REVESTIVE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 5 mg

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Yksi injektiopullo kuiva-ainetta sisältää 5 mg teduglutidia*.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen yksi injektiopullo sisältää 5 mg teduglutidia 0,5 ml:ssa liuosta (vastaa pitoisuutta 10 mg/ml).

*Glukagonin kaltainen peptidi-2 (GLP-2)-analogi, joka on valmistettu Escherichia coli -soluissa käyttämällä rekombinantti-DNA-teknologiaa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Revestive-valmiste on tarkoitettu lyhytsuolioireyhtymää (SBS) sairastavien, korjatulta gestaatioiältään vähintään 4 kuukauden ikäisten potilaiden hoitoon. Potilaan tilan pitää olla vakaa leikkauksen jälkeisen suoliston adaptaation suhteen.

Hoito pitää aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta lyhytsuolioireyhtymän hoidosta.

Hoito pitää aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta lyhytsuolioireyhtymän hoidosta.

Hoitoa ei pidä aloittaa ennen kuin on perusteltua olettaa, ettӓ potilaan tila on vakaa leikkauksen jälkeisen suoliston adaptaation suhteen. Ennen hoidon aloittamista suonensisäinen nesteytys ja ravitsemus pitää optimoida ja stabiloida.

Lääkärin tekemässä kliinisessӓ arviossa pitää ottaa huomioon yksilölliset hoitotavoitteet ja potilaan toiveet. Hoito tulee lopettaa, jos potilaan vointi ei kokonaisuudessaan ole parantunut. Hoidon tehoa ja turvallisuutta kaikilla potilailla pitää jatkuvasti seurata huolellisesti kliinisten hoitosuositusten mukaisesti.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu Revestive-valmisteen annos on 0,05 mg painokiloa kohden kerran vuorokaudessa. Painoon perustuva injektiotilavuus on annettu taulukossa 1 alla. Koska lyhytsuolioireyhtymää sairastavat ovat heterogeeninen potilasryhmä, annoksen huolellista, valvottua pienentämistä voidaan harkita joidenkin potilaiden hoidossa, jotta hoidon siedettävyys olisi optimaalinen. Jos annos jää väliin, se pitää pistää mahdollisimman pian samana päivänä.

Hoidon vaikutus tulee arvioida kuuden kuukauden kuluttua. Rajalliset tiedot kliinisistä tutkimuksista ovat osoittaneet, että joillakin potilailla saattaa kestää kauemmin vastata hoitoon (potilaat, joilla on yhä paksusuolta tai ileumin loppuosa/distaaliosa jäljellä); jos potilaan kokonaisvoinnissa ei ole tapahtunut parannusta 12 kuukauden jälkeen, hoidon jatkamisen tarvetta tulee harkita uudelleen.

Hoidon jatkaminen on suositeltavaa potilaille, jotka on vieroitettu parenteraalisesta ravitsemuksesta.

Taulukko 1: Injektiotilavuus ruumiinpainon mukaan aikuisille

Pediatriset potilaat (≥ 1-vuotiaat)

Hoito on aloitettava sellaisen lääketieteen ammattilaisen valvonnassa, jolla on kokemusta lasten lyhytsuolioireyhtymän hoidosta.

Revestive-valmisteen suositeltu annos lapsille ja nuorille (1–17 vuoden ikäisille) on sama kuin aikuisille (0,05 mg painokiloa kohden kerran vuorokaudessa). Painoon perustuva injektiotilavuus 5 mg:n injektiopulloa käytettäessä on annettu taulukossa 2 alla. Lapsia varten on saatavana myös 1,25 mg:n injektiopullo (< 20 kg painavat potilaat).

Jos annos jää väliin, se pitää pistää mahdollisimman pian samana päivänä. 6 kuukauden hoitojaksoa suositellaan, ja hoidon tehokkuus pitää arvioida sen jälkeen. Alle 2-vuotiailla lapsilla hoito pitää arvioida 12 viikon käytön jälkeen. Pediatrisia potilaita koskevia tietoja ei ole saatavilla 6 kuukauden jälkeen (ks. Kohta Farmakodynamiikka).

Taulukko 2: Injektiotilavuus ruumiinpainon mukaan pediatrisille potilaille (≥ 1-vuotiaat)

Pediatriset potilaat (ikä 4 kuukaudesta alle 12 kuukauteen).

Pediatrisille potilaille, joiden ikä on 4 kuukaudesta alle 12 kuukauteen, tulee käyttää 1,25 mg:n Revestive-injektiopulloa. Katso annostustiedot Revestive 1,25 mg, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten -valmisteen valmisteyhteenvedosta.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa yli 65-vuotiaita potilaita.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavia aikuisia tai pediatrisia potilaita. Jos aikuisella tai pediatrisella potilaalla on kohtalainen tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 50 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, vuorokausiannosta pitää pienentää 50 %:lla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita (perustuu tutkimukseen, jonka koehenkilöillä oli Child-Pugh-luokan B maksan vajaatoiminta). Revestive-valmistetta ei ole tutkittu vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat (< 4 kuukautta)
Tietoja ei ole tällä hetkellä saatavilla lapsista, joiden korjattu gestaatioikä on alle 4 kuukautta.

Antotapa
Käyttökuntoon saatettu liuos annetaan ihonalaisena injektiona kerran vuorokaudessa, vuorotellen vatsan eri neljänneksiin. Jos kipu, arpeutuminen tai kudoksen kovettuminen estää injektion antamisen vatsaan, se voidaan antaa myös reiteen. Revestive-valmistetta ei saa antaa laskimoon tai lihakseen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai tetrasykliinin jäämille.

