SPIRIVA inhalationspulver, hård kapsel 18 mikrog

En inhalationspulverkapsel innehåller 22,5 mikrog tiotropiumbromidmonohydrat motsvarande 18 mikrog tiotropium.
Den levererade dosen (dosen som lämnar munstycket på inhalatorn HandiHaler) är 10 mikrogram tiotropium.

Hjälpämne med känd effekt:
En kapsel innehåller 5,5 milligram laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Inhalationspulver, hård kapsel

Spiriva är en bronkdilaterare för underhållsbehandling, avsedd för lindring av symtom hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

Dosering
Detta läkemedel är endast avsett för inhalation.
Den rekommenderade doseringen av tiotropiumbromid är inhalation av innehållet i en kapsel via inhalatorn HandiHaler en gång per dygn, vid samma tidpunkt varje dag.
Den rekommenderade dosen bör inte överskridas.
Spiriva kapslar är enbart avsedda för inhalation, inte för oralt bruk. Spiriva kapslar får inte sväljas.
Spiriva kapslar ska endast inhaleras via inhalatorn HandiHaler.

Speciella patientgrupper
Äldre patienter kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos.

Patienter med nedsatt njurfunktion kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos. För patienter med medelsvår till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min), se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetiska egenskaper.

Patienter med nedsatt leverfunktion kan använda tiotropiumbromid i rekommenderad dos (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Pediatrisk population

KOL
Det finns ingen relevant användning av Spiriva för en pediatrisk population (under 18 år) för indikationen enligt avsnitt Terapeutiska indikationer.

Cystisk fibros
Säkerhet och effekt för Spiriva 18 mikrog för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt
HandiHaler är en inhalator som är speciellt utformad för att patienter ska kunna inhalera läkemedlet i Spiriva kapslar. HandiHaler får inte användas för att ta något annat läkemedel. Det är en inhalator som är avsedd att användas upprepade gånger av en och samma patient. För att säkerställa korrekt administrering av läkemedlet bör läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal lära patienten hur inhalatorn används.

Instruktioner för hantering och användning, se bipacksedeln.

Spiriva-kapslarna innehåller endast en liten mängd pulver och är därför endast delvis fyllda.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen eller mot atropin eller dess derivat, t.ex. ipratropium eller oxitropium.

Tiotropiumbromid är en bronkdilaterare för underhållsbehandling en gång per dygn. Det ska inte användas som akutläkemedel för inledande behandling vid akuta attacker av bronkospasm.

Omedelbara överkänslighetsreaktioner kan möjligen uppträda efter tillförsel av inhalationspulver med tiotropiumbromid.

På grund av sin antikolinerga aktivitet ska tiotropiumbromid användas med försiktighet hos patienter med trångvinkelglaukom, prostatahyperplasi eller blåshalsförträngning (se avsnitt Biverkningar).

Inhalationsläkemedel kan orsaka inhalationsutlöst bronkospasm.

Insättning av tiotropium ska ske med försiktighet hos patienter som haft hjärtinfarkt under det senaste halvåret, någon form av instabil eller livshotande arytmi eller arytmi som krävt intervention eller förändring av läkemedelsbehandlingen det senaste året eller som behövt läggas in på sjukhus på grund av hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) under det senaste året. Dessa patienter exkluderades från de kliniska prövningarna och dessa tillstånd kan påverkas av den antikolinerga verkningsmekanismen.

Eftersom plasmakoncentrationen av tiotropiumbromid ökar hos patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance ≤ 50 ml/min) ska tiotropiumbromid användas endast om den förväntade nyttan överstiger den potentiella risken. Det finns ingen erfarenhet av långtidsbehandling av patienter med svår njurfunktionsnedsättning (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).

Patienterna ska uppmärksammas på att de ska undvika att få pulver i ögonen. De ska informeras om att detta kan utlösa eller förvärra trångvinkelglaukom, framkalla smärta eller obehag i ögonen, övergående dimsyn, halo- eller färgfenomen tillsammans med röda ögon på grund av konjunktival kongestion och kornealödem. Patienterna ska avbryta behandlingen med tiotropiumbromid och kontakta ögonläkare omedelbart om någon kombination av dessa ögonsymtom uppträder.

