INSPIOLTO RESPIMAT inhalationsvätska, lösning 2,5/2,5 mikrog

Den levererade dosen är 2,5 mikrogram tiotropium (som bromidmonohydrat) och 2,5 mikrogram olodaterol (som hydroklorid) per puff. Den levererade dosen är den dos som patienten får genom munstycket.

Hjälpämne med känd effekt:
Detta läkemedel innehåller 0,0011 mg bensalkoniumklorid i varje puff.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsvätska, lösning

Inspiolto Respimat är en bronkdilaterare för underhållsbehandling vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och används för lindring av symtom hos vuxna patienter med KOL.

Dosering
Läkemedlet är endast avsett för inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast föras in i och användas i inhalatorn Respimat.

Två puffar från Respimat‑inhalatorn motsvarar en dos av läkemedlet.

Vuxna
Den rekommenderade dosen är 5 mikrogram tiotropium och 5 mikrogram olodaterol givet som två puffar från Respimat‑inhalatorn en gång per dygn, vid samma tidpunkt varje dag.

Den rekommenderade dosen bör inte överskridas.

Äldre
Äldre patienter kan använda Inspiolto Respimat i rekommenderad dos.

Nedsatt lever- och njurfunktion
Inspiolto Respimat innehåller tiotropium som huvudsakligen utsöndras via njurarna samt olodaterol som huvudsakligen metaboliseras i levern.

Nedsatt leverfunktion
Patienter med lindrig till medelsvår leverfunktionsnedsättning kan använda Inspiolto Respimat i rekommenderad dos.

Det finns inga data från användningen av olodaterol hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion
Patienter med nedsatt njurfunktion kan använda Inspiolto Respimat i rekommenderad dos. För mer information om patienter med medelsvår till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper.

Inspiolto Respimat innehåller olodaterol. Det finns en begränsad mängd data om användning av olodaterol hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning.

Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Inspiolto Respimat för en pediatrisk population (under 18 år).

Administreringssätt
Detta läkemedel är avsett att användas endast som inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast föras in i och användas med Respimat inhalator för flergångsbruk. Respimat är en inhalator som genererar ett dimmoln för inhalation. Den är avsedd att användas av enbart en patient och avsedd för flera doser, som levereras från en läkemedelsbehållare. Läkemedelsbehållaren till Respimat inhalator för flergångsbruk kan bytas ut och inhalatorn kan användas med upp till 6 läkemedelsbehållare.

Patienter bör läsa igenom instruktionerna för hur Respimat inhalator för flergångsbruk ska användas innan de börjar använda Inspiolto Respimat.
För att säkerställa en korrekt användning av läkemedlet ska läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal visa patienten hur inhalatorn ska användas.

Instruktioner om användning och hantering, se bipacksedeln.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen

Tidigare överkänslighet mot atropin eller dess derivat, t.ex. ipratropium eller oxitropium.

Astma
Inspiolto Respimat får inte användas för behandling av astma. Effekt och säkerhet av Inspiolto Respimat har inte undersökts hos patienter med astma.

Ej för akut användning
Inspiolto Respimat är inte avsett för behandling av akuta attacker av bronkospasm, d.v.s. som akutläkemedel.

Paradoxal bronkospasm
Liksom andra inhalationsläkemedel kan även Inspiolto Respimat orsaka paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm förekommer ska behandlingen med Inspiolto Respimat avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in.

Antikolinerga effekter kopplade till tiotropium

Trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blåshalsförträngning
På grund av tiotropiums antikolinerga egenskaper ska Inspiolto Respimat användas med försiktighet hos patienter med trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blåshalsförträngning.

Ögonsymtom
Patienterna ska uppmärksammas på att de ska undvika att få dimmolnet i ögonen. De ska informeras om att detta kan utlösa eller förvärra trångvinkelglaukom, framkalla ögonsmärta eller obehag, övergående dimsyn, halo- eller färgfenomen i kombination med röda ögon på grund av konjunktival kongestion och kornealödem. Skulle någon kombination av dessa ögonsymtom utvecklas ska patienterna avbryta behandlingen med Inspiolto Respimat och omedelbart kontakta en specialist.

Karies
Muntorrhet, som har observerats vid behandling med antikolinergika, kan vid långtidsbehandling öka risken för karies.

Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom plasmakoncentrationen av tiotropium ökar i takt med att njurfunktionen försämras hos patienter med medelsvår till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min) ska Inspiolto Respimat användas endast om den förväntade nyttan överstiger den potentiella risken. Det finns ingen erfarenhet av långtidsbehandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Kardiovaskulära effekter
Erfarenheterna av användning av Inspiolto Respimat är begränsade i fråga om patienter som haft hjärtinfarkt under det senaste året, instabil eller livshotande arytmi eller som behövt läggas in på sjukhus på grund av hjärtsvikt under det senaste året eller som fått diagnosen paroxysmal takykardi (> 100 slag per minut), eftersom dessa patienter exkluderades från de kliniska prövningarna. Inspiolto Respimat ska användas med försiktighet i dessa patientgrupper.

Liksom andra beta₂‑agonister kan olodaterol orsaka kliniskt betydelsefulla kardiovaskulära effekter hos vissa patienter, vilket tar sig uttryck i en ökning av puls eller blodtryck och/eller andra symtom. Om sådana effekter uppstår kan behandlingen behöva avbrytas. Dessutom har betaagonister rapporterats ge upphov till förändringar på EKG, såsom flackare T‑våg och ST‑sänkning. Den kliniska signifikansen av dessa observationer är dock okänd.