Aktiivinen tai epäilty pahanlaatuinen sairaus (maligniteetti).

Potilaat, joilla on ollut viimeksi kuluneiden viiden vuoden aikana pahanlaatuisia maha-suolikanavan sairauksia, mukaan lukien maksan, sapen tai sappiteiden ja haiman sairauksia.

On erittäin suositeltavaa kirjata ylös valmisteen nimi ja eränumero joka kerta, kun Revestive-valmistetta annetaan potilaalle, jotta potilaan ja valmisteen erän välillä säilyy yhteys.

Aikuiset

Kolorektaaliset polyypit
Kolonoskopia pitää tehdä ja polyypit pitää poistaa Revestive-hoitoa aloitettaessa. On suositeltavaa, että kolonoskopiakontrolli (tai muu vaihtoehtoinen kuvantaminen) tehdään kerran vuodessa kahden ensimmäisen Revestive-hoitovuoden aikana. Tämän jälkeen on suositeltavaa, että kolonoskopia uusitaan vähintään viiden vuoden välein. Potilaalle pitää tehdä hänen ominaisuuksiinsa (esim. ikä, perussairaudet) perustuva yksilöllinen arvio siitä, tarvitaanko seurantaa tavallista useammin. Ks. myös kohta Farmakodynamiikka. Jos tutkimuksessa löydetään polyyppi, on suositeltavaa noudattaa voimassa olevia polyyppien seurantaohjeita. Jos todetaan pahanlaatuinen sairaus, Revestive-hoito pitää lopettaa (ks. kohta Vasta-aiheet).

Gastrointestinaalinen neoplasia, myös maksan ja sapen
Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa havaittiin hyvänlaatuisia kasvaimia ohutsuolessa ja maksanulkoisissa sappiteissä. Ohutsuolen polyyppien kehittymistä on havaittu myös lyhytsuolioireyhtymää sairastavilla potilailla useiden kuukausien kuluessa teduglutidihoidon aloittamisesta. Tämän vuoksi suositellaan ylemmän ruoansulatuskanavan endoskopiaa tai muuta kuvantamista ennen teduglutidihoitoa ja sen aikana. Jos neoplasiaa todetaan, se pitää poistaa. Jos todetaan pahanlaatuinen sairaus, teduglutidihoito pitää lopettaa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Sappirakko ja sappitiet
Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu sappirakkotulehdusta, sappitietulehdusta ja sappikivitautia.
Jos potilaalla on sappirakkoon tai sappiteihin liittyviä oireita, Revestive-hoidon jatkamisen tarve pitää arvioida uudelleen.

Haiman sairaudet
Haimaan liittyviä haittatapahtumia, kuten kroonista ja akuuttia haimatulehdusta, haimatiehyen stenoosia, haiman infektioita ja suurentuneita veren amylaasi- ja lipaasipitoisuuksia, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilaalla on haimaan liittyviä haittatapahtumia, Revestive-hoidon jatkamisen tarve pitää arvioida uudelleen.

Ohutsuolen, sappirakon ja sappiteiden sekä haiman seuranta
Lyhytsuolioireyhtymää sairastavien tilaa on seurattava huolellisesti kliinisten hoitosuositusten mukaan. Tähän sisältyy tavallisesti ohutsuolen toiminnan seuranta sekä sappirakkoon, sappiteihin ja haimaan liittyvien merkkien ja oireiden seuranta. Lisäksi tarvittaessa pitää tehdä laboratoriotutkimuksia ja asianmukaisia kuvantamistutkimuksia.

Suolitukos
Suolitukoksia on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilaalla on toistuvia suolitukoksia, Revestive-hoidon jatkamisen tarve pitää arvioida uudelleen.

Nesteylimäärä ja elektrolyyttitasapaino
Nesteylimäärän tai kuivumisen välttämiseksi parenteraalista tukihoitoa on säädettävä huolellisesti Revestive-hoitoa saavilla potilailla. Elektrolyyttitasapainoa ja nestetasapainoa on seurattava huolellisesti hoidon aikana, erityisesti ensimmäisen hoitovasteen aikana ja kun Revestive-hoito keskeytetään.

Nesteylimäärä:
Nesteylimäärää on havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Nesteylimäärään liittyvät haittatapahtumat esiintyivät useimmiten neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja ne vähenivät ajan myötä.

Koska nesteiden imeytyminen lisääntyy, sydän- ja verisuonitauteja (kuten sydämen vajaatoimintaa ja verenpainetautia) sairastavien potilaiden tilaa pitää seurata nesteylimäärän varalta, erityisesti hoitoa aloitettaessa. Potilaita pitää neuvoa ottamaan yhteys lääkäriin, jos heille tulee äkillistä painonnousua, kasvojen turvotusta, nilkkaturvotusta ja/tai hengenahdistusta. Yleisesti ottaen nesteylimäärän syntymistä voidaan estää asianmukaisella ja oikein ajoitetulla parenteraalisen ravitsemuksen tarpeen arvioinnilla. Tämä arvio pitää tehdä useammin ensimmäisten hoitokuukausien aikana.

Kongestiivista sydämen vajaatoimintaa on havaittu kliinisissä tutkimuksissa. Jos potilaan sydän- ja verisuonisairaus pahenee merkittävästi, Revestive-hoidon jatkamisen tarve pitää arvioida uudelleen.

