TOCTINO kapsel, mjuk 10 mg, 30 mg

Varje kapsel innehåller 10 mg eller 30 mg alitretinoin.

Hjälpämnen med känd effekt:

Sojaolja. Varje kapsel på 10 mg innehåller 176,50 mg sojaolja.

Sojaolja. Varje kapsel på 30 mg innehåller 282,40 mg sojaolja.

Sorbitol. Varje kapsel på 10 mg innehåller 20,08 mg sorbitol.

Sorbitol. Varje kapsel på 30 mg innehåller 25,66 mg sorbitol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Mjuk kapsel

Toctino är avsett för vuxna patienter med svåra kroniska handeksem som inte svarar på behandling med starka topikala kortikosteroider.

Patienter med eksem som huvudsakligen har hyperkeratotiska egenskaper är mer benägna att svara på behandling än patienter med eksem som huvudsakligen yttrar sig som dyshidros (pomfolyx) (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Valmistetta saadaan toimittaa vain ihotautien erikoislääkärin tai hänen valvonnassaan toimivan lääkärin määräyksellä. Lääkkeen määrääminen ja toimittaminen naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, on rajoitettu 30 päivän lääkitykseen yhdellä reseptillä, ja hoidon jatkaminen vaatii uuden lääkemääräyksen. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, kirjoitettu lääkemääräys on voimassa seitsemän (7) päivää lääkemääräyksen kirjoittamisesta.

Toctino kapslar får endast förskrivas av dermatologer med erfarenhet av att använda systemiska retinoider och som har full förståelse för riskerna med systemisk retinoidterapi och övervakningskraven. Recept på Toctino kapslar till kvinnor som kan bli gravida ska begränsas till 30 dagars behandling, och fortsatt behandling ska kräva ett nytt recept. Helst ska graviditetstest, förskrivning av recept och expediering av Toctino kapslar ske på samma dag.

Rekommenderad dos av Toctino kapslar är 10 mg eller 30 mg en gång dagligen.

Rekommenderad startdos av Toctino kapslar är 30 mg en gång dagligen. En dosreduktion till 10 mg en gång dagligen kan övervägas hos patienter med oacceptabla biverkningar av dosen 30 mg. I studier med 10 mg och 30 mg som dagliga doser läkte sjukdomen med båda doserna. Dosen på 30 mg gav ett snabbare svar och en högre svarsfrekvens. Den dagliga dosen på 10 mg förknippades med färre biverkningar (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Behandlingstid

En behandlingskur med Toctino kapslar kan ges i 12–24 veckor beroende på svar. Avslutning av behandlingen rekommenderas för patienter vars händer läker eller nästan läker tidigare än 24 veckor (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Avslutning av behandlingen ska även övervägas för patienter som fortfarande har svåra sjukdomssymtom efter de inledande 12 veckorna av kontinuerlig behandling.

Återbehandling

I händelse av återfall kan patienterna ha nytta av ytterligare behandlingsomgångar med Toctino kapslar (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Administreringssätt

Toctino kapslar ska tas med en huvudmåltid en gång per dag, helst vid samma tidpunkt varje dag (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Toctino kapslar ska inte förskrivas om patientens eksem går att kontrollera på lämpligt sätt genom standardåtgärder, bl.a. hudskydd, undvikande av allergener och irriterande ämnen och behandling med starka topikala kortikosteroider.

Pediatrisk population

Toctino kapslar rekommenderas inte till patienter under 18 år.

Nedsatt njurfunktion

Toctino kapslar är kontraindicerade för patienter med nedsatt njurfunktion som är svår eller i slutstadiet (se avsnitt Kontraindikationer).

Toctino kapslar rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion eftersom det inte finns tillräckligt med data (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Ingen ändring av dos eller dosintervall krävs för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Toctino kapslar är kontraindicerade för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Äldre

Ingen ändring av dos eller dosintervall krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Graviditet är en absolut kontraindikation för behandling med Toctino (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

Toctino är kontraindicerat för kvinnor som kan bli gravida om inte alla villkor i det graviditetsförebyggande programmet är uppfyllda (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Toctino innehåller sojaolja. Patienter som är allergiska mot jordnötter eller soja eller har sällsynt hereditär fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.

Toctino är kontraindicerat för kvinnor som ammar.

Toctino är även kontraindicerat för patienter

• med nedsatt leverfunktion
• med svårt nedsatt njurfunktion
• med okontrollerad hyperkolesterolemi
• med okontrollerad hypertriglyceridemi
• med okontrollerad hypotyreos
• med hypervitaminos A
• med överkänslighet mot alitretinoin, andra retinoider eller något av de hjälpämnen som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen, i synnerhet vid allergier mot nötter eller soja
• som får samtidig behandling med tetracykliner (se avsnitt Interaktioner).

Teratogena effekter

Toctino är en kraftfull human teratogen som leder till en hög frekvens av svåra och livshotande fosterskador.

