DUODART kapsel, hård 0,5/0,4 mg

Varje kapsel innehåller 0,5 mg dutasterid och 0,4 mg tamsulosinhydroklorid (motsvarande 0,367 mg tamsulosin).

Hjälpämnen med känd effekt

Kapslarna innehåller lecitin (kan innehålla sojaolja) och paraorange (E110). Varje kapsel innehåller ≤ 0,1 mg paraorange.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Kapsel, hård.

Behandling av måttliga till svåra symtom av benign prostatahyperplasi (BPH).

Reduktion av risken för akut urinretention (AUR) och kirurgiska ingrepp hos patienter med måttliga till svåra symtom av BPH.

För information om behandlingseffekter och patientpopulationer som studerats i kliniska prövningar, se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper.

Dosering

Vuxna (inklusive äldre)

Den rekommenderade dosen av Duodart är en kapsel (0,5 mg/0,4 mg) en gång per dag.

I lämpliga fall kan Duodart ordineras för en enklare behandling i stället för en pågående kombinationsbehandling där dutasterid och tamsulosinhydroklorid ges samtidigt.

I kliniskt relevanta fall kan en direkt övergång från monoterapi med dutasterid eller tamsulosinhydroklorid till Duodart övervägas.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på dutasterid-tamsulosins farmakokinetik har inte studerats. Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas inte vara nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dutasterid-tamsulosins farmakokinetik har inte studerats och därför ska försiktighet iakttas hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper). Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion är användning av Duodart kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Kombinationen av dutasterid och tamsulosin är kontraindicerad hos barn (under 18 år) (se avsnitt Kontraindikationer).

Administreringssätt

Oral användning.

Patienterna ska rådas att svälja kapslarna hela, cirka 30 minuter efter samma måltid varje dag. Kapslarna får inte tuggas eller öppnas. Innehållet i dutasteridkapseln som finns inne i den hårda kapseln kan orsaka slemhinneirritation i munhåla och svalg.

Duodart är kontraindicerat för

• kvinnor, barn och ungdomar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).
• patienter med överkänslighet mot dutasterid, andra 5-alfa-reduktashämmare, tamsulosin (inklusive angioödem orsakat av tamsulosin), soja, jordnötter eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.
• patienter med ortostatisk hypotension.
• patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion.

Kombinationsbehandling ska förskrivas efter en noggrann risk/nytta-bedömning på grund av den potentiellt ökade risken för biverkningar (inklusive hjärtsvikt) och efter övervägande av alternativa behandlingsval inklusive monoterapi.

Prostatacancer och höggradiga tumörer

Studien REDUCE, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som pågick i 4 år, undersökte effekten av dutasterid 0,5 mg dagligen på patienter med hög risk för prostatacancer (inkluderande män i åldern 50 till 75 år med PSA-nivåer på 2,5 till 10 ng/ml och en negativ prostatabiopsi 6 månader före rekrytering till studien). Resultaten av denna studie visade en högre incidens av prostatacancer med Gleason score 8–10 hos dutasteridbehandlade män (n = 29, 0,9 %) jämfört med placebo (n = 19, 0,6 %). Sambandet mellan dutasterid och prostatacancer med Gleason score 8–10 är inte klarlagt. Män som tar Duodart ska därför regelbundet utvärderas för prostatacancer (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Prostataspecifikt antigen (PSA)

Koncentrationen av prostataspecifikt antigen (PSA) i serum är en viktig komponent i detektionen av prostatacancer. Duodart minskar det genomsnittliga PSA-värdet i serum med cirka 50 % efter 6 månaders behandling.

Patienter som får Duodart ska få ett nytt utgångsvärde för PSA fastställt efter 6 månaders behandling med Duodart. Därefter rekommenderas regelbunden kontroll av PSA-värdena. Varje bekräftad ökning från lägsta PSA-värde medan patienten står på Duodart kan signalera förekomsten av prostatacancer eller att patienten inte följer ordinationen med Duodart. Ökningen ska noggrant utvärderas även om dessa värden fortfarande är inom det normala intervallet för män som inte tar en 5‑alfareduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Vid tolkningen av ett PSA-värde för en patient som tar Duodart ska det tidigare PSA-värdet uppsökas för jämförelse.

Behandlingen med Duodart påverkar inte användningen av PSA som ett verktyg för att underlätta diagnos av prostatacancer efter att ett nytt utgångsvärde för PSA har fastställts.

Serumnivåerna av totalt PSA återgår till utgångsvärdena inom 6 månader efter avbruten behandling. Förhållandet mellan fritt och totalt PSA förblir konstant även under påverkan av Duodart. Om man väljer att använda den procentuella andelen av fritt PSA som en hjälp för att upptäcka prostatacancer hos män som genomgår Duodart-behandling, tycks inte någon justering av värdet vara nödvändig.

Rektalpalpation liksom andra undersökningar för att utesluta prostatacancer och andra tillstånd som kan orsaka likadana symtom som BPH måste utföras på patienter innan behandling med Duodart påbörjas och regelbundet därefter.

Kardiovaskulära biverkningar

I två kliniska studier som pågick under 4 år var incidensen av hjärtsvikt (kombinerad term för rapporterade fall som huvudsakligen omfattar hjärtsvikt och kongestiv hjärtsvikt) marginellt högre hos personer som tog en kombination av dutasterid och en alfa_1- adrenoreceptorantagonist, främst tamsulosin, än hos dem som inte tog kombinationen. Incidensen av hjärtsvikt i dessa studier var dock lägre i alla aktiva behandlingsgrupper jämfört med placebogruppen, och annan data tillgänglig för dutasterid eller alfa_1- adrenoreceptorantagonist stöder inte en slutsats om ökade kardiovaskulära risker (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

Bröstneoplasi

Bröstcancer har rapporterats i sällsynta fall hos män som tagit dutasterid i kliniska prövningar och efter lansering. Emellertid visar epidemiologiska studier ingen ökad risk för utveckling av manlig bröstcancer vid användning av 5-alfa-reduktashämmare (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). Läkare ska instruera sina patienter att omgående rapportera alla förändringar i bröstvävnaden såsom knölar eller utsöndring från bröstvårtan.

Nedsatt njurfunktion

Behandling av patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) ska ske med försiktighet eftersom denna patientgrupp inte har studerats.

Hypotoni

Ortostatisk: Liksom vid användning av andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister kan blodtrycksfall förekomma under behandling med tamsulosin och som ett resultat av detta i sällsynta fall även svimning. Patienter som påbörjar behandling med Duodart ska uppmanas att sätta eller lägga sig ner vid första tecken på ortostatisk hypotoni (yrsel, svaghet) tills symtomen har försvunnit.