Kuivuminen:
SBS-potilailla on alttiutta kuivumiseen, joka voi johtaa äkilliseen munuaisten vajaatoimintaan. Revestive-hoitoa saavien potilaiden parenteraalista tukihoitoa tulee vähentää vähitellen; sitä ei saa lopettaa äkillisesti. Potilaan nestetasapaino tulee arvioida parenteraalisen tukihoidon vähentämisen jälkeen ja asianmukaista säätöä tehdä tarpeen mukaan.

Muut samanaikaiset lääkevalmisteet
Jos potilas käyttää samanaikaisesti muuta suun kautta otettavaa lääkitystä, jonka annos vaatii titrausta tai jolla on kapea terapeuttinen indeksi, hänen tilaansa pitää seurata tarkasti, sillä lääkkeen imeytyminen voi lisääntyä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Tietyt kliiniset tilat
Revestive-valmistetta ei ole tutkittu sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on samanaikaisia vaikeita, kliinisesti epävakaita sairauksia (esim. sydän- ja verenkiertoelimistön, hengitysteiden, munuaisten, maksan tai keskushermoston sairauksia tai infektio- tai endokriinisiä sairauksia) tai joilla on ollut pahanlaatuisia sairauksia viimeksi kuluneiden viiden vuoden aikana (ks. kohta Vasta-aiheet). Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä Revestive-valmistetta tällaisille potilaille.

Maksan vajaatoiminta
Revestive-valmistetta ei ole tutkittu vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta saadut tiedot eivät viittaa siihen, että käyttöä pitäisi rajoittaa.

Hoidon lopettaminen
Revestive-hoito pitää lopettaa varoen, koska on olemassa elimistön kuivumisen riski.

Pediatriset potilaat
Ks. myös yleiset varotoimet aikuisille tämän kohdan alla.

Kolorektaaliset polyypit / neoplasia
Ennen Revestive-hoidon aloittamista kaikkien lasten ja nuorten uloste tulee testata piilevän verenvuodon varalta. Kolonoskopia/sigmoidoskopia on tarpeen, jos ulosteessa havaitaan selittämätön verilöydös. Testaus piilevän verenvuodon varalta tulee toistaa vuosittain niin kauan kuin lapsi tai nuori saa Revestive-hoitoa.

Kolonoskopiaa/sigmoidoskopiaa suositellaan kaikille lapsille ja nuorille yhden vuoden hoidon jälkeen ja tämän jälkeen 5 vuoden välein niin kauan kuin Revestive-hoito jatkuu, sekä jos uutta tai selittämätöntä maha-suolikanavan verenvuotoa ilmenee.

Apuaineet
Revestive sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti natriumiton.

Varovaisuutta pitää noudattaa annettaessa Revestive-valmistetta henkilöille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä tetrasykliinille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kliinisiä farmakokineettisiä yhteisvaikutustutkimuksia eri lääkeaineiden välillä ei ole tehty. In vitro -tutkimuksen perusteella teduglutidi ei estä lääkeaineita metaboloivia sytokromi P450 -entsyymejä. Teduglutidin farmakodynaamisen vaikutuksen vuoksi on mahdollista, että samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden imeytyminen lisääntyy (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja Revestive-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi Revestive-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö teduglutidi ihmisen rintamaitoon. Rotilla keskimääräinen teduglutidipitoisuus maidossa oli alle 3 % pitoisuudesta emon plasmassa sen jälkeen, kun emolle oli annettu kerta-annos ihonalaisena injektiona (25 mg/kg). Imetettävään vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Varmuuden vuoksi Revestive-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja teduglutidin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeiden tulokset eivät viittaa hedelmällisyyden heikkenemiseen.

Revestive-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Pyörtymistä on kuitenkin raportoitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Tällaiset oireet voivat vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Tietoja haittavaikutuksista kerättiin kahdesta (2) lumevertaillusta kliinisestä teduglutiditutkimuksesta, joihin osallistui 109 lyhytsuolioireyhtymää sairastavaa potilasta. Heitä hoidettiin annoksilla 0,05 mg/kg/vrk ja 0,10 mg/kg/vrk korkeintaan 24 viikon ajan. Noin 52 %:lle teduglutidilla hoidetuista potilaista tuli haittavaikutuksia (verrattuna 36 %:iin lumelääkettä saaneista potilaista). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat vatsakipu ja vatsan pingottuneisuus (45 %), hengitystieinfektiot (28 %) (mukaan lukien nenänielun tulehdus, influenssa, ylähengitysteiden infektio ja alahengitysteiden infektio), pahoinvointi (26 %), injektiokohdan reaktiot (26 %), päänsärky (16 %) ja oksentelu (14 %). Noin 38 %:lle niistä potilaista, joilla oli avanne, tuli gastrointestinaalisia avanteen komplikaatioita. Suurin osa reaktioista oli lieviä tai kohtalaisia.

Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei tullut esiin pitkӓaikaisessa avoimessa jatkotutkimuksessa, jossa potilaat saivat teduglutidia annoksella 0,05 mg/kg/vrk korkeintaan 30 kuukauden ajan.

Haittavaikutukset taulukkomuodossa
Haittavaikutukset on lueteltu alla MedDRA-elinluokittelun ja esiintymistiheyden mukaan.
Yleisyydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Haittavaikutukset esitetään kunkin esiintymistiheyden kohdalla niin, että ensin mainitaan vakavimmat.
Markkinoille tulon jälkeen ilmenneet haittavaikutukset ovat kursivoituja.

