STRIVERDI RESPIMAT inhalationsvätska, lösning 2,5 mikrog

Den levererade dosen är 2,5 mikrogram olodaterol (som hydroklorid) per puff. Den levererade dosen är den dos som patienten får genom munstycket.

Hjälpämne med känd effekt:
Detta läkemedel innehåller 0,0011 mg bensalkoniumklorid i varje puff.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsvätska, lösning

Striverdi Respimat är avsedd för som bronkdilaterande underhållsbehandling för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Dosering
Läkemedlet är endast avsett för inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast föras in i och användas i en Respimat‑inhalator.
Två puffar från Respimat inhalatorn motsvarar en dos av läkemedlet.

Vuxna
Den rekommenderade dosen är 5 mikrogram olodaterol givet som två puffar från Respimat inhalatorn en gång per dygn, vid samma tidpunkt varje dag.

Den rekommenderade dosen bör inte överskridas.

Äldre
Äldre patienter kan använda Striverdi Respimat i rekommenderad dos.

Nedsatt leverfunktion
Patienter med lindrig till medelsvår leverfunktionsnedsättning kan använda Striverdi Respimat i rekommenderad dos.

Det saknas data om användning av Striverdi Respimat hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion
Patienter med nedsatt njurfunktion kan använda Striverdi Respimat i rekommenderad dos. Det finns en begränsad mängd data om användning av Striverdi Respimat hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning.

Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av Striverdi Respimat för en pediatrisk population (under 18 år).

Administreringssätt
Detta läkemedel är avsett att användas endast som inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast föras in i och användas med Respimat inhalator för flergångsbruk. Respimat är en inhalator som genererar ett dimmoln för inhalation. Den är avsedd att användas av enbart en patient och avsedd för flera doser, som levereras från en läkemedelsbehållare. Läkemedelsbehållaren till Respimat inhalator för flergångsbruk kan bytas ut och inhalatorn kan användas med upp till 6 läkemedelsbehållare. Patienter bör läsa igenom instruktionerna för hur Respimat inhalator för flergångsbruk ska användas innan de börjar använda Striverdi Respimat.
För att säkerställa en korrekt användning av läkemedlet ska läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal visa patienten hur inhalatorn ska användas.

Instruktioner om användning och hantering, se bipacksedeln.

Striverdi Respimat är kontraindicerat för patienter som är överkänsliga mot olodaterol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Astma
Striverdi Respimat får inte användas för behandling av astma. Långtidseffekt och ‑säkerhet av olodaterol har inte undersökts hos patienter med astma.

Akut bronkospasm
Striverdi Respimat ska inte användas för behandling av akuta bronkospasmer, d.v.s. som akutläkemedel, då den är en bronkdilaterare avsedd för underhållsbehandling en gång om dagen.

Överkänslighet
Liksom med alla läkemedel kan omedelbara överkänslighetsreaktioner förekomma efter administrering av Striverdi Respimat.

Paradoxal bronkospasm
Liksom andra inhalationsläkemedel kan även Striverdi Respimat orsaka paradoxal bronkospasm som kan vara livshotande. Om paradoxal bronkospasm förekommer ska behandlingen med Striverdi Respimat avbrytas omedelbart och alternativ behandling sättas in.

Systemiska effekter
Långverkande beta₂‑agonister ska ges med försiktighet till patienter med kardiovaskulära sjukdomar, framförallt ischemisk hjärtsjukdom, svår hjärtdekompensation, arytmier, hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati, hypertoni eller aneurysm, till patienter med tyreotoxikos eller någon sjukdom som orsakar kramper, till patienter med känd eller misstänkt förlängning av QT‑intervallet (t.ex. QT > 0,44 s) och till patienter som är ovanligt känsliga för sympatomimetiska aminer.

Patienter med följande i anamnesen exkluderades från de kliniska studierna: hjärtinfarkt under det senaste året, instabil eller livshotande arytmi, sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt under det senaste året eller diagnosen paroxysmal takykardi (> 100 slag per minut). Därför är erfarenheterna från dessa patientgrupper begränsade. Striverdi Respimat bör användas med försiktighet i dessa patientgrupper.

