initiala rekommenderade dosen är 500 enheter, vilken ska ges som en uppdelad dos och injiceras i de två eller tre mest aktiva halsmusklerna (musculus longus colli).

Vid efterföljande behandlingstillfällen kan doserna anpassas enligt klinisk respons och observerade biverkningar. De rekommenderade doserna är 250–1000 enheter. Doser inom den övre delen av detta intervall kan dock leda till ökning av biverkningar i synnerhet dysfagi. Den maximala dosen är 1000 enheter. Injektionerna kan upprepas ungefär var 16:e vecka eller vid lämplig tidpunkt för att upprätthålla responsen, men inte oftare än var 12:e vecka.

Vid rotationstorticollis administreras 500 enheter genom att injicera 350 enheter i musculus splenius capitis ipsilateralt till riktningen på hakans/huvudets rotation och 150 enheter i musculus sternocleidomastoideus kontralateralt till rotationen.

Vid laterocollis administreras 500 enheter genom att injicera 350 enheter i den ipsilaterala splenius capitis och 150 enheter i den ipsilaterala sternocleidomastoideus.

I fall där elevation av skuldran ingår, kan de ipsilaterala trapezius- eller levator scapulaemusklerna också kräva behandling om hypertrofi av muskeln är märkbar eller observeras vid undersökning med elektromyogram (EMG). När tre muskler måste injiceras rekommenderas att de 500 enheterna delas upp på följande sätt: 300 enheter i splenius capitis, 100 enheter i sternocleidomastoideus och 100 enheter i tredje muskeln.

Vid retrocollis administreras 500 enheter genom att injicera 250 enheter i varje splenius capitis. Bilaterala injektioner i splenii kan öka risken för svaghet i halsmuskulaturen.

Vid alla andra former av torticollis krävs specialistkännedom och EMG för identifiering och behandling av de mest aktiva musklerna. EMG ska tillämpas diagnostiskt vid alla komplicerade fall av torticollis och vid omvärdering av icke-komplicerade fall då behandlingens effekt inte varit adekvat samt för vägledning vid injektioner i djup muskulatur eller hos överviktiga patienter vars halsmuskler är svåra att palpera.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av spastisk torticollis hos barn har inte fastställts.

Administreringssätt

Vid behandling av spastisk torticollis, upplöses Dysport 300 U pulvret i 0,6 ml koksaltlösning (0,9 %) för att erhålla en lösning som innehåller 500 enheter/ml. Dysport injiceras intramuskulärt som beskrivs ovan vid behandling av spastisk torticollis.

Urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet

Dosering

Den rekommenderade dosen är 600 enheter. Vid otillräckligt svar eller hos patienter med svår sjukdomspresentation (t.ex. enligt svårighetsgrad av tecken och symtom och/eller urodynamiska parametrar) kan en dos på 800 enheter användas.

Dysport administreras till patienter som regelbundet utför ren intermittent kateterisering.

Den totala dosen ska delas upp på 30 injektioner i detrusorn som fördelas jämnt över detrusormuskeln, med undvikande av trigonum. Dysport injiceras via ett flexibelt eller stelt cystoskop till ett djup om ca 2 mm och med tillförsel av 0,5 ml per ställe. Vid den slutliga injektionen ska cirka 0,5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska injiceras för att säkerställa att patienten får full dos.

Antibiotikaprofylax ska påbörjas i enlighet med lokala riktlinjer och protokoll eller såsom har använts i de kliniska studierna (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel med antikoagulerande effekter ska avslutas minst 3 dagar före administrering av Dysport och får återupptas tidigast dagen efter administrering. Om det är medicinskt befogat kan lågmolekylära hepariner administreras 24 timmar före administrering av Dysport.

Före injektion kan lokalbedövning av urinröret eller smörjande gel administreras för att underlätta införande av cystoskop. Vid behov kan antingen intravesikal instillation av utspätt bedövningsmedel (med eller utan sedering) eller generell anestesi också användas. Om instillation med lokalbedövningsmedel utförs måste lokalbedövningslösningen tappas ut, varefter blåsan instilleras (sköljs) med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska och töms på nytt innan injektionerna ges i detrusorn.

Före injektion ska urinblåsan instilleras med tillräckligt med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska för att uppnå adekvat visualisering för injektionerna.

När alla 30 injektioner är givna i detrusorn ska natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska som använts för visualisering av blåsväggen tappas ut. Patienten ska övervakas under minst 30 minuter efter injektionerna.

Insättande av effekt observeras vanligen inom 2 veckor efter behandling. Dysport-behandlingen upprepas när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående injektion. Mediantiden till upprepad behandling hos patienter som behandlades med Dysport i de kliniska studierna (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper) var mellan 39 och 47 veckor, även om en längre responsduration kan förekomma eftersom mer än 40 % av patienterna inte hade återbehandlats inom 48 veckor.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet hos barn (under 18 år) har inte fastställts.

Administreringssätt

Dysport administreras genom injektion i detrusorn enligt beskrivningen ovan.

Vid behandling av urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet bereds Dysport med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska för att erhålla 15 ml lösning innehållande antingen 600 enheter eller 800 enheter. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Blefarospasm och hemifacial spasm

Dosering

I kliniska studier där benign essentiell blefarospasm (BEB) behandlades med olika doser av Dysport var 40 enheter per öga en signifikant effektiv dos. En dos på 80 enheter per öga resulterade i längre varaktighet av effekten. Dock var förekomsten av biverkningar, särskilt ptos dosproportionell. Vid behandling av blefarospasm och hemifacial spasm får den maximala dosen inte överstiga 120 enheter per öga.