Joidenkin haittavaikutusreaktioiden kuvaus

Immunogeenisuus
Koska peptidejä sisältävillä lääkevalmisteilla voi mahdollisesti olla immunogeenisia ominaisuuksia, myös Revestive-valmisteen käyttö voi mahdollisesti laukaista vasta-aineiden kehittymisen. Kahden lyhytsuolioireyhtymää sairastaville aikuisille tehdyn tutkimuksen (6 kuukauden pituinen lumevertailututkimus, jota seurasi 24 kuukauden pituinen avoin tutkimus) yhdistettyjen tulosten perusteella 0,05 mg/kg teduglutidia ihon alle kerran vuorokaudessa saaneista potilaista 3 %:lle (2/60) oli muodostunut teduglutidin vasta-aineita kuukauden 3 kohdalla, 17 %:lle (13/77) kuukauden 6 kohdalla, 24 %:lle (16/67) kuukauden 12 kohdalla, 33 %:lle (11/33) kuukauden 24 kohdalla ja 48 %:lle (14/29) kuukauden 30 kohdalla. Faasin 3 tutkimuksissa, joissa lyhytsuolioireyhtymää sairastaville potilaille annettiin teduglutidia ≥ 2 vuoden ajan, 28 %:lle potilaista kehittyi E. coli -proteiinin vasta-aineita (valmistusprosessin isäntäsolujen jäänneproteiini). Vasta-aineiden muodostumiseen ei ole liittynyt kliinisesti merkittäviä turvallisuushavaintoja, tehon heikkenemistä tai Revestive-valmisteen farmakokinetiikan muutoksia.

Injektiokohdan reaktiot
Pistoskohdan reaktioita ilmaantui 26 %:lle teduglutidilla hoidetuista lyhytsuolioireyhtymää sairastavista potilaista ja 5 %:lle lumelääkettä saaneista potilaista. Reaktioita olivat injektiokohdan verenpurkauma, injektiokohdan punoitus, kipu injektiokohdassa, injektiokohdan turvotus ja injektiokohdan verenvuoto (ks. myös kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Suurin osa reaktioista oli vaikeusasteeltaan kohtalaisia, eikä mikään niistä johtanut hoidon lopettamiseen.

C-reaktiivinen proteiini
Kohtalaista CRP-arvon suurenemista (noin 25 mg/l) on havaittu teduglutidihoidon ensimmäisten seitsemän vuorokauden kuluessa; arvo pieneni jatkuvasti, kun potilaalle annettiin edelleen päivittäisiä injektioita. 24 viikon teduglutidihoidon jälkeen potilaiden CRP-arvo oli kaikkiaan vähän suurentunut, keskimäärin n. 1,5 mg/l. Näihin laboratoriolöydöksiin ei liittynyt muutoksia muiden laboratoriokokeiden tuloksissa eikä raportoituja kliinisiä oireita. Korkeintaan 30 kk kestӓneen pitkӓaikaisen teduglutidihoidon jӓlkeen CRP-arvon keskimӓӓrӓinen suurenema lӓhtӧtilanteesta ei ollut kliinisesti merkityksellinen.

Pediatriset potilaat
Kahteen valmistuneeseen kliiniseen tutkimukseen osallistui 87 pediatrista (1–17 vuoden ikäistä) tutkittavaa, jotka altistettiin teduglutidille enintään 6 kuukauden ajan. Yksikään tutkittava ei keskeyttänyt osallistumistaan tutkimuksiin haittavaikutuksen vuoksi. Teduglutidin turvallisuusprofiili (haittavaikutusten tyyppi ja yleisyys sekä immunogeenisuus mukaan lukien) oli kaiken kaikkiaan samanlainen lapsille ja nuorille (1–17 vuoden ikäisille) kuin aikuisille.

Kolmessa pediatrisilla potilailla (korjattu gestaatioikä 4 – < 12 kuukautta) toteutetussa kliinisessä tutkimuksessa raportoitu turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aiemmissa pediatrisissa tutkimuksissa todetun turvallisuusprofiilin kanssa, eikä uusia turvallisuusongelmia havaittu.

Pitkän aikavälin turvallisuustietoja pediatrisesta potilasryhmästä on rajallisesti saatavilla. Tietoja ei ole saatavilla alle 4 kuukauden ikäisiltä lapsilta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Suurin kliinisen kehityksen aikana tutkittu teduglutidiannos oli 86 mg/vrk kahdeksan vuorokauden ajan. Odottamattomia systeemisiä haittavaikutuksia ei havaittu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Yliannostustapauksissa terveydenhuollon ammattilaisen pitää seurata potilaan tilaa huolellisesti.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AX08

Vaikutusmekanismi
Ihmisen elimistössä luonnostaan esiintyvä glukagonin kaltainen peptidi-2 (GLP-2) on suoliston L-solujen erittämä peptidi, jonka tiedetään lisäävän suolisto- ja porttiverenkiertoa, estävän mahahapon eritystä ja vähentävän suoliston motiliteettia. Teduglutidi on GLP-2-analogi. Useissa ei-kliinisissä tutkimuksissa teduglutidin on osoitettu säilyttävän limakalvojen eheyttä edistämällä suoliston korjaantumista ja normaalia kasvua lisäämällä nukkalisäkkeen korkeutta ja kryptan syvyyttä.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Kuten GLP-2, teduglutidi on 33 aminohapon pituinen. N-pään toisessa kohdassa alaniinin tilalla aminohappona on glysiini. Yhden aminohapon substituutio verrattuna luonnostaan elimistössä esiintyvään GLP-2:een saa aikaan resistenssin dipeptidyylipeptidaasi-IV (DPP-IV) -entsyymin avulla tapahtuvalle in vivo -hajoamiselle, jolloin puoliintumisaika pitenee. Teduglutidi lisää suoliston epiteelin nukkalisäkkeen korkeutta ja syventää kryptaa.