Toctino är strikt kontraindicerat för

– Gravida kvinnor

– Kvinnor som kan bli gravida om inte alla villkor i det graviditetsförebyggande programmet är uppfyllda

Graviditetsförebyggande program

Detta läkemedel är TERATOGENT.

Alitretinoin är kontraindicerat för kvinnor som kan bli gravida om inte alla följande villkor i det graviditetsförebyggande programmet är uppfyllda:

• Toctino är indicerat för att användas av vuxna patienter med svåra kroniska handeksem som inte svarar på behandling med starka topikala kortikosteroider (se avsnitt Terapeutiska indikationer).
• Graviditetsrisken måste bedömas för alla kvinnliga patienter.
• Kvinnan förstår den teratogena risken.
• Kvinnan förstår behovet av rigorös uppföljning på månadsbasis.
• Kvinnan förstår och godtar behovet av effektiv födelsekontroll, utan avbrott, från och med 1 månad innan behandlingen påbörjas, under hela behandlingen och i 1 månad efter avslutad behandling. Minst en mycket effektiv preventivmetod (dvs. en användaroberoende metod) eller två kompletterande användarberoende preventivmetoder ska användas.
• Individuella omständigheter ska utvärderas i varje enskilt fall vid valet av preventivmetod i samtal tillsammans med kvinnan så att hon medverkar och följer de åtgärder som man kommer överens om.
• Kvinnan måste följa alla råd om effektiv födelsekontroll även om hon har amenorré.
• Kvinnan har fått tydlig information om de potentiella konsekvenserna av en graviditet och att hon utan dröjsmål ska kontakta läkare om det finns en risk för graviditet eller om hon kan vara gravid.
• Kvinnan förstår behovet av och godtar att göra regelbundna graviditetstester innan behandlingen, helst månadsvis under behandlingen och 1 månad efter avslutad behandling.
• Kvinnan har bekräftat att hon förstår de faror och nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förknippade med användningen av alitretinoin.

Dessa villkor gäller även kvinnor som för närvarande inte är sexuellt aktiva, såvida inte förskrivaren anser att det finns övertygande skäl till att ange att ingen risk för graviditet föreligger.

Förskrivaren måste säkerställa att:

• Patienten uppfyller villkoren för graviditetsförebyggande enligt vad som anges ovan och bekräftar att hon förstår dem tillräcklig bra.
• Patienten har godkänt de ovan nämnda villkoren.
• Patienten förstår att hon konsekvent och korrekt måste använda en mycket effektiv preventivmetod (dvs. en användaroberoende metod) eller två kompletterande användarberoende preventivmetoder under minst 1 månad före behandlingsstart och fortsätta att använda effektiva preventivmetoder under hela behandlingsperioden och under minst 1 månad efter avslutad behandling.
• Negativa graviditetstestresultat har fåtts före, under och 1 månad efter avslutad behandling. Graviditetstesternas datum och resultat ska dokumenteras.

Om en kvinna som behandlas med alitretinoin blir gravid måste behandlingen avbrytas och patienten remitteras till en läkare som är specialiserad på, eller erfaren inom, teratologi för utvärdering och rådgivning.

Om patienten blir gravid efter avslutad behandling finns det fortfarande risk för svår och allvarlig missbildning hos fostret. Denna risk kvarstår tills produkten har eliminerats helt, vilket sker inom en månad efter avslutad behandling.

Preventivmedel

Kvinnliga patienter måste få omfattande information om graviditetsprevention och ska remitteras för preventivmedelsrådgivning om de inte använder effektiva preventivmetoder. Om inte den förskrivande läkaren kan tillhandahålla sådan information ska patienten remitteras till berörd hälso-och sjukvårdspersonal.

Som ett minimikrav måste kvinnliga patienter som kan bli gravida använda minst en mycket effektiv preventivmetod (dvs. en användaroberoende metod) eller två kompletterande användarberoende preventivmetoder. Preventivmedel ska användas i minst 1 månad före behandlingen, under hela behandlingen och ska fortsätta att användas i minst 1 månad efter avslutad behandling med alitretinoin. Detta gäller även patienter som har amenorré.

Individuella omständigheter ska utvärderas i varje enskilt fall vid valet av preventivmetod i samtal tillsammans med kvinnan så att hon medverkar och följer de åtgärder som man kommer överens om.

Graviditetstest

I enlighet med lokal praxis rekommenderas det att medicinskt övervakade graviditetstester (med minsta känslighet på 25 mIU/ml) görs enligt följande:

Innan behandlingen påbörjas

Minst 1 månad efter det att patienten har börjat använda preventivmedel och kort (helst inom några dagar) före det första receptet ska patienten göra ett medicinskt övervakat graviditetstest. På så sätt säkerställs att patienten inte är gravid när hon påbörjar behandlingen med alitretinoin.