Kardiovaskulära effekter
Liksom andra beta₂‑agonister kan också olodaterol orsaka kliniskt betydelsefulla kardiovaskulära effekter hos vissa patienter, vilket tar sig uttryck i en ökning av puls eller blodtryck och/eller andra symtom. Om sådana effekter uppstår kan behandlingen behöva avbrytas. Dessutom har betaagonister observerats ge upphov till förändringar på EKG, såsom flackare T‑våg och ST‑sänkning. Den kliniska signifikansen av dessa observationer är dock okänd.

Hypokalemi
Beta₂‑agonister kan orsaka signifikant hypokalemi hos vissa patienter, vilket kan leda till kardiovaskulära biverkningar. Sänkningen av serumkaliumnivåerna är vanligtvis övergående, och kaliumtillskott behövs därmed inte. Hos patienter med svår KOL kan hypokalemin förvärras av hypoxi och annan samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner), vilket kan öka mottagligheten för arytmier.

Hyperglykemi
Inhalation av höga doser av beta₂‑agonister kan medföra en ökning av glukos i plasma.

Anestesi
Försiktighet bör iakttas om användning av anestetika i form av halogenerade kolväten planeras under en operation, eftersom bronkdilaterande betaagonister ökar mottagligheten för hjärtbiverkningar.

Hjälpämnen
Bensalkoniumklorid kan orsaka väsande andning och andningssvårigheter (kramp i luftrören), särskilt om du har astma.

Striverdi Respimat ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller långverkande beta₂‑agonister.
Patienter som regelbundet har inhalerat kortverkande beta₂‑agonister (t.ex. 4 gånger dagligen) ska instrueras att använda dessa endast för symtomlindring av akuta luftvägssymtom.

Adrenerga medel
Samtidig behandling med andra adrenerga medel (som monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling) kan förstärka biverkningarna av Striverdi Respimat.

Xantinderivat, steroider eller diuretika
Samtidig behandling med xantinderivat, steroider, eller icke‑kaliumsparande diuretika kan förstärka en hypokalemisk effekt av betaagonister (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Betablockerare
Betablockerare kan försvaga eller motverka effekten av Striverdi Respimat. Striverdi Respimat får därför ges tillsammans med betablockerare (inklusive ögondroppar) endast om det finns tvingande skäl till detta. I detta sammanhang bör kardioselektiva betablockerare övervägas, men även de ska ges med försiktighet.

MAO‑hämmare och tricykliska antidepressiva läkemedel, QTc‑förlängande läkemedel
Monoaminoxidashämmare, tricykliska antidepressiva eller andra läkemedel som är kända för att ge en förlängning av QTc‑intervallet kan förstärka påverkan av Striverdi Respimat på det kardiovaskulära systemet.

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner
Ingen relevant effekt på systemisk exponering av olodaterol har observerats i läkemedelsinteraktionsstudier med samtidig administrering av olodaterol och flukonazol, som användes som modellsubstans för CYP2C9‑hämmare.

Samtidig administrering av olodaterol och ketokonazol, som är en potent P‑gp- och CYP‑hämmare, ökade den systemiska exponeringen av olodaterol med ungefär 70 %. Ingen dosjustering behövs.

Samtidig administrering av olodaterol och tiotropium har ingen relevant effekt på den systemiska exponeringen av något av läkemedlen.

In vitro‑studier har visat att olodaterol inte hämmar CYP‑enzymer eller läkemedelstransportörer vid de plasmakoncentrationer som uppnåtts vid klinisk användning.

Graviditet
Det finns inga data från användning av Striverdi Respimat i gravida kvinnor.
Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevant exponering (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).
Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Striverdi Respimat under graviditet.

Liksom andra beta₂‑agonister kan olodaterol förhindra värkarbetet vid förlossningar på grund av dess avslappnande effekt på livmoderns glatta muskulatur.