Muntorrhet, som har observerats i samband med behandling med antikolinergika, kan vid långtidsbehandling öka risken för karies.

Tiotropiumbromid ska inte användas oftare än en gång per dygn (se avsnitt Överdosering).

Spiriva kapslar innehåller 5,5 mg laktosmonohydrat. Denna mängd orsakar normalt inga problem hos patienter med laktosintolerans. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption. Hjälpämnet laktosmonohydrat kan innehålla små mängder av mjölkprotein som kan orsaka allergiska reaktioner.

Även om inga interaktionsstudier genomförts har tiotropiumbromid inhalationspulver dock använts tillsammans med andra läkemedel utan att några kliniska tecken på interaktioner framkommit. De läkemedel som använts är sympatomimetiska bronkdilaterare, metylxantiner, orala och inhalerade steroider, d.v.s. läkemedel som ofta används vid behandling av KOL.

Samtidig användning av långverkande betaagonister eller inhalerade kortikosteroider har inte setts påverka exponeringen för tiotropium.

Samtidig tillförsel av tiotropiumbromid och andra antikolinerga läkemedel har inte undersökts och rekommenderas därför inte.

Graviditet
Det finns begränsad mängd data från användning av tiotropium i gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid kliniskt relevanta doser (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Spiriva under graviditet.

Amning
Det är okänt om tiotropiumbromid utsöndras i bröstmjölk. Trots att studier på gnagare har visat att utsöndringen av tiotropiumbromid i bröstmjölk är begränsad rekommenderas inte användning av Spiriva under amning. Tiotropiumbromid är en långverkande substans. Ett beslut om att antingen fortsätta/avbryta amningen eller fortsätta/avbryta behandlingen med Spiriva ska fattas med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling med Spiriva för modern.

Fertilitet
Kliniska data avseende fertilitet saknas för tiotropium. En preklinisk studie genomförd på tiotropium visade inte några tecken på någon negativ effekt på fertilitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Inga studier har utförts beträffande preparatets inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Förekomst av yrsel, dimsyn och huvudvärk kan inverka på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Många av de listade biverkningarna kan hänföras till de antikolinerga egenskaperna hos Spiriva.

Tabellerad sammanfattning av biverkningar

Frekvenserna av biverkningarna som anges nedan är baserade på en icke‑justerad incidens av biverkningar (d.v.s. händelser som ansetts orsakade av tiotropium), som observerats i tiotropiumgruppen (9 647 patienter) i 28 poolade, placebokontrollerade kliniska studier med behandlingsperioder från fyra veckor upp till fyra år.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention:

Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Beskrivning av utvalda biverkningar

I kontrollerade kliniska studier var ofta observerade biverkningar antikolinerga biverkningar som muntorrhet, som förekom hos ca 4 % av patienterna. I 28 kliniska studier medförde muntorrhet att behandlingen avbröts hos 18 av de 9 647 patienter som behandlades med tiotropium (0,2 %).

Allvarliga biverkningar relaterade till den antikolinerga effekten inkluderar glaukom, förstoppning, tarmobstruktion (inklusive paralytisk ileus) och urinretention.

Övriga speciella populationer
Förekomsten av antikolinerga effekter kan öka med stigande ålder.

Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi
Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea
Biverkningsregistret
PB 55
00034 FIMEA

Höga doser tiotropiumbromid kan leda till antikolinerga tecken och symtom.

Det förekom dock inga systemiska antikolinerga biverkningar hos friska frivilliga som fick inhalera en engångsdos på upp till 340 mikrogram tiotropiumbromid. Det förekom inte heller några relevanta biverkningar, frånsett muntorrhet, när friska frivilliga i 7 dagars tid gavs upp till 170 mikrogram tiotropiumbromid. I en studie med upprepad dosering till KOL‑patienter, där den maximala dygnsdosen var 43 mikrogram tiotropiumbromid under fyra veckor, observerades inga signifikanta biverkningar.