Vid uppföljningsbesök

Uppföljningsbesök ska inplaneras med jämna mellanrum, helst månadsvis. Behovet av månatliga medicinskt övervakade graviditetstester ska avgöras enligt lokal praxis med hänsyn till patientens sexuella aktivitet, preventivmetod och senaste menstruationsanamnes (onormala menstruationer, uteblivna menstruationer eller amenorré). Om uppföljande graviditetstester behövs, ska de göras i samband med besök för förnyelse av receptet eller högst 3 dagar innan besöket hos förskrivaren.

Efter avslutad behandling

1 månad efter avslutad behandling ska kvinnliga patienter göra ännu ett graviditetstest.

Restriktioner för förskrivning och expediering

För kvinnor som kan bli gravida ska förskrivningsperioden för Toctino helst begränsas till 30 dagar för att underlätta regelbunden uppföljning med bl.a. graviditetstestning. Helst ska graviditetstestning, förskrivning av recept och expediering av Toctino ske på samma dag.

Den månatliga uppföljningen gör det möjligt att säkerställa att regelbundna graviditetstester och övervakning utförs och att patienten inte är gravid när hon påbörjar nästa behandlingscykel.

Manliga patienter

Tillgängliga data tyder på att exponering som modern utsätts för via sperma från en man som får Toctino inte är av tillräcklig omfattning för att förknippas med teratogena effekter av Toctino. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga fertiliteten försvagas vid behandling med Toctino (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Manliga patienter ska påminnas om att de inte får ge läkemedlet till någon, särskilt inte kvinnor.

Ytterligare försiktighetsåtgärder

Patienter ska instrueras att aldrig ge detta läkemedel till en annan person och att överlämna eventuella oanvända kapslar till apotekspersonal efter avslutad behandling.

Patienter ska inte donera blod under behandlingen eller under en månad efter avslutad behandling med alitretinoin, på grund av att det finns risk för fosterskador om transfusionsmottagaren är gravid.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa förskrivare, apotekspersonal och patienter att undvika fosterexponering för alitretinoin tillhandahåller innehavaren av godkännandet för försäljning utbildningsmaterial. Detta utbildningsmaterial innehåller tydliga varningar om teratogeniciteten hos alitretinoin, rådgivning om födelsekontroll innan behandlingen påbörjas och vägledning om behovet av graviditetstestning.

Fullständig information om den teratogena risken och de strikta graviditetsförebyggande åtgärderna som anges i det graviditetsförebyggande programmet ska ges av läkaren till alla patienter, både manliga och kvinnliga.

Psykiska störningar

Depression, försämrad depression, ångest, aggressiva tendenser, humörsvängningar, psykotiska symtom och, mycket sällan, självmordstankar, självmordsförsök och självmord har rapporterats hos patienter som behandlats med systemiska retinoider, däribland alitretinoin (se avsnitt Biverkningar). Särskild försiktighet krävs för patienter med depression i anamnesen. Alla patienter ska övervakas med avseende på tecken på depression och remitteras för lämplig behandling om det behövs. Innan behandling med Toctino påbörjas och vid varje besök under behandlingen ska patienterna tillfrågas om de upplever psykisk störning, depression eller humörförändringar. Patienterna ska sluta använda Toctino om de utvecklar depression, psykiska störningar, psykos eller aggressivitet. Avslutning av Toctino-behandlingen kan dock vara otillräckligt för att lindra symtomen och därför kan ytterligare psykiatrisk eller psykologisk utvärdering vara nödvändig. Kännedom om detta hos familj och vänner kan vara bra för upptäckt av eventuell försämrad psykisk hälsa.

Ultraviolett strålning

Effekterna av ultraviolett strålning förstärks av retinoidterapi. Därför ska patienterna undvika överdriven exponering för solljus och oövervakad användning av solarium. Vid behov ska en solskyddsprodukt med en skyddsfaktor på minst SPF 15 användas.

Hud och subkutan vävnad

Patienter som får torr hud och torra läppar ska rådas att använda en återfuktande hudsalva eller hudkräm och läppbalsam.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Behandling med andra systemiska retinoider har förknippats med benförändringar, bl.a. prematur förslutning av epifysen, hyperostos och förkalkning av senor och ligament.

Myalgi, ledvärk och förhöjt kreatininfosfokinas har observerats hos patienter som behandlats med alitretinoin.

Ögon

Behandling med alitretinoin har förknippats med torra ögon. Symtomen upphör normalt när behandlingen avslutas. Torra ögon kan avhjälpas genom behandling med ögonsalva eller tårersättningsmedel. Intolerans mot kontaktlinser kan uppstå, vilket kan innebära att patienten måste bära glasögon under behandlingen.

Behandling med systemiska retinoider har förknippats med hornhinnegrumling och hornhinneinflammation. Försämrat mörkerseende har observerats hos patienter som behandlas med alitretinoin. Dessa biverkningar upphör normalt när behandlingen avslutas.

Patienter med synproblem ska remitteras till en ögonläkare. Avslutning av alitretinoin kan vara nödvändig.

