SPIRIVA RESPIMAT inhalationsvätska, lösning 2,5 mikrog

Den levererade dosen är 2,5 mikrogram tiotropium per puff (2 puffar motsvarar en dos av läkemedlet), vilket motsvarar 3,124 mikrogram tiotropiumbromidmonohydrat.
Den levererade dosen är den dos som patienten får genom munstycket.

Hjälpämne med känd effekt:
Detta läkemedel innehåller 0,0011 mg bensalkoniumklorid per puff.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationsvätska, lösning

KOL
Spiriva Respimat är en bronkdilaterare för underhållsbehandling, avsedd för symtomlindring hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Astma
Spiriva Respimat används som tillägg vid bronkdilaterande underhållsbehandling hos patienter i åldern 6 år och äldre som har svår astma och som har haft en eller flera svåra astmaexacerbationer under det senaste året (se avsnitten Dosering och administreringssätt och Farmakodynamiska egenskaper).

Dosering
Läkemedlet är endast avsett för inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast sättas in och användas i Respimat‑inhalatorn (se avsnitt Dosering och administreringssätt).
Två puffar från Respimat‑inhalatorn motsvarar en dos av läkemedlet.
Den rekommenderade dosen för vuxna är 5 mikrogram tiotropium givet som två puffar från Respimat‑inhalatorn en gång per dygn, vid samma tidpunkt varje dag.

Den rekommenderade dosen bör inte överskridas.

Vid behandling av astma ses den fulla effekten efter ett flertal doser av läkemedlet. Hos vuxna patienter med svår astma ska tiotropium användas med en inhalationssteroid (≥ 800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) och minst ett tilläggsläkemedel.

Speciella patientgrupper:

Äldre patienter kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos.

Patienter med nedsatt njurfunktion kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos. För patienter med medelsvår till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper.

Patienter med nedsatt leverfunktion kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population
Astma
Den rekommenderade dosen för patienter i åldern 6–17 år är 5 mikrogram tiotropium givet som två puffar från Respimat‑inhalatorn en gång dagligen, vid samma tidpunkt varje dag.

Hos ungdomar (12–17 år) med svår astma ska tiotropium användas med en inhalationssteroid (> 800–1 600 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) och ett tilläggsläkemedel alternativt med en inhalationssteroid (400–800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) och två tilläggsläkemedel.

Hos barn (6–11 år) med svår astma ska tiotropium användas med en inhalationssteroid (> 400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) och ett tilläggsläkemedel alternativt med en inhalationssteroid (200–400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) och två tilläggsläkemedel.

Säkerhet och effekt för Spiriva Respimat för barn i åldern 6–17 år med medelsvår astma har inte fastställts. Säkerhet och effekt för Spiriva Respimat för barn under 6 års ålder har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitten 5.1 och 5.2 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

KOL
Det finns ingen relevant användning av Spiriva Respimat för barn och ungdomar under 18 års ålder.

Cystisk fibros
Säkerhet och effekt för Spiriva Respimat har inte fastställts (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamiska egenskaper).

Administreringssätt
Detta läkemedel är avsett att användas endast som inhalation. Läkemedelsbehållaren kan endast föras in i och användas med Respimat inhalator för flergångsbruk. Respimat är en inhalator som genererar ett dimmoln för inhalation. Den är avsedd att användas av enbart en patient och avsedd för flera doser, som levereras från en läkemedelsbehållare. Läkemedelsbehållaren till Respimat inhalator för flergångsbruk kan bytas ut och inhalatorn kan användas med upp till 6 läkemedelsbehållare. Patienter bör läsa igenom instruktionerna för hur Respimat inhalator för flergångsbruk ska användas innan de börjar använda Spiriva Respimat.
För att säkerställa korrekt användning av läkemedlet ska läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal visa patienten hur inhalatorn ska användas.

Instruktioner om användning och hantering, se bipacksedeln.

Överkänslighet mot tiotropiumbromid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot atropin eller dess derivat, t.ex. ipratropium eller oxitropium.

Hjälpämnen
Bensalkoniumklorid kan orsaka väsande andning och andningssvårigheter. Patienter med astma löper större risk att få dessa biverkningar.

Tiotropiumbromid är en bronkdilaterare för underhållsbehandling en gång per dygn. Det ska inte användas för inledande behandling vid akuta attacker av bronkospasm eller för att häva akuta symtom. I händelse av en akut attack bör en snabbverkande beta₂‑agonist användas.

Spiriva Respimat ska inte användas som monoterapi vid astma. Astmapatienter ska rådas att fortsätta med antiinflammatorisk behandling, det vill säga användning av inhalationssteroider, i oförändrad dos efter behandlingsstart med Spiriva Respimat, även om symtomen förbättras.

Omedelbara överkänslighetsreaktioner kan uppträda efter tillförsel av inhalationsvätska med tiotropiumbromid.

På grund av sin antikolinerga effekt ska tiotropiumbromid användas med försiktighet hos patienter med trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blåshalsförträngning.

Inhalationsläkemedel kan orsaka inhalationsutlöst bronkospasm.

Insättning av tiotropium ska ske med försiktighet hos patienter som haft hjärtinfarkt under det senaste halvåret, någon form av instabil eller livshotande arytmi eller arytmi som krävt intervention eller förändring av läkemedelsbehandlingen det senaste året eller som behövt läggas in på sjukhus på grund av hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) under det senaste året. Dessa patienter exkluderades från de kliniska prövningarna och dessa tillstånd kan påverkas av den antikolinerga verkningsmekanismen.