Amning
Kliniska data från ammande kvinnor som exponerats för olodaterol saknas.

Det är okänt om olodaterol eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att olodaterol och/eller dess metaboliter utsöndras i mjölk.

Då den systemiska exponeringen av olodaterol/metaboliter hos ammande kvinnor är försumbar vid humandosen 5 mikrogram per dag förväntas inga relevanta effekter på det ammade barnet.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Striverdi Respimat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet
Kliniska data avseende påverkan på fertilitet saknas för Striverdi Respimat. Prekliniska studier med olodaterol påvisade inga negativa effekter på fertilitet.

Inga studier har utförts beträffande förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienterna ska dock upplysas om att yrsel har rapporterats i kliniska studier. Därför ska försiktighet rekommenderas vid framförande av fordon och användande av maskiner. Om patienterna upplever yrsel ska de undvika att utföra potentiellt riskfyllda uppgifter såsom att framföra fordon eller använda maskiner.

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna vid de rekommenderade doserna var nasofaryngit, yrsel, hypertoni, utslag och artralgi. Dessa var vanligtvis lindriga eller medelsvåra.

b. Tabellerad sammanfattning av biverkningar

Frekvenserna som tilldelats de listade biverkningarna nedan är baserade på grovt beräknade incidenser av biverkningar (d.v.s. händelser som hänförts till olodaterol) som observerats i gruppen (1 035 patienter) som fick 5 mikrogram olodaterol i sex poolade, placebokontrollerade kliniska studier med parallella grupper med KOL‑patienter, där behandlingsperiodernas längd sträckte sig från 4 till 48 veckor.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention:
Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Förekomsten av utslag kan anses vara en överkänslighetsreaktion mot Striverdi Respimat. Liksom med andra topikalt absorberade läkemedel kan andra överkänslighetsreaktioner utvecklas.

d. Biverkningsprofilen för beta₂‑agonister

Striverdi Respimat tillhör klassen långverkande beta₂‑agonister. Därför ska hänsyn tas till förekomsten av biverkningar som förknippas med klassen betaagonister (t.ex. takykardi, arytmi, palpitationer, myokardischemi, angina pectoris, hypertoni eller hypotoni, tremor, huvudvärk, nervositet, sömnlöshet, yrsel, muntorrhet, illamående, muskelspasmer, trötthet, allmän sjukdomskänsla, hypokalemi, hyperglykemi och metabolisk acidos).

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta‑riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Symtom
En överdos av olodaterol leder troligtvis till förstärkning av de effekter som är typiska för beta₂‑agonister, t.ex. myokardischemi, hypertoni eller hypotoni, takykardi, arytmi, palpitationer, yrsel, nervositet, sömnlöshet, ångest, huvudvärk, tremor, muntorrhet, muskelspasmer, illamående, trötthet, allmän sjukdomskänsla, hypokalemi, hyperglykemi och metabolisk acidos.

Behandling av överdos
Behandlingen med Striverdi Respimat bör avbrytas. Understödjande och symtomatisk behandling är indicerat. I allvarliga fall bör patienten läggas in på sjukhus. Användning av kardioselektiva betablockerare kan övervägas, men endast med mycket stor försiktighet eftersom användning av betablockerare kan utlösa bronkospasm.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar; selektiva beta‑2‑stimulerande medel, ATC‑kod: R03AC19

Verkningsmekanism

Olodaterol binder med hög affinitet och hög selektivitet till humana beta₂‑receptorer.
In vitro‑studier har visat att olodaterol har 241 gånger högre agonistverkan på beta₂‑receptorer jämfört med på beta₁‑receptorer och 2 299 gånger högre agonistverkan jämfört med på beta₃‑receptorer.
Substansen utövar sin farmakologiska verkan genom att binda till, och aktivera, beta₂‑receptorer efter topikal administrering genom inhalation.
Aktivering av dessa receptorer i luftvägarna ger en stimulering av intracellulärt adenylcyklas, ett enzym som medierar syntesen av cykliskt 3’,5’‑adenosinmonofosfat (cAMP). Förhöjda nivåer av cAMP ger bronkdilatation genom relaxering av de glatta muskelcellerna i luftvägarna.
Olodaterol har den prekliniska profilen av en långverkande selektiv beta₂‑agonist (LABA) med en snabbt insättande effekt och en verkningstid på minst 24 timmar.