Idiopatisk intrakraniell hypertension

Behandling med systemiska retinoider, t.ex. alitretinoin, har förknippats med förekomst av idiopatisk intrakraniell hypertension, varav några fall involverade samtidig användning av tetracykliner (se avsnitt Kontraindikationer och avsnitt Interaktioner). Tecken och symtom på idiopatisk intrakraniell hypertension innefattar huvudvärk, illamående och kräkningar, synstörningar och papillödem. Patienter som får tecken på idiopatisk intrakraniell hypertension ska sluta ta alitretinoin omedelbart.

Fettomsättning

Alitretinoin har förknippats med förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden i plasma. Kolesterol- och triglyceridvärden i serum (fastevärden) ska övervakas.

Alitretinoin ska avslutas om det inte går att hålla hypertriglyceridemi på en godtagbar nivå.

Pankreatit

Behandling med Toctino ska avslutas om symtom på pankreatit uppstår (se avsnitt Biverkningar)

Triglyceridvärden över 800 mg/dl (9 mmol/l) förknippas ibland med akut pankreatit, som kan vara dödlig.

Sköldkörtelfunktion

Förändringar i sköldkörtelfunktionstester har observerats hos patienter som får alitretinoin. De har oftast observerats som en reversibel minskning av halterna av tyreoideastimulerande hormon (TSH) och T4 (fritt tyroxin).

Lever och gallvägar

Behandling med andra systemiska retinoider har förknippats med övergående och reversibel förhöjning av levertransaminaser. I händelse av en ihållande kliniskt relevant förhöjning av transaminasnivåerna ska en reduktion av dosen eller avslutning av behandlingen övervägas.

Magtarmkanalen

Användning av systemiska retinoider, även alitretinoin, har förknippats med inflammatoriska tarmsjukdomar (inklusive regional ileit) hos patienter utan tidigare tarmsjukdomar. Om patienten har svår diarré ska diagnosen inflammatorisk tarmsjukdom övervägas och alitretinoin omedelbart avslutas.

Allergiska reaktioner

Anafylaktiska reaktioner har sällan rapporterats för systemiska retinoider, i vissa fall efter tidigare lokal exponering för retinoider. Allergiska kutana reaktioner rapporteras sällan. Allvarliga fall av allergisk vaskulit, ofta med purpura (blåmärken och röda fläckar) på extremiteterna och extrakutan inblandning, har rapporterats. Vid svåra allergiska reaktioner krävs avbrott i behandlingen och noggrann övervakning.

Högriskpatienter

Hos patienter med diabetes, fetma, kardiovaskulära riskfaktorer eller störning i fettomsättningen som genomgår behandling med alitretinoin kan det vara nödvändigt med mer frekventa kontroller av serumvärden vad gäller lipider och/eller blodsocker.

Sorbitol

Toctino kapslar innehåller sorbitol. Patienter med sällsynt hereditär fruktosintolerans ska inte använda detta läkemedel.

Farmakokinetiska interaktioner

Alitretinoin metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 och genomgår isomerisering.

Samtidig medicinering som kan påverka farmakokinetiken för alitretinoin

Samadministrering med CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol, ökar plasmanivån av alitretinoin, och därför ska en dosreduktion till 10 mg övervägas. Effekterna av andra CYP3A4-hämmare har inte studerats.

En dosreduktion till 10 mg ska övervägas när alitretinoin administreras tillsammans med kraftiga CYP2C9-hämmare (t.ex. flukonazol, mikonazol och oxandrolon) eller kraftiga CYP2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil).

Simvastatin påverkade inte farmakokinetiken för alitretinoin.

Inga farmakokinetiska interaktioner observerades när alitretinoin administrerades tillsammans med ciklosporin.

Påverkan av alitretinoin på farmakokinetiken för samtidig medicinering

Alitretinoin kan öka exponeringen av CYP2C8-substrat. Av den anledningen rekommenderas inte samadministrering med amiodaron (ett CYP2C8-substrat med lång halveringstid och smalt terapeutiskt index). Iaktta försiktighet om alitretinoin samadministreras med andra läkemedel som är substrat för CYP2C8 (t.ex. paklitaxel, rosiglitazon och repaglinid).

Minskningar på < 25 % av simvastatin- och simvastatinsyrakoncentrationerna i plasma observerades vid samadministrering med alitretinoin. Effekterna på andra liknande läkemedel har inte studerats.

Alitretinoin påverkade inte farmakokinetiken för ketokonazol eller ciklosporin.

Farmakodynamiska interaktioner

Patienterna ska inte ta A-vitamin eller andra retinoider som samtidig medicinering på grund av risken för hypervitaminos A.

Fall av idiopatisk intrakraniell hypertension (pseudotumor cerebri) har rapporterats vid samtidig användning av retinoider och tetracykliner. Därför måste samtidig behandling med tetracykliner undvikas (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Graviditet

Graviditet är en absolut kontraindikation för behandling med Toctino (se avsnitt Kontraindikationer). Om en graviditet inträffar trots de graviditetsförebyggande försiktighetsåtgärderna under behandlingen med Toctino eller under månaden efter avslutad behandling föreligger det en stor risk för mycket svår och allvarlig missbildning hos fostret.

