MIRENA intrauterint inlägg 20 mikrog/24 h

Ett intrauterint inlägg innehåller 52 mg levonorgestrel. Genomsnittlig frisättningshastighet in vivo är Initialt frisätts ca 20 mikrog/24 timmar under det första året.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Intrauterint inlägg

Antikonception, idiopatisk menorragi, hypermenorré, dysmenorré och lokal progestinbehandling under pågående substitutionsbehandling med östrogen.

Mirena sätts in i livmoderkaviteten och är effektiv i 8 år för indikationen antikonception och i 5 år för indikationerna idiopatisk menorragi/hypermenorré, dysmenorré och lokal progestinbehandling under pågående substitutionsbehandling med östrogen. För tidpunkt gällande uttagande/utbyte se avsnitt ”Uttagande/utbyte”.

Insättning

Mirena får sättas in endast av hälso- och sjukvårdspersonal med tidigare erfarenhet av att sätta in Mirena eller som har genomgått tillräcklig utbildning för insättning av Mirena.

Före insättning ska patienten undersökas noggrant för att upptäcka eventuella kontraindikationer för insättning av ett intrauterint inlägg. Uteslut graviditet före insättning. Överväg möjligheten för ägglossning och konception före användning av denna produkt. Mirena är inte lämpligt som postkoitalt preventivmedel (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet under Medicinsk undersökning och försiktighetsåtgärder).

Tabell 1: När ska Mirena sättas in hos kvinnor i fertil ålder

Viktig information att ha i åtanke under eller efter insättning

Vid besvärlig insättning och/eller om svåra smärtor eller blödningar inträffar under eller efter insättningen bör eventuell perforation övervägas och lämpliga åtgärder vidtas, som gynekologisk undersökning och ultraljud.

Efter insättning ska kvinnan undersökas på nytt efter 4 till 12 veckor för att kontrollera trådarna och säkerställa att inlägget sitter i rätt läge. Enbart en gynekologisk undersökning (inklusive kontroll av trådar) är eventuellt inte tillräcklig för att utesluta partiell perforation och ultraljudsundersökning kan övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Inlägget är inte avsett för postkoital antikonception.

Mirena vid behandling av idiopatisk menorragi/hypermenorré och dysmenorré

Mirena ska sättas in i livmoderkaviteten senast 7 dagar efter att blödningen har börjat. Byte av gammal Mirena till ett nytt inlägg kan ske när som helst under menstruationscykeln.

Mirena som lokal progestinbehandling under substitutionsbehandling med östrogen

Kvinnor som använder Mirena som en del av hormonell substitutionsbehandling kan kombinera inlägget med oral eller transdermal östrogenbehandling. Före insättning av Mirena ska ett prov tas från livmoderkaviteten för att kontrollera tillståndet hos endometriet eftersom stänkblödningar är vanliga under de första månaderna av behandlingen. Om kvinnan fortsätter att använda Mirena som en del av hormonell substitutionsbehandling efter upphört behov av preventivmedel ska ett endometrieprov tas om blödning uppstår efter påbörjad östrogenbehandling eller om blödning uppstår senare under behandlingen. Mirena kan insättas när som helst om kvinnan är blödningsfri, i andra fall under menstruation eller bortfallsblödning.

Vid behandling av menorragi och lokalbehandling med progestin vid substitutionsbehandling med östrogen frisätter Mirena tillräckligt med levonorgestrel under fem år för att förhindra proliferation i endometriet. Vid byte kan ett nytt inlägg insättas omedelbart i livmoderkaviteten.

Uttagande/utbyte

Antikonception: Mirena ska tas ut eller bytas efter 8 år vid användning för indikationen antikonception och efter 5 år vid användning för övriga indikationer.

Fortsatt preventivt skydd efter uttagande

• Om kvinnan önskar fortsätta med samma preventivmetod, kan ett nytt inlägg sättas in vid tidpunkten för uttagandet.
• Om kvinnan inte vill fortsätta med samma preventivmetod men vill undvika graviditet bör inlägget tas ut inom 7 dagar efter menstruationens början, förutsatt att kvinnan är i fertil ålder och fortfarande har regelbundna menstruationer. Om inlägget tas ut vid någon annan tidpunkt under menstruationscykeln eller om kvinnan inte har regelbunden menstruation och har haft samlag under den senaste veckan, finns risk för graviditet. För att säkerställa kontinuerligt preventivt skydd bör en barriärmetod (t.ex. kondom) användas minst 7 dagar innan uttagande. Efter uttagande ska den nya preventivmetoden påbörjas omedelbart (följ anvisningarna för den nya preventivmetoden).

Idiopatisk menorragi/hypermenorré eller dysmenorré: Inlägget bör tas ut eller bytas ut om symtom på idiopatisk menorragi/hypermenorré eller dysmenorré återkommer. Om symtomen inte återkommit efter 5 års användning, kan fortsatt användning övervägas. Ta ut eller byt ut inlägget senast efter 8 år.

Lokal progestinbehandling under substitutionsbehandling med östrogen: Inlägget bör tas ut eller bytas ut efter 5 år.