Eftersom plasmakoncentrationen av tiotropiumbromid ökar hos patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min) ska tiotropiumbromid användas endast om den förväntade nyttan överstiger den potentiella risken. Det finns ingen erfarenhet av långtidsbehandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Patienterna ska uppmärksammas på att de ska undvika att få Spiriva i ögonen. De ska informeras om att detta kan utlösa eller förvärra trångvinkelglaukom, framkalla ögonsmärta eller obehag, övergående dimsyn, halo- eller färgfenomen tillsammans med röda ögon på grund av konjunktival kongestion och kornealödem. Skulle någon kombination av dessa ögonsymtom utvecklas ska patienten avbryta behandlingen med tiotropiumbromid och omedelbart kontakta en ögonläkare.

Muntorrhet, som har observerats i samband med behandling med antikolinergika, kan vid långtidsbehandling öka risken för karies.

Tiotropiumbromid ska inte användas oftare än en gång per dygn (se avsnitt Överdosering).

Spiriva Respimat rekommenderas inte vid cystisk fibros. Om en patient med cystisk fibros använder Spiriva Respimat kan symtomen på cystisk fibros öka (t.ex. allvarliga biverkningar, pulmonella exacerbationer, luftvägsinfektioner).

Även om inga interaktionsstudier genomförts har tiotropiumbromid dock använts tillsammans med andra läkemedel utan att några kliniska tecken på interaktioner framkommit. De läkemedel som använts är sympatomimetiska bronkdilaterare, metylxantiner, orala och inhalerade steroider, antihistaminer, mukolytika, leukotrienreceptorantagonister, kromoner och anti‑IgE‑behandling, d.v.s. läkemedel som ofta används vid behandling av KOL och astma.

Samtidig användning av långverkande betaagonister eller inhalerade kortikosteroider har inte setts påverka exponeringen för tiotropium.

Samtidig tillförsel av tiotropiumbromid och andra antikolinerga läkemedel har inte undersökts och rekommenderas därför inte.

Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användning av tiotropium i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Spiriva Respimat under graviditet.

Amning
Det är okänt om tiotropiumbromid utsöndras i bröstmjölk. Trots att studier på gnagare har visat att utsöndringen av tiotropiumbromid i bröstmjölk är begränsad rekommenderas inte användning av Spiriva Respimat under amning. Tiotropiumbromid är en långverkande substans. Ett beslut om att antingen fortsätta/avbryta amningen eller fortsätta/avbryta behandlingen med Spiriva Respimat ska fattas med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling med Spiriva Respimat för modern.

Fertilitet
Kliniska data avseende fertilitet saknas för tiotropium. En preklinisk studie genomförd på tiotropium visade inte några tecken på någon negativ effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts beträffande preparatets inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomst av yrsel och dimsyn kan inverka på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Många av de listade biverkningarna kan hänföras till de antikolinerga egenskaperna hos tiotropiumbromid.

Tabellerad sammanfattning av biverkningar
Frekvenserna av biverkningarna som anges nedan är baserade på en grovt beräknad incidens av biverkningar (d.v.s. händelser som ansetts orsakade av tiotropium) som observerats i tiotropiumgruppen i sju poolade, placebokontrollerade kliniska KOL‑studier (3 282 patienter) och tolv placebokontrollerade kliniska studier med vuxna och pediatriska patienter med astma (1 930 patienter) med behandlingsperioder från fyra veckor till ett år.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention:
Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar
I kontrollerade kliniska KOL‑studier var ofta observerade biverkningar antikolinerga biverkningar som muntorrhet, som förekom hos ca 2,9 % av patienterna. Hos astmapatienter var incidensen för muntorrhet 0,83 %.

I sju kliniska KOL‑studier ledde muntorrhet till att 3 av 3 282 patienter (0,1 %) som behandlades med tiotropium avbröt behandlingen. I tolv kliniska astmastudier (1 930 patienter) avbröt ingen behandlingen på grund av muntorrhet.

Allvarliga biverkningar relaterade till den antikolinerga effekten inkluderar glaukom, förstoppning, tarmobstruktion (inklusive paralytisk ileus) och urinretention.

Pediatrisk population
Säkerhetsdatabasen inkluderar data om 560 pediatriska patienter (296 patienter i åldern 1–11 år och 264 patienter i åldern 12–17 år) från fem placebokontrollerade kliniska studier med behandlingsperioder från tolv veckor till ett år. Biverkningarnas frekvens, typ och svårighetsgrad hos den pediatriska populationen liknar den hos vuxna.

Övriga speciella populationer
Förekomsten av antikolinerga effekter kan öka med stigande ålder.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Höga doser tiotropiumbromid kan leda till antikolinerga tecken och symtom.

Det förekom dock inga systemiska antikolinerga biverkningar hos friska frivilliga som fick inhalera en engångsdos på upp till 340 mikrogram tiotropiumbromid.