Prekliinisissä tutkimuksissa ilmenneiden löydösten (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) ja ehdotetun vaikutusmekanismin (troofiset vaikutukset suoliston limakalvoon) perusteella vaikuttaa siltä, että ohutsuolen ja/tai paksusuolen neoplasian riski on suurentunut. Kliinisissä tutkimuksissa tätä riskiä ei pystytty sulkemaan pois eikä vahvistamaan. Tutkimusten aikana ilmeni useita tapauksia, joissa havaittiin hyvänlaatuisia paksu- ja peräsuolen polyyppeja, mutta niiden ilmaantuvuus ei kuitenkaan ollut suurempi kuin lumelääkeryhmässä. Potilaille pitää tehdä kolonoskopia ja poistaa polyypit hoitoa aloitettaessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) sekä arvioida, pitääkö potilaiden seurannan olla tavanomaista tiheämpää heidän yksilöllisten ominaisuuksiensa perusteella (esim. ikä ja perussairaudet, aiempi polyyppien esiintyminen).

Kliininen teho

Pediatriset potilaat

Pediatriset potilaat, joiden ikä on 4 kuukaudesta alle 12 kuukauteen

Esitetyt tiedot tehosta ilmenevät yhdestä vertailu- ja yhdestä vertailemattomasta 28 viikkoa kestäneestä ydintutkimuksesta sekä kahdesta jatkotutkimuksesta, jossa potilaille annettiin enimmillään 9 teduglutidihoitojaksoa (kunkin jakson kesto 24 viikkoa). Näihin tutkimuksiin osallistuneiden vauvojen korjattu gestaatioikä oli 4 – < 12 kuukautta: 10 vauvaa (2 vauvan ikä 4 – < 6 kuukautta, 8 vauvan ikä 6 – < 12 kuukautta) osallistui vertailututkimukseen (5 teduglutidihoitoryhmässä ja 5 standardihoitoryhmässä), 2 vauvaa vertailemattomaan tutkimukseen (kumpikin hoidettavia). Vertailevasta ydintutkimuksesta 6 vauvaa 10:stä suoritti tutkimuksen loppuun ja jatkoi jatkotutkimukseen (5 hoidettavaa ja 1 hoitamaton). Vertailemattomasta ydintutkimuksesta 2 vauvaa suoritti tutkimuksen loppuun ja jatkoi toiseen jatkotutkimukseen (kumpikin hoidettavia). Näihin tutkimuksiin osallistuneet vauvat saivat teduglutidia 0,05 mg/kg/vrk. Ydin- ja jatkotutkimusten rajoitetusta otannasta huolimatta niissä huomattiin kliinisesti merkityksellinen, numeerinen vähennys parenteraalisen tukihoidon tarpeessa.

Vertaileva ydintutkimus

Täydellinen vieroitus
Kukaan tutkittavista ei saavuttanut ydin- tai jatkotutkimuksen aikana enteraalista autonomiaa eli täydellistä vieroitusta parenteraalisesta ravitsemuksesta.

Parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähenemä
Vertailevassa ydintutkimuksessa tutkittavien päiväkirjatietojen perusteella 3 (60,0 %) tutkittavalla teduglutidiryhmässä ja 1 (20,0 %) tutkittavalla standardihoitoryhmässä parenteraalisen ravitsemuksen tilavuus oli pienentynyt hoidon päättyessä vähintään 20 % lähtötilanteeseen verrattuna (tiedot puuttuivat kahdelta standardihoitoryhmän tutkittavalta). Teduglutidiryhmässä parenteraalisen ravitsemuksen keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä ‑21,5 ± 28,91 ml/kg/vrk (-24,8 %). Standardihoitoryhmässä parenteraalisen ravitsemuksen keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä -9,5 ± 7,50 ml/kg/vrk (‑16,8 %).

Parenteraalisen ravitsemuksen kalorimäärän vähenemä
Vertailevassa ydintutkimuksessa tutkittavien päiväkirjatietojen perusteella parenteraalisen ravitsemuksen kalorimäärän keskimääräinen prosentuaalinen muutos oli hoidon päättyessä ‑27,0 ± 29,47 % lähtötilanteeseen verrattuna teduglutidiryhmän tutkittavilla ja ‑13,7 ± 21,87 % standardihoitoryhmän tutkittavilla .

Infuusioajan lyhenemä
Vertailevan ydintutkimuksen teduglutidiryhmässä parenteraalisen ravitsemuksen infuusioajan muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä -3,1 ± 3,31 tuntia/vrk (-28,9 %) ja ‑1,9 ± 2,01 vrk/viikko (-28,5 %) päiväkirjatietojen perusteella. Standardihoitoryhmässä parenteraalisen ravitsemuksen infuusioajan muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä -0,3 ± 0,63 tuntia/vrk (‑1,9 %), eikä parenteraalisen ravitsemuksen infuusioajassa havaittu muutosta vuorokausissa viikkoa kohden päiväkirjatietojen perusteella.

Vertailematon ydintutkimus

Täydellinen vieroitus
Kukaan tutkittavista vauvoista ei saavuttanut täydellistä vieroitusta.

Parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähenemä
2:sta tutkimukseen osallistuneesta ja sen loppuun suorittaneesta vauvasta 1 vauvalla kirjattiin parenteraalisen ravitsemuksen tilavuuden pienentyminen ≥ 20 %:lla teduglutidihoidon aikana. Parenteraalisen ravitsemuksen keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä -26,2 ± 13,61 ml/kg/vrk (-26,7 %).

