UROMITEXAN injektionsvätska, lösning 100 mg/ml

Mesna 100 mg/ml.

Uromitexan 100 mg/ml injektionsvätska innehåller cirka 59 mg natrium per 400 mg mesna.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Injektionsvätska, lösning

Förebyggande av urinvägstoxicitet i samband med administrering av oxazafosforiner (ifosfamid, cyklofosfamid). Mesna ges alltid i samband med behandling med ifosfamid samt behandling med cyklofosfamid vid doser över 10 mg/kg (400 mg/m²) samt till behandling av riskpatienter. Riskpatienter är patienter som tidigare fått strålbehandling av lilla bäckenet och som fått cystit på grund av tidigare ifosfamid- och cyklofosfamidbehandling samt patienter med urinvägsobstruktion i anamnesen.

Dosering

Mesna administreras som intravenös injektion i en dos motsvarande 20 % av oxazafosforindosen (cyklofosfamid, ifosfamid) i samband med administration av cytostatikumet (efter 0 timmar), efter fyra timmar och efter åtta timmar.

Vid behandling av barn, och särskilt då mycket höga cyklofosfamiddoser används, t.ex. hos patienter som genomgår benmärgstransplantation, bör mesnadosen ökas eller doseringsintervallet förkortas och antalet doser ökas. Dosen av mesna vid benmärgstransplantation är 20 % av cyklofosfamiddosen vid 0, 1, 3, 6, 9 och 12 timmar.

Om ifosfamid ges i form av en långvarig infusion i hög dos, är det önskvärt att först administrera mesna som intravenös injektion i en dos på 20 % av ifosfamiddosen och därefter ge ifosfamidinfusionen i 5 % dextros-NaCl-lösning i vilken mesna kombineras (50–100 % av ifosfamiddosen). Den totala volymen av infusionsvätska bör uppgå till 3 liter. Därefter administreras ytterligare en mesnainfusion (50 % av ifosfamiddosen) i 8–12 timmar.

Mesna kan också administreras oralt, t.ex. om patientens vener inte tillåter infusion. Då är mesnadosen antingen 20 % av oxazafosforindosen i samband med administration av cytostatika (efter 0 timmar) parenteralt och 40 % av oxazafosforindosen efter 4 och 8 timmar oralt tillsammans med saft eller coladryck, eller som fyra orala doser på 40 % av oxazafosforindosen, vid ‑2 timmar (två timmar före administration av cytostatikumet), 0, 4 och 8 timmar.

Intravenösa läkemedel ska inspekteras visuellt för eventuella partiklar och missfärgning innan administrering.

Lösningar som är missfärgade, grumliga eller innehåller synliga partiklar ska inte användas.

Känd överkänslighet mot den aktiva substansen, andra tioler eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner har rapporterats efter administrering av mesna för att skydda urinvägarna. På grund av risken för anafylaktoida reaktioner ska lämplig akutmedicin finnas tillgänglig.

Reaktioner är:

Hudreaktioner med symtom såsom lokaliserat eller generaliserat urtikaria eller andra former av eksantem, klåda, sveda, angioödem och/eller rodnad.

Dessutom har fall av allvarliga, bullösa och ulcerösa hud- och slemhinnereaktioner rapporterats. Vissa reaktioner ansågs vara förenliga med Stevens–Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys eller erythema exudativum multiforme.

Andra reaktioner som uppkommit är förenliga med diagnosen erythema fixum. Fotoallergisk dermatit har också rapporterats.

I vissa fall, förutom hudreaktioner, har ett eller flera andra symtom förekommit såsom:

• feber
• kardiovaskulära symtom, se avsnitt Biverkningar
• symtom på akut njursvikt
• pulmonella symtom, se avsnitt Biverkningar
• förlängd protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT), laboratoriefynd på disseminerad intravaskulär koagulation (DIC)
• hematologiska avvikelser, se avsnitt Biverkningar
• ökade leverenzymvärden
• illamående, kräkningar
• smärta i extremiteter, artralgi, myalgi, opasslighet
• stomatit och
• konjunktivit.

Vissa reaktioner har yppat sig som anafylaxi.

Feber med t.ex. hypotension, men utan symtom i huden, har också rapporterats.

När man har behandlat allvarliga autoimmuna sjukdomar och maligniteter med mesna, har det rapporterats allvarliga samt lindrigare hudreaktioner.

I de flesta fall har reaktionerna förekommit under eller efter den första behandlingen eller flera veckor efter exponering för mesna. I andra fall observerades den initiala reaktionen först flera månader efter exponering.