För att minimera risken för postural hypotoni ska patienten först vara hemodynamiskt stabil på en alfa₁-adrenoreceptorantagonist innan behandling med PDE5-hämmare sätts in.

Symptomatisk: Försiktighet rekommenderas när alfa-blockerare, bland annat tamsulosin, administreras samtidigt med PDE5-hämmare (t.ex. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Alfa₁-adrenoreceptorantagonister och PDE5-hämmare är båda vasodilatatorer som kan sänka blodtrycket. Samtidig användning av dessa två läkemedelsklasser kan potentiellt ge symtomatisk hypotoni (se avsnitt Interaktioner).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome

IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, en variant av liten pupill-syndromet) har observerats under kataraktoperation hos några patienter som behandlas eller har behandlats med tamsulosin. IFIS kan medföra en högre risk för ögonkomplikationer under och efter operationen. Insättning av behandling med Duodart rekommenderas därför inte till patienter med planerad kataraktoperation.

Vid den preoperativa bedömningen ska ögonkirurgen och dennes team kontrollera om patienter med planerad kataraktoperation behandlas eller har behandlats med Duodart, för att säkerställa att lämpliga åtgärder har vidtagits i händelse av IFIS under operationen.

Utsättning av tamsulosin 1–2 veckor före kataraktoperation anses allmänt vara en bra åtgärd men nyttan med och varaktigheten för behandlingsuppehållet före kataraktoperationen har ännu inte fastställts.

Läckande kapslar

Dutasterid absorberas genom huden. Kvinnor, barn och ungdomar måste därför undvika kontakt med läckande kapslar (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning). Om kontakt sker med läckande kapslar, ska kontaktområdet omedelbart tvättas med tvål och vatten.

Hämmare av CYP3A4 och CYP2D6

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol) eller, i mindre utsträckning, starka CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin), kan öka exponeringen för tamsulosin (se avsnitt Interaktioner). Tamsulosinhydroklorid rekommenderas därför inte till patienter som tar en stark CYP3A4-hämmare och ska användas med försiktighet till patienter som tar en måttlig CYP3A4-hämmare, en stark eller måttlig CYP2D6-hämmare, en kombination av både CYP3A4- och CYP2D6-hämmare, eller till patienter som är långsamma metaboliserare av CYP2D6.

Nedsatt leverfunktion

Duodart har inte studerats på patienter med leversjukdom. Försiktighet bör iakttas vid administrering av dutasterid till patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt, Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller paraorange (E110), ett färgämne som kan ge allergiska reaktioner.

Inga studier av läkemedelsinteraktioner har utförts med Duodart. Nedan återges den information som finns tillgänglig om de enskilda komponenterna.

Dutasterid

För information om minskningen av PSAs serumnivåer under behandling med dutasterid och vägledning angående detektion av prostatacancer, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Effekter av andra läkemedel på dutasterids farmakokinetik

Dutasterid elimineras främst genom metabolism. In vitro-studier indikerar att denna metabolism katalyseras av CYP3A4 och CYP3A5. Inga formella interaktionsstudier har utförts med potenta CYP3A4-hämmare. I en populationsfarmakokinetisk studie förekom dock ett litet antal patienter som samtidigt behandlades med antingen verapamil eller diltiazem (måttliga CYP3A4-hämmare och P-glykoproteinhämmare). Dessa individer hade i medeltal 1,6 respektive 1,8 gånger högre serumkoncentrationer av dutasterid än övriga patienter.

Långvarig kombination av dutasterid med läkemedel som är potenta hämmare av enzymet CYP3A4 (t.ex. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol administrerat oralt) kan öka serumkoncentrationerna av dutasterid. Ytterligare 5-alfa-reduktashämning är ej trolig vid ökad exponering av dutasterid. En reduktion av doseringsfrekvensen av dutasterid kan dock övervägas vid uppkomst av biverkningar. Observera att vid enzymhämning kan den långa halveringstiden ytterligare förlängas och det kan ta mer än 6 månader innan nytt steady state uppnås.

Administrering av 12 g kolestyramin 1 timme efter en 5 mg enkeldos av dutasterid påverkade inte dutasterids farmakokinetik.

Effekter av dutasterid på andra läkemedels farmakokinetik

I en liten studie (n = 24), med två veckors duration på friska män hade dutasterid (0,5 mg dagligen) ingen effekt på farmakokinetiken för tamsulosin eller terazosin. Det fanns inte heller någon indikation på farmakodynamiska interaktioner i denna studie.

Dutasterid har inga effekter på warfarins eller digoxins farmakokinetik. Detta indikerar att dutasterid inte hämmar/inducerar CYP2C9 eller transportproteinet P-glykoprotein. In vitro-interaktionsstudier indikerar att dutasterid inte hämmar enzymerna CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4.

Tamsulosin

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid med läkemedel som sänker blodtrycket, inklusive anestetika, PDE5-hämmare och andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister, kan öka de hypotensiva effekterna. Dutasterid/tamsulosin ska inte användas i kombination med andra alfa₁-adrenoreceptorantagonister.

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid och ketokonazol (en stark CYP3A4-hämmare) resulterade i en ökning av C_max och AUC för tamsulosinhydroklorid med en faktor på 2,2 respektive 2,8. Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid med paroxetin (en stark CYP2D6-hämmare) resulterade i en ökning av C_max och AUC för tamsulosinhydroklorid med en faktor på 1,3 respektive 1,6. En liknande ökning av exponeringen förväntas hos långsamma metaboliserare jämfört med snabba metaboliserare av CYP2D6 vid samtidig administrering av en stark CYP3A4-hämmare. Effekterna av samtidig administrering av både CYP3A4- och CYP2D6-hämmare tillsammans med tamsulosinhydroklorid har inte utvärderats kliniskt, men det finns potential för en signifikant ökning av tamsulosinexponeringen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig administrering av tamsulosinhydroklorid (0,4 mg) och cimetidin (400 mg, administrerat var sjätte timme i sex dagar) resulterade i en sänkning av clearance (26 %) och en ökning av AUC (44 %) för tamsulosinhydroklorid. Försiktighet bör iakttas när dutasterid/tamsulosin används i kombination med cimetidin.

Ingen definitiv studie av läkemedelsinteraktionen mellan tamsulosinhydroklorid och warfarin har genomförts. Resultat från begränsade in vitro- och in vivo-studier är inte entydiga. Diklofenak och warfarin kan däremot öka elimineringshastigheten av tamsulosin. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av warfarin och tamsulosinhydroklorid.

Inga interaktioner har setts när tamsulosinhydroklorid gavs tillsammans med atenolol, enalapril, nifedipin eller teofyllin. Samtidig behandling med furosemid ger en sänkning av plasmanivåerna av tamsulosin men eftersom nivåerna håller sig inom normala värden behöver dosen inte justeras.