Parenteraalisen ravitsemuksen kalorimäärän vähenemä
Vauvoilla parenteraalisen ravitsemuksen kalorimäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteeseen verrattuna oli hoidon päättyessä -13,8 ± 3,17 kcal/kg/vrk (-25,7 %).

Infuusioajan lyhenemä
Parenteraalisen ravitsemuksen käyttötunneissa ei tapahtunut tutkimuksen aikana muutosta 2 vauvalla.

1–17-vuotiaat pediatriset potilaat
Esitetyt tiedot tehosta ilmenevät kahdesta pediatrisilla potilailla tehdystä 24 viikkoa kestäneestä vertailututkimuksesta. Näissä tutkimuksissa oli 101 potilasta seuraavista ikäryhmistä: 5 potilasta ikä 1–2 vuotta, 56 potilasta ikä 2 – < 6 vuotta, 32 potilasta ikä 6 – < 12 vuotta, 7 potilasta ikä 12 – < 17 vuotta, ja 1 potilas ikä 17 – < 18 vuotta. Huolimatta rajoitetusta otannasta, joka ei sallinut merkitsevää tilastollista vertailua, kliinisesti merkityksellinen, numeerinen vähennys parenteraalisen tukihoidon tarpeessa huomattiin kaikissa ikäryhmissä.

Teduglutidia tutkittiin 12 viikkoa kestäneessä avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 42 pediatrista, 1–14 vuoden ikäistä tutkittavaa, jotka sairastivat lyhytsuolioireyhtymää ja olivat riippuvaisia parenteraalisesta ravitsemuksesta. Tutkimuksen tavoitteina oli arvioida teduglutidin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa verrattuna standardihoitoon. Kolmea (3) teduglutidiannosta, jotka olivat 0,0125 mg/kg/vrk (n = 8), 0,025 mg/kg/vrk (n = 14) ja 0,05 mg/kg/vrk (n = 15), tutkittiin 12 viikon ajan. Viisi (5) tutkittavaa osallistui standardihoitokohorttiin.

Täydellinen vieroitus
Kolme tutkittavaa (3/15, 20 %) suositellun teduglutidiannoksen ryhmästä vieroitettiin parenteraalisesta ravitsemuksesta viikkoon 12 mennessä. Neljän viikon poistumisjakson jälkeen kaksi näistä potilaista oli aloittanut parenteraalisen ruokinnan uudelleen.

Parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähenemä
Parenteraalisen ravitsemuksen määrän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 ITT ryhmässä, joka perustui lääkärin määräystietoihin, oli ‑2,57 (±3,56) l/viikko, mikä korreloi 39,11 %:n (±40,79) keskiarvoisen vähenemän kanssa, verrattuna 0,43 (±0,75) litraan/viikko, mikä korreloi standardihoitokohortin 7,38 %:n (±12,76) nousun kanssa. Viikolla 16 (4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen) parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähenemät olivat edelleen selviä, mutta vähäisempiä kuin viikolla 12, jolloin tutkittavat vielä käyttivät teduglutidia (‑31,80 %:n [±39,26] keskimääräinen vähenemä verrattuna standardihoitoryhmän 3,92 %:n [±16,62] nousuun).

Parenteraalisen ravitsemuksen kalorimäärän vähenemä
Viikolla 12 parenteraalisen ravitsemuksen kalorimääräisessä kulutuksessa oli ‑35,11 %:n (±53,04) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta ITT-ryhmässä, joka perustui lääkärin määräystietoihin. Vastaava muutos standardihoitokohortissa oli 4,31 % (±5,36). Viikolla 16 parenteraalisen ravitsemuksen kaloreiden kulutus väheni edelleen. Prosentuaalinen keskiarvoinen muutos lähtötilanteesta oli ‑39,15 % (±39,08) verrattuna standardihoitokohortin ‑0,87 %:iin (±9,25).

Enteraalisen ravitsemuksen määrän ja kalorimäärän nousu
Reseptitietojen perusteella enteraalisen ravinnon määrän keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 12 ITT-ryhmässä oli 25,82 % (±41,59) verrattuna standardihoitokohortin 53,65 %:iin (±57,01). Vastaava muutos enteraalisten kaloreiden määrässä oli 58,80 % (±64,20) verrattuna standardihoitokohortin 57,02 %:iin (±55,25).

Infuusioajan lyhenemä
Viikolla 12 keskimääräinen vähenemä lähtötilanteesta niiden päivien määrässä viikkoa kohden, joina parenteraalista ravitsemusta käytettiin, oli ITT-ryhmässä lääkärin määräystietoihin perustuen ‑1,36 (±2,37) päivää/viikko, mikä vastaa ‑24,49 %:n (±42,46) prosentuaalista lyhenemää. Standardihoitokohortissa ei tapahtunut muutosta lähtötilanteesta. Neljä tutkittavaa (26,7 %) suositeltavan teduglutidiannoksen ryhmästä saavutti vähintään kolmen päivän vähenemän parenteraalisen ravitsemuksen tarpeessa.

Tutkittavien päiväkirjatietojen perusteella tutkittavilla havaittiin viikolla 12 35,55 %:n (±35,23) prosentuaalinen vähenemä tunneissa päivää kohden verrattuna lähtötilanteeseen, mikä vastasi parenteraalisen ravitsemuksen käytön vuorokausittaisten tuntimäärien lyhenemää ‑4,18 (±4,08), kun standardihoitokohortissa tässä parametrissa havaittiin minimaalinen muutos samana ajankohtana.