Långverkande beta₂‑agonister ska ges med försiktighet till patienter med kardiovaskulära sjukdomar, i synnerhet ischemisk hjärtsjukdom, svår hjärtdekompensation, arytmier, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, hypertoni eller aneurysm, till patienter med tyreotoxikos eller någon sjukdom som orsakar kramper, till patienter med känd eller misstänkt förlängning av QT‑intervallet (t.ex. QT > 0,44 s) och till patienter som är ovanligt känsliga för sympatomimetiska aminer.

Hypokalemi
Beta₂‑agonister kan orsaka betydande hypokalemi hos vissa patienter, vilket kan leda till kardiovaskulära biverkningar. Sänkningen av serumkaliumnivåerna är vanligtvis övergående, och kaliumtillskott behövs därmed inte. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemin förvärras av hypoxi och annan samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner), vilket kan öka känsligheten för arytmier.

Hyperglykemi
Inhalation av höga doser av beta₂‑agonister kan medföra en ökning av glukos i plasma.

Anestesi
Försiktighet bör iakttas om användning av anestetika i form av halogenerade kolväten planeras under en operation, eftersom bronkdilaterande betaagonister ökar mottagligheten för hjärtbiverkningar.

Inspiolto Respimat ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller långverkande beta₂‑agonister.

Patienter som regelbundet har inhalerat kortverkande beta₂‑agonister (t.ex. 4 gånger dagligen) ska instrueras att använda dessa endast för symtomlindring av akuta luftvägssymtom.

Inspiolto Respimat ska inte användas oftare än en gång per dygn.

Överkänslighet
Liksom med alla läkemedel kan omedelbara överkänslighetsreaktioner förekomma efter administrering av Inspiolto Respimat.

Hjälpämnen
Bensalkoniumklorid kan orsaka väsande andning och andningssvårigheter. Patienter med astma löper större risk att få dessa biverkningar.

Inga formella interaktionsstudier har genomförts in vivo med Inspiolto Respimat och andra läkemedel. Inhalerat Inspiolto Respimat har dock använts tillsammans med andra läkemedel som används vid behandling av KOL, inklusive kortverkande sympatomimetiska bronkdilaterare och inhalerade kortikosteroider, utan kliniska bevis för läkemedelsinteraktioner.

Antikolinerga medel
Samtidig tillförsel av tiotropiumbromid, en av Inspiolto Respimats aktiva substanser, och andra antikolinerga läkemedel har inte undersökts och rekommenderas därför inte.

Adrenerga medel
Samtidig behandling med andra adrenerga medel (som monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling) kan förstärka biverkningarna av Inspiolto Respimat.

Xantinderivat, steroider eller diuretika
Samtidig behandling med xantinderivat, steroider, eller icke‑kaliumsparande diuretika kan förstärka en hypokalemisk effekt av betaagonister (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Betablockerare
Betablockerare kan försvaga eller motverka effekten av olodaterol. Kardioselektiva betablockerare bör övervägas, men de ska dock användas med försiktighet.

MAO‑hämmare och tricykliska antidepressiva läkemedel, QTc‑förlängande läkemedel
Monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva eller andra läkemedel som ger förlängning av QTc‑intervallet kan förstärka Inspiolto Respimats påverkan på det kardiovaskulära systemet.

Farmakokinetiska interaktioner
Ingen relevant effekt på systemisk exponering av olodaterol har observerats i interaktionsstudier med samtidig administrering av olodaterol och flukonazol, som användes som modellsubstans för CYP2C9‑hämmare.

Samtidig administrering av olodaterol och ketokonazol, som är en potent P‑gp- och CYP3A4‑hämmare, ökade den systemiska exponeringen av olodaterol med ungefär 70 %. Ingen dosjustering behövs.

Undersökningar in vitro har visat att olodaterol inte hämmar CYP‑enzymer eller läkemedelstransportörer vid de plasmakoncentrationer som uppnås vid klinisk användning.

Graviditet

Tiotropium
Det finns mycket begränsad mängd data från användning av tiotropium i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Olodaterol
Det finns inga kliniska data från användning av olodaterol i gravida kvinnor. Prekliniska data för olodaterol avslöjade effekter som är typiska för betaagonister vid doser som var mångdubbelt högre än terapeutisk dos (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Inspiolto Respimat under graviditet.

Liksom andra beta₂‑agonister kan olodaterol, en av Inspiolto Respimats aktiva substanser, försvåra förlossningar på grund av dess avslappnande effekt på den glatta muskulaturen i livmodern.

Amning
Kliniska data från ammande kvinnor som exponerats för tiotropium och/eller olodaterol saknas.

I djurstudier med tiotropium och olodaterol har substanserna och/eller deras metaboliter påvisats i mjölk från diande råttor, men det är okänt om tiotropium och/eller olodaterol utsöndras i bröstmjölk hos människa.

Ett beslut om fortsatt/avbruten amning eller fortsatt/avbruten behandling med Inspiolto Respimat ska fattas med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling med Inspiolto Respimat för kvinnan.

Fertilitet
Kliniska data avseende påverkan på fertilitet saknas för tiotropium och olodaterol eller kombinationen av båda substanserna. Prekliniska studier med de enskilda substanserna tiotropium och olodaterol påvisade ingen negativ effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts beträffande förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna ska dock upplysas om att yrsel och dimsyn har rapporterats vid användning av Inspiolto Respimat. Därför ska försiktighet iakttas vid framförande av fordon och användande av maskiner. Om patienterna upplever ovannämnda symtom ska de undvika att utföra potentiellt riskfyllda uppgifter såsom att framföra fordon eller använda maskiner.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Många av de listade biverkningarna kan hänföras till de aktiva substanserna i Inspiolto Respimat, d.v.s. till de antikolinerga egenskaperna hos tiotropiumbromid eller till de β₂‑adrenerga egenskaperna hos olodaterol.

b. Tabellerad sammanfattning av biverkningar

Frekvenserna för de listade biverkningarna nedan baseras på icke‑justerade incidenser av biverkningar (det vill säga händelser som kopplats till Inspiolto Respimat) som observerats i gruppen (5 646 patienter) som fick 5 mikrogram tiotropium/olodaterol i 8 poolade, placebo- eller aktivt kontrollerade kliniska studier med parallella grupper med KOL‑patienter, där behandlingsperiodernas längd sträckte sig från 4 till 52 veckor.