In vitro, påverkades inte den obundna fraktionen av tamsulosin i human plasma av diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid eller simvastatin. Tamsulosin påverkade inte heller den obundna fraktionen av diazepam, propranolol, triklormetiazid eller klormadinon.

Duodart är kontraindicerat för användning av kvinnor. Det har inte utförts några studier för att undersöka effekten av Duodart på graviditet, amning och fertilitet. Följande effekter visar på den information som finns tillgänglig från studier med de enskilda komponenterna (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet

Liksom andra 5-alfa-reduktashämmare hämmar dutasterid omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron och kan, administrerat till en kvinna som bär på ett foster av manligt kön, hämma utvecklingen av fostrets yttre genitalia (se avsnitt Varningar och försiktighet). Små mängder dutasterid har återfunnits i sädesvätskan hos individer som fått dutasterid. Det är inte känt om ett foster av manligt kön påverkas negativt om modern exponeras för sädesvätska från en patient som behandlats med dutasterid (risken är som störst under de första 16 graviditetsveckorna).

Liksom för alla 5-alfa-reduktashämmare rekommenderas att patienten undviker att exponera sin partner för sädesvätska genom att använda kondom när patientens partner är eller kan tänkas vara gravid.

Vid administrering av tamsulosinhydroklorid till dräktiga råttor och kaniner sågs inga tecken på fosterskador.

För information om prekliniska data, se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter.

Amning

Det är okänt om dutasterid eller tamsulosin passerar över i modersmjölken.

Fertilitet

Dutasterid har rapporterats påverka sädesvätskans egenskaper (reducerat spermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet) hos friska män (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper). En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Tamsulosinhydroklorids effekter på spermieantal och -funktion har inte utvärderats.

Inga studier har utförts på Duodarts inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska dock informeras om att symtom som ortostatisk hypotoni och yrsel kan förekomma under behandlingen med Duodart.

Den data som redovisas här avser samtidig administrering av dutasterid och tamsulosin och har hämtats från den 4-åriga analysen av CombAT-studien (Combination of Avodart and Tamsulosin), där man jämförde 0,5 mg dutasterid och 0,4 mg tamsulosin en gång dagligen i 4 år som kombinationsbehandling och som monoterapi. Bioekvivalens mellan Duodart och samtidigt administrerat dutasterid och tamsulosin har påvisats (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper). Information om biverkningsprofilen för de enskilda komponenterna (dutasterid och tamsulosin) ges också. Observera att inte alla biverkningar som rapporterats för de enskilda komponenterna anges för Duodart utan dessa inkluderas som information till förskrivaren.

Data från 4 år av CombAT studien har visat att incidensen av biverkningar, bedömda av prövare som läkemedelsrelaterade, under första, andra, tredje och fjärde årets behandling var 22 %, 6 %, 4 % respektive 2 % för dutasterid/tamsulosin kombinationsbehandling, 15 %, 6 %, 3 % respektive 2 % för dutasterid vid monoterapi och 13 %, 5 %, 2 % respektive 2 % för tamsulosin vid monoterapi. Den högre incidensen av biverkningar i gruppen med kombinationsbehandling under första behandlingsåret berodde på att en högre incidens av rubbningar i reproduktionsorganen, särskilt ejakulationsstörningar, observerades i denna grupp.

Följande biverkningar, bedömda av prövare som läkemedelsrelaterade, har rapporterats med en incidens som är större än eller lika med 1 % under första behandlingsåret i CombAT-studien, i kliniska studier avseende BPH-monoterapi och i REDUCE-studien, visas i följande tabell.

De biverkningar som gäller tamsulosin baserar sig dessutom på allmän information som finns att tillgå. Biverkningsfrekvensen kan öka i samband med kombinationsbehandling.

Frekvensen av biverkningar som identifierats från kliniska prövningar:

Vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras enligt fallande allvarlighetsgrad inom varje organsystem.

^a dutasterid + tamsulosin: CombAT-studien – frekvensen av dessa biverkningar minskade över tid med behandlingen, från år 1 till år 4.

^b dutasterid: från kliniska BPH-monoterapistudier ^c tamsulosin: från tamsulosin EU Core Safety Profile-dokument.

^d REDUCE-studie (se avsnitt Farmakodynamiska egenskaper).

¹ Hjärtsvikt, sammansatt term som omfattar kongestiv hjärtsvikt, hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, akut hjärtsvikt, kardiogen chock, akut vänsterkammarsvikt, högerkammarsvikt, akut högerkammarsvikt, ventrikulärsvikt, kardiopulmonalsvikt, kongestiv kardiomyopati.

² Omfattar ömma bröst och bröstförstoring.

³ Dessa sexuella biverkningar är förenade med dutasteridbehandling (inklusive monoterapi och kombinationsbehandling med tamsulosin). Dessa biverkningar kan kvarstå efter avslutad behandling. Dutasterids påverkan på biverkningarnas varaktighet är okänd.

^{^} Omfattar minskad volym av sädesvätska.

ANDRA DATA

Resultaten från REDUCE-studien påvisade en högre incidens av prostatacancer med Gleason score 8–10 hos män som behandlades med dutasterid jämfört med placebo (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper). Huruvida studieresultaten påverkades av effekten av dutasterid för att minska prostatavolymen eller studierelaterade faktorer har inte fastställts.

Följande har rapporterats i kliniska prövningar och efter lansering: manlig bröstcancer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Följande biverkningar härstammar från världsomspännande spontanrapportering efter marknadsintroduktion och den verkliga frekvensen är därför okänd.

Dutasterid

Immunsystemet

Ingen känd frekvens: Allergiska reaktioner inkluderande hudutslag, pruritus, urtikaria, lokalt ödem och angioödem.

Psykiska störningar

Ingen känd frekvens: Depression

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: Alopeci (främst håravfall från kroppen), hypertrikos.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: Testikelsmärta och svullnad.

Tamsulosin

Under säkerhetsövervakningen efter godkännandet har rapporter om ”Intraoperative Floppy Iris Syndrome” (IFIS), en variant av litet pupillsyndrom, under kataraktkirurgi associerats med alfa₁-adrenoreceptorantagonister, inklusive tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Utöver de biverkningar som listas ovan har förmaksflimmer, arytmier, takykardi, dyspné, epistaxis, dimsyn, synnedsättning, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, ejakulationsbesvär, retrograd ejakulation, utebliven ejakulation och muntorrhet rapporterats i samband med tamsulosinbehandling. Frekvensen av händelserna och vilken roll tamsulosin spelat för orsakssambandet kan inte fastställas på ett tillförlitligt sätt.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Ingen information finns tillgänglig gällande överdos av Duodart. Följande effekter visar på informationen som finns tillgänglig för de enskilda komponenterna.