Lisäksi tehtiin 24 viikon pituinen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, johon osallistui 59 iältään 1–17-vuotiasta pediatrista potilasta, jotka olivat riippuvaisia parenteraalisesta ravitsemuksesta. Tutkimuksen tarkoitus oli arvioida teduglutidin turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja tehoa. Tutkittavia annoksia oli kaksi: 0,025 mg/kg/vrk (n = 24) ja 0,05 mg/kg/vrk (n = 26); 9 potilasta oli standardihoitoryhmässä. Satunnaistus ositettiin iän mukaan kaikissa annosryhmissä. Alla esitetyt tulokset koskevat suositellun 0,05 mg/kg:n vuorokausiannoksen saanutta ITT-ryhmää.

Täydellinen vieroitus
Kolme (3) pediatrista tutkittavaa 0,05 mg/kg/vrk:n annosryhmässä saavutti lisäpäätetapahtuman, jossa suonensisäinen ravitsemus voitiin lopettaa (enteraalinen autonomia) viikkoon 24 mennessä.

Parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähenemä
Tutkittavien päiväkirjatietojen perusteella 18 (69,2 %) tutkittavista 0,05 mg/kg/vrk:n annosryhmässä saavutti ensisijaisen päätetapahtuman eli parenteraalisen ravitsemuksen määrän vähentymisen ≥ 20 %:lla hoidon lopussa lähtötilanteeseen verrattuna. Standardihoitoryhmässä 1 tutkittava (11,1 %) saavutti tämän päätetapahtuman.

Tutkittavien päiväkirjatietoihin perustuva parenteraalisen ravitsemuksen määrän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikkoon 24 oli ‑23,30 (±17,50) ml/kg/vrk, mikä vastaa ‑41,57 % (±28,90). Keskimääräinen muutos standardihoitoryhmässä oli ‑6,03 (±4,5) ml/kg/vrk (mikä vastaa ‑10,21 % [±13,59]).

Infuusioajan lyhenemä
Viikolla 24 infuusioajan lyhenemä 0,05 mg/kg/vrk:n annosryhmässä oli ‑3,03 (±3,84) tuntia/vrk, mikä vastaa ‑26,09 %:n (±36,14) prosentuaalista lyhenemää. Muutos lähtötilanteesta standardihoitoryhmässä oli ‑0,21 (±0,69) tuntia/vrk (‑1,75 % [±5,89]).

Tutkittavien päiväkirjatietoihin perustuva keskimääräinen vähenemä lähtötilanteesta viikkoon 24 niiden päivien määrässä viikkoa kohden, joina parenteraalista ravitsemusta käytettiin, oli ‑1,34 (±2,24) päivää/viikko, mikä vastaa ‑21,33 %:n (±34,09) prosentuaalista vähenemää. Standardihoitoryhmässä ei tapahtunut muutosta lähtötilanteesta niiden päivien määrässä viikkoa kohden, joina parenteraalista ravitsemusta käytettiin.

Aikuiset
Teduglutidia tutkittiin 17 lyhytsuolioireyhtymää sairastavalla potilaalla, jotka jaettiin viiteen hoitoryhmään. Niissä käytetyt annokset olivat 0,03, 0,10 tai 0,15 mg/kg teduglutidia kerran vuorokaudessa tai 0,05 tai 0,075 mg/kg teduglutidia kahdesti vuorokaudessa. Tutkimus oli avoin monikeskustutkimus, jossa annokset vaihtelivat ja joka kesti 21 vuorokautta. Hoito tehosti maha-suolikanavassa nesteiden imeytymistä noin 750–1 000 ml/vrk ja paransi makroravintoaineiden ja elektrolyyttien imeytymistä, vähensi nesteen ja makroravintoaineiden erittymistä avanteeseen tai ulosteeseen sekä tehosti tärkeimpiä rakenteellisia ja toiminnallisia adaptaatioita suoliston limakalvolla. Rakenteelliset adaptaatiot olivat luonteeltaan ohimeneviä ja palautuivat lähtötilanteen tasoille kolmen viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.

Keskeisessä faasin 3 kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa, johon osallistui parenteraalista ravitsemusta tarvitsevia lyhytsuolioireyhtymää sairastavia potilaita, 43 potilasta satunnaistettiin saamaan teduglutidia 0,05 mg/kg/vrk ja 43 potilasta saamaan lumelääkettä korkeintaan 24 viikon ajan.

Niiden teduglutidia saaneiden koehenkilöiden osuus, joiden parenteraalista ravitsemusta voitiin vähentää 20–100 % viikkojen 20 ja 24 kohdalla, poikkesi tilastollisesti merkitsevästi lumelääkeryhmästä (27 potilasta 43:sta, 62,8 % versus 13 potilasta 43:sta, 30,2 %, p = 0,002). Viikon 24 kohdalla teduglutidihoito vähensi parenteraalisen ravitsemuksen tarvetta 4,4 l viikossa (tarve ennen hoidon aloittamista oli 12,9 l). Vastaava vähenemä lumeryhmässä oli 2,3 l viikossa (tarve ennen hoidon aloittamista oli 13,2 l). Kaikkiaan 21:lle teduglutidilla hoidetulle potilaalle (48,8 %) verrattuna yhdeksään lumelääkettä saaneeseen (20,9 %) annettiin parenteraalista ravitsemusta vähintään yhden päivän verran vähemmän (p = 0,008).