Det förekom inte heller några relevanta biverkningar, förutom torr mun/svalg och torra nässlemhinnor, när friska frivilliga i 14 dagars tid gavs upp till 40 mikrogram tiotropium inhalationsvätska per dag. Från och med dag 7 såg man uttalad minskning av salivflödet.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, inhalationer, antikolinergika, ATC-kod: R03BB04

Verkningsmekanism
Tiotropiumbromid är en långverkande, specifik muskarinreceptorantagonist. Den har liknande affinitet till subtyperna M₁ till M₅. I luftvägarna binder tiotropiumbromid kompetitivt och reversibelt till M₃‑receptorerna i bronkernas glatta muskulatur och hämmar den kolinerga (bronkkonstriktiva) effekten av acetylkolin, vilket leder till relaxering av den glatta muskulaturen i bronkerna. Effekten var dosberoende och varade mer än 24 timmar. Som ett N‑kvartärt antikolinergikum är tiotropiumbromid lokalt (bronk)selektivt vid tillförsel via inhalation, och det ger upphov till ett acceptabelt terapeutiskt svar innan systemiska antikolinerga effekter uppträder.

Farmakodynamisk effekt
Dissociationen av tiotropium särskilt från M₃‑receptorerna är mycket långsam, vilket visas som en signifikant längre dissociationshalveringstid än med ipratropium. Dissociationen från M₂‑receptorerna är snabbare än från M₃‑receptorerna, vilket i funktionella in vitro‑studier tog sig uttryck i en kinetiskt kontrollerad receptorsubtypsselektivitet, så att selektiviteten riktad mot M₃ var högre än den som riktades mot M₂. Den kraftiga effekten av läkemedlet, den mycket långsamma receptordissociationen och lokala selektiviteten vid inhalation tog sig uttryck i en kliniskt signifikant och långvarig bronkdilatation hos patienter med KOL och astma.

Klinisk effekt och säkerhet vid KOL
Det kliniska utvecklingsprogrammet i fas III omfattade två ettåriga studier, två 12 veckor långa studier och två 4 veckor långa studier, alla randomiserade och dubbelblinda, som totalt inkluderade 2 901 patienter med KOL (1 038 fick dosen 5 mikrogram tiotropiumbromid). Det program som pågick ett år utgjordes av två placebokontrollerade studier. De två 12-veckorsstudierna hade både aktiv kontroll (ipratropium) och placebokontroll. I alla sex studierna studerade man lungfunktionen. I de två ettårsstudierna studerade man också hälsorelaterade parametrar som dyspné, hälsorelaterad livskvalitet och effekt på exacerbationer.

Placebokontrollerade studier

Lungfunktion
Tiotropium inhalationsvätska tillfört en gång per dygn förbättrade lungfunktionen signifikant (forcerad expiratorisk volym under första sekunden, FEV₁, och forcerad vitalkapacitet, FVC) inom 30 minuter efter första dosen, jämfört med placebo (genomsnittlig förbättring av FEV₁ efter 30 minuter: 0,113 l; 95 % konfidensintervall [KI]: 0,102–0,125 liter, p < 0,0001). Förbättringen i lungfunktion bibehölls under 24 timmar vid steady state jämfört med placebo (genomsnittlig förbättring av FEV₁: 0,122 liter; 95 % KI: 0,106–0,138 liter, p < 0,0001). Farmakodynamiskt steady state uppnåddes inom en vecka.

Spiriva Respimat förbättrade signifikant PEF‑värdena (det maximala utandningsflödet) morgon och kväll vid patientens dagliga mätningar jämfört med placebo (genomsnittlig förbättring av PEF‑värdet: på morgonen 22 l/min; 95 % KI: 18–55 l/min, p < 0,0001; och på kvällen 26 l/min; 95 % KI: 23–30 l/min, p < 0,0001).

Behandling med Spiriva Respimat ledde till minskad användning av akutmedicinering med bronkdilaterare jämfört med placebo (den genomsnittliga minskningen av akutmedicinering var 0,66 tillfällen per dag, 95 % KI: 0,51–0,81 tillfällen per dag, p < 0,0001).

Den bronkdilaterande effekten av Spiriva Respimat bibehölls under en behandlingsperiod på 1 år utan några tecken på toleransutveckling.

Dyspné, hälsorelaterad livskvalitet och KOL‑exacerbationer i ettåriga långtidsstudier

Dyspné
Spiriva Respimat lindrade signifikant dyspné hos patienterna (utvärderat enligt Transition Dyspnea Index) jämfört med placebo (genomsnittlig förbättring 1,05 enheter; 95 % KI: 0,73–1,38 enheter, p < 0,0001). Effekten bibehölls under behandlingstiden.

Hälsorelaterad livskvalitet
Förbättringen i livskvalitet enligt patienternas bedömning (mätt som genomsnittliga totalpoäng enligt frågeformuläret St. George’s Respiratory Questionnaire) i slutet av de två 1‑årsstudierna var 3,5 enheter (95 % KI: 2,1–4,9, p < 0,0001), när Spiriva Respimat jämfördes med placebo. En sänkning med 4 enheter anses kliniskt relevant.

KOL‑exacerbationer
I tre ettåriga, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade kliniska prövningar gav behandling med Spiriva Respimat en signifikant lägre risk för KOL‑exacerbationer jämfört med placebo.