Dutasterid

I studier med dutasterid på friska frivilliga har dagliga engångsdoser av dutasterid på upp till 40 mg/dag (80 gånger den terapeutiska dosen) administrerats i 7 dagar utan signifikanta säkerhetsproblem. I kliniska studier har doser på 5 mg dagligen administrerats till patienter i 6 månader utan ytterligare biverkningar än de som sågs vid terapeutiska doser på 0,5 mg. Det finns ingen specifik antidot mot dutasterid. Därför ska, när så är lämpligt, symtomatisk och stödjande behandling ges vid misstänkt överdosering.

Tamsulosin

Ett fall av akut överdosering med 5 mg tamsulosinhydroklorid har rapporterats. Akut hypotoni (systoliskt blodtryck 70 mmHg), kräkningar och diarré konstaterades, och dessa behandlades med vätskeersättning. Patienten kunde åka hem samma dag. Vid fall av akut hypotoni efter överdosering, ska patienten ges kardiovaskulär stödbehandling. Blodtryck och hjärtrytm kan återställas genom att patienten ligger ned. Om detta inte räcker till, kan plasmavolymökande och vid behov vasopressiva medel administreras. Njurfunktionen ska följas upp och allmänna understödjande åtgärder vidtas. Dialys är antagligen inte till hjälp då tamsulosins proteinbindningsgrad är mycket hög.

Åtgärder såsom att framkalla kräkning kan vidtas för att minska absorptionen. Om stora mängder intagits, kan ventrikelsköljning och aktivt kol samt något osmotiskt laxermedel (t.ex. natriumsulfat) användas.

Farmakoterapeutisk grupp: Alfa-adrenoreceptorantagonister, ATC-kod: G04CA52

Dutasterid-tamsulosin är en kombination av två läkemedel: dutasterid, en dubbel 5α-reduktashämmare (5ARI) och tamsulosinhydroklorid, en alfa_1a- och alfa_1d-adrenoreceptorantagonist. Dessa läkemedel har kompletterande verkningsmekanismer vilka snabbt förbättrar symtom, urinflöde och minskar risken för akut urinretention (AUR) samt behovet av BPH-relaterad kirurgi.

Dutasterid hämmar både typ 1 och typ 2, 5α-reduktasisoenzymer, vilka svarar för omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron (DHT). DHT är det androgen vilket främst är ansvarigt för prostatatillväxt och BPH-utveckling. Tamsulosin hämmar alfa_1a och alfa_1d-adrenerga receptorer i stromal glatt muskulatur i prostatan och blåshalsen. Cirka 75 % av _α1-receptorerna i prostatan är av α_1a-subtypen.

Dutasterid i kombination med tamsulosin

Följande sammanställning visar en översikt av den information som finns tillgänglig för dutasterid och tamsulosin som kombinationsbehandling.

Behandling med dutasterid 0,5 mg/dag (n = 1623), tamsulosin 0,4 mg/dag (n = 1611) eller kombinationen av dutasterid 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n = 1610) utvärderades hos manliga patienter med måttliga till svåra symtom av BPH som hade prostatavolym ≥ 30 ml och ett PSA-värde inom intervallet 1,5–10 ng/ml i en multicenter, multinationell, randomiserad, dubbelblind, parallellgruppstudie. Ungefär 53 % av patienterna hade tidigare genomgått behandling med 5-alfareduktashämmare eller alfa_1- adrenoreceptorantagonist. Det primära effektmåttet under de första två behandlingsåren var ändringar i International Prostate Symptom Score (IPSS). IPSS är ett frågeformulär med 8 frågor baserat på AUA-SI (American Urological Association-Symptom Index) med ytterligare en fråga om livskvalitet. Sekundära effektmått vid 2 år inkluderade maximal urinflödeshastighet (Q_max) och prostatavolym. Kombinationsbehandlingen uppnådde signifikans för IPSS från månad 3 jämfört med dutasterid och från månad 9 jämfört med tamsulosin. För Q_max uppnådde kombinationen signifikans från månad 6 jämfört med både dutasterid respektive tamsulosin.

Kombinationen av dutasterid och tamsulosin ger en överlägsen förbättring av symtomen än endera komponenten ensam. Efter 2 års behandling uppvisade kombinationsbehandlingen en statistiskt signifikant justerad medelvärdesförbättring i symtomvärden från baslinjen med -6,2 enheter.

Den justerade förbättringen i medelvärde av flödeshastigheten från baslinjen var 2,4 ml/s för kombinationsbehandling, 1,9 ml/s för dutasterid och 0,9 ml/s för tamsulosin. Den justerade genomsnittliga förbättringen av BPH Impact Index (BII) från baslinjen var -2,1 enheter för kombinationsbehandling, -1,7 för dutasterid och -1,5 för tamsulosin. Dessa förbättringar i flödeshastighet och BII var statistiskt signifikanta för kombinationsbehandling jämfört med båda monoterapierna.

Minskningen av den totala prostata- och övergångszonvolymen efter 2 års behandling var statistiskt signifikant för kombinationsbehandlingen jämfört med tamsulosin i monoterapi.

Det primära effektmåttet vid 4 års behandling var tiden till första tillfället av AUR eller BPH-relaterad kirurgi. Efter 4 års behandling med kombinationsbehandlingen uppnåddes statistiskt signifikant riskreduktion av AUR eller BPH-relaterad kirurgi (65,8 % riskreduktion p < 0,001 [95 % CI 54,7 %-74,1 %]) jämfört med tamsulosin i monoterapi. Incidensen av AUR eller BPH-relaterad kirurgi var 4,2 % vid år 4 för kombinationsbehandlingen och 11,9 % för tamsulosin (p < 0,001). Jämfört med dutasterid i monoterapi minskade kombinationsbehandlingen risken för AUR eller BPH-relaterad kirurgi med 19,6 % (p = 0,18 [95 % CI -10,9 %-41,7 %]). Incidensen av AUR eller BPH-relaterad kirurgi vid år 4 var 5,2 % för dutasterid.

De sekundära effektmåtten efter 4 års behandling inkluderade tid till klinisk progression (definierat som en sammansättning av: IPSS-försämring ≥ 4 poäng, BPH-relaterade händelser av AUR, inkontinens, urinvägsinfektion (UVI) och njurinsufficiens), ändringar i International Prostate Symptom Score (IPSS), det maximala urinflödet (Q_max) och prostatavolym. IPSS är ett frågeformulär med 8 frågor baserat på AUA-SI med ytterligare en fråga om livskvalitet. Resultat efter 4 års behandling visas nedan.

Baslinjevärdena är medelvärden och ändringar är justerade medeländringar.