Mirena tas ut genom att man försiktigt drar i trådarna med tång. Användning av överdriven kraft/vassa instrument under uttagandet kan skada inlägget. Efter att Mirena har tagits ut ska inlägget kontrolleras för att säkerställa att der är intakt och att hela inlägget har tagits ut. Under besvärliga avlägsnanden har enstaka fall rapporterats där hormonkapseln glidit över de horisontella armarna och dolt dem inuti röret Om det intrauterina inlägget är intakt krävs ingen ytterligare åtgärd. Knutarna på de horisontella armarna hindrar oftast hormonkapseln från att lossna helt från T-strukturen. Om trådarna inte syns, fastställ inläggets placering med ultraljud eller någon annan metod. Om inlägget är kvar i livmoderkaviteten kan det tas ut med en smal tång. Det kan bli nödvändigt att vidga cervikalkanalen eller använda andra kirurgiska ingrepp. Insättning och uttagning kan medföra viss smärta och blödning. Proceduren kan framkalla en vasovagal reaktion eller krampanfall hos kvinnor med epilepsi.

Instruktioner för hantering och användning

Mirena tillhandahålls i steril förpackning som inte ska öppnas förrän omedelbart före insättningen. Produkten ska hanteras aseptiskt. Om förpackningen brutits ska produkten kasseras.

Mirena levereras med ett patientkort i ytterförpackningen. Fyll i patientkortet och ge det till patienten efter insättningen.

Pediatrisk population

Det finns ingen terapeutisk indikation för Mirena före menarche.

• konstaterad eller misstänkt graviditet
• progestinberoende tumörer, t.ex. bröstcancer
• pågående eller recidiverande bäckeninflammation
• cervicit
• infektion i nedre genitalier
• endometrit postpartum
• infektion efter abort inom de tre senaste månaderna
• ökad infektionsbenägenhet
• cervikal dysplasi
• konstaterad eller misstänkt malignitet i cervix eller uterus
• odiagnostiserad onormal uterin blödning av okänd etiologi
• medfödd eller förvärvad uterin anomali inklusive fibrom och myom om de missformar livmoderkaviteten
• akut leversjukdom eller levertumör
• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Varningar och försiktighet vid användning

Mirena kan användas med försiktighet eller avlägsnas efter konsultation med specialist om något av följande tillstånd föreligger eller uppstår för första gången:

• migrän, fokal migrän med asymmetriskt synbortfall eller andra symtom som tyder på övergående cerebral ischemi
• mycket svår huvudvärk
• gulsot
• betydande stegring av blodtrycket
• allvarlig arteriell sjukdom såsom stroke eller hjärtinfarkt
• akut venös tromboembolism.

Nödvändiga diagnostiska och terapeutiska åtgärder ska vidtas omedelbart om en patient får symtom på retinal trombos, såsom oförklarlig partiell eller fullständig synförlust, proptos eller diplopi, papillödem eller vaskulär skada på näthinnan.

Det råder osäkerhet om åderbråck och ytlig tromboflebit eventuellt skulle ha samband med tromboembolism. Mirena ska användas med försiktighet hos kvinnor som har medfödd hjärtsjukdom eller hjärtklaffssjukdom och löper risk för infektiös endokardit.

Låg-dos levonorgestrel kan påverka glukostoleransen, och blodsockernivån bör följas hos diabetiker Normalt behöver man dock inte ändra dosering hos diabetiker som använder intrauterina inlägg som innehåller levonorgestrel.

Oregelbundna blödningar kan maskera symtom och tecken på polyper eller cancer i cervix eller endometriet. I dessa fall måste diagnostiska behövliga åtgärder övervägas.

Mirena är inte en förstahandsmetod för postmenopausala kvinnor med uttalad uterusatrofi.

Vid samtidig användning av Mirena och substitutionsterapi med östrogen ska även säkerhetsinformation för östrogenläkemedlet följas.

Medicinsk undersökning och försiktighetsåtgärder

Före insättning ska kvinnan informeras om fördelarna och riskerna med Mirena (inklusive tecken och symtom på risker som beskrivs i bipacksedeln) och biverkningar vid användning. Före insättning ska en läkarundersökning med gynekologisk undersökning och undersökning av brösten bör göras. Cellprov bör tas, om det inte har tagits inom de tre senaste månaderna. Graviditet och sexuellt överförbara sjukdomar ska uteslutas. Behandling av genitala infektioner ska vara avslutad före insättning. Livmoderns läge och livmoderkavitetens storlek ska bestämmas. Det är viktigt att inlägget placeras i fundus för att åstadkomma maximal verkan och minskad risk för utstötning. Instruktionerna för insättning bör följas noga. Eftersom insättningstekniken för Mirena är annorlunda jämfört med andra inlägg bör särskild tonvikt läggas på träning i korrekt införingsteknik. Insättning och uttagning kan medföra viss smärta och blödning. Proceduren kan framkalla svimning som vasovagal reaktion eller krampanfall hos kvinnor med epilepsi. Om svårigheter och/eller svår smärta kan förväntas vid insättning ska ett inlägg med en mindre diameter på insättningsröret övervägas.

Kvinnan bör undersökas igen 4–12 veckor efter insättningen. Vaginal ultraljudsundersökning kan övervägas för att bekräfta att inlägget sitter i rätt läge. Om Mirena inte kan hittas i livmodern ska utstötning eller fullständig perforation övervägas (se avsnittet ”Perforation” nedan) och röntgenundersökning kan göras. Därefter bör en undersökning göras en gång om året, eller oftare om kliniskt indicerat.