Biverkningar som rapporterats i alla kliniska studier med Inspiolto Respimat presenteras nedan enligt organsystem.

Dessa inkluderar även alla biverkningar som tidigare har rapporterats i samband med användning av respektive aktiva substans.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Biverkningen rapporterad vid användning av Inspiolto Respimat, men inte vid användning av de enskilda aktiva substanserna.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Inspiolto Respimat kombinerar antikolinerga och β₂‑adrenerga egenskaper p.g.a. de aktiva substanserna i läkemedlet, tiotropium och olodaterol.

Den antikolinerga biverkningsprofilen
I 52 veckor långa långtidsstudier med Inspiolto Respimat var muntorrhet den mest frekvent observerade antikolinerga biverkningen, och den förekom hos ca 1,3 % av patienterna som behandlades med Inspiolto Respimat, hos 1,7 % av patienterna som behandlades med tiotropium 5 mikrogram samt hos 1 % av patienterna som fick olodaterol 5 mikrogram. Muntorrhet ledde till att två av 4 968 patienter (0,04 %) avbröt behandlingen med Inspiolto Respimat.

Allvarliga biverkningar relaterade till den antikolinerga effekten inkluderar glaukom, förstoppning, tarmobstruktion (inklusive paralytisk ileus) och urinretention.

Den betaadrenerga biverkningsprofilen
Olodaterol, en av Inspiolto Respimats aktiva substanser, tillhör klassen långverkande beta₂‑agonister. Därför ska hänsyn tas till förekomsten av biverkningar som inte listas ovan men som förknippas med klassen betaagonister, (t.ex. arytmi, myokardischemi, angina pectoris, hypotoni, tremor, nervositet, muskelspasmer, trötthet, allmän sjukdomskänsla, hypokalemi, hyperglykemi och metabolisk acidos).

d. Övriga speciella populationer

Förekomsten av antikolinerga effekter kan öka med stigande ålder.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Det finns begränsad mängd information om fall av överdosering av Inspiolto Respimat. Inspiolto Respimat har studerats med doser upp till 5 mikrogram/10 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos KOL‑patienter och doser upp till 10 mikrogram/40 mikrogram (tiotropium/olodaterol) hos friska frivilliga. Ingen kliniskt relevant effekt observerades. En överdos skulle kunna leda till förstärkta antimuskarina effekter av tiotropium och/eller förstärkta β₂‑agonisteffekter av olodaterol.

Symtom
Överdosering av antikolinergikumet tiotropium
Höga doser tiotropium kan leda till antikolinerga tecken och symtom.

Däremot noterades inga systemiska antikolinerga biverkningar hos friska frivilliga som fick inhalera engångsdoser på upp till 340 mikrogram tiotropiumbromid. Det förekom inte heller några relevanta biverkningar, utöver torrhet i mun/svalg och nässlemhinna, i samband med 14 dagars behandling med upp till 40 mikrogram tiotropium inhalationsvätska till friska frivilliga, med undantag för uttalad minskning av salivflödet från och med dag 7.

Överdosering av β₂‑agonisten olodaterol
En överdos av olodaterol leder troligtvis till förstärkning av de effekter som är typiska för beta₂‑agonister (t.ex. myokardischemi, hypertoni eller hypotoni, takykardi, arytmi, palpitationer, yrsel, nervositet, sömnlöshet, ångest, huvudvärk, tremor, muntorrhet, muskelspasmer, illamående, trötthet, allmän sjukdomskänsla, hypokalemi, hyperglykemi och metabolisk acidos).

Behandling av överdos
Behandlingen med Inspiolto Respimat ska avbrytas. Understödjande och symtomatisk behandling är indicerat. I allvarliga fall bör patienten läggas in på sjukhus. Användning av kardioselektiva betablockerare kan övervägas, men endast med mycket stor försiktighet eftersom användning av betablockerare kan utlösa bronkospasm.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar; adrenergika i kombination med antikolinergika inkl. trippelkombinationer med kortikosteroider, ATC‑kod: R03AL06

Verkningsmekanism
Inspiolto Respimat
Inspiolto Respimat är ett kombinationspreparat (inhalationsvätska) med fast dos, som innehåller en långverkande muskarinreceptorantagonist, tiotropium, och en långverkande beta₂‑agonist, olodaterol, och som ges via inhalatorn Inspiolto Respimat Soft Mist.

De två aktiva substanserna åstadkommer tack vare sina olika verkningsmekanismer en additiv bronkdilaterande effekt. Eftersom muskarinreceptorer förefaller spela en större roll i de centrala luftvägarna, medan β₂‑receptorer uttrycks i högre utsträckning i de perifera luftvägarna, torde en kombination av tiotropium och olodaterol ge en optimal bronkdilaterande effekt i hela lungan.

Tiotropium
Tiotropiumbromid är en långverkande, specifik muskarinreceptorantagonist. Den har liknande affinitet till subtyperna M₁ till M₅. I luftvägarna binder tiotropiumbromid kompetitivt och reversibelt till M₃‑receptorerna i bronkernas glatta muskulatur och hämmar den kolinerga (bronkkonstriktiva) effekten av acetylkolin, vilket leder till relaxering av den glatta muskulaturen i bronkerna. Effekten var dosberoende och varade mer än 24 timmar. Som ett N‑kvartärt antikolinergikum är tiotropiumbromid lokalt (bronk)selektivt vid tillförsel via inhalation, med en acceptabel terapeutisk bredd innan systemiska antikolinerga effekter uppträder.