10 enheter (0,05 ml) ska injiceras medialt och 10 enheter (0,05 ml) ska injiceras lateralt vid övergången mellan den preseptala och orbitala delen av både den övre (3 och 4) och undre (5 och 6) orbikularismuskeln (m. orbicularis oculi) i varje öga.

För att minska risken för ptos, ska injektioner nära levator palpebrae superioris undvikas.

Vid injektion i det övre ögonlocket ska nålen riktas bort från centrum av ögonlocket för att undvika att träffa levatormuskeln. Bilden hjälper till att illustrera injektionsställena för dessa injektioner. Lindring av symtomen kan förväntas börja inom 2–4 dagar med maximal effekt inom två veckor.

Injektionerna ska upprepas ungefär var 12:e vecka eller så ofta som behövs för att förhindra återfall av symtomen, men inte oftare än var 12:e vecka. Om doser ges så ofta men svaret i början av behandlingen är otillräckligt kan dosen per öga behöva ökas till 60 enheter: 10 enheter (0,05 ml) medialt och 20 enheter (0,1 ml) lateralt, eller till 80 enheter: 20 enheter (0,1 ml) medialt och 20 enheter (0,1 ml) lateralt eller maximalt upp till 120 enheter: 20 enheter (0,1 ml) medialt och 40 enheter (0,2 ml) lateralt ovanför och under varje öga på det sätt som tidigare beskrivits. Injektioner kan även ges i musculus epicranius ovanför ögonbrynen (1 och 2) om spasmer i detta område stör synen.

Vid ensidig blefarospasm ska injektionerna begränsas till det drabbade ögat. Hemifacial spasm ska behandlas på samma sätt som vid ensidig blefarospasm. De rekommenderade doserna är lämpliga för vuxna i alla åldrar inklusive äldre.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av blefarospasm och hemifacial spasm hos barn har inte fastställts.

Administreringssätt

Vid behandling av blefarospasm och hemifacial spasm upplöses Dysport 300 U pulvret i 1,5 ml natriumkloridinjektionslösning (0,9 %) för att erhålla en lösning som innehåller 200 enheter/ml av Dysport. Dysport ges som subkutan injektion medialt och lateralt vid övergången mellan den preseptala och orbitala delen av både den övre och undre orbikularismuskeln i ögat.

Hyperhidros i axillerna

Dosering

Den rekommenderade initiala dosen är 100 enheter per axill. Om den önskade effekten ej uppnås, kan upp till 200 enheter per axill administreras vid efterföljande injektioner. Injektionsområdet ska fastställas på förhand med hjälp av jodfärgning. Båda axillerna rengörs och desinficeras. 10 enheter injiceras intradermalt på tio ställen i varje axill dvs. 100 enheter per axill. Maximal effekt uppnås inom två veckor. I de flesta fallen kommer den rekommenderade dosen att medföra adekvat hämning av svettsekretion i 48 veckor. Tidpunkten för upprepad behandling ska bestämmas individuellt, när patientens svettsekretion har återgått till normal nivå, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående behandlingstillfälle. Det finns tecken på kumulativ effekt vid upprepade doser och behandlingstidpunkten för en given patient ska därför utvärderas individuellt. Den maximala dosen får inte överstiga 200 enheter per axill.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av hyperhidros i axillerna hos barn har inte studerats.

Administreringssätt

Vid behandling av hyperhidros i axillerna upplöses Dysport 300 U pulvret i 1,5 ml natriumkloridlösning (0,9 %), som ger en lösning innehållande 200 enheter/ml Dysport. Dysport administreras intradermalt på tio ställen per axill.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• Urinvägsinfektion vid tidpunkten för behandling hos patienter som behandlas för urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet.

Biverkningar som beror på att toxinets effekter har spridits till ställen som ligger långt från administreringsstället har rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Patienter som behandlas med terapeutiska doser kan uppvisa överdriven muskelsvaghet. Risken för sådana oönskade effekter kan minskas genom användning av lägsta effektiva dos och genom att inte överskrida de rekommenderade maximala doserna.

I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats efter behandling med botulinumtoxin A eller B, ibland i samband med dysfagi, pneumopati (inklusive men ej begränsat till dyspné, andningsinsufficiens, andningsstillestånd) och/eller hos patienter med betydande asteni.

Patienter med störningar i form av nedsatt neuromuskulär överföring, svårighet att svälja eller att andas har större risk att drabbas av dessa effekter. Hos dessa patienter måste behandlingen ges under överinseende av specialist och endast om nyttan av behandlingen är större än risken.

Dysport ska ges med försiktighet till patienter med tidigare sväljnings- eller andningssvårigheter, eftersom dessa problem kan förvärras vid spridning av effekten av toxinet till de relevanta musklerna. Aspiration har uppträtt i sällsynta fall och är en risk när man behandlar patienter som har kronisk respiratorisk sjukdom.

Dysport ska alltid användas med försiktighet och under noggrann övervakning hos patienter med subklinisk eller klinisk evidens av markant nedsatt nervimpulsöverföring i neuromuskulär synaps (t ex myasthenia gravis). Dessa patienter kan ha en ökad känslighet för läkemedel som Dysport, vilken kan resultera i ökad muskelsvaghet.

Rekommenderad dosering och administreringsfrekvens för Dysport får inte överskridas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Patienter och deras vårdgivare ska informeras om att patienten behöver omedelbar läkarvård om svälj-, tal- eller andningssvårigheter uppstår.

Behandling av vuxna patienter med fokal spasticitet i nedre extremiteterna ska ske med försiktighet, särskilt äldre patienter som kan ha en ökad risk att falla.