Betareceptorer delas in i tre subtyper, där beta₁‑receptorer främst uttrycks på glatt muskulatur i hjärtat, beta₂‑receptorer uttrycks övervägande i den glatta muskulaturen i luftvägarna och beta₃‑receptorer uttrycks övervägande i fettvävnad. Beta₂‑agonister har en bronkdilaterande effekt. Även om beta₂‑receptorer är den dominerande adrenerga receptortypen i den glatta muskulaturen i luftvägarna finns de också på cellmembranen av en mängd andra celltyper, inklusive lungepitel- och endotelceller, och i hjärtat. Den exakta funktionen hos beta₂‑receptorer i hjärtat är inte känd, men förekomsten av dem medför dock en risk för att till och med mycket selektiva beta₂‑agonister kan ha effekt på hjärtat.

Effekter på hjärtats elektrofysiologi

Olodaterols effekt på QT‑/QTc‑intervallet på EKG undersöktes hos 24 friska frivilliga (både män och kvinnor) i en dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad studie, där moxifloxacin användes som aktivt jämförelseläkemedel. När enkeldoser av olodaterol på 10, 20, 30 och 50 mikrogram jämfördes med placebo konstaterades en dosberoende ökning av medelvärdet för förändringar från utgångsläget i QT‑intervallet 20 minuter till 2 timmar efter dosering, från 1,6 millisekunder (10 mikrogram olodaterol) till 6,5 millisekunder (50 mikrogram olodaterol), och den övre gränsen för det tvåsidiga konfidensintervallet på 90 % var under 10 millisekunder vid alla dosnivåer för individuellt korrigerat QT‑intervall (QTcI).

Effekten av 5 mikrogram och 10 mikrogram Striverdi Respimat på hjärtfrekvens och hjärtrytm undersöktes genom kontinuerlig EKG‑kontroll under 24 timmar (Holter‑EKG) i en undergrupp omfattande 772 patienter under 48 veckor långa placebokontrollerade kliniska fas 3‑studier. Det observerades inga dos- eller tidsberoende trender eller mönster beträffande storleken på medelförändringarna av hjärtfrekvens eller prematura hjärtslag. Inga signifikanta skillnader i förändringarna av antalet prematura hjärtslag från utgångsläget till avslutad behandling observerades mellan grupperna som fick 5 mikrogram olodaterol, 10 mikrogram olodaterol eller placebo.

Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III för Striverdi Respimat inkluderade fyra par av likadana, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med 3 533 KOL‑patienter (1 281 fick dosen 5 mikrogram, 1 284 fick dosen 10 mikrogram):

(i.) två likadana 48 veckor långa placebo- och aktivt kontrollerade parallellgruppsstudier med 12 mikrogram formoterol som aktivt jämförelseläkemedel [studierna 1 och 2]

(ii.) två likadana 48 veckor långa placebokontrollerade parallellgruppsstudier [studierna 3 och 4]

(iii.) två likadana 6 veckor långa placebo- och aktivt kontrollerade cross‑overstudier med 12 mikrogram formoterol som aktivt jämförelseläkemedel [studierna 5 och 6]

(iv.) två likadana 6 veckor långa placebo- och aktivt kontrollerade cross‑overstudier med 18 mikrogram tiotropium administrerat med HandiHaler en gång dagligen som aktivt jämförelseläkemedel [studierna 7 och 8].