Olodaterol
Olodaterol binder med hög affinitet och hög selektivitet till humana beta₂‑receptorer.
In vitro‑studier har visat att olodaterol har 241 gånger högre agonistverkan på beta₂‑receptorer jämfört med på beta₁‑receptorer och 2 299 gånger högre agonistverkan jämfört med på beta₃‑receptorer.
Substansen utövar sin farmakologiska verkan genom att binda till, och aktivera, beta₂‑receptorer efter topikal administrering genom inhalation.

Aktivering av dessa receptorer i luftvägarna ger en stimulering av intracellulärt adenylcyklas, ett enzym som medierar syntesen av cykliskt 3’,5’‑adenosinmonofosfat (cAMP). Förhöjda nivåer av cAMP ger bronkdilatation genom relaxering av de glatta muskelcellerna i luftvägarna.
Olodaterol har den prekliniska profilen av en långverkande selektiv beta₂‑agonist (LABA) med en snabbt insättande effekt och en verkningstid på minst 24 timmar.

Betareceptorer delas in i tre subtyper, där beta₁‑receptorer främst uttrycks på glatt muskulatur i hjärtat, beta₂‑receptorer uttrycks övervägande i den glatta muskulaturen i luftvägarna och beta₃‑receptorer uttrycks övervägande i fettvävnad. Beta₂‑agonister har en bronkdilaterande effekt. Även om beta₂‑receptorer är den dominerande adrenerga receptortypen i den glatta muskulaturen i luftvägarna finns de också på cellmembranen av en mängd andra celltyper, inklusive lungepitel- och endotelceller, och i hjärtat. Den exakta funktionen hos beta₂‑receptorer i hjärtat är inte känd, men förekomsten av dem medför dock en risk för att till och med mycket selektiva beta₂‑agonister kan ha effekt på hjärtat.

Effekter på hjärtats elektrofysiologi

Tiotropium
I en specifik studie med fokus på QT-intervall med 53 friska frivilliga som använde tiotropium inhalationspulver i doser om 18 mikrogram respektive 54 mikrogram (d.v.s. tre gånger den terapeutiska dosen) under 12 dagar sågs ingen signifikant förlängning av QT‑intervallet på EKG.

Olodaterol
Olodaterols påverkan på QT‑/QTc‑intervallet på EKG undersöktes hos 24 friska frivilliga (både män och kvinnor) i en dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad studie, där moxifloxacin användes som aktivt jämförelseläkemedel. När enkeldoser av olodaterol på 10, 20, 30 och 50 mikrogram jämfördes med placebo konstaterades en dosberoende ökning av medelvärdet för förändringar från utgångsläget i QT‑intervallet 20 minuter till 2 timmar efter dosering, från 1,6 millisekunder (10 mikrogram olodaterol) till 6,5 millisekunder (50 mikrogram olodaterol), och den övre gränsen för det tvåsidiga konfidensintervallet på 90 % var under 10 millisekunder vid alla dosnivåer för individuellt korrigerat QT‑intervall (QTcI).

Effekten av 5 mikrogram och 10 mikrogram olodaterol på hjärtfrekvens och hjärtrytm undersöktes genom kontinuerlig EKG‑kontroll under 24 timmar- (Holter‑EKG) i en undergrupp omfattande 772 patienter under 48 veckor långa placebokontrollerade kliniska fas III‑studier. Det observerades inga dos- eller tidsberoende trender eller mönster beträffande storleken på medelförändringarna av hjärtfrekvens eller prematura hjärtslag. Inga signifikanta skillnader i förändringarna av antalet prematura hjärtslag från utgångsläget till avslutad behandling observerades mellan grupperna som fick 5 mikrogram olodaterol, 10 mikrogram olodaterol eller placebo.

Inspiolto Respimat
I två 52 veckor långa, randomiserade, dubbelblinda studier med Inspiolto Respimat deltog 5 162 patienter med KOL. I en poolad analys var antalet deltagare med en förändring i QTcF‑intervallet, som korrigerats i förhållande till utgångsläget (Fridericia‑korrektion), på >30 millisekunder 40 minuter efter dos på dag 85, 169 och 365 i storleksordningen 3,1 %, 4,7 % respektive 3,6 % i Inspiolto Respimat‑gruppen jämfört med 4,1 %, 4,4 % respektive 3,6 % i gruppen med olodaterol 5 mikrogram och 3,4 %, 2,3 % respektive 4,6 % i gruppen med tiotropium 5 mikrogram.

Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III för Inspiolto Respimat inkluderade tre randomiserade, dubbelblinda studier:

(i) två likadana, 52 veckor långa parallellgruppstudier, där Inspiolto Respimat jämfördes med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram (1 029 fick Inspiolto Respimat) (studierna 1 och 2)

(ii) en 6 veckor lång cross‑overstudie, där Inspiolto Respimat jämfördes med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram samt placebo (139 fick Inspiolto Respimat) (studie 3).

I dessa studier gavs jämförelseläkemedlen (tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram samt placebo) via en Respimat‑inhalator.

Patientkaraktäristika
Majoriteten av de 5 162 patienterna som rekryterades till de globala 52 veckor långa studierna [studierna 1 och 2] var män (73 %), vita (71 %) eller asiater (25 %) och hade en medelålder på 64,0 år. Medelvärdet för FEV₁ efter användning av en bronkdilaterare var 1,37 l (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Medelvärdet för β₂‑agonistsvar var 16,6 % av utgångsvärdet (0,171 l). Annan samtidig lungmedicinering som tilläts inkluderade inhalationssteroider (47 %) och xantiner (10 %).