Alitretinoin är en retinoid, och därför en kraftig teratogen. Fostermissbildningar i samband med exponering för retinoider innefattar missbildningar i centrala nervsystemet (hydrocefali, missbildningar/avvikelser i lillhjärnan, mikrocefali), ansiktsdysmorfi, gomspalt, missbildningar av ytteröronen (avsaknad av ytteröron och små eller frånvarande yttre hörselgångar), ögonmissbildningar (mikroftalmi), hjärt-kärlmissbildningar (konotrunkala missbildningar såsom Fallots tetrad, transposition av de stora kärlen och septumdefekter), missbildning i brässen och missbildningar i bisköldkörtlarna. Det föreligger även en ökad risk för missfall (se avsnitten Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Amning

Alitretinoin är mycket lipofil, och därför är övergång av alitretinoin i bröstmjölk mycket sannolik. På grund av den potentiella risken för det exponerade barnet är användning av alitretinoin kontraindicerad för ammande kvinnor.

Fertilitet

Små mängder alitretinoin (över endogena nivåer) har upptäckts i sperman från några friska försökspersoner som fick 40 mg alitretinoin och läkemedelsackumulering i sperma förväntas inte. Vid fullständig vaginal absorption skulle dessa mängder ha en försumbar effekt på den kvinnliga partnerns eller hennes fosters endogena plasmanivåer och verkar därför inte utgöra en risk för fostret om partnern är gravid. Baserat på icke-kliniska fynd kan den manliga fertiliteten försvagas vid behandling med Toctino (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Försämrat mörkerseende har rapporterats hos patienter som behandlas med alitretinoin och andra retinoider. Patienterna ska informeras om detta eventuella problem och uppmanas att vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.

Säkerhet och effekt hos Toctino för patienter med svårt kroniskt handeksem som inte svarar på behandling med starka topikala kortikosteroider, har utvärderats i två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

De vanligaste biverkningarna som observeras vid behandling med alitretinoin är huvudvärk (30 mg: 23,9 %; 10 mg: 10,8 %), erytem (30 mg: 5,5 %; 10 mg: 1,7 %), illamående (30 mg: 5,1 %; 10 mg: 2,4 %), ansiktsrodnad (30 mg: 5,9 %; 10 mg: 1,6 %) och laboratorieförändringar: ökade nivåer av triglycerider (30 mg: 35,4 %; 10 mg: 17,0 %), ökat kolesterolvärde (30 mg: 27,8 %; 10 mg: 16,7 %), sänkta tyreotropinvärden (TSH, 30 mg: 8,4 %; 10 mg: 6,0 %) och minskade nivåer av fritt T4 (30 mg: 10,5 %; 10 mg: 2,9 %). Dessa reversibla biverkningar är dosberoende och kan därför lindras genom dosreduktion.

¹⁾ Den totala incidensen av biverkningar var inte högre än den som observerades i motsvarande placebogrupp.

Följande biverkningar har inte observerats i kliniska prövningar med alitretinoin men har observerats med andra retinoider: diabetes mellitus, färgblindhet (färgseendedefekter) och intolerans mot kontaktlinser (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förändringar i benmineraliseringen och extraosseösa förkalkningar har förknippats med systemisk retinoidbehandling. I kliniska studier av alitretinoin var degenerativa förändringar av ryggraden och ligamentförkalkningar vanliga fynd hos patienter med kroniskt handeksem före behandlingen (baslinjen). Hos ett litet antal patienter förvärrades dessa något under behandlingen. Dessa observationer var förenliga med åldersberoende degenerativa förändringar. Mätningar av bentätheten (DXA) indikerade inte någon dosberoende effekt på benmineraliseringen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta – riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Alitretinoin är ett derivat av A-vitamin. Alitretinoin har administrerats i onkologiska kliniska studier vid doser på mer än 10 gånger den terapeutiska dosen som ges för kroniskt handeksem. De biverkningar som observerades var förenliga med retinoidtoxicitet och innefattade svår huvudvärk, diarré, ansiktsrodnad och hypertriglyceridemi. Dessa biverkningar var reversibla.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga dermatologiska medel.

ATC-kod: D11AH04

Verkningsmekanism

Retinoiders farmakologiska verkan kan förklaras genom deras effekter på cellförökning, celldifferentiering, apoptos, angiogenes, keratinisering, talgsekretion och immunmodulering. Till skillnad från andra retinoider, som är specifika agonister av antingen RAR- eller RXR-receptorer, binder alitretinoin till medlemmar av båda receptorfamiljerna. Alitretinoins verkningsmekanism när det gäller kroniskt handeksem är okänd. Alitretinoin har uppvisat immunmodulerande och antiinflammatoriska effekter som är relevanta för hudinflammation. Alitretinoin undertrycker produktionen av kemokiner som är involverade i rekryteringen av leukocyter till hudinflammationsställen, minskar expansionen av T-lymfocyter och antigenpresenterande celler och hämmar effekten på celldifferentiering. CXCR3-ligander och CCL20-kemokiner, uttryckta i eksematösa hudlesioner, nedregleras av alitretinoin i cytokinstimulerade keratinocyter och dermala endotelceller. Dessutom undertrycker alitretinoin expansionen av cytokinaktiverade leukocytundergrupper och antigenpresenterande celler.