KOL‑exacerbationer definierades som ”en kombination av minst två respiratoriska händelser/symtom under tre dagar eller mer som fordrat ändrad behandling (tillägg av antibiotika och/eller systemiska kortikosteroider och/eller en betydande ändring av förskriven medicinering mot respiratoriska sjukdomar)”.
Behandling med Spiriva Respimat minskade risken för sjukhusinläggning på grund av KOL‑exacerbationer (signifikant i en stor exacerbationsstudie med lämplig statistisk kraft).

Den poolade analysen av två fas‑III‑studier och en separat analys av en tilläggsstudie av exacerbationer visas i tabell 1. All luftvägsmedicinering undantaget antikolinergika och långverkande betaagonister tilläts som samtidig behandling, det vill säga snabbverkande betaagonister, inhalationssteroider och xantiner. I exacerbationsstudien var dessutom långverkande betaagonister tillåtna som tillägg.

Tabell 1: Statistisk analys av KOL‑exacerbationer och sjukhusinläggningar på grund av KOL‑exacerbationer hos patienter med medelsvår till svår KOL.

^a Tid till första händelse: antal behandlingsdagar då 25 % av patienterna hade haft minst en exacerbation, med eller utan sjukhusinläggning.
I studie A hade 25 % av patienterna med placebo haft en exacerbation vid dag 112, medan 25 % av patienterna med Spiriva Respimat hade haft en exacerbation vid dag 173 (p = 0,09); i studie B hade 25 % av patienterna med placebo haft en exacerbation vid dag 74, medan 25 % av patienterna med Spiriva Respimat hade haft en exacerbation vid dag 149 (p < 0,0001).
^b Riskkvot beräknades utifrån Cox proportionella riskmodell. Den procentuella riskreduktionen är 100(1 - riskkvot).
^c Poissonregression: riskreduktionen är 100(1 - incidenskvot).
^d Poolningen specificerades i studiedesignen. Effektmåtten för exacerbation förbättrades signifikant i individuella analyser av de två ettåriga studierna.

Långtidsstudie av tiotropium med aktiv kontroll
En storskalig randomiserad, dubbelblind, aktivkontrollerad långtidsstudie med en observationstid på upp till tre år har genomförts för att jämföra effekt och säkerhet hos Spiriva Respimat och Spiriva HandiHaler (5 711 patienter fick Spiriva Respimat; 5 694 patienter fick Spiriva HandiHaler). De primära effektvariablerna var tid till första KOL‑exacerbation, tid till mortalitet oavsett orsak och i en undergrupp (906 patienter) FEV₁‑dalvärde (före dos).

Tid till första KOL‑exacerbation var numeriskt likvärdig under studien med Spiriva Respimat och Spiriva HandiHaler (riskkvot [Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler] 0,98; 95 % KI: 0,93–1,03). Medianen för antal dagar till första KOL-exacerbation var 756 dagar för Spiriva Respimat och 719 dagar för Spiriva HandiHaler.

Den bronkdilaterande effekten av Spiriva Respimat bibehölls under 120 veckor och var liknande den för Spiriva HandiHaler. Den genomsnittliga skillnaden i FEV₁‑dalvärdet för Spiriva Respimat jämfört med Spiriva HandiHaler var -0,010 l (95 % KI: -0,038–0,018 l).

I en studie efter godkännande för försäljning, TIOSPIR‑studien, jämfördes Spiriva Respimat med Spiriva HandiHaler. Mortalitet av alla orsaker (inklusive uppföljning av vital status) var likadan mellan preparaten (riskkvot [Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler] = 0,96, 95 % KI: på 0,84–1,09). Behandlingsexponeringen var 13 135 patientår för Spiriva Respimat respektive 13 050 patientår för Spiriva HandiHaler.
I de placebokontrollerade studierna med uppföljning av vital status fram till planerat behandlingsavslut sågs en numerisk ökning av mortalitet av alla orsaker för Spiriva Respimat jämfört med placebo (riskkvot på 1,33; 95 % KI: 0,93–1,92) med en behandlingsexponering för Spiriva Respimat på 2 574 patientår; den ökade mortaliteten observerades hos patienter med kända rytmrubbningar. Med Spiriva HandiHaler uppvisades en 13 % minskning av risken för död (riskkvot inklusive vital status vid uppföljning [tiotropium/placebo] = 0,87; 95 % KI: 0,76–0,99). Behandlingsexponeringen för Spiriva HandiHaler var 10 927 patientår. Ingen ökad mortalitetsrisk observerades i undergruppen av patienter med kända rytmrubbningar i den placebokontrollerade studien med Spiriva HandiHaler eller i TIOSPIR‑studien där Spiriva Respimat jämfördes med Spiriva HandiHaler.

Klinisk effekt och säkerhet vid astmabehandling
Det kliniska fas‑III‑programmet för kronisk astma hos vuxna omfattade två ettåriga randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 907 astmapatienter (varav 453 patienter behandlades med Spiriva Respimat) som använde en kombination av inhalationssteroid (≥ 800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) tillsammans med långverkande beta₂‑agonist. Studierna inkluderade lungfunktionsmätningar och svåra exacerbationer som primära effektmått.

PrimoTinA‑astmastudierna
I de två ettåriga studierna med patienter som hade symtom trots underhållsbehandling med åtminstone inhalationssteroid (≥ 800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) plus långverkande betaagonist, sågs en kliniskt relevant förbättring av lungfunktionen när Spiriva Respimat användes som tillägg till underhållsbehandlingen, jämfört med tillägg av placebo.