Sexveckorsstudien (studie 3) genomfördes i Europa och Nordamerika. Majoriteten av de 219 rekryterade patienterna var män (59 %) och vita (99 %) med en medelålder på 61,1 år. Medelvärdet för FEV₁ efter användning av en bronkdilaterare var 1,55 l (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Medelvärdet för β₂‑agonistsvar var 15,9 % av utgångsvärdet (0,193 l). Annan samtidig lungmedicinering som tilläts inkluderade inhalationssteroider (41 %) och xantiner (4 %).

Effekter på lungfunktion
I de 52 veckor långa studierna gavs Inspiolto Respimat en gång dagligen på morgonen, vilket ledde till en klar förbättring av lungfunktionen inom 5 minuter efter första dosen jämfört med tiotropium 5 mikrogram (medelökning av FEV₁ på 0,137 l för Inspiolto Respimat jämfört med 0,058 l för tiotropium 5 mikrogram [p < 0,0001] respektive 0,125 l för olodaterol 5 mikrogram [p = 0,16]).

I båda studierna observerades signifikanta förbättringar av FEV₁ AUC_0‑3h‑respons och FEV₁‑dalvärdesrespons (primära för lungfunktion) efter 24 veckor med behandling med Inspiolto Respimat jämfört med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram (tabell 1).

Tabell 1 Skillnader i FEV1 AUC_0‑3h-respons och FEV1‑dalvärdesrespons för Inspiolto Respimat respektive tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram efter 24 veckor (studierna 1 och 2)

FEV₁ vid utgångsläget före behandling: studie 1 = 1,16 l; studie 2 = 1,15 l
p ≤ 0,0001 för alla jämförelser
n = antal patienter

Patienter med högre grad av reversibilitet vid utgångsläget uppvisade i allmänhet högre bronkdilaterande respons med Inspiolto Respimat jämfört med patienter med lägre grad av reversibilitet vid utgångsläget.

De ökade bronkdilaterande effekterna av Inspiolto Respimat jämfört med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram bibehölls genom hela den 52 veckor långa behandlingsperioden. Inspiolto Respimat förbättrade PEF‑värdena (det maximala utandningsflödet) morgon och kväll vid patientens dagliga mätningar jämfört med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram.

I sexveckorsstudien visade Inspiolto Respimat signifikant större FEV₁‑respons än tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram och placebo (p < 0,0001) under hela doseringsintervallet på 24 timmar (tabell 2).

Tabell 2 Genomsnittlig skillnad i FEV1‑respons (l) över 3, 12 och 24 timmar samt skillnad i FEV1‑dalvärde (l) för Inspiolto Respimat respektive tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram och placebo efter 6 veckor (studie 3)

FEV₁ vid utgångsläget före behandling = 1,30 l
¹ primärt effektmått
p < 0,0001 för alla jämförelser
n = antal patienter

Dyspné
Efter 24 veckor (studierna 1 och 2) var den fokala medelpoängen för TDI 1,98 enheter för Inspiolto Respimat, och värdet var signifikant bättre jämfört med tiotropium 5 mikrogram (medelskillnad 0,36, p = 0,008) och olodaterol 5 mikrogram (medelskillnad 0,42, p = 0,002).

En större andel patienter som behandlades med Inspiolto Respimat hade en kliniskt betydelsefull förbättring av fokala TDI‑poäng (MCID, definierad som ett värde av minst 1 enhet) jämfört med tiotropium 5 mikrogram (54,9 % respektive 50,6 %, p = 0,0546) och olodaterol 5 mikrogram (54,9 % respektive 48,2 %, p = 0,0026).

Användning av akutläkemedel
Patienter som behandlades med Inspiolto Respimat använde akutläkemedel i form av salbutamol dag- och nattetid i mindre grad i jämförelse med de patienter som behandlades med tiotropium 5 mikrogram eller olodaterol 5 mikrogram (medelvärde för användning av akutläkemedel dagtid: Inspiolto Respimat 0,76 gånger/dag jämfört med tiotropium 5 mikrogram 0,97 gånger/dag och olodaterol 5 mikrogram 0,87 gånger/dag, p < 0,0001; medelvärde för användning av akutläkemedel nattetid: Inspiolto Respimat 1,24 gånger/dygn jämfört med tiotropium 5 mikrogram 1,69 gånger/dygn och olodaterol 5 mikrogram 1,52 gånger/dygn, p < 0,0001, studierna 1 och 2).

Patientskattning
Patienter som behandlats med Inspiolto Respimat upplevde en större förbättring av sin luftvägssjukdom i jämförelse med patienter som fått tiotropium 5 mikrogram eller olodaterol 5 mikrogram, vilket mättes med Patient’s Global Rating‑formuläret (PGR) (studierna 1 och 2).

Exacerbationer
Tiotropium 5 mikrogram har tidigare uppvisat en statistiskt signifikant minskning av risken för KOL‑exacerbationer jämfört med placebo. KOL‑exacerbationer var inkluderade som ett ytterligare effektmått under de pivotala 52 veckor långa studierna (studierna 1 och 2). I kombinerade data var andelen patienter som upplevde åtminstone en medelsvår/svår KOL‑exacerbation 27,7 % med Inspiolto Respimat och 28,8 % med tiotropium 5 mikrogram (p = 0,39). Dessa studier var inte speciellt utformade för att utvärdera behandlingarnas effekt på KOL‑exacerbationer.