I många fall har symtomen uppkommit samma dag som exponeringen, med en tendens till kortare intervall efter påföljande exponering.

Hos vissa patienter har förekomsten och/eller allvarlighetsgraden av reaktionerna varierat enligt administrerad dos.

Återfall av reaktioner, i vissa fall med ökad svårighetsgrad, har rapporterats i samband med återexponering. I vissa fall har dock reaktionen inte återkommit vid förnyad exponering.

Vissa patienter med en reaktion i anamnesen har visat positivt fördröjt hudtestresultat. En negativ fördröjd reaktion utesluter dock inte överkänslighet mot mesna. Positiva omedelbara reaktioner har inträffat hos patienter, oavsett tidigare exponering för mesna eller en anamnes med överkänslighetsreaktioner. Dessa kan vara relaterade till koncentrationen av mesna i testlösningen.

Förskrivare ska:

• vara medvetna om risken för sådana reaktioner och att reaktioner kan försvåras vid återexponering och kan i vissa fall vara livshotande.
• vara medvetna om att överkänslighetsreaktioner mot mesna kan tolkas som sepsis och, hos patienter med autoimmuna störningar, som en försämring av den underliggande sjukdomen.

Tiolföreningar:

Mesna är en tiolförening, dvs. en organisk förening med en sulfhydrylgrupp (SH-grupp). Tiolföreningarna uppvisar vissa likheter vad gäller biverkningsprofilen, inklusive allvarliga hudreaktioner. Exempel på läkemedel som är tiolföreningar är amifostin, penicillamin och kaptopril.

Det är inte klart om patienter som upplevt en biverkning av en tiolförening löper ökad risk för eventuella reaktioner eller liknande reaktioner mot en annan tiolförening. När man överväger senare användning av en annan tiolförening hos sådana patienter, bör möjligheten för ökad risk beaktas.

Försiktighetsåtgärder

Mesna har utvecklats som en behandling för att minska risken för hemorragisk cystit på grund av oxazafosforinbehandling. Läkemedlet förhindrar eller lindrar inte andra biverkningar eller toxicitet på grund av oxazafosforinbehandling och därför ska övrig skyddsbehandling fortsätta på vanligt sätt.

Mesna skyddar inte mot hemorragisk cystit hos alla patienter. Patienterna ska övervakas med tanke på detta. Därför bör prov av morgonurin undersökas varje dag innan oxazafosforinbehandling med tanke på hematuri (mikroskopiska fynd av röda blodkroppar). Om hematuri förekommer under behandling med oxazafosforin när Uromitexan ges enligt rekommenderad dos, kan det vara skäl att avbryta behandlingen med oxazafosforin, beroende på allvarlighetsgraden av hematurin. Tillräcklig urinutsöndring ska upprätthållas, vilket förutsätts då behandling med oxazafosforin ges.

Innehåll av natrium

Detta läkemedel innehåller cirka 59 mg natrium per 400 mg mesna, motsvarande 2,95 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Inverkan på laboratorietest

Behandling med mesna kan framkalla falskt positiva reaktioner för ketonkroppar i natriumnitroprussidbaserade urintest (inklusive urintestremsor). Efter att patienten exponerats för mesna blir färgreaktionen för ketoner snarare rödlila än lila och är mindre stabil.

Behandling med mesna kan framkalla falskt positiva reaktioner i tester för askorbinsyra i urinen med hjälp av Tillmans reagens.

Behandling med mesna kan framkalla falskt negativa reaktioner på testremsor för erytrocyter i urinen. För att exakt bestämma förekomsten av erytrocyter i urinen rekommenderas mikroskopering av urinen.

I farmakokinetikstudier på friska frivilliga var serumkreatinkinasvärdena lägre i prover tagna 24 timmar efter mesnadosering jämfört med prover tagna före dosering. Medan tillgängliga data är otillräckliga för att fastställa orsaken till detta fenomen, kan fenomenet anses vara en signifikant störande faktor i enzymatiska test på kreatinfosfokinas som är beroende av tioler (t.ex. N-acetylcystein).

Användning hos äldre

I allmänhet ska försiktighet iakttas, då dosen bestäms för äldre patienter. Hänsyn ska tas till att nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidiga sjukdomar och läkemedelsbehandlingar är vanligare än hos yngre. Proportionen av oxazafosforiner och mesna ska bibehållas oförändrad.