Mirena är inte lämpligt som postkoitalt antikonceptionsmedel.

Eftersom oregelbundna blödningar och stänkblödningar är vanliga under de första månaderna av behandlingen ska patologiska tillstånd i endometriet uteslutas före insättning. Patologiska tillstånd i endometriet måste uteslutas om kvinnor som fortsätter att använda Mirena tillsammans med hormonell substitutionsbehandling efter upphört preventivbehov får blödningsrubbningar. Diagnostiska undersökningar ska även utföras om oregelbundna blödningar utvecklas under en långtidsbehandling.

Perforation

Inlägget kan, oftast under insättningen, perforera eller penetrera livmodern eller livmoderhalsen, även om det kanske inte upptäcks förrän senare. Detta kan minska effekten av Mirena. I vissa av dessa fall kan inlägget återfinnas utanför livmodern. Inlägget måste då tas ut och kirurgi kan bli nödvändig.

Förekomsten av perforation har undersökts hos användare av intrauterina inlägg i en stor prospektiv, jämförande, icke-interventions-, kohortstudie (n=61 448 kvinnor) med en 1-årig observationsperiod. Förekomsten av perforation var 1,3 (95 % KI: 1,1–1,6) per 1 000 insättningar i hela studiekohorten; 1,4 (95 % KI: 1,1–1,8) per 1 000 insättningar i Mirena-kohorten och 1,1 (95 % KI: 0,7–1,6) per 1 000 insättningar i kopparspiralkohorten.

Studien visade att både amning vid tidpunkten för insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen var associerade med en ökad risk för perforation (se tabell 2). Båda riskfaktorerna var oberoende av vilken typ av spiral som sattes in.

Tabell 2: Förekomst av perforation per 1 000 insättningar för hela studiekohorten observerat under 1 år, stratifierad efter amning och tid efter förlossning vid insättning (kvinnor som fött barn)

Vid förlängning av observationsperioden till 5 år i en subgrupp av denna studie (n = 39 009 kvinnor som använder Mirena eller kopparspiral, där data fanns tillgängliga för 73 % av kvinnorna under hela den 5-åriga uppföljningsperioden), var förekomsten av perforation som observerats när som helst under hela 5-årsperioden 2,0 (95 % KI: 1,6–2,5) per 1 000 insättningar. Amning vid tidpunkten för insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen bekräftades som riskfaktorer även i subgruppen som följdes upp i 5 år.

Risken för perforation kan vara ökad hos kvinnor med retroflekterad livmoder.

En förnyad undersökning efter insättning ska följa instruktionerna givna i avsnittet ”Medicinsk undersökning och försiktighetsåtgärder” , inklusive övervägande av vaginal ultraljudsundersökning för att säkerställa att inlägget sitter rätt 4 till 12 veckor efteråt. Instruktionerna kan anpassas efter kliniskt behov hos kvinnor med riskfaktorer för perforation.

Försvunna trådar

Om trådarna vid en uppföljande undersökning inte syns vid livmoderhalsen, måste en eventuell utstötning och graviditet uteslutas. Trådarna kan ha dragits in i livmodern eller cervikalkanalen och kan bli synliga igen under nästa menstruation. Om graviditet har uteslutits, kan trådarna vanligtvis lokaliseras genom försiktig sondering med ett lämpligt instrument. Går de inte att hitta, bör möjligheten för utstötning eller perforation övervägas. Vaginal ultraljudsundersökning kan användas för att bekräfta inläggets läge. Om ultraljudsundersökning inte går att utföra, eller om man vid ultraljudsundersökning inte lokaliserat inlägget, kan röntgen användas för att lokalisera inlägget.

Oligomenorré och amenorré

Hos kvinnor i fertil ålder utvecklas gradvis oligomenorré och amenorré hos 57 % respektive 16 % av kvinnorna under första året. I slutet av år 8 upplevde 26 % respektive 34 % av Mirena-användarna oligomenorré respektive amenorré. Om menstruation inte inträffar inom 6 veckor efter att senaste menstruation började ska graviditet uteslutas och kontroll göras att inlägget finns kvar. Graviditetstestet behöver inte upprepas hos amenorroiska kvinnor om inte andra symtom tyder på graviditet.

Eftersom levonorgestrel har stark lokal endometriepåverkan reagerar livmoderslemhinnan inte på östrogen och därmed sker ingen proliferation. Menstruationerna blir kortare och sparsammare. Det finns ingen klar skillnad i follikelutveckling, ovulation eller östradiol- och progesteronproduktion hos kvinnor med olika blödningsmönster. Hos menorragiska kvinnor minskade blödningsmängden med 62–94 % under de tre första månaderna av användning och med 71–95 % under de sex första månaderna av användning. Minskad blödningsmängd leder till ökat hemoglobinvärde. Vid östrogenbehandling i kombination med lokal progestinbehandling utvecklar största delen av användarna successivt amenorré under de första 12 månaderna. Oregelbundna blödningar och stänkblödningar förekom ganska allmänt under de tre första månaderna av användning.