I en ettårig, randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk parallellgruppsstudie (studie 9) jämfördes Inspiolto Respimat med tiotropium 5 mikrogram med avseende på effekt på KOL‑exacerbationer. Alla respiratoriska läkemedel utom antikolinergika, långverkande betaagonister och kombinationer av dessa var tillåtna som samtidig behandling (det vill säga snabbverkande betaagonister, inhalationssteroider och xantiner). Det primära effektmåttet var årlig frekvens av medelsvåra till svåra KOL‑exacerbationer (3 939 patienter behandlades med Inspiolto Respimat och 3 941 patienter fick tiotropium 5 mikrogram).

Majoriteten av patienterna var män (71,4 %) och vita (79,3 %). Medelåldern var 66,4 år, genomsnittligt FEV₁ efter användning av bronkdilaterare var 1,187 l (standardavvikelse 0,381) och 29,4 % av patienterna hade kliniskt relevant kardiovaskulär sjukdom i anamnesen.

Medelsvåra till svåra KOL‑exacerbationer definierades som en kombination av nedre luftvägshändelser/‑symtom (ökning eller tillkomst av nya) relaterad till underliggande KOL‑sjukdom, som pågått under minst tre dagar och som krävt behandling med antibiotika och/eller systemiska steroider och/eller sjukhusinläggning.

Behandling med Inspiolto Respimat medförde en minskning på 7 % av den årliga frekvensen av medelsvåra till svåra KOL‑exacerbationer jämfört med behandling med tiotropium 5 mikrogram (incidenskvot [RR] 0,93; 99 % KI, 0,85–1,02, p = 0,0498). Studien nådde inte p < 0,01, som var den fördefinierade signifikansnivån för studien.

Hälsorelaterad livskvalitet
Inspiolto Respimat konstaterades medföra förbättringar i hälsorelaterad livskvalitet baserat på en minskning av totalpoängen mätt med SGRQ‑frågeformuläret (St. George’s Respiratory Questionnaire). Efter 24 veckor (studierna 1 och 2) sågs en statistiskt signifikant förbättring av medelvärdet för totala SGRQ‑poäng vid behandling med Inspiolto Respimat jämfört med tiotropium 5 mikrogram och olodaterol 5 mikrogram (Tabell 3). Förbättringar sågs på alla områden som SGRQ-formuläret täcker. En större andel patienter som behandlades med Inspiolto Respimat hade kliniskt betydelsefulla förbättringar i totala SGRQ‑poäng (minsta kliniskt betydelsefulla förändringen [MCID], en minskning på minst 4 enheter från utgångsläget) jämfört med tiotropium 5 mikrogram (57,5 % respektive 48,7 %, p = 0,0001) och olodaterol 5 mikrogram (57,5 % respektive 44,8 %, p < 0,0001).

Tabell 3: Totala SGRQ‑poäng efter 24 veckors behandling (studierna 1 och 2)

n = antal patienter

I ytterligare två placebokontrollerade 12 veckor långa studier (studierna 7 och 8) inkluderades även totala SGRQ‑poäng vid vecka 12 som primärt effektmått som ett mått på hälsorelaterad livskvalitet.

I de 12 veckor långa studierna visade Inspiolto Respimat på ett förbättrat medelvärde för totala SGRQ‑poäng (primärt effektmått) på ‑4,9 (95 % KI: ‑6,9, ‑2,9; p < 0,0001) och ‑4,6 (95 % KI: ‑6,5, ‑2.6; p < 0,0001) jämfört med placebo vid vecka 12.

I en poolad, stödjande analys av 12‑veckorsstudierna var andelen patienter med en kliniskt betydelsefull minskning i totala SGRQ‑poäng (en minskning på minst 4 enheter från utgångsläget) vid vecka 12 större med Inspiolto Respimat (52 % [206/393]) än med tiotropium 5 mikrogram (41 % [159/384]; oddskvot: 1,56 [95 % KI: 1,17; 2,07], p = 0,0022) eller placebo (32 % [118/370]; oddskvot: 2,35 [95 % KI: 1,75; 3.16], p < 0,0001).

Inspiratorisk kapacitet, andningsbesvär och fysisk uthållighet

Effekten av Inspiolto Respimat på inspiratorisk kapacitet, andningsbesvär och symtombegränsad fysisk uthållighet (mätt i tid) undersöktes hos KOL‑patienter i tre randomiserade, dubbelblinda studier:

(i) två likadana, sex veckor långa cross‑overstudier som jämförde Inspiolto Respimat med tiotropium 5 mikrogram, olodaterol 5 mikrogram och placebo vid cykling med konstant hastighet (450 fick Inspiolto Respimat) (studierna 4 och 5)

(ii) en 12 veckor lång parallellgruppstudie som jämförde Inspiolto Respimat med placebo vid cykling med konstant hastighet (139 fick Inspiolto Respimat) samt vid gång med konstant hastighet (undergrupp av patienter) (studie 6)

Inspiolto Respimat ökade signifikant den inspiratoriska kapaciteten vid vila två timmar efter dosering jämfört med tiotropium 5 mikrogram (studie 4: 0,114 l, p < 0,0001; studie 5: 0,088 l, p = 0,0005), olodaterol 5 mikrogram (studie 4: 0,119 l, p < 0,0001; studie 5: 0,080 l, p = 0,0015) och placebo (studie 4: 0,244 l, p < 0,0001; studie 5: 0,265 l, p < 0,0001) efter 6 veckor.

I studierna 4 och 5 förbättrade Inspiolto Respimat uthållighetstiden signifikant vid cykling med konstant hastighet jämfört med placebo efter 6 veckor (studie 4: det geometriska medelvärdet för uthållighetstiden var 454 sekunder för Inspiolto Respimat jämfört med 375 sekunder för placebo [20,9 % förbättring, p < 0,0001]; studie 5: det geometriska medelvärdet för uthållighetstiden var 466 sekunder för Inspiolto Respimat jämfört med 411 sekunder för placebo [13,4 % förbättring, p < 0,0001]).