Vid den 24:e veckan var de genomsnittliga förbättringarna i topp‑FEV₁ och FEV₁‑dalvärdet 0,110 liter (95 % KI: 0,063–0,158 liter, p < 0,0001) respektive 0,093 liter (95 % KI: 0,050–0,137 liter, p < 0,0001). Förbättringen av lungfunktionen jämfört med placebo höll i sig i 24 timmar.

I astmastudien PrimoTinA gav behandling av patienter med symtom (n = 453) med inhalationssteroid plus långverkande betaagonist plus tiotropium en minskad risk för svåra astmaexacerbationer med 21 % jämfört med behandling av patienter med symtom (n = 454) med inhalationssteroid plus långverkande betaagonist plus placebo. Riskreduktionen för det genomsnittliga antalet svåra astmaexacerbationer per patientår var 20 %.

Detta resultat stöds av en 31 % minskning av risken för försämring av astma och en 24 % riskreduktion av genomsnittligt antal försämringar av astma per patientår (se tabell 2).

Tabell 2: Exacerbationer hos patienter med symtom trots behandling med inhalationssteroid (≥ 800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande) plus långverkande betaagonist (PrimoTinA‑astmastudierna)

^a ≥ 800 mikrog budesonid per dygn eller motsvarande
^b Riskkvot, konfidensintervall och p‑värde har beräknats från Cox proportionella riskmodell med enbart behandling som effekt. Procentuell riskreduktion är 100(1 - riskkvot).
^c Tid till första händelse: Antal dagar med behandling fram till att 25 %/50 % av patienterna hade upplevt minst en försämring av astma/svår astmaexacerbation.
^d Incidenskvoten erhölls från Poissonregression med logexponering (räknat i år) som motvikt. Procentuell riskreduktion är 100(1 - oddskvot).

Pediatrisk population:

KOL
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Spiriva Respimat för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Astma
Alla studier som ingick i det kliniska fas‑III‑programmet för kronisk astma hos pediatriska patienter (1–17 år) var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Alla patienter stod på en underhållsbehandling med inhalationssteroid.

Svår astma
Ungdomar (i åldern 12–17 år)
I den tolv veckor långa PensieTinA‑astmastudien deltog totalt 392 patienter (varav 130 fick Spiriva Respimat) som hade astmasymtom vid behandling med hög dos inhalationssteroid plus ett tilläggsläkemedel alternativt medelhög dos inhalationssteroid och två tilläggsläkemedel.

För patienter i åldern 12–17 år definierades hög dos inhalationssteroid som en dos på > 800–1600 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande och medelhög dos som 400–800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande. Dessutom kunde patienter i åldern 12–14 år få en inhalationssteroid i dosen > 400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande plus minst ett tilläggsläkemedel alternativt ≥ 200 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande plus minst två tilläggsläkemedel.

I denna studie sågs Spiriva Respimat ge förbättrad lungfunktion jämfört med placebo vid användning som tillägg till underhållsbehandling, dock uppnåddes inte statistisk signifikans för skillnaderna i topp- och dalvärde för FEV₁.

• Vid vecka 12 var den genomsnittliga förbättringen i toppvärdet för FEV₁ 0,090 liter (95 % KI: ‑0,019–0,198 l, p = 0,1039) och i dalvärdet för FEV₁ 0,054 liter (95 % KI: -0,061–0,168 l, p = 0,3605).
• Vid vecka 12 förbättrade Spiriva Respimat signifikant morgon- och kvällsvärdena för PEF (morgon 17,4 l/min; 95 % KI: 5,1–29,6 l/min; kväll 17,6 l/min; 95 % KI: 5,9–29,6 l/min).

Barn (i åldern 6–11 år)
I den tolv veckor långa VivaTinA‑astmastudien deltog totalt 400 patienter (varav 130 fick Spiriva Respimat) som hade symtom vid behandling med hög dos inhalationssteroid plus ett tilläggsläkemedel alternativt medelhög dos inhalationssteroid plus två tilläggsläkemedel. Hög dos inhalationssteroid definierades som en dos på > 400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande och en medelhög dos som 200–400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande.
I denna studie gav behandling med Spiriva Respimat som tillägg till underhållsbehandling signifikanta förbättringar av lungfunktionen jämfört med placebo.

• Vid vecka 12 var den genomsnittliga förbättringen i topp- och dalvärdena för FEV₁ 0,139 liter (95 % KI: 0,075–0,203 l, p < 0,0001) respektive 0,087 liter (95 % KI: 0,019–0,154 l, p = 0,0117).

Medelsvår astma
Ungdomar (i åldern 12–17 år)
I den ettåriga RubaTinA‑astmastudien deltog totalt 397 patienter (varav 134 fick Spiriva Respimat) som haft astmasymtom vid behandling med medelhög dos inhalationssteroid (200–800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande för patienter i åldern 12–14 år eller 400–800 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande för patienter i åldern 15–17 år).
Behandling med Spiriva Respimat som tillägg till underhållsbehandling gav signifikanta förbättringar av lungfunktionen jämfört med placebo.