Det har observerats att alitretinoin påverkar talgsekretionen hos människor minimalt.

Klinisk effekt

Säkerhet och effekt för Toctino kapslar hos patienter med svårt kroniskt handeksem som inte svarar på behandling med starka topikala kortikosteroider har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier.

Den primära ändpunkten i dessa studier var andelen patienter som fick PGA-klassificeringen (Physician’s Global Assessment) utläkta eller nästan utläkta händer vid behandlingsavslut (se tabell 1). Behandlingstiden var 12–24 veckor.

BAP00089-studien (BACH) genomfördes i Europa och Kanada och omfattade 1 032 patienter med svårt kroniskt handeksem som inte svarat eller svarat övergående (inledande förbättring och försämring av sjukdomen trots fortsatt behandling) på starka topikala kortikosteroider eller som var intoleranta mot starka topikala kortikosteroider. Alla fenotyper av kroniskt handeksem ingick: cirka 30 % av patienterna hade enbart hyperkeratotiskt kroniskt handeksem, men majoriteten av patienterna hade flera fenotyper. I huvudsak alla patienter hade tecken på hudinflammation med erytem och/eller blåsor. Behandlingen med alitretinoin ledde till en avsevärt högre andel patienter med utläkta eller nästan utläkta händer jämfört med placebo. Svaret var dosberoende (se tabell 1).

Sekundära ändpunkter innefattade andel partiella respondenter (patienter som uppnådde åtminstone lindrig sjukdom), tid till svar (uppnådde utläkta eller nästa utläkta händer), reduktion av mTLSS (modified Total Lesion Symptom Score), patientens globala bedömning (PaGA) av sjukdomsgrad och minskad sjukdomsomfattning (se tabell 1).

Den andra studien, BAP001346 (HANDEL), genomfördes i USA och omfattade 596 patienter med svårt kroniskt handeksem som inte svarat eller svarat övergående (inledande förbättring och försämring av sjukdomen trots fortsatt behandling) på starka topikala kortikosteroider eller som var intoleranta mot starka topikala kortikosteroider. Försökspersonerna ansågs vara icke-respondenter om de hade svårt kroniskt handeksem efter minst 2 veckors behandling med en mycket stark lokal kortikosteroid under en run-in-period på 16 veckor. Alla fenotyper av kroniskt handeksem ingick.

Sekundära ändpunkter innefattade beräknad mediantid till svar (tid från början av den randomiserade studiebehandlingen till första PGA-bedömningen utläkta eller nästan utläkta), reduktion av mTLSS (modified Total Lesion Symptom Score), patientens globala bedömning (PaGA) av sjukdomsgrad och minskad sjukdomsomfattning vid behandlingsavslut (se tabell 1).

Tabell 1 Resultat: Primära och viktiga sekundära ändpunkter

a: Från parvis kontinuitetskorrigerade chi-två-tester jämfört med placebo baserat på andelen respondenter.

b: Från ett icke-parametriskt Kruskal Wallis-test jämfört med placebo baserat på den genomsnittliga förändringen från baslinjen.

c: Från ett Log Rank-test jämfört med placebo baserat på mediantiden till svar.

Behandlingstid

En longitudinell dosresponsanalys av fas III-studier (BAP00089, BAP001346 och BAP00091 – kohort A) visade att det inte fanns något samband mellan behandlingstiden och risken för återfall när patienterna väl hade utläkta eller nästan utläkta händer. Avslutning av behandlingen rekommenderas därför för patienter vars händer läker ut eller nästan läker ut tidigare än efter 24 veckor (se avsnitt Dosering och administreringssätt). I de pivotala kliniska studierna återfick inte 67 % av försökspersonerna som svarade på behandlingen med alitretinoin svår sjukdom inom 24 veckor efter avslutad behandling. Därför skulle de inte vara lämpliga kandidater för återbehandling inom denna tidsperiod.

Återbehandling

I en återbehandlingsstudie (BAP00091 – kohort A) undersöktes effekten och säkerheten för en andra behandlingskur hos patienter som tidigare svarat på behandlingen i BAP00089-studien men som fått ett återfall. Patienterna randomiserades till samma dos som de fick vid den första behandlingen (10 eller 30 mg) eller placebo i ett förhållande på 2:1 (N=70 alitretinoin, N=47 placebo). Resultaten tyder på att patienter som tidigare svarat på behandling med alitretinoin kan ha nytta av återbehandling.

Absorption

Alitretinoin är en förening med låg löslighet, låg permeabilitet och låg och varierande biotillgänglighet. Alitretinoin absorberas inte konsekvent från mag-tarmkanalen i fastande tillstånd. Den systemiska exponeringen förbättras avsevärt (> tvåfaldigt) när läkemedlet tas med en fettrik måltid.