Akut intoxikation orsakad av oavsiktligt oralt intag av tiotropiumbromidkapslar är osannolik, eftersom den orala biotillgängligheten för tiotropiumbromid är låg.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel vid obstruktiva luftvägssjukdomar, inhalationer, antikolinergika, ATC‑kod: R03BB04

Verkningsmekanism
Tiotropiumbromid är en långverkande, specifik muskarinreceptorantagonist som i klinisk praxis ofta kallas antikolinergikum. Genom bindning till muskarinreceptorerna i bronkernas glatta muskulatur hämmar tiotropiumbromid de kolinerga (bronkkonstriktiva) effekterna av acetylkolin, som frisätts från de parasympatiska nervändarna. Den har liknande affinitet till subtyperna av muskarinreceptorerna M₁–M₅. I luftvägarna hämmar tiotropiumbromid kompetitivt och reversibelt M₃‑receptorerna, vilket leder till relaxering. Effekten var dosberoende och varade mer än 24 timmar. Den långa effektdurationen beror troligen på den mycket långsamma dissociationen från M₃‑receptorerna, som leder till en signifikant längre dissociationshalveringstid än den man sett med ipratropium. Som ett N‑kvartärt antikolinergikum är tiotropiumbromid lokalt (bronk)selektivt vid tillförsel via inhalation, och det ger upphov till ett acceptabelt terapeutiskt svar innan systemiska antikolinerga effekter uppträder.

Farmakodynamisk effekt
Den bronkdilaterande effekten är primärt en lokal effekt (i luftvägarna), inte en systemisk effekt. Dissociationen från M₂‑receptorerna är snabbare än från M₃‑receptorerna, vilket i funktionella in vitro‑studier tog sig uttryck i en kinetiskt kontrollerad receptorsubtypsselektivitet, så att selektiviteten riktad mot M₃ var högre än den som riktades mot M₂. Den kraftiga effekten av läkemedlet och den långsamma receptordissociationen tog sig uttryck i en kliniskt signifikant och långvarig bronkdilatation hos patienter med KOL.

Kardiell elektrofysiologi
Elektrofysiologi: I en särskild QT‑studie på 53 friska frivilliga personer gav 18 mikrogram respektive 54 mikrogram (d.v.s. tre gånger den terapeutiska dosen) Spiriva under 12 dagar ingen signifikant förlängning av QT‑intervallet på EKG.

Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska utvecklingsprogrammet omfattade fyra ettåriga studier och två sex månader långa studier, alla randomiserade och dubbelblinda I studierna deltog 2 663 patienter (av vilka 1 308 fick tiotropiumbromid). De studier som pågick ett år utgjordes av två placebokontrollerade studier och två studier med ett aktivt jämförelsepreparat (ipratropium). I de två sexmånadersstudierna användes både salmeterol och placebo som jämförelse. I studierna mättes lungfunktion och hälsorelaterade parametrar, d.v.s. dyspné, exacerbationer och hälsorelaterad livskvalitet.

Lungfunktion
Tiotropiumbromid tillfört en gång per dygn förbättrade lungfunktionen signifikant (forcerad expiratorisk volym under första sekunden, FEV₁ och forcerad vitalkapacitet, FVC) inom 30 minuter efter första dosen, och effekten bibehölls under 24 timmar. Farmakodynamiskt steady state uppnåddes inom en vecka, så att största delen av bronkdilatationen observerades vid dag 3. Tiotropiumbromid förbättrade signifikant PEF‑värdena (det maximala utandningsflödet) morgon och kväll enligt patientens dagliga mätningar. Den bronkdilaterande effekten av tiotropiumbromid bibehölls under hela den ettåriga behandlingsperioden utan några tecken på toleransutveckling.

En randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie med 105 KOL‑patienter visade att bronkdilatationen bibehölls under hela dosintervallet på 24 timmar, jämfört med placebo, oberoende av om läkemedlet administrerades på morgonen eller kvällen.