Barn (i åldern 6–11 år)
I den ettåriga CanoTinA‑astmastudien deltog totalt 401 patienter (varav 135 fick Spiriva Respimat) som hade symtom vid behandling med medelhög dos inhalationssteroid (200–400 mikrog budesonid dagligen eller motsvarande).
Behandling med Spiriva Respimat som tillägg till underhållsbehandling gav signifikanta förbättringar av lungfunktionen jämfört med placebo.

Barn (i åldern 1–5 år)
En tolv veckor lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i fas II/III (NinoTinA‑asthma) genomfördes med totalt 101 barn (varav 31 fick Spiriva Respimat) med astma som stod på en bakgrundsbehandling med en inhalationssteroid. En ventilförsedd Aerochamber Plus Flow‑VU® andningsbehållare med ansiktsmask användes för att administrera prövningsläkemedel till 98 patienter.

Det primära syftet med studien var att studera säkerheten; bedömningarna av effekten var explorativa.

Antal och andel patienter som rapporterade biverkningar oavsett orsakssamband visas i tabell 3. Antalet biverkningar kopplade till astma var lägre för Spiriva Respimat jämfört med placebo. Explorativa effektbedömningar visade inte på några skillnader mellan Spiriva Respimat och placebo.

Tabell 3: Biverkningar som rapporterades hos ≥ 5 patienter i studien NinoTinA‑asthma (barn i åldern 1–5 år)

* Underordnade MedDRA‑termer för ”astma” var antingen ”förvärrad astma” eller ”exacerbation av astma”.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Spiriva Respimat för pediatriska patienter yngre än 1 år (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

Klinisk effekt och säkerhet vid cystisk fibros

Det kliniska utvecklingsprogrammet för cystisk fibros inkluderade tre multicenterstudier med 959 patienter i åldrarna 5 månader och äldre. Patienter under 5 år använde en andningsbehållare (AeroChamber Plus^®) med ansiktsmask och var enbart inkluderade för att studera säkerhet. De två centrala studierna (en dosbestämmande studie i fas II och en bekräftande studie i fas III) jämförde effekt på lungfunktionen (FEV₁ AUC_0-4h i procent av det förväntade och FEV₁‑dalvärde) med Spiriva Respimat (tiotropium 5 mikrog: 469 patienter) jämfört med placebo (315 patienter) i tolv veckor långa randomiserade dubbelblindperioder. Fas‑III‑studien inkluderade även en öppen långtidsförlängning på upp till tolv månader. I dessa studier var samtliga läkemedel mot respiratoriska sjukdomar, utom antikolinergika, tillåtna som samtidig medicinering, till exempel långverkande betaagonister, mukolytika och antibiotika.

Effekten på lungfunktionen visas i tabell 4. Det sågs ingen signifikant förbättring av symtom och hälsostatus (exacerbationer enligt Respiratory and Systemic Symptoms Questionnaire och livskvalitet enligt Cystic Fibrosis Questionnaire).

Tabell 4: Justerad genomsnittlig skillnad jämfört med placebo i absoluta förändringar från utgångsläget efter 12 veckor

^a Samtidiga primära effektvariabler

Samtliga biverkningar som observerades i studierna av cystisk fibros är kända biverkningar av tiotropium (se avsnitt Biverkningar). Under den tolv veckor långa dubbelblindperioden var de vanligast förekommande biverkningarna, som antogs vara behandlingsrelaterade, hosta (4,1 %) och muntorrhet (2,8 %).

Antalet och andelen patienter som rapporterade biverkningar av specifikt intresse vid cystisk fibros, oberoende av om de var behandlingsrelaterade eller inte, visas i tabell 5. Symtom som ansågs vara uttryck för cystisk fibros ökade numeriskt vid användning av tiotropium, framförallt hos patienter ≤ 11 år. Skillnaderna var dock inte statistiskt signifikanta.

Tabell 5: Andel patienter per åldersgrupp med biverkningar av specifikt intresse vid cystisk fibros under en tolv veckor lång behandlingsperiod, oberoende av om de var behandlingsrelaterade eller inte (poolad fas II och fas III)

”Distalt tarmobstruktionssyndrom” och ”sputumökning” är föredragna termer enligt MedDRA. ”Luftvägsinfektioner” är en överordnad MedDRA‑term. ”Buksmärta”, ”förstoppning” och ”exacerbationer” är grupper av föredragna MedDRA-termer.

34 patienter (10,9 %) randomiserade till placebo och 56 patienter (12,0 %) randomiserade till Spiriva Respimat fick en allvarlig biverkning.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Spiriva Respimat för pediatriska patienter yngre än 1 år.

a) Allmän introduktion

Tiotropiumbromid är en icke-kiral kvartär ammoniumförening som har begränsad löslighet i vatten. Tiotropiumbromid finns tillgängligt som inhalationsvätska som administreras med hjälp av inhalatorn Respimat. Ca 40 % av den inhalerade dosen deponeras i lungorna, som är målorganet, och återstoden deponeras i magtarmkanalen. En del av de farmakokinetiska resultat som beskrivs nedan har framkommit vid högre dosering än den som rekommenderas för behandling.

b) Allmän beskrivning av den aktiva substansen efter tillförsel av läkemedlet

Absorption: Efter inhalation hos unga friska frivilliga visade urinutsöndringen att ca 33 % av den inhalerade dosen nådde den systemiska cirkulationen.
Orala lösningar med tiotropiumbromid har en absolut biotillgänglighet på 2–3 %. Föda påverkar inte absorptionen av denna kvartära ammoniumförening.
Maximal plasmakoncentration av tiotropium observerades 5–7 minuter efter inhalation.
Vid steady state var den maximala plasmakoncentrationen av tiotropium hos KOL‑patienter 10,5 pikog/ml och minskade snabbt enligt en flerkompartmentmodell. Dalvärdet för plasmakoncentrationen vid steady state var 1,60 pikog/ml. Maximal plasmakoncentration (5,15 pikog/ml) av tiotropium vid steady state hos patienter med astma nåddes 5 minuter efter administration av samma dos. Den systemiska exponeringen för tiotropium efter inhalation via Respimat‑inhalatorn liknade den vid inhalation av tiotropium via HandiHaler.