Bäckeninfektioner

Insättningsröret skyddar Mirena mot mikrobiell kontaminering under insättningen och har utformats så att infektionsrisken minimeras. Hos användare av kopparspiral är andelen fall av bäckeninfektion högst under den första månaden efter insättning och minskar sedan. Infektionsrisken är störst hos unga kvinnor eller när kvinnor eller deras partner har flera sexuella partners. Bäckeninfektion kan få allvarliga konsekvenser och leda till minskad fertilitet och ökad risk för ektopisk graviditet. Som vid andra gynekologiska och kirurgiska ingrepp kan det förekomma svår infektion eller sepsis (inklusive sepsis orsakad av grupp A-streptokocker) efter insättning av ett intrauterint inlägg, även om detta är extremt sällsynt.

Inlägget ska tas ut om en akut infektion inte reagerar på behandling inom några dagar eller om patienten har upprepade infektioner i livmoderslemhinnan eller andra infektioner i bäckenet (se avsnitt Kontraindikationer). En del undersökningar visar att de som använder Mirena har färre infektioner i bäckenet än de som använder kopparspiral.

Bakteriologiska undersökningar är indicerade och uppföljning rekommenderas, även vid lindriga infektionssymtom.

Utstötning

I kliniska studier med Mirena för indikationen antikonception, var utstötningsfrekvensen låg (<4 % av insättningarna) och i samma storleksordning som setts för andra intrauterina inlägg. Blödningar eller smärtor kan vara symtom på partiell eller fullständig utstötning av Mirena. Inlägget kan även stötas ur livmoderkaviteten utan att kvinnan märker detta och leda till förlust av det preventiva skyddet. Eftersom Mirena minskar menstruationsblödningarna kan ökad blödningsmängd vara tecken på utstötning.

Risk för utstötning är förhöjd hos

- kvinnor med en anamnes på kraftig menstruationsblödning (inklusive kvinnor som använder Mirena för behandling av kraftig menstruationsblödning)

- kvinnor med högre BMI än normalt vid tiden för insättning; denna risk ökar successivt med stigande BMI

Kvinnan ska informeras om eventuella tecken på utstötning och hur hon ska kontrollera Mirenas trådar och rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om hon inte kan känna trådarna. En barriärmetod (såsom en kondom) ska användas tills Mirenas läge har bekräftats.

Partiell utstötning kan minska effekten av Mirena.

En partiellt utstött Mirena måste tas ut. Ett nytt inlägg kan sättas in vid tidpunkten för uttagandet, förutsatt att en graviditet har uteslutits.

Bröstcancer

En metaanalys av 54 epidemiologiska studier visar att det finns en lätt ökad risk (RR=1,24) för diagnosen bröstcancer hos kvinnor som använder kombinerade orala preventivmedel, främst preparat med östrogen och progestin. Den ökade risken avtar gradvis under de 10 åren efter upphörd användning av kombinerade orala preventivmedel. Eftersom bröstcancer är sällsynt hos kvinnor under 40 år är det ökade antalet bröstcancerdiagnoser hos kvinnor som använder eller nyligen har använt kombinerade orala preventivmedel litet i förhållande till den totala risken för bröstcancer. Risken för bröstcancerdiagnos hos användare av orala preventivmedel som endast innehåller progestin är möjligen liknande den hos användare av kombinerade orala preventivmedel. För produkter som endast innehåller progestin baseras belägget på ett mycket mindre antal användare och är därför mindre övertygande än för kombinerade orala preventivmedel. Dessa studier ger inga belägg för ett samband mellan orsak och verkan. Den observerade ökade risken kan bero på att bröstcancer har diagnostiserats tidigare hos användare av kombinerade orala preventivmedel, de biologiska effekterna av kombinerade orala preventivmedel eller en kombination av båda. Den bröstcancer som diagnostiserats hos frekventa användare tenderar att vara mindre kliniskt framskriden än hos kvinnor som aldrig har använt kombinerade orala preventivmedel.

Risken för bröstcancer är ökad hos kvinnor som använder systemisk hormonell substitutionsbehandling (orala eller transdermala produkter) under klimakteriet. Risken är högre med kombinationsbehandling med östrogen och progestin än med enbart östrogenbehandling. Produktinformationen för östrogenprodukten i behandlingen ska också konsulteras.

Ektopisk graviditet

Ektopisk graviditet ska övervägas vid underlivssmärtor, särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda. Kvinnor med anamnes på ektopisk graviditet, operation av äggledare eller bäckeninfektioner löper större risk för ektopisk graviditet. Den absoluta risken för ektopisk graviditet hos användare av Mirena är låg, på grund av den generellt minskade sannolikheten för graviditet hos användare av Mirena jämfört med kvinnor som inte använder något antikonceptionsmedel. I en stor, prospektiv, jämförande, icke-interventionsprövning med en observationsperiod på 1 år, var antalet ektopiska graviditeter hos användare av Mirena 0,02 %. I kliniska prövningar var det absoluta antalet ektopiska graviditeter hos användare av Mirena cirka 0,1 % per år. Detta är mindre än för kvinnor som inte använder något antikonceptionsmedel (0,3–0,5 % per år). Men om en kvinna blir gravid med Mirena in situ är den relativa sannolikheten för ektopisk graviditet ökad.