I placebokontrollerade kliniska studier där patienter behandlades för spasticitet i nedre extremiteterna inträffade fall hos 9,4 % (Dysport 1000 enheter), 6,3 % (Dysport 1500 enheter) och 3,7 % (placebo) av patienterna.

Torra ögon har rapporterats vid användning av Dysport i periokulära regioner (se avsnitt Biverkningar). Uppmärksamhet på denna biverkning är viktig eftersom torra ögon kan predisponera för hornhinnans störningar. Skyddande droppar, salva, slutning av ögat med lapp eller andra medel kan krävas för att förhindra hornhinnans störningar.

Dysport ska inte användas för att behandla spasticitet hos patienter som har utvecklat permanent kontraktur.

Liksom med andra intramuskulära injektioner, bör Dysport endast användas när det är absolut nödvändigt hos patienter med förlängd blödningstid, infektioner eller inflammation vid injektionsstället.

Försiktighet ska iakttas när Dysport används där målmuskeln uppvisar atrofi. Fall av muskelatrofi har rapporterats efter användning av botulinumtoxin (se avsnitt Biverkningar).

Autonom dysreflexi kan förekomma i samband med behandlingsåtgärden för neurogen detrusoröveraktivitet. Omedelbar medicinsk vård kan krävas.

Dysport är endast avsett för behandling av en enskild patient vid ett behandlingstillfälle. Överblivet läkemedel ska kasseras enligt anvisningar i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering. Särskilda försiktighetsåtgärder ska vidtas vid beredning och administrering av läkemedlet samt vid inaktivering och destruktion av oanvänd beredd lösning (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

I spastisk torticollis är dysfagi dosrelaterad och förekom mest frekvent efter injektion i musculus sternocleidomastoideus. Mjuk föda kan vara nödvändig tills symtomen försvinner.

Denna produkt innehåller en liten mängd humant albumin. Risken för virusinfektion kan inte med absolut säkerhet undvikas vid användning av humant blod eller blodprodukter.

Antikroppsbildning mot botulinumtoxin har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som fått Dysport. Kliniskt kan bildning av neutraliserande antikroppar misstänkas vid påtagligt försämrad effekt av behandlingen eller vid behov av ständigt ökade doser.

Pediatrisk användning

Vid behandling av spasticitet hos barn med cerebral pares ska Dysport endast användas hos barn över 2 års ålder. Rapporter efter marknadsintroduktion om möjlig avlägsen spridning av toxin har i väldigt sällsynta fall rapporterats hos barn med andra sjukdomar, främst CP-skada. I allmänhet har dosen som används i dessa fall varit högre än den rekommenderade dosen (se avsnitt Biverkningar).

Det har förekommit sällsynta rapporter om dödsfall, i vissa fall förknippade med aspirationspneumoni hos barn med allvarlig CP-skada efter behandling med botulinumtoxin. Dessa fall inkluderar också användning som avviker från indikationen (t.ex. användning i nacken). Extrem försiktighet ska iakttagas vid behandling av barn som har betydande neurologisk skada, dysfagi, eller nyligen har haft aspirationspneumoni eller lungsjukdom. Behandling ska endast ges till patienter med dålig hälsa om den potentiella nyttan för den enskilda patienten bedöms överväga riskerna.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Effekten av botulinumtoxin kan förstärkas av läkemedel som direkt eller indirekt påverkar den neuromuskulära synapsen och sådana läkemedel ska användas med försiktighet hos patienter som behandlas med botulinumtoxin. Detta gäller även för polymyciner, tetracykliner och linkomycin. Muskelavslappnande medel ska även användas med försiktighet; t.ex. kan den initiala dosen reduceras eller preparat med kortare verkningstid användas.

Graviditet

Det finns endast begränsad erfarenhet av användning av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex hos gravida kvinnor. Djurstudier indikerar inga direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling, annat än vid höga doser som orsakar toxicitet hos modern (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Dysport ska användas under graviditet endast om fördelarna överväger eventuella risker för fostret. Försiktighet ska iakttas ifall läkemedlet ordineras till gravida kvinnor.

Amning

Det är inte känt om Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex utsöndras i modersmjölk. Utsöndringen av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex i mjölk har inte studerats hos djur. Användning av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex kan inte rekommenderas vid amning.

Det finns en potentiell risk för muskelsvaghet och synrubbningar som, om de uppstår, tillfälligt kan försämra förmågan att köra bil eller använda maskiner.

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Cirka 28 % av de patienter som behandlades med Dysport i kliniska studier upplevde biverkningar.

Generellt

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlades för ett flertal indikationer inkluderande blefarospasm, hemifacial spasm, torticollis, spasticitet till följd av cerebral pares, spasticitet i övre och nedre extremiteterna hos vuxna, hyperhidros i axillerna och urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet.

Biverkningar som beror på att toxinets effekt har spridits långt från injektionsstället har mycket sällan rapporterats (överdriven muskelsvaghet, dysfagi, aspirationspneumoni, som kan leda till döden) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dessutom rapporterades följande biverkningar som är typiska för en viss indikation:

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet hos vuxna

Övre extremiteterna

Följande biverkningar observerades hos vuxna patienter som behandlats med Dysport för symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna.

* Frekvensen för dysfagi härstammar från sammanslagna data från öppna studier. I dubbelblinda studier observerades inte dysfagi vid indikationen symtomatisk behandling av spasticitet i övre extremiteter hos vuxna.

Nedre extremiteterna

Följande biverkningar observerades hos vuxna patienter som behandlats med Dysport för symtomatisk behandling av fokal spasticitet i nedre extremiteterna.