Mesna påverkar inte den systemiska effekten av oxazafosforiner. Kliniska studier har visat att överdosering med mesna inte minskar den akuta, subakuta toxiciteten, den leukotoxiska aktiviteteten eller den immunosuppressiva effekten hos oxazafosforiner.

Den antikoagulativa effekten av warfarin har rapporterats öka i ett fåtal fall av samtidig behandling med ifosfamid/mesna. En noggrann kontroll av koagulationsparametrar bör göras.

Det finns inte tillräckligt med data från användning av mesna hos gravida och ammande kvinnor. Läkare bör noggrant överväga de potentiella riskerna och fördelarna för varje enskild patient innan användning av mesna.

Om en patient behandlas med oxazafosforiner under graviditet eller amning bör mesna ges på vanligt sätt. Eftersom mesna ges som skydd vid cytostatikabehandling med oxazafosforiner, gäller samma regler för användningen av mesna under graviditet och amning som för den här typen av cytostatikabehandling.

Graviditet

Det finns inga eller endast begränsad mängd data från användning av mesna i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat fetotoxiska eller teratogena effekter av mesna. Den eventuella risken för människa är inte känd.

Amning

Det är okänt om mesna utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med mesna efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Patienter som behandlas med mesna kan uppleva biverkningar (t ex synkopé, yrsel, letargi/dåsighet, svindel och dimsyn), vilka kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Beslutet gällande förmågan att framföra fordon och använda maskiner ska tas på individuell basis.

Eftersom mesna används samtidigt med oxazafosforiner eller i kombinationsbehandling där oxazafosforiner ingår, är det ofta svårt att särskilja biverkningar av mesna från biverkningar som förorsakats av samtidigt administrerade cytostatika. Följande information är baserad på data från farmakokinetiska studier på friska frivilliga som inte fått samtidig behandling med andra mediciner.

Biverkningsfrekvensen baseras på följande skala: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥ 1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ oral, rektal

² inklusive icke-kliande, kliande, erytem/erytematös, eksematös, papulös och/eller makulärt utslag

* tillsammans med eosinofili och systemiska symtom

** mukokutan, mukos oral, vulvovaginal, anorektal

*** tromboflebit, irritation

• Tid till debut

I sex farmakokinetiska studier med friska frivilliga fick några patienter sina biverkningar vid första exponeringen av mesna och andra efter den andra eller den tredje exponeringen. Generellt utvecklades patientens symtom inom en period av flera timmar.

• Erfarenhet av återexponering

Några prövningsdeltagare upplevde inte biverkningar efter den första biverkningen medan andra upplevde försvårade biverkningar vid upprepad dosering.

• Reaktioner på infusionsstället

Hos vissa prövningsdeltagare, som upplevde lokala hudreaktioner på infusionsstället, resulterade en efterföljande exponering i en hudreaktion på andra hudområden.

• Hud- och slemhinnereaktioner

Hud- och slemhinnereaktioner rapporterades efter såväl intravenös som oral administrering av mesna. Dessa reaktioner inkluderade utslag, pruritus, rödhet, slemhinneirritation, pleural smärta och konjunktivit. Ungefär en fjärdedel av prövningsdeltagare med någon biverkning upplevde reaktioner i hud- och slemhinnor i samband med andra biverkningar, såsom dyspné, feber, huvudvärk, gastrointestinala symtom, dåsighet, opasslighet, myalgi och influensaliknande symtom.

• Gastrointestinala reaktioner

Gastrointestinala reaktioner som rapporterades hos friska prövningsdeltagare inkluderade illamående, kräkningar, diarré, buksmärta/kolik, smärta/brännande känsla i epigastriet, förstoppning och flatulens. Dessa inträffade efter intravenös och oral administrering av mesna.

• In vivo effekt på lymfocyter

I farmakokinetiska studier hos friska frivilliga var administreringen av singeldoser av mesna ofta förknippad med en snabb (inom 24 timmar) och i vissa fall markant minskning av antalet lymfocyter. Minskningen var i allmänhet reversibel inom en vecka efter administrering. Data från studier med upprepad dosering under flera dagar har varit otillräckliga för att karakterisera tidsförloppet av förändringarna i lymfocyter under gällande förhållanden.

• In vivo effekt på serumnivån av fosfor

I farmakokinetiska studier hos friska frivilliga var administreringen av mesna i engångsdos eller under flera dagar i vissa fall förknippad med en måttlig, övergående ökning av fosforhalten i serum.

Dessa fenomen bör beaktas vid tolkning av laboratorieresultat.

Kliniska studier har också inkluderat patienter över 65 år, och inga biverkningar som är specifika för denna grupp har rapporterats.