Ovarialcystor

Eftersom den preventiva effekten av Mirena huvudsakligen beror på dess lokala effekt i uterus, sker det i allmänhet ingen förändring av den ovulatoriska funktionen, inklusive regelbunden follikelutveckling, ägglossning och follikelatresi hos kvinnor i fertil ålder. Ibland fördröjs follikelatresin och follikelutvecklingen fortsätter. Dessa förstorade folliklar kan inte skiljas kliniskt från ovarialcystor och har i kliniska studier rapporterats som biverkning hos ca 7 % av kvinnorna som använder Mirena. De omfattar ovarialcystor, blödande ovarialcystor och brustna ovarialcystor. Majoriteten av dessa folliklar är asymtomatiska, men några kan medföra underlivssmärta eller dyspareuni.

I de flesta fall försvinner de förstorade folliklarna spontant inom två till tre månader. Om så inte skulle ske, kan fortsatta ultraljudsundersökningar och andra diagnostiska/terapeutiska åtgärder vara lämpliga. I sällsynta fall kan kirurgisk intervention vara nödvändig.

Psykiska störningar

Nedstämdhet och depression är kända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt Biverkningar). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling.

Försiktighetsåtgärder vid tidpunkten för uttagandet

Användning av överdriven kraft/vassa instrument under uttagandet kan skada inlägget (se avsnitt Dosering och administreringssätt). Efter att Mirena har tagits ut ska inlägget kontrolleras för att säkerställa att det är intakt och att hela inlägget har tagits ut.

Det kan förekomma interaktioner med läkemedel som inducerar hepatiska mikrosomala enzymer, vilket kan resultera i en ökad clearance av könshormoner.

Ämnen som ökar clearance av levonorgestrel, t.ex.:Fenytoin, barbiturater, primodon, karbamazepin, rifampicin, och möjligen även oxkarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin och produkter som innehåller Johannesört (Hypericum perforatum).

Inverkan av dessa läkemedel på Mirenas preventiva effekt är inte känd, men den anses inte vara av stor betydelse på grund av inläggets lokala verkningsmekanism.

Ämnen med varierande effekt på levonorgestrels clearance, t.ex.:När könshormoner administreras samtidigt som HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, kan plasmakoncentrationen av progestin öka eller minska.

Substanser som minskar clearance av levonorgestrel (enzymhämmare):Starka och måttliga CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolider (t.ex. klaritromycin, erytromycin), diltiazem och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av progestin.

Graviditet

Användning av Mirena under pågående eller misstänkt graviditet är kontraindicerat, se avsnitt Kontraindikationer. Blir kvinnan gravid vid användning av Mirena, bör inlägget tas ut så snart som möjligt eftersom intrauterina antikonceptionsmedel som lämnas kvar in situ kan öka risken för spontan abort eller för tidig förlossning. Uttagning av Mirena eller sondering av livmodern kan också resultera i spontan abort. Ektopisk graviditet bör uteslutas.

Om inlägget inte går att få ut och om kvinnan önskar fortsätta graviditeten, bör hon informeras om riskerna och eventuella konsekvenser för barnet i händelse av för tidig förlossning. Graviditeten bör noga övervakas. Kvinnan ska instrueras att rapportera alla symtom som tyder på komplikationer, t.ex. smärtsamma kramper i underlivet med feber.

Dessutom kan en ökad risk för viriliserande effekter hos kvinnliga foster inte uteslutas efter intrauterin exponering för levonorgestrel. Det har förekommit enstaka fall med maskulinisering av de yttre könsorganen hos kvinnliga foster efter lokal exponering för levonorgestrel under graviditet med en hormonspiral på plats.

Amning

Daglig dos och plasmakoncentration av levonorgestrel är lägre med Mirena än med något annat hormonellt preventivmedel, även om levonorgestrel har observerats i bröstmjölk. Cirka 0,1 % av levonorgestreldosen passerar över i modersmjölk under amning. Hormonella preventivmedel rekommenderas inte som förstahandsval under amning, men produkter som endast innehåller progestin anses dock vara ett andrahandsval efter icke-hormonella metoder. Generellt verkar det inte finnas någon skadlig effekt på spädbarnets tillväxt och utveckling vid användning av Mirena efter sex veckor post partum. Ett intrauterint inlägg, som utsöndrar levonorgestrel, påverkar inte modersmjölkens kvantitet eller kvalitet.

Fertilitet

Efter uttagning av Mirena återgår fertiliteten till det normala.

Inga studier på effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

8Subjektiva biverkningar kan uppträda under de första månaderna av användning, men försvinner vanligen vid fortsatt användning. Utöver de biverkningar som anges i avsnitt Varningar och försiktighet har följande biverkningar rapporterats hos användare av Mirena.

Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos mer än 10 % av användarna) inkluderar blödning från livmodern eller vagina (inklusive stänkblödningar), oligomenorré, amenorré och benigna förstorade folliklar.

Hos kvinnor i fertil ålder minskar antalet dagar med stänkblödningar per månad gradvis från nio till fyra under de första sex månaderna av användning. Efter den första användningsmånaden upplever 20 % av användarna förlängd blödning (mer än 8 dagar). Många kvinnor får kortare blödningsperioder efter detta och efter tre månaders användning upplever endast 3 % av patienterna förlängd blödning. I kliniska prövningar hade 17 % av kvinnorna amenorré under minst tre månader under det första året av användning. I slutet av år 8 upplevde 3 % respektive 10 % av Mirena-användarna förlängd blödning respektive oregelbunden blödning. Amenorré och oligomenorré förekom hos 34 % respektive 26 % av Mirena-användarna i slutet av år 8.