Samtidig behandling av övre och nedre extremiteterna med Dysport med en total dos på upp till 1500 enheter är inte associerad med säkerhetsfynd utöver de som förväntas från att enbart behandla musklerna i antingen övre- eller nedre extremiteterna

Fokal spasticitet hos barn med cerebral pares som är 2 år eller äldre

Spetsfot till följd av cerebral pares hos ambulanta barn

Följande biverkningar observerades hos barn som behandlats med Dysport för indikationen spasticitet i nedre extremiteterna på grund av cerebral pares.

Övre extremiteterna hos barn med cerebral pares

Samtidig behandling av spetsfot till följd av cerebral pares hos ambulanta barn och de övre extremiteterna

Data från placebokontrollerade kliniska studier är inte tillgängliga. Baserat på tillgängliga data är mängden av behandlingsrelaterade biverkningar inte större än vid behandling av enbart musklerna i de övre eller nedre extremiteterna då doser upp till 30 enheter/kg eller 1000 enheter, beroende på vilket som är lägst, används.

Spastisk torticollis

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för spastisk torticollis.

I spastisk torticollis är dysfagi dosrelaterad och förekom mest frekvent efter injektion i musculus sternocleidomastoideus. Mjuk föda kan vara nödvändig tills symtomen försvinner, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet

^a kan vara procedurrelaterat

^b I de pivotala dubbelblinda placebokontrollerade studierna rapporterades urinvägsinfektioner under de första 2 veckorna efter behandlingen hos 4,0 % av Dysport-behandlade patienter och 6,2 % av placebobehandlade patienter. Urinvägsinfektioner kan leda till pyelonefrit.

^c kan förekomma hos patienter med otillräckligt kateteriseringsschema

Blefarospasm och hemifacial spasm

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för blefarospasm eller hemifacial spasm.

Biverkningar kan uppkomma som en följd av djupa eller felplacerade injektioner av Dysport, vilket kan leda till övergående förlamning av andra närliggande muskler.

Hyperhidros i axillerna

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för hyperhidros i axillerna.

Erfarenhet efter godkännandet för försäljning

Biverkningsprofilen som rapporterats till företaget efter godkännandet för försäljning avspeglar produktens farmakologi och biverkningar som observerats vid kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Höga doser kan orsaka påtaglig neuromuskulär paralys långt från injektionsstället. Överdosering kan leda till en ökad risk för att neurotoxin kommer in i blodomloppet och kan orsaka komplikationer liknande effekterna av oral botulinumförgiftning (t.ex. dysfagi och dysfoni).

Respiratorisk support kan behövas ifall för höga doser orsakar paralys av andningsmusklerna.

Allmänt stödjande vård rekommenderas. Vid fall av överdosering ska patienten övervakas avseende tecken och/eller symtom på uttalad muskelsvaghet eller muskelparalys. Symtomatisk behandling ska sättas in om nödvändigt.

Symtom på överdosering uppkommer inte alltid direkt efter injektionen. Vid händelse av oavsiktlig injektion eller oralt intag ska patienten övervakas medicinskt i flera veckor avseende alla tecken och/eller symtom på uttalad muskelsvaghet och/eller muskelparalys.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga perifert verkande muskelavslappnande medel.
ATC-kod: M03A X01

Clostridium botulinum toxin typ A och hemagglutininkomplex blockerar perifer kolinerg nervimpuls vid neuromuskulär synaps genom presynaptisk verkan vid frisättningen av acetylkolin. Toxinet verkar i nervändan genom att blockera de kalciumreglerande processerna som medför frisättning av transmittorer. Det påverkar ej den postganglionära kolinerga eller sympatiska nervimpulsöverföringen.

Toxinets verkan involverar ett initialt bindningssteg varvid toxinet snabbt binder sig till det presynaptiska nervmembranet. Därefter sker ett internaliseringssteg då toxinet passerar det presynaptiska membranet utan att förorsaka paralys. Slutligen förhindrar toxinet frisättning av acetylkolinet genom att avbryta den Ca²⁺-medierade mekanismen för frigörelse av acetylkolin och minskar därmed ändplattepotentialen och förorsakar paralys.

Återhämtning av impulsöverföring sker efterhand som nya nervändar växer ut och får kontakt med postsynaptiska nervändplattan. Denna process tar 6–8 veckor hos försöksdjur.

Efter injektion i detrusorn för behandling av neurogen detrusoröveraktivitet påverkar toxinet utåtledande nervbanor för detrusoraktivitet genom att hämma acetylkolinfrisättningen. Toxinet kan dessutom hämma signalsubstanser i inåtledande nerver och sensoriska banor.

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet hos vuxna

Övre extremiteterna

Effekt och säkerhet hos Dysport vid behandling av spasticitet i övre extremiteterna utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som inkluderade 238 patienter (Dysport behandling 159 och placebo 79) med spasticitet i övre extremiteterna minst 6 månader efter stroke eller traumatisk hjärnskada. I denna studie var orsaken till spasticiteten stroke hos 90,3 % av patienterna och traumatisk hjärnskada hos 9,7 % av patienterna.

Den primära effektvariabeln var muskeltonus i den primära målmuskelgruppen (PTMG) vid vecka 4, vilken mättes enligt MAS-skalan (Modified Ashworth Scale) och den första sekundära effektvariabeln var behandlingsresponsens PGA (Physician Global Assessment). De huvudsakliga resultaten vid vecka 4 och vecka 12 visas nedan:

För att undersöka behandlingens effekt på funktionsnedsättning användes DAS-skalan (Disability Assessment Scale).