In vitro-data från mag-tarmkanalen tyder på att mängden alitretinoin som är tillgänglig för absorption skiljer sig beroende på fettintaget (när läkemedlet ges med en måltid som innehåller ca 25 % fett är den tillgängliga mängden för absorption mindre än när det ges med en måltid som innehåller ca 40 % eller ca 60 % fett). Därför ska alitretinoin administreras med en huvudmåltid en gång per dag, helst vid samma tidpunkt på dagen för att maximera exponeringen.

Efter administrering av 30 mg alitretinoin en gång dagligen med en måltid som innehåller ca 40 % fett är medianvärdet för T_max 4 timmar, genomsnittligt C_max är 177 ng/ml, och genomsnittlig AUC_(0-τ₎ är 405 ng*h/ml.

Topplasmakoncentrationerna (C_max) och exponeringen (AUC) för alitretinoin ökar med ökande enstaka doser över intervallet 5 till 150 mg. Alitretinoins AUC-värden ökar proportionellt med doser i intervallet 10 mg och 30 mg per dag. Alitretinoins topplasmakoncentration (C_max) kan öka mindre än proportionellt med ökande dos.

Distribution

Alitretinoin binds 99,1 % till plasmaproteiner. Distributionsvolymen för alitretinoin beräknas vara större än den extracellulära volymen (> 14 l), men mindre än den totala andelen kroppsvatten.

Metabolism

Alitretinoin metaboliseras av CYP2C9-, CYP2C8- och CYP3A4-isoenzymer och bildar 4-oxo-alitretinoin. Båda föreningarna genomgår isomerisering till tretinoin (eller isotretinoin) och deras 4-oxo-metaboliter. Efter oral administrering av alitretinoin är 4-oxo-alitretinoin den huvudsakliga observerade aktiva cirkulerande metaboliten med en AUC som står för > 70 % av AUC för modersubstansen. Alitretinoins isomerer (tretinoin och isotretinoin) och 4-oxo-alitretinoin (4-oxo-tretinoin och 4-oxo-isotretinoin) är mindre betydelsefulla och står för ≤ 12 % av exponeringen för modersubstansen. 4-oxo-alitretinoin glukuronideras ytterligare och elimineras i urinen. Det finns inga konsekventa tidsberoende förändringar (varken induktion eller ackumulering) i farmakokinetiken för alitretinoin eller dess uppmätta metaboliter.

Eliminering

Alitretinoin är en endogen retinoid. Alitretinoinkoncentrationerna återgår till endogena nivåer inom 2–3 dagar efter avslutad behandling.

Utsöndringen av en radiomärkt dos alitretinoin var fullständig, ca 94 % av dosen var återfunnen inom 14 dagar. Radiomärkt material eliminerades främst i urin som metaboliter (63 %, med < 1 % som oförändrad modersubstans) med en mindre fraktion (ca 30 % med 1 % som oförändrad modersubstans) i avföring. Den rikligaste föreningen vid utsöndringen var en glukuronid av 4-oxo-alitretinoin, som uppgick till 6,5 % av dosen i urin.

Elimineringshalveringstiden var i genomsnitt 9 timmar för alitretinoin och 10 timmar för 4-oxo-alitretinoin.

Farmakokinetik hos särskilda populationer

Farmakokinetiken för alitretinoin och dess uppmätta metaboliter hos särskilda populationer (fetma, kön, ålder och nedsatt njurfunktion) utvärderades i en studie av 32 försökspersoner med måttligt till svårt kroniskt handeksem som fick alitretinoin i 12 till 24 veckor. Dessa analyser visade följande:

Fetma

Ökad kroppsvikt eller ökat kroppsmasseindex (BMI) resulterar inte i kliniskt signifikanta förändringar av exponeringen för alitretinoin eller 4-oxo-alitretinoin.

Kön

Det finns inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader för AUC och Cmax för alitretinoin eller 4-oxo-alitretinoin.

Äldre

Trots att farmakokinetiska data för äldre försökspersoner är begränsade (n=6 över 60 år och n=3 över 65 år), verkar det inte finnas något samband mellan stigande ålder och dosnormaliserad AUC eller Cmax för alitretinoin eller 4-oxo-alitretinoin.

En longitudinell dosresponsmodell från kliniska effektstudier visar att äldre försökspersoner (n=126) har ett tidigare och mer uttalat svar på behandlingen. Hos dem är sannolikheten för återfall mindre, medan sannolikheten för förhöjda triglyceridvärden efter 12–16 veckors behandling är högre hos dem.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data för försökspersoner med måttligt nedsatt njurfunktion är inte tillgängliga, men alitretinoins farmakokinetik påverkas inte av lindrigt nedsatt njurfunktion, med en genomsnittligt AUC på 342 (intervall: 237–450) respektive 312 (195–576) ng*h/ml hos personer med ett beräknat kreatininclearance på 60–90 ml/min (n=8) respektive > 90 ml/min (n=23), normaliserat till en alitretinoindos på 30 mg. C_max- och AUC_(0-tau) för 4-oxo-alitretinoin kan vara något högre hos försökspersoner med lindrigt nedsatt njurfunktion, men effekten är liten (< 20 %).