När Mirena används som lokal progestinbehandling under substitutionsbehandling med östrogen har de flesta kvinnor stänkblödningar eller oregelbundna blödningar under det första året. Blödningarna och stänkblödningarna minskar successivt och cirka 40 % av användarna är helt blödningsfria under de tre sista månaderna av första användningsåret. Blödningsrubbningar är vanligare hos perimenopausala kvinnor än hos postmenopausala kvinnor.

Förekomsten av benigna ovarialcystor beror på den använda diagnostiska metoden och har rapporterats som biverkning av 7 % av användarna. De flesta ovarialcystor försvinner spontant inom tre månader.

Tabell 3 sammanfattar biverkningarna enligt organsystem och MedDRA-systemet. Frekvenserna av biverkningar baseras på resultat från kliniska prövningar.

Tabell 3: Biverkningar

Den lämpligaste MedDRA termen används för att beskriva en viss biverkning. Synonymer eller motsvarande biverkningar anges inte separat.

* Denna frekvens är baserad på en stor prospektiv, jämförande, uppföljande icke-interventionsstudie som visade att amning vid tiden för insättning samt insättning upp till 36 veckor efter förlossningen är oberoende riskfaktorer för perforation (se avsnitt Varningar och försiktighet). I kliniska prövningar med Mirena, som exkluderade ammande kvinnor, var frekvensen för perforation ”sällsynt”.

En separat studie med 362 kvinnor som använt Mirena i mer än 5 år visade på en konsekvent biverkningsprofil under år 6 till 8.

Infektioner och infestationer

Fall av sepsis (inklusive sepsis orsakad av grupp A-streptokocker) har rapporterats efter insättning av intrauterina inlägg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tillstånd under graviditet, puerperiet och perinatalt

Om en kvinna blir gravid med ett intrauterint inlägg in situ ökar den relativa risken för ektopisk graviditet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Sjukdomar i fortplantningssystem bröst

Vid användning av intrauterina inlägg har även fall av bröstcancer (okänd frekvens; se avsnitt Varningar och försiktighet) rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets‐ och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Ej relevant.

armakoterapeutisk grupp: Plastspiral med progesteron

ATC-kod: G02BA03

Levonorgestrel är ett progestin med antiöstrogen effekt som används inom gynekologin på olika sätt: som progestinkomponent i hormonterapi och kombinerade orala preventivmedel samt ensamt i minipiller och i subdermala implantat. Mirena frisätter levonorgestrel direkt i livmodern. Detta möjliggör en mycket låg, daglig dos eftersom hormonet frisätts direkt till målorganet. Levonorgestrelkoncentrationen i plasma är således mindre än med andra preventivmetoder.

Mirena fungerar särskilt som ett lokalt progestin i livmoderhålan. Den höga levonorgestrelkoncentrationen i endometriet nedreglerar östrogen- och gestagenreceptorerna i endometriet. Detta gör endometriet relativt okänsligt för cirkulerande östradiol och en uttalad antiproliferativ effekt kan ses. Morfologiska förändringar i endometriet och en svag, lokal främmande kroppsreaktion observeras i samband med användning. Förtjockning av cervixsekretet förhindrar spermiernas passage genom cervikalkanalen. Den lokala miljön i livmoder och äggledare hämmar dessutom spermiernas mobilitet och funktion och förhindrar därmed även befruktning. Ovulationen hämmas hos en del kvinnor.

Den antikonceptionella effekten hos Mirena har undersökts i 5 omfattade kliniska prövningar där 3 330 kvinnor som använde Mirena deltog. Pearl Index var cirka 0,2 vid 1 års användning och det kumulativa graviditetstalet under 5 år var 0,7 %. Den antikonceptionella effekten hos Mirena vid användning längre än 5 år har studerats i en klinisk studie med 362 kvinnor där 221 kvinnor fullföljde år 8. Vid användning av Mirena under år 6 till 8 var Pearl Index 0,28 [95 % konfidensinterval (0,003; 1,00)].Den antikonceptionella effekten av Mirena sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4: Kumulativt graviditetstal (%) och Pearl Index

* Kaplan Meier-metoden

Det kumulativa graviditetstalet innefattar också graviditeter orsakade av oupptäckta utsötningar och perforationer. Liknande antikonceptionell effekt har rapporterats i en stor prövning efter marknadsintroduktion där fler än 17 000 kvinnor hade använt Mirena. Eftersom användning av Mirena inte är beroende av någon daglig behandlingsföljsamhet liknar graviditetsfrekvens vid ”typisk användning” den som observerats i kontrollerade kliniska prövningar (perfekt användning).

Mätt i kontinuitetstal har Mirena-metoden tolererats lika bra i preventiv användning som kopparspiral. Efter ett år är kontinuitetstalet ca 80 %.

Användningen av intrauterina inlägg som frisätter levonorgestrel påverkar inte den framtida fertiliteten. Efter uttag av inlägget återgår fertiliteten till samma nivå som hos kvinnor som inte har någon antikonception. Cirka 80 % av kvinnorna som hade graviditetsönskan blev gravida inom 12 månader efter uttaget.