Den andra sekundära effektvariabeln var den genomsnittliga förändringen från baslinjen för det huvudsakliga behandlingsmålet (PPT) mätt på DAS-skalan. Vid vecka 4 observerades en viss förbättring av den genomsnittliga förändringen från baslinjen för PPT på DAS-skalan i de grupper som fick Dysport-behandling jämfört med placebogruppen, men förändringen var inte statistiskt signifikant. Respondenter (patienter som uppnådde en grads förbättring eller mer) för PPT (patienter i ITT-gruppen) enligt DAS-skalan var en tertiär effektvariabel. Resultaten av denna analys visas nedan:

Både 500 enheter och 1000 enheter resulterade i statistiskt signifikant förbättring i vinkel och grad av spasticitet vid vecka 4 i alla muskelgrupper (fingrets, handledens eller armbågens flexormuskler) jämfört med placebo, vilket bedömdes enligt Tardieu-skalan. Minskningen i spasticitetsgrad var signifikant även vid vecka 12 för alla muskelgrupper för dosen 1000 enheter jämfört med placebo.

Dysport 1000 U gav statistiskt signifikant förbättring av aktivt rörelseomfång (AROM, active range of motion) med kliniskt betydelsefulla skillnader i armbåge (+18,3 grader), handled (+35,2 grader) och fingermuskler (+11,8 grader) vid vecka 4, medan placebogruppen inte visade några förbättringar. Dysport 500 U visade liknande förbättring för fingermusklernas AROM.

Förbättring i patientens användning av stödskena var statistiskt signifikant större i behandlingsgrupperna med Dysport 1000 U och Dysport 500 U jämfört med placebogruppen vid vecka 4 och 12.

I en efterföljande öppen förlängningsstudie gavs fortsatt behandling baserat på det kliniska behovet tidigast efter 12 veckor. Då även musklerna i skuldran injicerades kunde doser högre än 1000 enheter och upp till 1500 enheter användas. Patienter med samtidig spasticitet i de nedre extremiteterna kunde få en injektion om 500 enheter i de nedre extremiteterna som skulle behandlas i tillägg till de 1000 enheter som gavs i de övre extremiteterna, så att den totala dosen var 1500 enheter. Vid upprepad administrering kvarstår effekten av Dysport i upp till 1 år på MAS-skalan (75–80 % respondenter i den öppna studien och 75 % i den placebokontrollerade studien) och på PGA-skalan då injektionen ges i musklerna i de övre extremiteterna. Effekten av Dysport på passiva funktioner (mätt med DAS-skalan), spasticitet (mätt med Tardieu-skalan), aktivt rörelseomfång (AROM) och användning av stödskena bibehölls eller förbättrades också.

Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i förändringen från baslinje vid studieslut eller det studiebesök där patienten drog sig ur studien före studieslut mellan Dysport 500 U-, Dysport 1000 U- och placebogrupperna då hälsa och livskvalitet mättes med Short Form Health Survey^®(SF-36) och European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) QoL-frågeformulären.

Nedre extremiteterna

Effekt och säkerhet av Dysport vid behandling av spasticitet i nedre extremiteterna utvärderades i en pivotal, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie som inkluderade 385 patienter med stroke eller hjärnskada som hade spasticitet i nedre extremiteterna (255 behandlades med Dysport och 130 med placebo). Primär effektvariabel var fotledens MAS-poäng.

En total volym på 7,5 ml av Dysport 1000 enheter (N=127), Dysport 1500 enheter (N=128) eller placebo (N=128) fördelades mellan gastrocnemius och soleusmusklerna och minst en annan muskel i nedre extremiteterna baserat på kliniska symtom.

Vid bedömning av MAS-poäng för fotleden med knät utsträckt (omfattande alla plantarflexorer), observerades signifikant förbättring i gruppen som fick 1500 enheter. Vid bedömning av MAS-poäng för fotleden med knät böjt (omfattande alla plantarflexorer förutom gastrocnemius), observerades statistiskt signifikant förbättring både i gruppen som fick 1000 enheter och i gruppen som fick 1500 enheter.

Förbättring av spasticitetens svårighetsgrad i fotleden visades också med Tardieu-skalan vid doser på 1000 enheter och 1500 enheter. Dysportbehandlingen förknippades också med statistiskt signifikant klinisk förbättring vid båda doserna mätt enligt PGA-skalan (Physician Global Assessment).

Efter studiens avslut deltog 345 patienter i en öppen förlängningsstudie i vilken patienterna gavs en Dysportdos på 1000 enheter eller 1500 enheter baserat på kliniskt behov. Patienter med samtidig spasticitet i de övre extremiteterna kunde få en injektion om 500 enheter i de övre extremiteterna som skulle behandlas i tillägg till de 1000 enheter som gavs i de nedre extremiteterna, så att den totala dosen var 1500 enheter. Förbättringar i effektparametrar (MAS, PGA och Tardieu-skalan) som setts efter 4 veckors dubbelblind behandling med Dysport i nedre extremiteterna visade fortsatt förbättring under upprepad behandling. Förbättring av gånghastighet observerades inte efter en enstaka behandling i den dubbelblinda studien men kunde ses efter upprepad behandling.