Distribution: Tiotropium har en plasmaproteinbindning på 72 % och uppvisar en distributionsvolym på 32 l/kg. Den lokala koncentrationen i lungorna är inte känd, men på grund av administreringsvägen förväntas avsevärt högre koncentrationer i lungorna. Studier på råtta har visat att tiotropium inte passerar blod‑hjärnbarriären i någon betydande utsträckning.

Metabolism: Tiotropiumbromid metaboliseras i liten utsträckning, vilket visas av att 74 % av en intravenös dos utsöndrades oförändrat i urin hos unga friska frivilliga. Estern tiotropiumbromid klyvs på icke‑enzymatisk väg till alkohol (N‑metylskopin) och syra (ditienylglykolsyra), som inte binder till muskarinreceptorer. In vitro‑studier på humana levermikrosomer och hepatocyter visar att en del av läkemedlet (< 20 % av dosen efter intravenös tillförsel) metaboliseras genom cytokrom P450‑beroende (CYP‑beroende) oxidation med åtföljande glutationkonjugering till ett antal fas‑II‑metaboliter.

In vitro‑studier på levermikrosomer har visat att den enzymatiska metabolismvägen kan hämmas av CYP2D6‑hämmare (och CYP3A4‑hämmare), kinidin, ketokonazol och gestoden. CYP2D6 och CYP3A4 deltar således i den metabolismväg för tiotropiumbromid som leder till eliminering av en mindre del av dosen. Tiotropiumbromid hämmar inte CYP‑isoformerna 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humana levermikrosomer ens i koncentrationer högre än de terapeutiska doserna.

Eliminering: Efter inhalation varierar den effektiva halveringstiden för tiotropiumbromid mellan 27 och 45 timmar hos friska frivilliga och KOL‑patienter. Den effektiva halveringstiden var 34 timmar hos patienter med astma. Totalclearance var 880 ml/min efter intravenös dosering till unga friska frivilliga. Intravenöst administrerat tiotropium utsöndras i huvudsak oförändrat i urinen (74 %). När KOL‑patienter inhalerade inhalationsvätska och nådde steady state utsöndrades 18,6 % (0,93 mikrog) av dosen i urinen. Återstoden av läkemedlet som inte absorberats når i huvudsak tarmarna och elimineras via faeces.
Efter inhalation av inhalationsvätska hos friska frivilliga utsöndrades 20,1–29,4 % av dosen i urinen. Hos patienter med astma utsöndrades 11,9 % (0,595 mikrog) av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar efter dosering vid steady state. Återstoden av läkemedlet som inte absorberats når i huvudsak tarmarna och elimineras via faeces. Renalt clearance för tiotropium överskrider kreatininclearance, vilket tyder på sekretion i njurarna. Efter upprepad inhalation en gång dagligen hos KOL‑patienter nåddes farmakokinetisk steady state efter 7 dagar utan ytterligare ackumulering.

Linjäritet/icke-linjäritet: Tiotropium uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska området oberoende av beredningsform.

c) Skillnader mellan patientgrupper

Geriatriska patienter: Som förväntat med alla läkemedel som främst utsöndras renalt kan stigande ålder relateras till minskat renalt clearance för tiotropium (347 ml/min hos KOL‑patienter yngre än 65 år och 275 ml/min hos KOL‑patienter ≥ 65 år). Detta medförde ingen motsvarande ökning av AUC_0-6,ss eller C_max,ss. Den systemiska exponeringen för tiotropium sågs inte variera med ålder hos patienter med astma.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Efter inhalation av tiotropium en gång dagligen till steady state hos KOL‑patienter gav lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50–80 ml/min) ett något högre AUC_0-6,ss (1,8–30 % högre) och motsvarande C_max,ss‑värden, jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min).

Hos KOL‑patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 ml/min) ledde intravenös administrering av en enkeldos tiotropium till en fördubbling av total exponering (82 % högre AUC_0-4h och 52 % högre C_max) jämfört med KOL‑patienter med normal njurfunktion. Detta bekräftades av plasmakoncentrationerna efter tillförsel av inhalationspulver. Hos astmapatienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50–80 ml/min) medförde inhalerat tiotropium ingen betydande ökning av den systemiska exponeringen jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Leverinsufficiens förväntas inte ha någon relevant inverkan på farmakokinetiken för tiotropium. Tiotropium elimineras främst genom renal utsöndring (74 % hos unga friska frivilliga) och genom icke-enzymatisk esterklyvning till farmakologiskt inaktiva produkter.