Menstruationscykeln påverkas av den direkta effekten av levonorgestrel på endometriet och regleras inte av ovariefunktionen. Det finns ingen klar skillnad i follikelutveckling, ovulation eller östradiol- och progesteronproduktion hos kvinnor med olika blödningsmönster. Initialt kan det förekomma en ökning av spotting under de första månadernas användning till följd av hämningen av proliferationen i endometriet. Därefter ger den kraftiga endometriesuppressionen kortare och sparsammare menstruationsblödningar vid användning av Mirena. Sparsamma blödningar utvecklas ofta till oligomenorré eller amenorré. Ovariefunktionen är ofta normal och östradiolnivåerna bibehålls, även vid amenorré hos kvinnor som använder Mirena.

Mirena är utvecklat särskilt för kvinnor som behöver långvarig, effektiv antikonception. Mirena kan med framgång användas vid menorragi. Hos menorragiska kvinnor minskade blödningsmängden med 62–94 % efter tre månaders användning och med 71–95 % efter 6 månaders användning. I jämförelse med endometriell ablation eller resektion minskar Mirena lika effektivt blödningsmängden i upp till 2 år. Minskad blödningsmängd leder till ökat hemoglobinvärde. Menorragi förorsakad av submukösa myom verkar inte svara lika bra på Mirena. Mirena minskar i likhet med orala preventivmedel dysmenorré.

Effekten av Mirena vid behandling av menorragi och lokalbehandling med progestin vid substitutionsbehandling med östrogen beror på att levonorgestrel inaktiverar proliferationen i endometriet. Endometriehyperplasi har inte observerats under en 12 månaders studie. Liknande inaktivering av proliferationen har uppnåtts hos patienter som har använt östrogen oralt, transdermalt eller subkutant. Mängden levonorgestrel som Mirena frisätter är tillräcklig för att förhindra proliferationen i endometriet i 5 år.

Mirena har förhindrat endometriehyperplasi lika bra som när östrogen har använts antingen oralt eller transdermalt. Den observerade årliga hyperplasifrekvensen under enbart östrogenbehandling har varit upp till 20 %. I kliniska prövningar med totalt 634 perimenopausala och postmenopausala kvinnor som använder Mirena rapporterades inte något fall av endometriehyperplasi under observationstiden som varierade från 1 upp till 5 år.

Levonorgestrel frisätts lokalt i livmoderkaviteten. De beräknade frisättningsfrekvenserna in vivo vid olika tidpunkter anges i tabell 5.

Tabell 5: Beräknade frisättningshastigheter in vivo för Mirena:

Absorption

Mätningar av koncentrationen i serum visar att levonorgestrel frisätts i livmodern utan fördröjning efter insättning. Frisatt levonorgestrel är fullständigt systemiskt tillgängligt.

Efter insättning av Mirena kan levonorgestrel spåras i serum/plasma efter 1 timme. Den maximala koncentrationen 180 ng/l (variationskoefficient CV 38,3 %) uppnås inom 2 veckor efter insättning. Som en följd av den minskande frisättningsgraden minskar geometriskt medelvärde av serum/plasma-koncentration av levonorgestrel kontinuerligt, vilket visas i tabell 6.

Tabell 6: Total plasmakoncentration av levonorgestrel:

Den höga lokala läkemedelsexponeringen i livmoderkaviteten är viktig för den lokala effekten av Mirena på endometriet och leder till en stor koncentrationsgradient via endometriet till myometriet (gradienten endometriet till myometriet >100-faldigt) och till låga koncentrationer av levonorgestrel i serum (gradienten endometriet till serum >1 000-faldigt).

De systemiska effekterna av progestogen är små på grund av låga läkemedelskoncentrationer i plasma.

Distribution

Farmakokinetiken för levonorgestrel har undersökts och rapporterats i stor omfattning i litteraturen. Peroralt administrerat levonorgestrel absorberas snabbt och fullständigt och dess absoluta biotillgänglighet är cirka 90 %. Levonorgestrel är ospecifikt bundet till serumalbumin och specifikt till könshormonbindande globulin (SHBG). Mindre än 2 % av cirkulerande levonorgestrel förekommer som fri steroid. Levonorgestrel binder sig med hög affinitet till SHBG. Därför medför ändringar i koncentrationen av SHBG i serum en ökning (vid högre SHBG-koncentrationer) eller en minskning (vid låga koncentrationer SHBG) av den totala levonorgestrelkoncentrationen i serum. Koncentrationen av SHBG sjönk med i genomsnitt ca 20 % under de första 2 månaderna efter insättning av Mirena och förblev därefter stabil med endast en liten ökning fram till slutet av år 8. Vid användning under år 6 förblev koncentrationen av SHBG stabil. Den uppskattade genomsnittliga distributionsvolymen för levonorgestrel är cirka 106 liter.

Kroppsvikten och koncentrationen av SHBG i serum har visat sig påverka den systemiska koncentrationen av levonorgestrel, dvs. låg vikt och/eller hög koncentration av SHBG ökar koncentrationen av levonorgestrel. Hos kvinnor i reproduktiv ålder med låg kroppsvikt (37–55 kg) är den genomsnittliga serumkoncentrationen cirka 1,5 gång högre än normalt.