Spetsfot till följd av spastisk cerebral pares hos ambulanta barn som är 2 år eller äldre

En dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie (studie Y-55-52120-141) utfördes med barn med spetsfot till följd av spastisk cerebral pares. I studien deltog totalt 235 patienter med en MAS-grad på minst 2 och en del av patienterna hade fått tidigare behandling med botulinumtoxin. I studien fick patienterna antingen Dysport 10 enheter/kg/nedre extremitet, Dysport 15 enheter/kg/nedre extremitet eller placebo. Fyrtioen procent av patienterna behandlades bilateralt vilket gav en total dos av Dysport på antingen 20 enheter/kg eller 30 enheter/kg. Den primära effektvariabeln var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i MAS-grad för ankelns plantarflexorer vid vecka 4. De sekundära effektvariablerna var poängmedelvärdet på PGA-skalan ((Physicians Global Assessment) och poängmedelvärdet på GAS-skalan (Goal Attainment Scaling) vid vecka 4. Patienterna följdes upp under minst 12 veckor efter behandlingen och upp till högst 28 veckor. Efter studieslut hade patienterna möjlighet att delta i en öppen förlängningsstudie (studie Y-55-52120-147).

Förändring i MAS-poäng från baslinjen vid vecka 4 och vecka 12, PGA- och GAS-poäng vid vecka 4 och vecka 12 (intent-to-treat [ITT] populationen)

I studien observerades förbättring av spasticiteten i ankelns plantarflexorer, vilket bedömdes enligt Tardieu-skalan. Förbättringen av spasticitetsgraden (Y) var statistiskt signifikant jämfört med placebo i både gruppen som behandlades med 10 enheter/kg/nedre extremitet och gruppen som behandlades med 15 enheter/kg/nedre extremitet Dysport vid vecka 4 och vecka 12. Dessutom var ”angle of catch” (Xv3) signifikant för gruppen som behandlades med 10 enheter/kg/nedre extremitet Dysport vid vecka 12 och vid både vecka 4 och vecka 12 för gruppen som behandlades med 15 enheter/kg/nedre extremitet Dysport.

Båda Dysport-behandlingsgrupperna (10 enheter/kg/nedre extremitet och 15 enheter/kg/nedre extremitet) visade en signifikant förbättring från baslinjen i totala värdet på OGS (Observational Gait Scale) vid vecka 4 jämfört med placebo. En statistiskt signifikant högre andel av patienterna visade även respons på behandling med avseende på initial fotkontakt (mätt på OGS-skalan) vid vecka 4 och vecka 12.

Föräldrarna fyllde i livskvalitetsmätaren (Paediatric Quality of Life Inventory) för barn med cerebral pares i den sjukdomsspecifika modulen. Det fanns en statistiskt signifikant förbättring jämfört med baslinjen gällande trötthet vid vecka 12 i grupperna som behandlades med 10 enheter/kg/nedre extremitet respektive 15 enheter/kg/nedre extremitet Dysport jämfört med placebo. Inga andra statistiskt signifikanta förbättringar i poäng observerades i de andra modulerna.

Efter studieslut inkluderades 216 patienter i en öppen förlängningsstudie (studie Y-55-52120-147), där de hade möjlighet att få upprepad behandling baserat på kliniskt behov. Injektioner givna i både distala (gastrocnemius, soleus och tibialis posterior) och proximala (muskler på baksidan av låret och lårets adduktormuskel) muskler, inklusive flernivåinjektioner, var möjliga. Effekt mätt på MAS-, PGA- och GAS-skalorna observerades högst i upp till ett år i samband med upprepade behandlingar.

Fokal spasticitet i övre extremiteterna hos barn med cerebral pares som är 2 år eller äldre

Effekt och säkerhet av Dysport vid behandling av spasticitet i övre extremiteter hos barn utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad, multicenterstudie där doser på 8 enheter/kg och 16 enheter/kg gavs i den övre extremiteter som valts att behandlas i studien och jämfördes med en kontrollgrupp som behandlades med en lägre dos på 2 enheter/kg. Totalt randomiserades 212 patienter med spasticitet i övre extremiteterna på grund av cerebral pares som hade en MAS (Modified Ashworth Score) -grad på minst 2 i den primära målmuskelgruppen; en del av patienterna hade fått tidigare behandling med botulinumtoxin.

Efter den första behandlingen, kunde upp till 3 ytterligare behandlingar av Dysport administreras vid planerade doser på antingen 8 enheter/kg eller 16 enheter/kg, men undersökaren kunde även öka eller minska dosen (men inte överstiga 16 enheter/kg).

Den totala dosen av Dysport injicerades intramuskulärt i de musklerna som skulle behandlas i övre extremiteterna antingen i PTMG i armbågens eller handledens flexorer, såväl som i andra muskler i övre extremiteterna enligt sjukdomsbilden. Högst 0,5 ml fick administreras per injektionsställe, men fler än ett injektionsställe per muskel var tillåtet.

Den primära effektvariabeln var genomsnittlig förändring från baslinjen i MAS-poäng för PTMG vid vecka 6. Sekundära effektvariabler var medelvärdet på PGA-skalan (Physicians Global Assessment) och medelvärdet på GAS-skalan (Goal Attainment Scale) vid vecka 6.

Förändring av MAS-poäng från baslinjen för den primära målmuskelgruppen (PTMG) vid vecka 6 och 16, PGA- och GAS-poäng vid vecka 6 och 16 – Behandlingscykel 1 (mITT-population)

Förbättring av spasticiteten i PTMG (armbågens flexorer och handledens flexorer) observerades, vilket bedömdes enligt Tardieu-skalan.

Förbättring av ”angle of catch” (Xv3) i armbågens flexorer var statistiskt signifikant vid vecka 6 och 16 för Dysportdoser på 8 enheter/kg och 16 enheter/kg jämfört med en Dysportdos på 2 enheter/kg. Spasticitetsgraden (Y) var statistiskt signifikant vid vecka 6 och 16 med en Dysportdos på 16 enheter/kg, men inte med en Dysportdos på 8 enheter/kg.