I studie 6 förbättrade Inspiolto Respimat uthållighetstiden signifikant vid cykling med konstant hastighet jämfört med placebo efter 12 veckor (den geometriska uthållighetstiden var 528 sekunder för Inspiolto Respimat jämfört med 464 sekunder för placebo [13,8 % förbättring, p = 0,021]).

Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Inspiolto Respimat för alla grupper av den pediatriska populationen för kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

a. Allmän introduktion

När tiotropium och olodaterol administrerades i kombination genom inhalation liknade de farmakokinetiska parametrarna för vardera aktiv substans de som observerades när de aktiva substanserna gavs enskilt.

Tiotropium och olodaterol uppvisar linjär farmakokinetik inom det terapeutiska intervallet. Vid upprepad administrering via inhalation en gång dagligen uppnås steady state för tiotropium vid dag 7. Steady state för olodaterol uppnås efter 8 dagar vid inhalation en gång dagligen, och ackumuleringen är upp till 1,8 gånger större jämfört med en enkeldos.

b. Allmänna egenskaper hos den aktiva substansen efter administrering av läkemedlet

Absorption
Tiotropium: Urinutsöndringsdata från unga friska frivilliga antyder att ca 33 % av dosen som inhaleras via Respimat‑inhalator når den systemiska cirkulationen. Den absoluta biotillgängligheten för en oralt administrerad lösning konstaterades vara 2–3 %. Maximal plasmakoncentration av tiotropium observerades 5–7 minuter efter inhalation via Respimat‑inhalatorn.

Olodaterol: Hos friska frivilliga uppskattades den absoluta biotillgängligheten för olodaterol efter inhalation vara ungefär 30 %, medan den absoluta biotillgängligheten var under 1 % när läkemedlet gavs som en oral lösning. Maximal plasmakoncentration av olodaterol uppnås generellt inom 10–20 minuter efter inhalation av läkemedlet via Respimat‑inhalator.

Distribution
Tiotropium har en plasmaproteinbindning på 72 % och uppvisar en distributionsvolym på 32 l/kg. Studier på råtta har visat att tiotropium inte passerar blod‑hjärnbarriären i någon större utsträckning.
Olodaterol har en plasmaproteinbindning på ca 60 % och uppvisar en distributionsvolym på 1 110 liter. Olodaterol är ett substrat för transportörerna P‑gp, OAT1, OAT3 och OCT1. Olodaterol är inte ett substrat för följande transportörer: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP‑B, OCT2 och OCT3.

Metabolism
Tiotropium: Metabolismens omfattning är liten. Detta är tydligt då 74 % av en intravenös dos utsöndras oförändrat i urin. Estern tiotropium klyvs på icke‑enzymatisk väg till alkohol och syra (N‑metylscopin respektive ditienylglykolsyra) som inte binder till muskarinreceptorer. In vitro‑studier på humana levermikrosomer och hepatocyter visar att en del av läkemedlet (< 20 % av dosen efter intravenös tillförsel) metaboliseras genom oxidation via CYP450‑enzymerna 2D6 och 3A4 med efterföljande glutationkonjugering till ett antal fas II‑metaboliter.

Olodaterol metaboliseras huvudsakligen genom direkt glukuronidering samt O‑demetylering vid metoxidelen följt av konjugering. Av de sex metaboliter som identifierats är det endast den icke‑konjugerade demetyleringsprodukten som binder till beta₂‑receptorer. Denna metabolit är dock inte detekterbar i plasma efter inhalering under lång tid av den rekommenderade terapeutiska dosen eller doser upp till 4 gånger den terapeutiska nivån. CYP450‑isoenzymerna CYP2C9 och CYP2C8, och i mycket liten utsträckning även CYP3A4, är involverade i O‑demetyleringen av olodaterol, medan isoformerna UGT2B7, UGT1A1, 1A7 och 1A9 av uridindifosfatglykosyltransferas har visats vara involverade i bildandet av olodaterolglukuronider.

Eliminering
Tiotropium: Totalclearance hos friska frivilliga är 880 ml/min. Intravenöst administrerat tiotropium utsöndras huvudsakligen oförändrat i urinen (74 %). När KOL‑patienter inhalerar inhalationslösning och når steady state utsöndras 18,6 % av dosen i urinen. Återstoden av läkemedlet som inte absorberats når i huvudsak tarmarna och elimineras via faeces. Renalt clearance för tiotropium överskrider den glomerulära filtrationshastigheten, vilket tyder på aktiv sekretion i urinen. Den effektiva halveringstiden för tiotropium hos KOL‑patienter varierar efter inhalation mellan 27 och 45 timmar.

Olodaterol: Totalclearance för olodaterol hos friska frivilliga är 872 ml/min, och renalt clearance är 173 ml/min. Efter intravenös administrering av [¹⁴C]‑märkt olodaterol utsöndrades 38 % av den radioaktiva dosen i urin och 53 % återfanns i faeces. Andelen oförändrat olodaterol som återfanns i urin efter intravenös administrering var 19 %. Efter oral administrering utsöndrades endast 9 % av radioaktiviteten (0,7 % som oförändrat olodaterol) i urin, medan huvuddelen återfanns i faeces (84 %). Mer än 90 % av dosen utsöndrades inom 6 dagar efter intravenös administrering respektive 5 dagar efter peroral administrering. Vid steady state utsöndrades 5–7 % av olodateroldosen som oförändrat olodaterol i urinen hos friska frivilliga efter inhalation inom doseringsintervallet.
Plasmakoncentrationen av olodaterol efter inhalation minskar i flera faser med en terminal halveringstid på ungefär 45 timmar.

c. Patientrelaterade faktorer

Tiotropium: Som förväntat med alla läkemedel som främst utsöndras renalt var stigande ålder kopplat till minskat renalt clearance för tiotropium (347 ml/min hos KOL‑patienter < 65 år och 275 ml/min hos KOL‑patienter ≥ 65 år). Detta medförde ingen motsvarande ökning av AUC_0‑6,ss eller C_max,ss.