Hos postmenopausala kvinnor som använder Mirena tillsammans med en icke-peroral östrogenbehandling minskar median serumkoncentration av levonorgestrel från 257 pg/ml (25:e till 75:e percentilen: 186 pg/ml till 326 pg/ml) vid 12 månader till 149 pg/ml (122 pg/ml till 180 pg/ml) vid 60 månader. När Mirena används tillsammans med peroral östrogenbehandling är serumkoncentrationen av levonorgestrel vid 12 månader högre och är cirka 478 pg/ml (341 pg/ml till 655 pg/ml), som följd av induktion av SHBG genom oral östrogenbehandling.

Metabolism

Levonorgestrel metaboliseras till stor del. De viktigaste metaboliseringsvägarna är reduktionen av Δ4-3-oxogruppen och hydroxyleringar vid positionerna 2α, 1β och 16β, följt av konjugering. Dessutom är CYP3A4 involverat i levonorgestrels oxidativa metabolism. Tillgängliga in vitro data tyder på att CYP-medierade biotransformationsreaktioner kan vara av mindre betydelse för levonorgestrel jämfört med reduktion och konjugering.

Eliminering

Totalt clearance för levonorgestrel i plasma är cirka 1,0 ml/min/kg. Endast spårmängder av levonorgestrel utsöndras i oförändrad form. Metaboliterna utsöndras i feces och urinen i lika stora mängder. Halveringstiden, som huvudsakligen är relaterad till metaboliter, är cirka 1 dygn.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för levonorgestrel är beroende på koncentrationen av SHBG, som i sin tur påverkas av östrogener och androgener. En minskning av koncentrationen av SHBG leder till en minskning av den totala koncentrationen levonorgestrel i serum, detta tyder på en icke-linjär farmakokinetik för levonorgestrel med avseende på tiden. Eftersom Mirena huvudsakligen verkar lokalt, förväntas effekten av Mirena inte påverkas.

Prekliniska data visade inga särskilda risker för människa baserat på studier av levonorgestrels säkerhetsfarmakologi, farmakokinetik och toxicitet, inklusive genotoxicitet och karcinogena potential. Levonorgestrel är ett progestin som används i stor omfattning och har även en känd antiöstrogen aktivitet. Säkerheten vid systemisk användning är väl känd. Studier på apa med intrauterin tillförsel av levonorgestrel i 9 till 12 månader bekräftade lokal farmakologisk aktivitet med god lokal tolerans utan tecken på systemisk toxicitet. Ingen embryotoxicitet observerades hos kanin efter intrauterin tillförsel av levonorgestrel.

Säkerhetsutvärderingen för elastomer-komponenterna i hormonbehållaren, polyetylen- och polypropylenmaterialet samt kombinationen av elastomer och levonorgestrel är baserad på både en utvärdering av genetisk toxikologi generellt med in vitro- och in vivo-tester och på biokompatibilitetstester på mus, råtta, marsvin och kanin och in vitro-tester har inte påvisat någon biologisk inkompatibilitet.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

MIRENA depotlääkevalmiste, kohtuun
20 mikrog/24 h (L:ei) 1 kpl (156,64 €)

PF-selosteen tieto

Mirena är en T-formad enhet med en hormoninnehållande matris på den vertikala delen av en polyetenstomme. Inläggets vertikala stomme finns inuti insättningsröret och de horisontella armarna är fritt synliga.

Mirena intrauterint inlägg i införare:

Förpackningen innehåller ett intrauterint inlägg och en införare. Införaren består av ett insättningsrör, en kolv, en ring/markör, en glidare och ett handtag. Produkten är individuellt förpackad i en termoformad tryckförpackning. Förpackningens klara membran är av APET- eller PETG-plast och det vita membranet är av polyeten.

Mirena intrauterint inlägg i insättningsrör:

Förpackningen innehåller ett intrauterint inlägg och ett insättningsrör. Insättningsröret består av ett insättningsrör, en ring/markör och en kolv. Produkten är förpackad i en påse som kan rivas upp. Påsens vita sida är av PE-plast och den genomskinliga sidan ett membran av PE/PET-plast.

Eventuellt kommer inte alla förpackningstyper att marknadsföras.

Läkemedlets utseende:

Hormonspiralen består av en vit eller nästan vit hormon-elastomerkärna som omges av ett halvgenomskinligt membran och är fastsatt på den vertikala delen av ett T-format plastskelett. Det vita T-skelettet har en ögla vid den ena änden och två horisontella armar vid den andra änden. Två bruna uttagstrådar är fastsatta i öglan. Mirenas T-skelett innehåller bariumsulfat och är därmed synlig vid röntgenundersökning. Hormonspiralens vertikala armar finns inuti insättningsröret. I hormonspiralen finns inga föroreningar.

Produkten levereras i en steril förpackning som inte får öppnas förrän Mirena ska sättas in. Varje inlägg ska hanteras under aseptiska förhållanden. Om sömmen på förpackningen är öppen ska produkten inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

MIRENA depotlääkevalmiste, kohtuun
20 mikrog/24 h 1 kpl

• Peruskorvaus (40 %).

G02BA03

28.03.2025