Inga data finns tillgängliga för försökspersoner med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller njursjukdom i slutstadiet.

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie av åtta försökspersoner med levercirros och Child-Pugh-klassifikationen A (lindrig, n=6) eller B (måttlig, n=2) och av åtta köns-, ålders-, längd- och viktmatchade friska försökspersoner visar att det inte finns några kliniskt relevanta skillnader mellan patienter med nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner i C_max (medelvärde ± standardavvikelse [SD]: 101 ± 40 ng/ml jämfört med 144 ± 40 ng/ml) eller AUC (medelvärde ± SD: 248 ± 116 ng/ml jämfört med 314 ± 86 ng/ml) för alitretinoin. C_max (medelvärde ± SD: 30 ± 20 ng/ml jämfört med 56 ± 25 ng/ml) och AUC (medelvärde ± SD: 162 ± 82 ng/ml jämfört med 219 ± 49 ng/ml) för 4-oxo-alitretinoin är lägre hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Det finns inga data tillgängliga för försökspersoner med svårt nedsatt leverfunktion och begränsade data för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Kinetiken för alitretinoin har inte studerats på patienter under 18 år.

Akut toxicitet

Som med andra retinoider var alitretinoins akuta toxicitet låg hos möss och råttor. LD₅₀ efter intraperitoneal administrering var > 4000 mg/kg efter 24 timmar och 1400 mg/kg efter 10 dagar. LD₅₀ efter oral administrering till råttor var 3000 mg/kg.

Kronisk toxicitet

Alitretinoin testades i långtidsstudier på upp till 9 månader på hundar och 6 månader på råttor. Tecknen på toxicitet var dosrelaterade och inträffade vid exponeringar liknande den terapeutiska exponeringen för människor baserat på AUC. Effekterna var karakteristiska för retinoider (förenliga med hypervitaminos A) och var i allmänhet spontant reversibla.

Teratogena effekter

Liksom andra retinoider har alitretinoin visat sig vara teratogent in vitro och in vivo.

Med anledning av de teratogena effekterna hos alitretinoin måste kvinnor som kan bli gravida följa strikta graviditetsförebyggande åtgärder under och en månad efter behandling med alitretinoin (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Fertilitet, graviditet och amning).

Fertilitet

Alitretinoin testades i en studie av fertilitet och tidig embryoutveckling hos råttor. Inga effekter på hanars eller honors reproduktionsparametrar observerades vid den högsta dosen som testades, vilken nådde liknande plasmakoncentrationer som dem som observerats hos människor.

Som med andra retinoider observerades reversibla effekter på reproduktionsorganen hos försöksdjur av hankön. Dessa var störd spermiebildning och degenerativa lesioner på testiklarna. Säkerhetsmarginalen för hundar med avseende på toxicitetsnivån ingen effekt på reproduktionsorganen hos försöksdjur av hankön var 1–6 för en human dos på 30 mg.

Mutagenicitet

Alitretinoin har visat sig vara icke-mutagent i tester in vitro och in vivo.

Karcinogenes

Alitretinoin testades i 2-åriga karcinogenicitetsstudier på råttor och möss. Dosrelaterad retinoidspecifik toxicitet sågs vid högre doser, men ingen karcinogen potential observerades.

Fototoxicitet

Alitretinoin befanns vara fototoxiskt in vitro och in vivo.

6.1 Hjälpämnen

Kapselfyllning:

Sojaolja, raffinerad

Sojaolja, delvis hydrerad

Triglycerider, medellångkedjiga

Gult vax

All-rac-α-tokoferol

Kapselhölje 10 mg:

Gelatin

Glycerol

Sorbitol, flytande (icke-kristalliserande)

Renat vatten

Röd järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172)

Kapselhölje 30 mg:

Gelatin

Glycerol

Sorbitol, flytande (icke-kristalliserande)

Renat vatten

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)

Ej relevant.

3 år

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Förvara blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

TOCTINO kapseli, pehmeä
10 mg (L:ei) 30 fol (264,61 €)
30 mg (L:ei) 30 fol (264,61 €)

PF-selosteen tieto

PVC/PE/PVDC/aluminium-blister. Förpackningsstorlek 30 mjuka kapslar.

Läkemedlets utseende:

Brun, oval kapsel som är ca 11 mm lång och 7 mm bred, och märkt med ”A1” (10 mg). Brunröd, oval kapsel som är ca 13 mm lång och 8 mm bred, och märkt med ”A3” (30 mg).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

TOCTINO kapseli, pehmeä
10 mg 30 fol
30 mg 30 fol

• Peruskorvaus (40 %).

D11AH04

27.11.2023