Olodaterol: En farmakokinetisk metaanalys av data från två kontrollerade kliniska studier, som inkluderade 405 patienter med KOL och 296 patienter med astma, visade att ingen dosjustering till följd av effekten av ålder, kön eller vikt på den systemiska exponeringen för olodaterol är nödvändig.

Etnicitet
Olodaterol: Jämförelse av farmakokinetiska data inom och mellan olodaterolstudier visade på en trend där japaner och andra asiater hade högre systemisk exponering än vita.
Inga säkerhetsrisker observerades i upp till ett år långa kliniska olodaterolstudier med vita och asiater som fick behandling med olodaterol i doser upp till två gånger den rekommenderade terapeutiska dosen.

Nedsatt njurfunktion
Tiotropium: Efter inhalation av tiotropium en gång dagligen till steady state hos KOL‑patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50–80 ml/min) ökade AUC_0‑6,ss något (1,8–30 %), och C_max,ss‑värdena var jämförbara med dem hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min). Hos personer med medelsvår till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 ml/min) ledde intravenös administrering av tiotropium till en fördubbling av total exponering (82 % högre AUC_0‑4h och 52 % högre C_max) jämfört med personer med normal njurfunktion, vilket bekräftades av observationer efter tillförsel av inhalationspulver.

Olodaterol: Det förekom inga kliniskt relevanta ökningar av den systemiska exponeringen hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion
Tiotropium: Leverinsufficiens förväntas inte ha någon relevant inverkan på farmakokinetiken för tiotropium. Tiotropium elimineras främst genom renal utsöndring (74 % hos unga friska frivilliga) och genom enkel icke‑enzymatisk esterklyvning till farmakologiskt inaktiva produkter.

Olodaterol: Inga skillnader i eliminering eller proteinbindning observerades för olodaterol hos personer med lindrig eller medelsvår leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner. Inga studier med personer med svår leverfunktionsnedsättning har utförts.

Tiotropium + olodaterol
I prekliniska studier med kombinationen tiotropium/olodaterol observerades effekter endast vid exponeringar som överstiger den maximala humana exponeringen i så hög grad att relevansen med tanke på klinisk användning är liten.

Tiotropium
Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Skadliga effekter med avseende på dräktighet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling kunde endast visas vid doser som var toxiska för moderdjuren. Tiotropiumbromid hade inga teratogena effekter hos råtta eller kanin. Förändringar i luftvägarna (irritation) och urogenitala organ (prostatit) samt reproduktionstoxikologiska effekter observerades vid lokal eller systemisk exponering som var mer än femfaldigt högre än den terapeutiska exponeringen.

Olodaterol
Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
En ökad incidens av leiomyom i mesovarium hos råttor samt uterusmyom och leiomyosarkom hos möss observerades. Dessa betraktas som klasseffekter som uppträder hos gnagare efter långtidsexponering för höga doser β₂‑agonister. Hittills har inte β₂‑agonister associerats med cancer hos människa.

Inga teratogena effekter förekom hos råttor som inhalerade doser på upp till 1 054 mikrogram/kg/dag (> 2 600 gånger den humana exponeringen [AUC_(0‑24h)] vid dosen 5 mikrogram). När dräktiga NZW‑kaniner inhalerade olodateroldoser på 2 489 mikrogram/kg/dag (cirka 7 130 gånger den humana exponeringen vid dosen 5 mikrogram baserat på AUC_(0‑24h)) observerades fetal toxicitet som är karakteristisk vid stimulering av betaadrenerga receptorer och som inkluderar ojämn benbildning, korta/böjda skelettdelar, delvis öppna ögon, gomspalt och kardiovaskulära avvikelser. Inga signifikanta effekter observerades vid inhalerade doser om 974 mikrogram/kg/dag (ungefär 1 353 gånger dosen 5 mikrogram baserat på AUC_(0‑24h).

Bensalkoniumklorid
Dinatriumedetat
Renat vatten
1 M saltsyra (för pH‑justering)

Ej relevant.

3 år

Hållbarhet av läkemedelsbehållare vid användning: 3 månader

Hållbarhet av inhalator vid användning: 1 år
Rekommenderad användning: 6 läkemedelsbehållare per inhalator

Notera: Respimat inhalator för flergångsbruk har testats med 540 puffar (motsvarande 9 läkemedelsbehållare) med bibehållen funktion.

Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

INSPIOLTO RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5/2,5 mikrog (L:ei) 60 suihketta (täyttöpakkaus, 30 annosta) (59,25 €), 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 30 annosta) (60,75 €), 3 x 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 3x30 annosta) (169,65 €), 3 x 60 suihketta (täyttöpakkaus, 3x30 annosta) (165,62 €)

PF-selosteen tieto

Typ och material i behållaren som är i kontakt med läkemedlet:
Lösningen fylls i en behållare av polyeten/polypropen med ett polypropenlock med integrerad silikonring för försegling. Behållaren ligger i en aluminiumcylinder.
Varje behållare innehåller 4 ml inhalationsvätska.

Förpackningsstorlekar och inhalatorer:

1‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och en läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och tre läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera

1‑pack refill: 1 läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack refill: 3 läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös inhalationsvätska

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

INSPIOLTO RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5/2,5 mikrog 60 suihketta, 60 suihketta, 3 x 60 suihketta, 3 x 60 suihketta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AL06

15.07.2024