* Klinisk progression definierades som en sammansättning av: IPSS-försämring ≥ 4 poäng, BPH-relaterade händelser av AUR, inkontinens, UVI och njurinsufficiens.

# Mättes vid utvalda prövningsställen (13 % av de randomiserade patienterna)

^a Kombinationen uppnådde signifikans (p < 0,001) mot tamsulosin vid månad 48

^b Kombinationen uppnådde signifikans (p < 0,001) mot dutasterid vid månad 48

Dutasterid

Dutasterid 0,5 mg/dag har utvärderats mot placebo i tre primära effektstudier. Dessa multinationella studier har varit dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier och har pågått under 2 år och omfattat 4 325 män med måttliga till svåra symtom av BPH vilka hade prostatavolym ≥ 30 ml och ett PSA-värde inom intervallet 1,5–10 ng/ml. Studierna fortsatte sedan med en öppen förlängning till 4 år där alla kvarstående patienter fick dutasterid i samma dosering på 0,5 mg. Vid 4 år var 37 % av patienterna som initialt randomiserades till placebo och 40 % av de som randomiserades till dutasterid kvar i studien. Majoriteten (71 %) av de 2 340 patienterna i de öppna förlängningsstudierna fullföljde de ytterligare två åren med öppen behandling.

De viktigaste kliniska effektmåtten var American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), det maximala urinflödet (Q_max) samt incidensen av akut urinretention och BPH-relaterad kirurgi.

AUA-SI, som innehåller sju frågor om BPH-relaterade symtom, kan ge maximalt 35 poäng. Vid baseline var genomsnittet ca 17 poäng. Efter sex månaders, ett och två års behandling hade placebogruppen i genomsnitt förbättrats 2,5, 2,5 respektive 2,3 poäng medan dutasteridgruppen förbättrats 3,2, 3,8 respektive 4,5 poäng. Skillnaderna mellan grupperna var statistiskt signifikanta. Förbättringen i AUA-SI som sågs under de första två åren med dubbelblind-behandling bibehölls under ytterligare två år i de öppna förlängningsstudierna.

Q_max (maximalt urinflöde)

Q_max vid baslinjen var i genomsnitt ca 10 ml/s (normalt Q_max ≥ 15 ml/s). Efter ett och två års behandling hade flödet i placebogruppen förbättrats med 0,8 respektive 0,9 ml/s och 1,7 respektive 2,0 ml/s i dutasteridgruppen. Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant från månad 1 till år 2. Ökningen av maximalt urinflöde som sågs under de första två åren med dubbelblind-behandling bibehölls under ytterligare två år i de öppna förlängningsstudierna.

Akut urinretention och kirurgisk intervention

Efter två års behandling var incidensen av akut urinretention i placebogruppen 4,2 % jämfört med 1,8 % i dutasteridgruppen (57 % riskreduktion). Denna skillnad är statistiskt signifikant och innebär att 42 patienter (95 % CI 30–73) behöver behandlas i två år för att undvika ett fall av akut urinretention.

Incidensen av BPH-relaterad kirurgi var efter två år 4,1 % i placebogruppen och 2,2 % i dutasteridgruppen (48 % riskreduktion). Skillnaden är statistiskt signifikant och innebär att 51 patienter (95 % CI 33–109) måste behandlas under två år för att undvika ett kirurgiskt ingrepp.

Hårfördelning

Effekten av dutasterid på hårfördelning studerades inte formellt under fas III-programmet. 5‑alfa-reduktashämmare kan dock minska håravfall och eventuellt inducera hårväxt hos individer med manligt håravfall (manlig androgen alopeci).

Sköldkörtelfunktion

Sköldkörtelfunktion utvärderades i en ettårsstudie av friska män. Fria tyroxinnivåer var stabila under dutasteridbehandling men TSH-nivåerna var något förhöjda (med 0,4 MCIU/ml) jämfört med placebo vid slutet av ettårsbehandlingen. Även om TSH-nivåerna varierade, bibehölls median TSH intervallet (1,4–1,9 MCIU/ml) inom normala gränser (0,5–5,6 MCIU/ml) och fria tyroxinnivåer var stabila inom det normala intervallet för både placebo- och dutasteridgrupperna. Därför betraktades ändringarna i TSH inte som kliniskt signifikanta. Inte i någon av de kliniska studierna har det funnits bevis på att dutasterid har negativ effekt på sköldkörtelfunktionen.

Bröstneoplasi

I de kliniska prövningar som pågick under 2 år och som gav 3 374 patientår av exponering för dutasterid, och vid tiden för samtycke till den tvååriga öppna förlängningen av prövningen, rapporterades två fall av manlig bröstcancer bland dutasteridbehandlade patienter och ett fall hos en patient som fick placebo. I de kliniska prövningarna, CombAT och REDUCE, som pågick i 4 år och som gav 17 489 patientår av exponering för dutasterid och 5027 patientår av exponering för en kombination av dutasterid och tamsulosin rapporterades inga fall av bröstcancer i någon av behandlingsgrupperna.

Två epidemiologiska fall-kontrollstudier, en utförd i USA (n = 339 bröstcancerfall och n = 6 780 kontroller) och den andra i en brittisk vårddatabas (n = 398 bröstcancerfall och n = 3 930 kontroller), visade ingen ökad risk för utveckling av manlig bröstcancer vid användning av 5‑alfareduktashämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet). Resultaten från den första studien visade inte något positivt samband för manlig bröstcancer (relativ risk under ≥ 1-års användning före bröstcancerdiagnosen jämfört med < 1-års användning: 0,70: 95 % CI 0,34, 1,45). I den andra studien var den beräknade oddskvoten för bröstcancer associerad med användning av 5-alfa-reduktashämmare jämfört med utan användning 1,08 (95 % CI 0,62, 1,87).

Något orsakssamband mellan förekomsten av manlig bröstcancer och långtidsbehandling av dutasterid har inte fastställts.

Effekter på manlig fertilitet

Effekterna av 0,5 mg dutasterid/dag på sädesvätskans egenskaper har utvärderats hos friska frivilliga i åldern 18 till 52 år (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo) under 52 veckors behandling och 24 veckors uppföljning efter avslutad behandling. Den genomsnittliga, procentuella reduktionen i totalt spermieantal, volym sädesvätska och spermierörlighet vid 52 veckor, jämfört med vid behandlingens start, var 23 %, 26 % respektive 18 % i dutasterid-gruppen när justering gjorts för ändringar i placebogruppen över samma tidsperiod. Spermiekoncentrationen och spermiemorfologin var opåverkad. I dutasterid-gruppen förblev den genomsnittliga, procentuella förändringen i totalt spermieantal oförändrat 23 % lägre efter 24 veckors uppföljning jämfört med vid behandlingens start. Medan medelvärden för alla parametrar avseende sädesvätskan fanns inom normalintervallet vid alla mätpunkter och inte uppfyllde fördefinierade kriterier för kliniskt signifikant förändring (30 %), uppvisade två personer i dutasterid-gruppen minskningar i spermieantal större än 90 % vid 52 veckor jämfört med vid behandlingens start, med partiellt återhämtande vid 24-veckors uppföljningen. En möjlig reduktion av manlig fertilitet kan inte uteslutas.