I handledens flexorer observerades statistiskt signifikanta förbättringar i ”angle of catch” (Xv3) och spasticitetsgraden (Y) med en Dysportdos på 16 enheter/kg vid vecka 6, men inte vid vecka 16. Ingen statistiskt signifikant förbättrad effekt observerades för Dysportdoser på 8 enheter/kg jämfört med Dysportdoser på 2 enheter/kg.

Resultaten för de primära och sekundära effektvariablerna stöddes också av de gynnsamma resultaten i modulen avseende livskvalitetsmätning (Pediatric Quality of Life Inventory) hos barn med cerebral pares.

Majoriteten av patienter som behandlades med Dysport i den första studieperioden fick upprepad behandling innan vecka 28 (62,3 % i gruppen som behandlades med Dysport 8 enheter/kg och 61,4 % i gruppen som behandlades med Dysport 16 enheter/kg), men fler än 24 % av patienterna i båda behandlingsgrupperna hade ännu inte behövt behandlas igen vid vecka 34.

Urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet

Två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, pivotala kliniska multicenterstudier utfördes på patienter med urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet. Alla patienter använde redan kateterisering för att regelbundet tömma urinblåsan och kunde inte behandlas adekvat med oral behandling; patienterna hade inte tidigare fått botulinumtoxinbehandling eller hade tidigare fått behandling i detrusorn. I dessa studier randomiserades totalt 485 patienter med ryggmärgsskada (N = 341) eller multipel skleros (N = 144) till att få antingen Dysport 600 U (N = 162), Dysport 800 U (N = 161) eller placebo (N = 162). Behandlingen administrerades cystoskopiskt som 30 jämnt fördelade injektioner i detrusorn, med undvikande av trigonum. Antibiotikaprofylax påbörjades minst 3 dagar före administrering av Dysport och fortsatte i minst 3 dagar efter administrering av Dysport. Efter den inledande behandlingen kunde patienterna få ytterligare behandlingar med Dysport 600 U eller Dysport 800 U om de uppfyllde kriterierna för upprepad behandling.

Den primära effektvariabeln var förändringen från baslinjen till vecka 6 i antalet urininkontinensepisoder per vecka. Sekundära effektvariabler inkluderade andelen patienter vid vecka 6 utan urininkontinensepisoder (100 % reduktion), förändring från baslinjen till vecka 6 i volym per blåstömning, ett urval urodynamiska (fyllnadscystometri) parametrar, patientrapporterat frågeformulär för livskvalitet vid inkontinens (I-QOL; inklusive undvikande/begränsande beteende, psykosocial påverkan och social förlägenhet) och globalt intryck av behandlingsrespons.

I tabellen nedan presenteras resultaten från de sammanslagna pivotala studierna:

Primära och sekundära effektvariabler i sammanslagna pivotala studier (randomiserad population)

I de två Dysport-grupperna observerades också signifikanta förbättringar jämfört med placebo avseende förändring från baslinjen i volym per blåstömning och den urodynamiska parametern för detrusorcompliance. Utöver den inkontinensspecifika hälsorelaterade livskvaliteten mätt med I-QOL visade patientens globala intryck av behandlingsrespons, mätt med en sjupunktsskala (från ”mycket bättre” till ”mycket sämre”) signifikant bättre respons efter Dysport-behandling jämfört med placebo.

Patienterna fick en konsekvent respons vid återbehandling med Dysport för alla effektvariabler; 426, 217 och 76 försökspersoner fick minst 1, 2 och 3 behandlingar med Dysport. Vid vecka 6 var den genomsnittliga reduktionen av antalet urininkontinensepisoder per vecka under Dysport-cyklerna -21,2 till -22,3 för Dysport 600 U och -21,3 till -23,7 för Dysport 800 U.

Mediantiden till upprepad behandling var 39 till 47 veckor efter initial Dysport-behandling, även om mer än 40 % av försökspersonerna inte hade återbehandlats inom 48 veckor.

Undersökningar där man använt I¹²⁵-märkt botulinumtoxin har visat att receptorbindningen är specifik. Dos-responsundersökningar hos apor har visat en fördröjning på 2–3 dagar vid låga doser och en maximal effekt observerades 5–6 dagar efter injektion. Verkningstiden som mättes som förändringar avseende fokusering av blicken samt muskelparalys varierade mellan 2 veckor och 8 månader. Detta mönster ses också hos människa och tillskrives bindningen av toxinet, transporten över nervmembranen och förändring i den neuromuskulära överföringen.

Intramuskulär administrering (tvärstrimmig muskulatur)

I en kronisk toxicitetsstudie utförd på råttor med doser upp till 12 enheter/djur observerades inte systemisk toxicitet. Reproduktionstoxikologiska studier på dräktiga råttor och kaniner med dagliga injektioner av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex med doser på 79 enheter/kg hos råtta och 42 enheter/kg hos kanin resulterade inte i embryo/fetal toxicitet. Svår maternell toxicitet med implantationsförluster observerades hos båda arterna. Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner och ingen effekt sågs i pre- och postnatala studier på F1-generationen hos råttor. Fertiliteten hos hanar och honor var reducerad till följd av minskad parning på grund av muskelförlamning vid höga doser.

I en toxicitetsstudie med juvenila råttor som varje vecka behandlades med botulinumtoxin från avvänjningsålder på postnatal dag 21 upp till 13 veckors ålder (11 administreringar på 10 veckor upp till en total dos på ca 33 enheter/kg), vilket hos människa är jämförbart med administrering åt barn från 2 års ålder upp till ung vuxen ålder, observerades inga negativa effekter avseende postnatal tillväxt (inklusive skelettutvärdering), reproduktiv utveckling, neurologisk utveckling och neurologiskt betingad beteendeutveckling.