Kliniska studier (upp till 12 månader långa)

Dyspné, prestationsförmåga
Tiotropiumbromid lindrade signifikant dyspné hos patienterna (utvärderat enligt Transition Dyspnoea Index). Effekten bibehölls under hela behandlingstiden.

Inverkan av minskad dyspné på prestationsförmågan undersöktes i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med 433 patienter med medelsvår till svår KOL. I dessa studier gav sex veckors behandling med Spiriva en signifikant förbättring av den symtombegränsade belastningstiden: tiden vid cykelergometri vid en belastning på 75 % av maximal arbetskapacitet förbättrades med 19,7 % (studie A) respektive 28,3 % (studie B) jämfört med placebo.

Hälsorelaterad livskvalitet
I en nio månader lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 492 patienter förbättrade Spiriva den hälsorelaterade livskvaliteten, mätt som totalpoäng enligt frågeformuläret St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Andelen patienter som behandlades med Spiriva och som uppnådde en betydande förbättring i SGRQ‑totalpoäng (d.v.s. > 4 enheter) var 10,9 % högre jämfört med placebo (59,1 % i Spiriva‑gruppen jämfört med 48,2 % i placebogruppen [p = 0,029]). Medelvärdet för skillnaden mellan grupperna var 4,19 enheter (p = 0,001; konfidensintervall [KI]: 1,69–6,68). Förbättringen av SGRQ‑poängen vad gäller olika delområden var 8,19 enheter för ”symtom”, 3,91 enheter för ”aktivitet” och 3,61 enheter för ”påverkan på dagligt liv”. Förbättringen på alla dessa separata delområden var statistiskt signifikant.

KOL‑exacerbationer
I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 1 829 patienter med måttlig till mycket svår KOL ledde tiotropiumbromid till en statistiskt signifikant minskning av andelen patienter som fick KOL‑exacerbationer (från 32,2 % till 27,8 %) liksom av antalet exacerbationer (en minskning på 19 %, från 1,05 till 0,85 fall per exponerat patientår). Andelen patienter som blev inlagda på sjukhus p.g.a. KOL‑exacerbationer var 7,0 % i tiotropiumgruppen och 9,5 % i placebogruppen (p = 0,056). Antalet sjukhusinläggningar p.g.a. KOL minskade med 30 % (från 0,25 till 0,18 fall per exponerat patientår).

En randomiserad, dubbelblind, dubbelplacebostudie på ett år med parallella grupper jämförde effekten av behandling med Spiriva 18 mikrogram (en gång dagligen) respektive salmeterol HFA inhalationsspray 50 mikrogram (två gånger dagligen) på incidensen av medelsvåra till svåra exacerbationer hos 7 376 patienter med KOL och exacerbationer i anamnesen föregående år.

Tabell 1: Sammanfattning av effektmått vid exacerbationer

† Tid [dagar] avser första kvartilen patienter. Tiden till händelse mättes med hjälp av Cox proportionella riskmodell med centrum och behandling som poolade kovariater. Kvoten avser riskkvot.
^§ Tiden till händelse mättes med hjälp av Cox proportionella riskmodell med centrum och behandling som poolade kovariater. Kvoten avser riskkvot. Tiden [dagar] i fråga om första kvartilen patienter kunde inte beräknas, då andelen patienter med svåra exacerbationer var för låg.
* Antalet patienter med händelser analyserades med hjälp av Cochran‑Mantel‑Haenszels test, där klassificerade data utgjordes av poolade prövningscenterdata. Kvoten avser riskkvot.

Jämfört med salmeterol förlängde Spiriva tiden till första exacerbation (187 dagar jämfört med 145 dagar), och risken minskade med 17 % (riskkvot 0,83, 95 % KI 0,77–0,90; p < 0,001). Spiriva förlängde också tiden till första svåra (som kräver sjukhusvård) exacerbation (riskkvot 0,72; 95 % KI 0,61–0,85; p < 0,001).