Kardiovaskulära biverkningar

I en studie som pågick under 4 år på BPH, där 4844 män fick dutasterid i kombination med tamsulosin (CombAT-studien), var incidensen av den sammansatta termen hjärtsvikt i kombinationsgruppen (14/1610; 0,9 %) högre än i vardera monoterapigruppen: dutasterid (4/1623; 0,2 %) och tamsulosin (10/1611; 0,6 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en annan studie som pågick under 4 år där 8231 män i åldern 50–75 år med tidigare negativ biopsi för prostatacancer samt ett utgångsvärde för PSA mellan 2,5 ng/ml och 10,0 ng/ml för män mellan 50 till 60 år, eller mellan 3 ng/ml och 10,0 ng/ml för män över 60 år, ingick (REDUCE-studien), sågs en högre incidens av den sammansatta termen hjärtsvikt hos patienter som tog 0,5 mg dutasterid en gång dagligen (30/4105, 0,7 %) jämfört med patienter som tog placebo (16/4126, 0,4 %). En post-hoc analys av denna studie visade en högre incidens av den sammansatta termen hjärtsvikt hos patienter som tog dutasterid och en alfa_1- adrenoreceptorantagonist samtidigt (12/1152, 1,0 %), jämfört med patienter som endast tog dutasterid och ingen alfa_1- adrenoreceptorantagonist (18/2953, 0,6 %), placebo och en alfa_1- adrenoreceptorantagonist (1/1399, <0,1 %) eller placebo och ingen alfa_1- adrenoreceptorantagonist (15/2727, 0,6 %).

I en metaanalys av 12 randomiserade, jämförande eller placebokontrollerade, kliniska studier (n = 18 802) som utvärderade riskerna för utveckling av kardiovaskulära biverkningar vid användning av dutasterid (genom jämförelse med kontroller), konstaterades ingen konsekvent, statistiskt signifikant ökning av risken för hjärtsvikt (RR 1,05; 95 % CI 0,71, 1,57), akut hjärtinfarkt (RR 1,00; 95 % CI 0,77, 1,30) eller stroke (RR 1,20; 95 % CI 0,88, 1,64).

Prostatacancer och höggradiga tumörer

I en 4-årig jämförelsestudie där dutasterid jämfördes med placebo och där 8231 män i åldern 50–75 år med tidigare negativ biopsi för prostatacancer samt ett utgångsvärde för PSA mellan 2,5 ng/ml och 10,0 ng/ml för män mellan 50 till 60 år, eller mellan 3 ng/ml och 10,0 ng/ml för män över 60 år, ingick (REDUCE studien) fanns data från 6706 personers prostatabiopsi (primärt förbestämt i studieprotokollet) tillgängliga för analys för att bestämma Gleason score. I studien diagnostiserades 1517 patienter med prostatacancer. Majoriteten av prostatacancer som detekterades med biopsi i båda behandlingsgrupperna diagnostiserades som låggradig (Gleason score 5–6, 70 %).

I gruppen som tog dutasterid (n = 29, 0,9 %) var incidensen av prostatacancer med Gleason score 8–10 högre jämfört med gruppen som fick placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). Under år 1–2 var antalet patienter med Gleason score 8–10 cancer liknande i dutasteridgruppen (n = 17, 0,5 %) och i placebogruppen (n = 18, 0,5 %). Under år 3–4, diagnostiserades fler med Gleason score 8–10 cancer i dutasteridgruppen (n = 12, 0,5 %) jämfört med placebogruppen (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Det finns inga tillgängliga data om påverkan av dutasterid på män med risk för prostatacancer efter 4 års behandling. Den procentuella andelen patienter som diagnostiserades med cancer med Gleason score 8–10 var jämn mellan studieperioderna (år 1–2 samt år 3–4) i dutasteridgruppen (0,5 % i varje tidsperiod). I placebogruppen var däremot andelen patienter som diagnostiserades med cancer med Gleason score 8–10 lägre under år 3–4 än under år 1–2 (< 0,1 % mot respektive 0,5 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det fanns ingen skillnad i incidensen av cancer med Gleason score 7–10 (p = 0,81).

I REDUCE-studiens 2-åriga uppföljningsstudie identifierades inga nya fall av prostatacancer med Gleason score 8–10.

I en 4-årig BHP studie (CombAT) där inga biopsier fanns förbestämda i studieprotokollet och alla diagnoser av prostatacancer byggde på föranledda biopsier var frekvensen av cancer med Gleason score 8–10 (n = 8, 0,5 %) för dutasterid, (n = 11, 0,7 %) för tamsulosin samt (n = 5, 0,3 %) för kombinationsbehandling.

Fyra olika epidemiologiska, populationsbaserade studier (varav två byggde på en total population med 174 895, en på en population med 13 892 och en på en population med 38 058) visade att användning av 5-alfa-reduktashämmare inte är associerad med förekomst av höggradig prostatacancer, och inte heller med prostatacancer eller total mortalitet.

Sambandet mellan dutasterid och höggradig prostatacancer är inte klarlagt.

Effekter på sexuell funktion:

Effekterna av en fast doskombination av Duodart på sexuell funktion bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad studie på sexuellt aktiva män med BPH (n = 243 Duodart, n = 246 placebo). En statistiskt signifikant (p < 0,001) större minskning (försämring) av poängen för Men´s Sexual Health Questionnaire (MSHQ) observerades månad 12 i gruppen som fick kombinationsbehandling. Minskningen utgjordes främst av försämringar inom domänerna ejakulationsförmåga och övergripande tillfredsställelse, inte i erektionsdomänerna. Dessa effekter påverkade inte studiedeltagarnas uppfattning om Duodart, som bedömdes ge statistiskt signifikant större tillfredsställelse under hela studien jämfört med placebo (p < 0,05). I denna studie uppkom de sexuella biverkningarna under de 12 behandlingsmånaderna och cirka hälften av dem hade försvunnit 6 månader efter avslutad behandling.

Det är känt att kombinationsbehandling med dutasterid-tamsulosin och monoterapi med dutasterid orsakar biverkningar på sexuell funktion (se avsnitt Biverkningar).

Som observerats i andra kliniska studier, däribland CombAT och REDUCE, minskar incidensen av biverkningar relaterade till sexuell funktion med tiden vid fortsatt behandling.