Japanska KOL‑patienter: I en jämförelse mellan studier var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av tiotropium 10 minuter efter inhalation 20–70 % högre vid steady state hos japanska KOL‑patienter jämfört med kaukasiska KOL‑patienter, men ingen ökad mortalitet eller kardiell risk observerades för japanska patienter jämfört med kaukasier. Farmakokinetiska data för andra etniska grupper eller raser är otillräckliga.

Pediatriska patienter:
Astma
Toppexponering och total exponering för tiotropium (AUC och urinutsöndring) var jämförbara mellan astmapatienter i åldersgrupperna 6–11 år, 12–17 år och ≥ 18 år. Baserat på urinutsöndring var den totala exponeringen för tiotropium 52–60 % lägre hos patienter i åldern 1–5 år jämfört med de äldre åldersgrupperna. Den totala exponeringen efter justering för kroppsyta var jämförbar i alla åldersgrupper. Spiriva Respimat administrerades med hjälp av en ventilförsedd andningsbehållare med ansiktsmask till patienter i åldern 1–5 år.

KOL
Inga pediatriska patienter ingick i KOL‑programmet (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Cystisk fibros
Efter inhalation av 5 mikrog tiotropium var plasmanivån av tiotropium hos patienter i åldern ≥ 5 år med cystisk fibros 10,1 pikog/ml 5 minuter efter administrering vid steady state, och den minskade snabbt därefter.
Den tillgängliga andelen av dosen hos patienter i åldern < 5 år med cystisk fibros som använde andningsbehållare plus mask var cirka 3–4 gånger lägre än vad som observerades hos patienter i åldern 5 år eller äldre med cystisk fibros. Tiotropiumexponeringen var relaterad till kroppsvikt hos patienter i åldern <5 år med cystisk fibros.

d) Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Det finns inget direkt samband mellan farmakokinetik och farmakodynamik.

Många effekter som observerats i gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter kan förklaras med de antikolinerga egenskaperna hos tiotropiumbromid. Typiska effekter som observerades hos djur var minskat födointag, minskad ökning av kroppsvikten, torr mun och näsa, minskat tårflöde och minskad salivutsöndring, mydriasis och takykardi. Andra relevanta effekter som observerades i studier av allmäntoxicitet var en lindrig irritation i luftvägarna hos råtta och mus, som tog sig uttryck i rinit samt förändringar i epitelet i näshålan och struphuvudet. Hos råtta observerades även förändringar som tydde på prostatit samt urinstenar i urinblåsan.

Hos unga råttor exponerade postnatalt från dag 7 till sexuell mognad observerades samma direkta och indirekta farmakologiska förändringar som i toxicitetsstudien med upprepad dosering, även rinit. Ingen systemisk toxicitet och inga toxikologiskt relevanta effekter på centrala utvecklingsparametrar, trakea eller utveckling av nyckelorgan observerades.

Skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling kunde endast visas vid doser som var toxiska för moderdjuren. Tiotropiumbromid hade inga teratogena effekter hos råtta eller kanin. I en allmän reproduktions- och fertilitetsstudie på råtta sågs inga negativa effekter på fertiliteten eller reproduktionsförmågan hos vare sig behandlade moderdjur eller deras avkomma, oavsett dos.

Förändringarna i luftvägarna (irritation) och de urogenitala organen (prostatit) samt de reproduktionstoxikologiska effekterna observerades vid lokal eller systemisk tillförsel av doser som var mer än femfaldigt högre än den terapeutiska dosen. Studier av genotoxicitet och karcinogenicitet visade inga speciella risker för människor.

Bensalkoniumklorid
Dinatriumedetat
Renat vatten
Saltsyra 3,6 % (för pH‑justering)

Ej relevant.

3 år

Hållbarhet av läkemedelsbehållare vid användning: 3 månader

Hållbarhet av inhalator vid användning: 1 år
Rekommenderad användning: 6 läkemedelsbehållare per inhalator

Notera: Respimat inhalator för flergångsbruk har testats med 540 puffar (motsvarande 9 läkemedelsbehållare) med bibehållen funktion.

Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPIRIVA RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog (L:ei) 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 30 annosta) (36,55 €), 60 suihketta (täyttöpakkaus, 30 annosta) (36,24 €), 3 x 60 suihketta (täyttöpakkaus, 3x30 annosta) (103,81 €), 3 x 60 suihketta (uudelleenkäytettävä Respimat, 3x30 annosta) (104,64 €)

PF-selosteen tieto

Typ och material i behållaren som är i kontakt med läkemedlet:
Lösningen fylls i en behållare av polyeten/polypropen med ett polypropylenlock med integrerad silikonring för försegling. Behållaren ligger i en aluminiumcylinder.
Varje behållare innehåller 4 ml inhalationsvätska.

Förpackningsstorlekar och inhalatorer:

1‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och en läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack: en Respimat inhalator för flergångsbruk och tre läkemedelsbehållare, som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera

1‑pack refill: 1 läkemedelsbehållare som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser)

3‑pack refill: 3 läkemedelsbehållare som innehåller 60 puffar (30 läkemedelsdoser) vardera.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Klar, färglös inhalationsvätska

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

SPIRIVA RESPIMAT inhalaationeste, liuos
2,5 mikrog 60 suihketta, 60 suihketta, 3 x 60 suihketta, 3 x 60 suihketta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03BB04

15.07.2024