Kliniska långtidsstudier (över 1 år, upp till 4 år långa)
I en fyra år lång randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie med 5 993 randomiserade patienter (3 006 patienter fick placebo och 2 987 patienter fick Spiriva) bibehölls förbättringen i FEV₁ vid behandling med Spiriva jämfört med placebo oförändrad under de fyra åren.
En större andel av patienterna i Spiriva‑gruppen fullföljde sin ≥ 45 månaders behandling än i placebogruppen (63,8 % respektive 55,4 %, p < 0,001).
Den årliga försämringen av FEV₁ jämfört med placebo var likartad mellan Spiriva och placebo. Under pågående behandling minskade risken för dödsfall med 16 %. Incidensen av dödsfall var 4,79/100 patientår i placebogruppen jämfört med 4,10/100 patientår i tiotropiumgruppen (riskkvot [tiotropium/placebo] = 0,84, 95 % KI = 0,73; 0,97). Behandling med tiotropium minskade risken för respiratorisk insufficiens (såsom noterats via biverkningsrapporter) med 19 % (2,09 respektive 1,68 fall/100 patientår, relativ risk [tiotropium/placebo] = 0,81, 95 % KI = 0,65; 0,999).

Tiotropiumstudie med aktiv kontroll

En storskalig randomiserad, dubbelblind, aktivkontrollerad långtidsstudie med en observationstid på upp till tre år har genomförts för att jämföra effekt och säkerhet hos Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (5 694 patienter fick Spiriva HandiHaler och 5 711 patienter fick Spiriva Respimat). De primära effektvariablerna var tid till första KOL‑exacerbation, tid till mortalitet oavsett orsak och i en undergrupp (906 patienter) FEV₁‑dalvärde (före dos).

Tid till första KOL‑exacerbation var numeriskt likvärdig under studien med Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (riskkvot [Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,02; 95 % KI: 0,97–1,08). Medianen för antal dagar till första KOL‑exacerbation var 719 dagar för Spiriva HandiHaler och 756 dagar för Spiriva Respimat.

Den bronkdilaterande effekten av Spiriva HandiHaler bibehölls under 120 veckor och var liknande den för Spiriva Respimat. Den genomsnittliga skillnaden i FEV₁‑dalvärdet för Spiriva HandiHaler jämfört med Spiriva Respimat var 0,010 l (95 % KI: ‑0,018–0,038 l).

I en studie efter godkännande för försäljning, TioSpir‑studien, jämfördes Spiriva Respimat med Spiriva HandiHaler. Mortalitet av alla orsaker, inklusive uppföljning av vital status, var likadan under studien mellan Spiriva HandiHaler och Spiriva Respimat (riskkvot [Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat] 1,04, 95 % KI: 0,91–1,19).

Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Spiriva för alla grupper av den pediatriska populationen för KOL och cystisk fibros (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och administreringssätt).

a) Allmän introduktion

Tiotropiumbromid är en icke‑kiral kvartär ammoniumförening som har begränsad löslighet i vatten. Tiotropiumbromid administreras som inhalationspulver. Vid inhalation deponeras huvuddelen av den tillförda dosen i magtarmkanalen och en mindre del i målorganet, d.v.s. lungorna. Många av de farmakokinetiska resultat som beskrivs nedan har framkommit vid högre dosering än den som rekommenderas för behandling.

b) Allmän beskrivning av den aktiva substansen efter tillförsel av läkemedlet

Absorption: Den absoluta biotillgängligheten på 19,5 % efter inhalation hos unga friska frivilliga tyder på att biotillgängligheten är hög för den fraktion som når lungorna. Orala lösningar med tiotropium har en absolut biotillgänglighet på 2–3 %.
Maximal plasmakoncentration av tiotropium observerades 5–7 minuter efter inhalation. Vid steady state var den maximala plasmakoncentrationen av tiotropium hos KOL‑patienter 12,9 pikog/ml och minskade snabbt enligt en flerkompartmentmodell. Dalvärdet för plasmakoncentrationen vid steady state var 1,71 pikog/ml. Den systemiska exponeringen för tiotropium efter inhalation via HandiHaler liknade den vid inhalation via Respimat‑inhalator.