Alla studier innefattade lungfunktionstester (forcerad expiratorisk volym under första sekunden, FEV₁). I de 48 veckor långa studierna utvärderades lungfunktionssvar vid topp- (AUC₀‑₃) och dalvärdena, och i de 6 veckor långa studierna utvärderades lungfunktionsprofilen över ett kontinuerligt doseringsintervall på 24 timmar. De två likadana 48 veckor långa placebo- och aktivt kontrollerade studierna innefattade också dyspnémätning med hjälp av Transition Dyspnea Index (TDI‑skalan) samt mätning av hälsorelaterad livskvalitet med frågeformuläret St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).

Patienterna som inkluderades i fas III‑programmet var 40 år eller äldre och hade en klinisk KOL‑diagnos. De hade rökt i minst 10 paketår och hade en medelsvår till mycket svår lungfunktionsnedsättning (FEV₁ mindre än 80 % av förväntat normalvärde efter användning av bronkdilaterare [GOLD‑stadium II–IV]; FEV₁/FVC‑kvot på mindre än 70 % efter användning av bronkdilaterare).

Patientkaraktäristika

Majoriteten av de 3 104 patienterna som rekryterades till de globala 48 veckor långa studierna [studierna 1 och 2 samt 3 och 4] var män (77 %), vita (66 %) eller asiater (32 %) och hade en medelålder på 64 år. Medelvärdet för FEV₁ efter användning av en bronkdilaterare var 1,38 l (GOLD II [50 %], GOLD III [40 %], GOLD IV [10 %]). Medelvärdet för beta₂‑agonistsvar var 15 % av utgångsvärdet (0,160 l). Med undantag för andra långverkande beta₂‑agonister tilläts all annan samtidig lungmedicinering (t.ex. tiotropium [24 %], ipratropium [25 %], inhalerade steroider [45 %], xantiner [16 %]). Patienterna som inkluderades stratifierades enligt tiotropiumanvändning. I alla fyra studierna var de primära effektmåtten för lungfunktion förändringen i FEV₁ AUC₀‑₃ från utgångsläget före behandling samt förändringen i FEV₁‑dalvärdet (före dosering) från utgångsläget före behandling (efter 24 veckor i studierna 1 och 2; efter 12 veckor i studierna 3 och 4).

Sexveckorsstudierna (studierna 5 och 6 samt 7 och 8) genomfördes i Europa och Nordamerika. I studierna 5 och 6 var majoriteten av de 199 rekryterade patienterna män (53 %) och vita (93 %) med en medelålder på 63 år. Medelvärdet för FEV₁ efter användning av en bronkdilaterare var 1,43 l (GOLD II [54 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [7 %]). Medelvärdet för beta₂‑agonistsvaret var 17 % av utgångsvärdet (0,187 l). Med undantag för andra långverkande beta₂‑agonister tilläts all annan samtidig lungmedicinering (t.ex. tiotropium [24 %], ipratropium [16 %], inhalerade steroider [31 %], xantiner [0,5 %]). I studierna 7 och 8 var majoriteten av de 230 rekryterade patienterna män (69 %) och vita (99,6 %) med en medelålder på 62 år. Medelvärdet för FEV₁ efter användning av en bronkdilaterare var 1,55 l (GOLD II [57 %], GOLD III [35 %], GOLD IV [7 %]). Medelvärdet för beta₂‑agonistsvaret var 18 % av utgångsvärdet (0,203 l). Med undantag för andra långverkande beta₂‑agonister och antikolinergika tilläts all annan samtidig lungmedicinering (t.ex. inhalerade steroider [49 %], xantiner [7 %]).