Tamsulosin

Tamsulosin ökar den maximala urinflödeshastigheten. Det minskar obstruktion genom relaxering av den glatta muskulaturen i prostata och urinröret och förbättrar därmed tömningssymtom. Tamsulosin förbättrar även lagringssymtom där blåsinstabilitet spelar en viktig roll. Effekterna på lagrings- och tömningssymtom bibehålls under långtidsbehandling. Behovet av kirurgi och kateterisering kan skjutas upp avsevärt.

Alfa₁-blockerare kan reducera blodtrycket genom att minska perifer resistens. Ingen kliniskt relevant reduktion av blodtrycket sågs vid kliniska studier med tamsulosin.

Bioekvivalens har visats för kombinationsbehandling med dutasterid/tamsulosin och samtidig dosering med separata dutasterid- och tamsulosinkapslar.

Studie av bioekvivalens vid singeldos har utförts vid både fastande tillstånd och i samband med föda. En 30 % reduktion av C_max observerades för tamsulosinkomponenten av dutasterid/tamsulosin i samband med föda jämfört med fastande. Föda hade ingen effekt på AUC för tamsulosin.

Absorption

Dutasterid

Efter peroralt intag av singeldos 0,5 mg dutasterid är tiden till peak-koncentration i serum för dutasterid 1 till 3 timmar. Den absoluta biotillgängligheten är cirka 60 %. Dutasterids biotillgänglighet påverkas inte av föda.

Tamsulosin

Tamsulosin absorberas från tarmen och dess biotillgänglighet är nästan fullständig. Både hastigheten och omfattningen av absorptionen av tamsulosin reduceras när den tas inom 30 minuter efter en måltid. En jämn absorption kan främjas genom att patienten alltid tar Duodart efter samma måltid. Tamsulosinkoncentrationen i plasma är dosproportionell.

Efter en enkeldos tamsulosin efter måltid, uppnås maximal plasmanivå efter ca 6 timmar. Vid steady state som uppnås dag 5 vid upprepad dosering är C_max hos patienter omkring två tredjedelar högre än vad som nås efter en enkeldos. Även om detta sågs hos äldre patienter, förväntas samma mönster hos yngre.

Distribution

Dutasterid

Dutasterid har en stor distributionsvolym (300 till 500 l) och är höggradigt bundet till plasmaproteiner (> 99,5 %). Vid daglig dosering uppnås efter 1 månad 65 % och efter 3 månader ca 90 % av dutasterids serumkoncentration vid steady state. Steady state-serumkoncentrationer (C_ss) på cirka 40 ng/ml uppnås efter 6 månaders behandling med 0,5 mg en gång per dag. Dutasterids fördelning från serum till sädesvätska uppgick i genomsnitt till 11,5 %.

Tamsulosin

Ca 99 % av tamsulosin är bundet till plasmaproteiner. Distributionsvolymen för tamsulosin är liten (ca 0,2 l/kg).

Metabolism

Dutasterid

Dutasterid metaboliseras i stor utsträckning in vivo. In vitro metaboliseras dutasterid av cytokrom P450 3A4 och 3A5 till tre monohydroxylerade metaboliter och en dihydroxylerad metabolit.

Efter peroral dosering av dutasterid 0,5 mg/dag till steady state utsöndras 1,0 % till 15,4 % (medeltal 5,4 %) av den administrerade dosen som oförändrat dutasterid i feces. Återstoden utsöndras i feces som fyra huvudmetaboliter om vardera 39 %, 21 %, 7 % och 7 % av läkemedelsrelaterat material och sex övriga metaboliter (mindre än 5 % vardera). Endast spårmängder av oförändrat dutasterid (mindre än 0,1 % av dosen) kan påvisas i human urin.

Tamsulosin

Det finns ingen biokonversion av enantiomer från tamsulosinhydroklorid R(-) isomer till S(+) isomer hos människa. Tamsulosinhydroklorid metaboliseras i stor utsträckning av cytokrom P450 enzymer i levern och mindre än 10 % av dosen utsöndras oförändrad via urin. Den farmakokinetiska profilen för metaboliterna hos människa har inte fastställts. In vitro-resultat indikerar att CYP3A4 och CYP2D6 är involverade i metabolism av tamsulosin samt ett litet antal andra CYP-isoenzymer. Hämning av leverenzymer involverade i metabolism av läkemedel kan leda till ökad exponering för tamsulosin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Metaboliterna av tamsulosinhydroklorid genomgår omfattande konjugation med glukuronider eller sulfat före utsöndring via njurarna.

Eliminering

Dutasterid

Dutasterids elimination är dosberoende och processen förefaller kunna beskrivas av två parallella eliminationsvägar; en som mättas vid kliniskt relevanta koncentrationer och en som inte mättas. Vid låga serumkoncentrationer (mindre än 3 ng/ml) elimineras dutasterid snabbt via både den koncentrationsberoende och den koncentrationsoberoende elimineringsvägen. Engångsdoser på 5 mg eller mindre visade tecken på snabb clearance och en kort halveringstid på 3 till 9 dagar.

Vid terapeutiska koncentrationer, efter upprepade doser av 0,5 mg/dag, dominerar den långsammare, linjära eliminationsvägen och halveringstiden uppgår till ca 3–5 veckor.

Tamsulosin

Tamsulosin och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urin där ca 9 % av dosen förekommer i form av oförändrad aktiv substans.

Efter intravenös eller oral administrering av en formulering med omedelbar frisättning, varierar halveringstiden för eliminering av tamsulosin i plasma från 5 till 7 timmar. På grund av tamsulosins absorptionshastighetsstyrda farmakokinetik med tamsulosin kapslar med modifierad frisättning är halveringstiden för eliminering av tamsulosin i enkeldos efter måltid ca 10 timmar och vid steady state ca 13 timmar.

Äldre patienter

Dutasterid

Dutasterids farmakokinetik utvärderades hos 36 friska manliga individer mellan 24 och 87 år efter administrering av en engångsdos dutasterid på 5 mg. Inga signifikanta effekter av ålder sågs på exponeringen av dutasterid men halveringstiden var kortare hos män under 50 år. Halveringstiden var inte statistiskt avvikande för åldersgruppen 50–69 år vid jämförelse med åldersgruppen över 70 år.

Tamsulosin

En korsstudie som jämförde tamsulosinhydroklorids totala exponering (AUC) och halveringstid indikerade att den farmakokinetiska dispositionen av tamsulosinhydroklorid kan vara något förlängd hos äldre män jämfört med hos unga friska manliga frivilliga. Tamsulosinhydroklorids clearance är inte beroende av dess bindning till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), men clearance minskar med ålder, vilket resulterar i en 40 % högre exponering (AUC) hos individer i åldern 55 till 75 år jämfört med individer i åldern 20 till 32 år.