Distribution: Tiotropium har en plasmaproteinbindning på 72 % och uppvisar en distributionsvolym på 32 l/kg. Den lokala koncentrationen i lungorna är inte känd, men på grund av administreringsvägen förväntas avsevärt högre koncentrationer i lungorna. Studier på råtta har visat att tiotropiumbromid inte passerar blod‑hjärnbarriären i någon betydande utsträckning.

Metabolism: Tiotropiumbromid metaboliseras i liten utsträckning, vilket visas av att 74 % av en intravenös dos utsöndrades oförändrat i urin hos unga friska frivilliga. Estern tiotropiumbromid klyvs på icke‑enzymatisk väg till alkohol (N‑metylskopin) och syra (ditienylglykolsyra) som inte binder till muskarinreceptorer. In vitro‑studier på humana levermikrosomer och hepatocyter visar att en del av läkemedlet (< 20 % av dosen efter intravenös tillförsel) metaboliseras genom cytokrom P450‑beroende (CYP‑beroende) oxidation med åtföljande glutationkonjugering till ett antal fas II‑metaboliter.

In vitro‑studier på levermikrosomer har visat att den enzymatiska metabolismvägen kan hämmas av CYP2D6‑hämmare (och CYP3A4‑hämmare), kinidin, ketokonazol och gestoden. CYP2D6 och CYP3A4 deltar således i den metabolismväg för tiotropiumbromid som leder till eliminering av en mindre del av dosen. Tiotropiumbromid hämmar inte CYP‑isoformerna 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humana levermikrosomer ens i koncentrationer högre än de terapeutiska doserna.

Eliminering: Den effektiva halveringstiden för tiotropium varierar mellan 27 och 45 timmar hos KOL‑patienter. Totalclearance var 880 ml/min efter intravenös dosering till unga friska frivilliga. Intravenöst administrerat tiotropium utsöndras i huvudsak oförändrat i urinen (74 %). När KOL‑patienter inhalerade tiotropium i pulverform och nådde steady state utsöndrades 7 % (1,3 mikrogram) av dosen som oförändrad substans i urinen under 24 timmar. Återstoden av läkemedlet som inte absorberats når i huvudsak tarmarna och elimineras via faeces. Renalt clearance för tiotropium överskrider kreatininclearance, vilket tyder på sekretion i njurarna. Efter upprepad inhalation en gång dagligen hos KOL‑patienter nåddes farmakokinetiskt steady state efter 7 dagar utan ytterligare ackumulering.

Linjäritet/icke‑linjäritet: Tiotropium uppvisar linjär farmakokinetik i det terapeutiska området oberoende av beredningsform.

c) Skillnader mellan patientgrupper

Geriatriska patienter: Som förväntat med alla läkemedel som främst utsöndras renalt kan stigande ålder relateras till minskat renalt clearance för tiotropium (365 ml/min hos KOL‑patienter yngre än 65 år och 271 ml/min hos KOL‑patienter ≥ 65 år). Detta medförde ingen motsvarande ökning av AUC_0‑6,ss eller C_max,ss.

Patienter med nedsatt njurfunktion: Efter inhalation av tiotropium en gång dagligen till steady state hos KOL‑patienter gav lindrig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50–80 ml/min) ett något högre AUC_{0‑6, ss} (1,8–30 % högre) och motsvarande C_max,ss‑värden, jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >80 ml/min).

Hos KOL‑patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 50 ml/min) ledde intravenös administrering av tiotropium till en fördubbling av total exponering (82 % högre AUC_0‑4h och 52 % högre C_max) jämfört med KOL‑patienter med normal njurfunktion. Detta bekräftades av plasmakoncentrationerna efter tillförsel av inhalationspulver.

Patienter med nedsatt leverfunktion: Leverinsufficiens förväntas inte ha någon relevant inverkan på farmakokinetiken för tiotropium. Tiotropium elimineras främst genom renal utsöndring (74 % hos unga friska frivilliga) och genom icke‑enzymatisk esterklyvning till farmakologiskt inaktiva produkter.