Lungfunktion

I de 48 veckor långa studierna gavs 5 mikrogram Striverdi Respimat på morgonen en gång dagligen, vilket ledde till en signifikant förbättring (p < 0,0001) av lungfunktionen inom 5 minuter efter första dosen (medelökning av FEV₁ på 0,130 l jämfört med utgångsvärdet på 1,18 l före behandling). Den signifikanta förbättringen av lungfunktionen bibehölls i 24 timmar (medelökning av FEV₁ AUC₀‑₃ på 0,162 l jämfört med placebo, p < 0,0001; medelökning av FEV₁‑dalvärdet vid 24 timmar på 0,071 l jämfört med placebo, p < 0,0001). Förbättringen av lungfunktionen var tydlig hos både tiotropiumanvändare och icke‑tiotropiumanvändare. Storleken på den bronkdilaterande effekten av olodaterol (FEV₁ AUC₀‑₃‑respons) var beroende av graden av reversibilitet beträffande begränsningen av luftflödet vid utgångsläget (testades genom administrering av en kortverkande bronkdilaterande betaagonist). Patienter som hade en högre grad av reversibilitet vid utgångsläget uppvisade generellt en bättre bronkdilaterande respons med olodaterol än patienter med en lägre grad av reversibilitet vid utgångsläget. För både olodaterol och det aktiva jämförelseläkemedlet var den bronkdilaterande effekten (uppmätt i liter) lägre hos patienter med svårare KOL. Den bronkdilaterande effekten av Striverdi Respimat bibehölls genom hela den 48 veckor långa behandlingsperioden. Striverdi Respimat förbättrade också PEF‑värdena (det maximala utandningsflödet) morgon och kväll vid patientens dagliga mätningar jämfört med placebo.

I sexveckorsstudierna förbättrade Striverdi Respimat FEV₁‑responsen i signifikant högre utsträckning än placebo (p < 0,0001) under hela doseringsintervallet på 24 timmar (medelökning av FEV₁ AUC₀‑₃ på 0,175 l [studierna 5 och 6] och 0,211 l [studierna 7 och 8] jämfört med placebo, p < 0,0001; medelökning av FEV₁ AUC₀‑₂₄ på 0,137 l [studierna 5 och 6] och 0,168 l [studierna 7 och 8] jämfört med placebo, p < 0,0001; medelökning av FEV₁‑dalvärdet vid 24 timmar på 0,102 l [studierna 5 och 6] och 0,134 l [studierna 7 och 8] jämfört med placebo, p < 0,0001). Förbättringen av lungfunktionen var jämförbar med den vid användning av formoterol två gånger dagligen (studierna 5 och 6; medelökning av FEV₁ AUC_0-3 på 0,205 l jämfört med placebo; medelökning av FEV₁‑dalvärdet vid 24 timmar på 0,108 l jämfört med placebo [p < 0,0001]) eller tiotropium administrerat med HandiHaler en gång dagligen (studierna 7 och 8; medelökning av FEV₁ AUC_0-3 på 0,211 l jämfört med placebo; medelökning av FEV₁‑dalvärdet vid 24 timmar på 0,129 l jämfört med placebo [p < 0,0001]).

Dyspné, hälsorelaterad livskvalitet, användning av akutläkemedel, patientens allmänna bedömning

Transition Dyspnea Index (TDI) och frågeformuläret St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ingick också i de sinsemellan likadana placebo- och aktivt kontrollerade 48 veckor långa studierna [studierna 1 och 2].

Efter 24 veckor fanns ingen signifikant skillnad mellan Striverdi Respimat, formoterol och placebo i fokala TDI‑poäng, på grund av en oväntad förbättring av måendet hos personerna i placebogruppen i ena studien (tabell 1). Vid en post hoc‑analys, där de patienter som avbrutit behandlingen beaktades, var skillnaden mellan Striverdi Respimat och placebo signifikant.

Tabell 1 TDI‑poäng efter 24 veckors behandling

Efter 24 veckor hade Striverdi Respimat signifikant förbättrat medelvärdet för totala SGRQ‑poäng jämfört med placebo (tabell 2), och förbättringar sågs på alla tre områden som SGRQ‑formuläret täcker (symtom, aktiviteter, inverkan). I jämförelse med placebo uppvisade en högre andel av de patienter som behandlades med Striverdi Respimat (50,2 % jämfört med 36,4 %, p < 0,0001) en förbättring av totala SGRQ‑poäng som översteg den minsta kliniskt betydelsefulla förändringen (MCID) (4 enheter).

Tabell 2 Totala SGRQ‑poäng efter 24 veckors behandling

Patienter som behandlades med Striverdi Respimat använde akutläkemedel i form av salbutamol dag- och nattetid i mindre grad i jämförelse med de patienter som fick placebo.