I prekliniska studier om reproduktionstoxicitet, juvenil toxicitet och kronisk toxicitet var de observerade effekterna begränsade till förändringar i injicerad muskel och berodde på verkningsmekanismen för Clostridiumbotulinum toxin typ A hemagglutininkomplex.

Administrering av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex i ögat på kaniner orsakade inte ögonirritation.

Administrering i detrusor

I toxicitetsstudier med enkeldos på råttor och apor sågs inga Clostridium botulinum toxin typ A-relaterade fynd i urinblåsan vid någon av de testade doserna. Vid doser över NOAEL på 67 U/kg hos råttor och 40 U/kg hos apor rapporterades förlust av kroppsvikt, minskad aktivitet och tecken på andnöd hos båda arterna. Dessa tecken tyder på systemisk toxicitet som också observerades i icke-kliniska studier utförda för att utvärdera säkerheten av Clostridium botulinum toxin typ A i tvärstrimmig muskulatur.

Laktosmonohydrat, humanalbumin

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Hållbarheten för pulver till injektionsvätska i oöppnad förpackning är 2 år.

Efter beredning har stabilitet påvisats i 24 timmar vid 2 °C–8 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser innan användning användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C–8 °C.

Oöppnade injektionsflaskor förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C). Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DYSPORT injektiokuiva-aine, liuosta varten
300 U (L:kyllä) 300 U (187,95 €)

PF-selosteen tieto

Förpackningstyp/förslutningstyp:

3 ml injektionsflaska av ofärgat typ I glas försluten med gummipropp och aluminiumkork.
Förpackning om 1 x 1 och 2 x 1 injektionsflaskor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Vitt frystorkat lösligt pulver.

Dysport pulver till injektionsvätska, som är ett vitt frystorkat pulver ska lösas upp före användning i 0,6 ml, 1,5 ml eller 3 ml 0,9 % koksaltlösning så att en lösning på 500, 200 eller 100 U/ml erhålls. Dysport ska spädas på lämpligt sätt och värmas till rumstemperatur. Den frilagda mittdelen av gummiproppen ska rengöras med alkohol innan nålen sticks in i septum. Nålstorleken 23 eller 25 ska användas.

Spädningsinstruktioner vid urininkontinens på grund av neurogen detrusoröveraktivitet:

Beredning utförs för att erhålla 15 ml färdigberedd Dysport för injektion som fördelas jämnt mellan två 10 ml sprutor så att båda sprutorna innehåller 7,5 ml färdigberedd Dysport med samma koncentration. Efter beredning i sprutan ska produkten användas omedelbart.

Spädningsinstruktioner för injektionsflaskor med 300 U

• För en dos om 600 U: Två injektionsflaskor med 300 U bereds genom att tillsätta 1,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel i var och en av injektionsflaskorna. Hela volymen om 1,5 ml från den första injektionsflaskan dras upp i den första 10 ml sprutan och hela volymen om 1,5 ml från den andra injektionsflaskan dras upp i den andra 10 ml sprutan. Beredningen slutförs genom att tillsätta 6,0 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel i båda sprutorna och blanda försiktigt.
  Detta resulterar i två 10 ml sprutor som var och en innehåller 7,5 ml, vilket ger totalt 600 U färdigberedd Dysport.
• För en dos om 800 U: Tre injektionsflaskor med 300 U bereds genom att tillsätta 1,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel i var och en av injektionsflaskorna. Hela volymen om 1,5 ml från den första injektionsflaskan och 0,5 ml från den andra injektionsflaskan dras upp i den första 10 ml sprutan. 0,5 ml från den andra injektionsflaskan och hela volymen om 1,5 ml från den tredje injektionsflaskan dras upp i den andra 10 ml sprutan. Beredningen slutförs genom att tillsätta 5,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel i båda sprutorna och blanda försiktigt.
  Detta resulterar i två 10 ml sprutor som var och en innehåller 7,5 ml, vilket ger totalt 800 U färdigberedd Dysport.

Spädningsinstruktioner när injektionsflaskor med 500 U och 300 U kombineras (gäller endast för en dos om 800 U)

• För en dos om 800 U: Injektionsflaskan med 500 U bereds genom att tillsätta 2,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel och injektionsflaskan med 300 U bereds genom att tillsätta 1,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel. 2 ml från injektionsflaskan med 500 U dras upp i den första 10 ml sprutan. Återstående 0,5 ml från injektionsflaskan med 500 U och hela volymen om 1,5 ml från injektionsflaskan med 300 U dras upp i den andra 10 ml sprutan. Beredningen slutförs genom att tillsätta 5,5 ml natriumklorid 9 mg/ml injektionsvätska utan konserveringsmedel i båda sprutorna och blanda försiktigt.
  Detta resulterar i två 10 ml sprutor som var och en innehåller 7,5 ml, vilket ger totalt 800 U färdigberedd Dysport.

Produktens utseende efter beredning: klar, färglös lösning, fri från partiklar.

Dysport-enheterna (U) är preparatspecifika och är inte utbytbara med andra botulinumprodukter.

Alla använda injektionsflaskor, sprutor och föremål med spill ska autoklaveras eller också ska kvarvarande botulinumtoxin A inaktiveras med hjälp av utspädd hypokloritlösning (0,5 %).

DYSPORT injektiokuiva-aine, liuosta varten
300 U 300 U

• Peruskorvaus (40 %).
• Ei korvausta hammaslääkärin määräämästä lääkkeestä.

M03AX01

03.06.2022