Japanska KOL‑patienter: I en jämförelse mellan studier var den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen av tiotropium 10 minuter efter inhalation 20–70 % högre vid steady state hos japanska KOL‑patienter jämfört med kaukasiska KOL‑patienter, men ingen ökad mortalitet eller kardiell risk observerades för japanska patienter jämfört med kaukasier. Farmakokinetiska data för andra etniska grupper eller raser är otillräckliga.

Barn: Se avsnitt Dosering och administreringssätt.

d) Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Det finns inget direkt samband mellan farmakokinetik och farmakodynamik.

Många effekter som observerats i gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och reproduktionseffekter kan förklaras med de antikolinerga egenskaperna hos tiotropiumbromid. Typiska effekter som observerades hos djur var minskat födointag, minskad ökning av kroppsvikten, torr mun och näsa, minskat tårflöde och minskad salivutsöndring, mydriasis och takykardi. Andra relevanta effekter som observerades i studier av allmäntoxicitet var en lindrig irritation i luftvägarna hos råtta och mus. Dessa fynd stöddes av rinit och förändringar i epitelet i näshålan och struphuvudet. Hos råtta observerades även förändringar som tydde på prostatit samt urinstenar i urinblåsan.

Skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling kunde endast visas vid doser som var toxiska för moderdjuren. Tiotropiumbromid hade inga teratogena effekter hos råtta eller kanin. I en allmän reproduktions- och fertilitetsstudie på råtta sågs inga negativa effekter på fertiliteten eller parningsförmågan hos vare sig behandlade moderdjur eller deras avkomma, oavsett dos.

Förändringarna i luftvägarna (irritation) och de urogenitala organen (prostatit) samt de reproduktionstoxikologiska effekterna observerades vid lokal eller systemisk tillförsel av doser som var mer än femfaldigt högre än den terapeutiska dosen. Studier av genotoxicitet och karcinogenicitet visade inga speciella risker för människor.

Laktosmonohydrat (kan innehålla små mängder mjölkprotein).

Ej relevant.

2 år
Använd inom 9 dagar efter att blistret öppnats första gången.
HandiHaler‑inhalatorn ska bytas ut till en ny 12 månader efter första användning.

Förvaras vid högst 25 °C.
Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SPIRIVA inhalaatiojauhe, kapseli, kova
18 mikrog (L:kyllä) 30 kpl (35,37 €), 30 kpl (handihaler) (37,13 €), 90 kpl (101,44 €)

PF-selosteen tieto

Aluminium/PVC/Aluminium‑blister med avdragbar folie innehållande 10 kapslar.
HandiHaler är ett hjälpmedel för inhalation av enkeldoser. HandiHaler är tillverkad av plastmaterialet akrylnitril‑butadienstyren (ABS) och rostfritt stål. Kapselkammaren är tillverkad av plastmaterialen metylmetakrylat‑akrylnitril‑butadienstyren (MABS) eller polykarbonat (PC).

Förpackningsstorlekar och inhalatorer:
Kartong med 30 kapslar (3 blisterkartor)
Kartong med 60 kapslar (6 blisterkartor)
Kartong med 90 kapslar (9 blisterkartor)
Kartong med inhalatorn HandiHaler och 10 kapslar (1 blisterkarta)
Kartong med inhalatorn HandiHaler och 30 kapslar (3 blisterkartor)
Sjukhusförpackning: storförpackning innehållande 5 kartonger med vardera 30 kapslar samt inhalatorn HandiHaler
Sjukhusförpackning: storförpackning innehållande 5 kartonger med vardera 60 kapslar

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inhalatorn HandiHaler är förpackad i kartong.

Läkemedlets utseende:

Ljusgrön hård kapsel, som innehåller inhalationspulver, med produktkoden TI 01 och företagets symbol tryckt på kapseln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

SPIRIVA inhalaatiojauhe, kapseli, kova
18 mikrog 30 kpl, 30 kpl, 90 kpl

• Ei korvausta.
• Varmista antolaitteen ja käyttöpakkauksen yhteensopivuus lääkettä vaihdettaessa.

R03BB04

10.05.2023