I alla 48 veckor långa studier upplevde patienterna som behandlats med Striverdi Respimat en större förbättring av sin luftvägssjukdom i jämförelse med de patienter som fått placebo, vilket mättes genom patientens allmänna bedömning, Patient’s Global Rating (PGR).

Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Striverdi Respimat för alla grupper av den pediatriska populationen för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

a. Allmän introduktion

Informationen om farmakokinetiken för olodaterol har erhållits från friska personer, KOL- och astmapatienter efter oral inhalation av preparatet i terapeutiska doser eller doser högre än dessa.

Olodaterol uppvisade linjär farmakokinetik med en dosproportionell ökning av den systemiska exponeringen efter inhalerade enkeldoser på 5–70 mikrogram och efter upprepade inhalationer en gång dagligen av doser på 2–20 mikrogram.

Vid upprepade inhalationer en gång dagligen uppnåddes steady state för olodaterol i plasma efter 8 dagar, och exponeringen var upp till 1,8 gånger större i jämförelse med en enkeldos.

b. Allmänna egenskaper hos den aktiva substansen efter administrering av läkemedlet

Absorption
Olodaterol når generellt maximal plasmakoncentration inom 10–20 minuter efter inhalation av läkemedlet. Hos friska frivilliga uppskattades den absoluta biotillgängligheten för olodaterol efter inhalation vara ungefär 30 %, medan den absoluta biotillgängligheten var under 1 % när läkemedlet gavs som en oral lösning. Den systemiska tillgängligheten för olodaterol efter inhalation bestäms således främst av lungabsorptionen.

Distribution
Olodaterol uppvisar flerkompartmentkinetik vid såväl inhalering som vid intravenös administrering. Distributionsvolymen är stor (1 110 l), vilket tyder på en omfattande distribution till vävnader. In vitro har [¹⁴C]‑märkt olodaterol en koncentrationsoberoende bindning till humana plasmaproteiner på ungefär 60 %.
Olodaterol är ett substrat för transportörerna P‑gp, OAT1, OAT3 och OCT1. Olodaterol är inte ett substrat för följande transportörer: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP‑B, OCT2 och OCT3.

Metabolism
Olodaterol metaboliseras huvudsakligen genom direkt glukuronidering samt O‑demetylering vid metoxidelen följt av konjugering. Av de sex metaboliter som identifierats är det endast den icke‑konjugerade demetyleringsprodukten som binder till beta₂‑receptorer. Denna metabolit är dock inte detekterbar i plasma efter inhalering under lång tid av den rekommenderade terapeutiska dosen eller doser upp till 4 gånger den terapeutiska nivån. Olodaterol betraktas därför som den enda relevanta föreningen vad beträffar farmakologisk verkan.

CYP450‑isoenzymerna CYP2C9 och CYP2C8, och i mycket liten utsträckning även CYP3A4, är involverade i O‑demetyleringen av olodaterol, medan isoformerna UGT2B7, UGT1A1, 1A7 och 1A9 av uridindifosfatglykosyltransferas har visats vara involverade i bildandet av olodaterolglukuronider.

Eliminering
Totalclearance för olodaterol hos friska frivilliga är 872 ml/min och renalt clearance är 173 ml/min.

Efter intravenös administrering av [¹⁴C]‑märkt olodaterol utsöndrades 38 % av den radioaktiva dosen i urin och 53 % återfanns i faeces. Andelen oförändrat olodaterol som återfanns i urin efter intravenös administrering var 19 %. Efter oral administrering utsöndrades endast 9 % av radioaktiviteten (0,7 % som oförändrat olodaterol) i urin, medan huvuddelen återfanns i faeces (84 %). Mer än 90 % av dosen utsöndrades inom 6 dagar efter intravenös administrering respektive 5 dagar efter peroral administrering. Vid steady state utsöndrades 5–7 % av olodateroldosen som oförändrat olodaterol i urinen hos friska frivilliga efter inhalation inom doseringsintervallet.