Nedsatt njurfunktion

Dutasterid

Effekten av nedsatt njurfunktion på dutasterids farmakokinetik har inte studerats. Då mindre än 0,1 % av en dos på 0,5 mg dutasterid vid steady state återfinns i human urin, förväntas inte någon kliniskt signifikant ökning av plasmakoncentrationerna av dutasterid hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Tamsulosin

Farmakokinetiken hos tamsulosinhydroklorid har jämförts mellan 6 personer med lätt till måttlig (kreatininclearance: 30–70 ml/min/1,73 m²) eller måttlig till svår (kreatininclearance: 10–30 ml/min/1,73 m²) njurinsufficiens och 6 personer med normal njurfunktion (kreatininclearance: > 90 ml/min/1,73 m²). Trots att en förändring i total plasmakoncentration av tamsulosinhydroklorid konstaterades till följd av förändrad bindning till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), förblev koncentrationen av obundet (aktivt) tamsulosinhydroklorid och clearance relativt konstanta. Dosen av tamsulosinhydrokloridkapslar behöver följaktligen inte justeras till patienter med njurinsufficiens. Patienter med njursjukdom i slutskedet har dock inte undersökts (kreatininclearance < 10 ml/min/1,73 m²).

Nedsatt leverfunktion

Dutasterid

Effekten på dutasterids farmakokinetik vid nedsatt leverfunktion har inte studerats (se avsnitt Kontraindikationer). Eftersom dutasterid elimineras främst genom metabolism förväntas plasmanivåerna av dutasterid vara förhöjda hos dessa patienter och dutasterids halveringstid vara förlängd (se avsnitt Dosering och administreringssätt och Varningar och försiktighet).

Tamsulosin

Farmakokinetiken för tamsulosinhydroklorid har jämförts hos 8 individer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pughs klassificering: grad A och B) och 8 friska individer. En förändring av den totala plasmakoncentrationen av tamsulosinhydroklorid observerades som ett resultat av förändrad bindning till orosomukoid (surt alfa-1-glykoprotein), samtidigt förändrades inte den obundna (aktiva) koncentrationen av tamsulosinhydroklorid signifikant. Endast en måttlig (32 %) förändring av clearance av obundet tamsulosinhydroklorid observerades. Dosen av tamsulosinhydroklorid behöver därför inte justeras hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Tamsulosinhydroklorid har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Djurstudier har inte utförts med Duodart. Dutasterid och tamsulosinhydroklorid har individuellt utvärderats i omfattande djurtoxicitetstest och resultaten överensstämde med de kända farmakologiska verkningsmekanismerna av 5-alfa-reduktashämmare och alfa₁-adrenoreceptorantagonister. Följande sammanställning visar på informationen som finns tillgänglig för de enskilda komponenterna.

Dutasterid

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionstoxikologiska studier på hanråttor har visat en minskad vikt av prostata och sädesblåsor, minskad sekretion från accessoriska könskörtlar och en minskning av fertilitetsindex (orsakat av dutasterids farmakologiska effekt). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

Liksom för andra 5-alfa-reduktashämmare har feminisering av foster av hankön hos råttor och kaniner noterats vid administrering av dutasterid under dräktigheten. Dutasterid har återfunnits i blod från honråttor efter parning med dutasteridbehandlade hanar. När dutasterid administrerades till primater under dräktighetsperioden, sågs ingen feminisering av foster av hankön vid exponering i blod väl överstigande förväntade nivåer via human sädesvätska. Det är inte troligt att foster av hankön kommer att bli negativt påverkade vid överföring av dutasterid via sädesvätska.

Tamsulosin

Studier gällande allmäntoxicitet och genotoxicitet har inte visat någon särskild risk för människa utöver dem som är förknippade med de farmakologiska egenskaperna hos tamsulosin.

I karcinogenicitetsstudier på råttor och möss har tamsulosinhydroklorid lett till en ökad incidens av proliferativa förändringar i mjölkkörtlarna hos hondjur. Dessa fynd, som antagligen medieras via hyperprolaktinemi och endast förekommit vid höga dosnivåer, anses inte vara kliniskt relevanta.

Höga tamsulosinhydrokloriddoser har resulterat i en reversibel nedgång i fertiliteten hos hanråttor som antagits möjligen bero på förändringar i sädesvätskans sammansättning eller på en försämrad ejakulationsförmåga. Tamsulosins möjliga effekter på spermieantal eller -funktion har inte utvärderats.

Då tamsulosinhydroklorid administrerats i doser som överskridit de terapeutiska doserna till dräktiga råttor och kaniner, har inga bevis på fosterskadande effekter konstaterats.

Hårda kapselns skal:

Hypromellos

Karragenan (E407)

Kaliumklorid

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Paraorange (E110)

Karnaubavax

Majsstärkelse

Mjuka dutasteridkapselns innehåll:

Kapryl- och kaprinsyra mono- och diglycerider

Butylhydroxitoluen (E321)

Mjuka kapselns skal:

Gelatin

Glycerol

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Medellångkedjiga mättade triglycerider

Lecitin (kan innehålla sojaolja)

Tamsulosinpellets:

Mikrokristallin cellulosa

Metakrylsyra-etylakrylatkopolymer (1:1), 30-procentig dispersion (innehåller även polysorbat 80 och natriumlaurylsulfat)

Talk

Trietylcitrat

Svarta trycksvärtor (SW-9010 eller SW-9008):

Shellack

Propylenglykol

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid (endast i den svarta trycksvärtan SW-9008)

Ej relevant.

2 år

Förvaras vid högst 30 °C.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DUODART kapseli, kova
0,5/0,4 mg (L:ei) 30 kpl (17,53 €), 90 kpl (50,78 €)

PF-selosteen tieto

Ogenomskinlig, vit burk av polyeten (HDPE) med ett säkerhetslock av polypropen och ett induktionsvärmeförseglat folielock belagt med polyeten:

7 hårda kapslar i en 40 ml burk

30 hårda kapslar i en 100 ml burk

90 hårda kapslar i en 200 ml burk

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Långsmala hårda kapslar med brun kropp och orange lock med märkningen GS 7CZ i svart.

Varje hård kapsel innehåller tamsulosinhydroklorid-depotpellets och en mjuk dutasterid-gelatinkapsel.

Dutasterid absorberas genom huden och därför måste kontakt med läckande kapslar undvikas. Om kontakt sker med läckande kapslar ska kontaktområdet omedelbart tvättas med tvål och vatten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

DUODART kapseli, kova
0,5/0,4 mg 30 kpl, 90 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

G04CA52

01.05.2023