Enstaka, delvis organrelaterade hypersensitivitetsreaktioner har rapporterats, t.ex. trombocytopeni, hud- och slemhinnereaktioner av varierande omfattning och allvarlighetsgrad (utslag, klåda, rödhet, blåsbildning, toxisk epidermal nekrolys, Steven–Johnsons syndrom), lokal vävnadssvullnad (urtikariellt ödem) och konjunktivit. I mycket sällsynta fall har man rapporterat hypotension med relaterade blodcirkulationsstörningar och hög puls över 100/min (takykardi), samt allvarlig akut hypersensitivitetsreaktion (anafylaktoid reaktion) som kännetecknats av snabb andning (takypné), hypertension, förhöjning av ST-segmentet, myalgi samt övergående höjning av vissa leverfunktionstest (t.ex. transaminaser).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

webbplats: www.fimea.fi

Säkerhets- och utvecklingscentret för läkemedelsområdet Fimea

Biverkningsregistret

PB 55

00034 FIMEA

Rapporter om oavsiktlig överdosering och iakttagelser från en högdos tolerabilitetsstudie på friska frivilliga visade att hos vuxna kan enstaka doser i intervallet ungefär 4 g till 7 g mesna ge symtom såsom illamående, kräkningar, buksmärta/kolik, diarré, huvudvärk, svaghet, smärta i extremiteter och leder, hudutslag, rödhet, hypotension, bradykardi, takykardi, parestesi, feber och bronkospasm.

En markant ökad frekvens av illamående, kräkningar och diarré har förekommit hos patienter som har behandlats med oxazafosforin och som har fått över 80 mg mesna per kg kroppsvikt per dag intravenöst jämfört med patienter som fått lägre doser eller enbart vätsketerapi.

Specifik antidot saknas.

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot toxicitet vid cytostatikabehandling, ATC-kod: V03AF01

Mesna förebygger urinvägstoxicitet förorsakad av oxazafosforiner (ifosfamid, cyklofosfamid). Verkningsmekanismen baserar sig på bindning till akrolein varvid en icke-toxisk förening bildas. Preparatet bidrar också till att 4-hydroximetaboliterna degraderas långsamt, vilket reducerar akrolein i urinen. I serum ombildas mesna snabbt till metaboliten dimesna. Efter glomerulär filtrering omvandlas dimesna till stor del till fri tiol.

Den biologiska halveringstiden för mesna är cirka 17 minuter, men halveringstiden under eliminationsfasen är drygt en timme. Praktiskt taget hela elimineringen av preparatet sker via njurarna. Urinblåsan är avgörande för biotillgängligheten. Efter intravenös administration är biotillgängligheten 50 % av biotillgängligheten efter administration i urinblåsan. I stort sett hela dosen har utsöndrats efter åtta timmar.

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan nämnts i produktresumén.

Natriumedetat 0,25 mg, natriumhydroxid ad pH 7,5, vatten för injektionsvätskor.

Mesna är inkompatibelt in vitro med cisplatin, karboplatin och kvävesenapsgas.

Mesna ska inte blandas i samma infusionsvätska som cisplatin/karboplatin eftersom blandningen kan gulfärgas. Preparaten kan däremot ges samtidigt, förutsatt att de administreras i separata ställen och vid skilda tidpunkter.

Blandning av mesna med epirubicin kan leda till inaktivering av epirubicin och ska undvikas.

5 år

Efter rekonstitution är preparatet kemiskt och fysikaliskt stabilt i 24 timmar vid 25 °C. Av mikrobiologiska skäl rekommenderas att färdigberedda lösningar används omedelbart. Om de inte används omedelbart, är användaren själv ansvarig för hållbarhet och förvaringsförhållanden. Dock bör 24 timmars förvaring vid 25 °C inte överskridas.

Förvaras vid högst 30 ºC. Får ej frysas.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

UROMITEXAN injektioneste, liuos
100 mg/ml (L:ei) 10 x 10 ml (494,38 €), 15 x 4 ml (304,29 €)

PF-selosteen tieto

Ampuller (glas), 15 x 4 ml och 10 x 10 ml.

Uromitexan kan blandas i samma infusionsvätska med ifosfamid.

Innehållet i ampullen blandas i lämpliga infusionsvätskan, som är natriumklorid- eller glukoslösningar eller Ringer-laktat.

UROMITEXAN injektioneste, liuos
100 mg/ml 10 x 10 ml, 15 x 4 ml

• Ei korvausta.

V03AF01

01.03.2021