Plasmakoncentrationen av olodaterol efter inhalation minskar i flera faser med en terminal halveringstid på ungefär 45 timmar.

c. Patientrelaterade faktorer

En farmakokinetisk metaanalys av data från två kontrollerade kliniska studier inkluderade 405 patienter med KOL och 296 patienter med astma, vilka fick behandling med Striverdi Respimat.

Analysen visade att ingen dosjustering till följd av effekten av ålder, kön eller vikt på den systemiska exponeringen är nödvändig för patienter med KOL efter inhalation av Striverdi Respimat.

Nedsatt njurfunktion
Det förekom inga kliniskt relevanta ökningar av den systemiska exponeringen hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion
Inga skillnader i eliminering eller proteinbindning observerades för olodaterol hos personer med lindrig eller medelsvår leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner. Inga studier med personer med svår leverfunktionsnedsättning har utförts.

Etnicitet
Jämförelse av farmakokinetiska data inom och mellan studier visade på en trend där japaner och andra asiater hade högre systemisk exponering än vita.
Inga säkerhetsrisker observerades i upp till ett år långa kliniska studier med vita och asiater som fick behandling med Striverdi Respimat i doser upp till två gånger den rekommenderade terapeutiska dosen.

I prekliniska studier sågs effekter endast vid exponeringar som överstiger den maximala humana exponeringen i så hög grad att relevansen med tanke på klinisk användning är liten.

Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.
En ökad incidens av leiomyom i mesovarium hos råttor samt uterusmyom och leiomyosarkom hos möss observerades. Dessa betraktas som klasseffekter som uppträder hos gnagare efter långtidsexponering för höga doser β₂‑agonister. Hittills har inte β₂‑agonister associerats med cancer hos människa.

Inga teratogena effekter förekom hos råttor som inhalerade doser på upp till 1 054 mikrogram/kg/dag (ungefär 1 600 gånger den högsta rekommenderade dagliga inhalationsdosen för vuxna, 5 mikrogram, i förhållande till kroppsytan [mg/m²]). När dräktiga NZW‑kaniner inhalerade olodateroldoser på 2 489 mikrogram/kg/dag (>3 500 gånger högre AUC_0-24‑exponering jämfört med den högsta rekommenderade dagliga inhalationsdosen för vuxna) observerades fetal toxicitet som är karakteristisk vid stimulering av betaadrenerga receptorer och som inkluderar ojämn benbildning, korta/böjda skelettdelar, delvis öppna ögon, gomspalt och kardiovaskulära avvikelser.
Inga signifikanta effekter observerades vid inhalerade doser om 974 mikrogram/kg/dag (ungefär 1 580 gånger högre än den högsta rekommenderade dagliga inhalationsdosen för vuxna, i förhållande till kroppsytan [mg/m²]).

Bensalkoniumklorid
Dinatriumedetat
Renat vatten
Citronsyra (vattenfri)

Ej relevant.

3 år

Hållbarhet av läkemedelsbehållare vid användning: 3 månader

Hållbarhet av inhalator vid användning: 1 år
Rekommenderad användning: 6 läkemedelsbehållare per inhalator

Notera: Respimat inhalator för flergångsbruk har testats med 540 puffar (motsvarande 9 läkemedelsbehållare) med bibehållen funktion.

Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

STRIVERDI RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog (L:ei) 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 30 annosta) (35,82 €)

PF-selosteen tieto

Typ och material i behållaren som är i kontakt med läkemedlet:
Lösningen fylls i en behållare av polyeten/polypropen med ett polypropenlock med integrerad silikonring för försegling. Behållaren ligger i en aluminiumcylinder.
Varje behållare innehåller 4 ml inhalationsvätska.

Förpackningsstorlekar och inhalatorer:

1‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och en läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och tre läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera

1‑pack refill: 1 läkemedelsbehållare som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack refill: 3 läkemedelsbehållare som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös inhalationsvätska

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

STRIVERDI RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03AC19

15.07.2024