Lumevertailututkimukseen osallistuneista potilaista 97 % (37/39 teduglutidilla hoidetuista potilaista) osallistui pitkӓaikaiseen jatkotutkimukseen, jossa kaikki potilaat saivat 0,05 mg/kg teduglutidi-valmistetta vuorokaudessa enintään kahden lisävuoden ajan. Kaikkiaan 88 potilasta osallistui tähän jatkotutkimukseen. Heistä 39 oli saanut lumelääkettä edellisessä tutkimuksessa ja 12 oli ilmoittautunut mukaan edelliseen tutkimukseen, mutta heitä ei satunnaistettu. Jatkotutkimukseen osallistuneesta 88 potilaasta 65 suoritti tutkimukseen loppuun. Kaikissa ryhmissӓ, jotka saivat teduglutidia, oli nӓyttӧӓ enintӓӓn 2,5 vuoden ajan parantuneesta hoitovasteesta, jonka ilmenemismuotoja olivat parenteraalisen ravitsemuksen mӓӓrӓn pienentyminen, suurentunut vuorokausimӓӓrӓ viikossa ilman parenteraalista ravitsemusta ja vieroittuminen parenteraalisesta tukihoidosta.

Jatkotutkimukseen osallistuneesta 43 teduglutidihoitoa saaneesta keskeiseen tutkimukseen osallistuneesta potilaasta 30 oli mukana tutkimuksessa 30 kuukauden ajan. Nӓistӓ potilaista 28:lla (93 %) parenteraalista tukihoitoa voitiin vӓhentӓӓ vӓhintӓӓn 20 %. Keskeisessӓ tutkimuksessa hoitoon reagoineista potilaista, jotka osallistuivat jatkotutkimukseen, 21:lla (96 %) 22:sta vaste teduglutidille jatkui kaksi vuotta yhtӓjaksoisesti kestӓneen lisӓhoidon jӓlkeen.

Parenteraalisen ravitsemuksen (n = 30) keskimӓӓrӓinen vӓhenemӓ oli 7,55 l viikossa (65,6 %:n vӓhenemӓ lӓhtӧtilanteesta). Kymmenen (10) tutkittavaa, jotka saivat 30 kk:n ajan teduglutidihoitoa, vieroitettiin parenteraalisesta tukihoidosta. He saivat edelleen teduglutidia myӧs silloin, kun parenteraalisen tukihoidon tarvetta ei enӓӓ ollut. Nӓmӓ kymmenen tutkittavaa olivat tarvinneet parenteraalista tukihoitoa 1,2–15,5 vuotta ja ennen teduglutidihoitoa heille oli tӓytynyt antaa parenteraalista ravitsemusta 3,5–13,4 l viikossa. Tutkimukseen osallistuneesta 30 potilaasta parenteraalista tukihoitoa voitiin tutkimuksen lopussa vӓhentӓӓ yksi vrk viikossa 21 (70 %) potilaalla, kaksi vrk viikossa 18 (60 %) potilaalla ja kolme vrk viikossa 18 (60 %) potilaalla.

Lumelӓӓkettӓ saaneista 39 tutkittavasta 29 sai teduglutidihoitoa 24 kk:n ajan. Parenteraalisen ravitsemuksen keskimӓӓrӓinen vӓhenemӓ oli 3,11 l viikossa (28,3 %:n lisӓvӓhenemӓ). Kuudellatoista (16, 55,2 %) 29 osallistujasta parenteraalista ravitsemusta voitiin vӓhentӓӓ vӓhintӓӓn 20 %. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla parenteraalista tukihoitoa voitiin vӓhentӓӓ yksi vrk viikossa 14 (48,3 %) potilaalla, kaksi vrk viikossa seitsemällä (24,1 %) potilaalla ja kolme vrk viikossa viidellä (17,2 %) potilaalla. Kaksi tutkittavaa vieroitettiin parenteraalisesta tukihoidosta teduglutidihoidon aikana.

Niistӓ 12 tutkittavasta, joita ei satunnaistettu keskeiseen tutkimukseen, kuusi sai teduglutidia 24 kk:n ajan. Parenteraalisen ravitsemuksen keskimӓӓrӓinen vӓhenemӓ oli 4,0 l viikossa (39,4 %:n vӓhenemӓ lӓhtӧtilanteesta jatkotutkimuksen alkuun), ja neljӓllӓ kuudesta (66,7 %) osallistujasta parenteraalista ravitsemusta voitiin vӓhentӓӓ vӓhintӓӓn 20 %. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla parenteraalista tukihoitoa voitiin vӓhentӓӓ yksi vrk viikossa kolmella (50 %) potilaalla, kaksi vrk viikossa kahdella (33 %) potilaalla ja kolme vrk viikossa kahdella (33 %) potilaalla. Yksi tutkittava vieroitettiin parenteraalisesta tukihoidosta teduglutidihoidon aikana.

Toisessa faasin 3 kaksoissokkoutetussa lumevertailututkimuksessa, johon osallistui parenteraalista ravitsemusta tarvitsevia lyhytsuolioireyhtymää sairastavia potilaita, potilaat saivat 0,05 mg/kg (n = 35) tai 0,10 mg/kg (n = 32) teduglutidia vuorokaudessa tai lumelääkettä (n = 16) korkeintaan 24 viikon ajan.

Tutkimustulosten ensisijaisessa tehoanalyysissä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa 0,10 mg/kg/vrk teduglutidia saaneen ryhmän ja lumeryhmän välillä, kun taas niiden koehenkilöiden osuus, jotka saivat suositellun teduglutidiannoksen (0,05 mg/kg/vrk) ja joiden parenteraalista ravitsemusta voitiin vähentää vähintään 20 % viikon 20 ja 24 kohdalla, oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen lumelääkeryhmään verrattuna (46 % versus 6,3 %, p < 0,01). Viikon 24 kohdalla teduglutidihoito vähensi parenteraalisen ravitsemuksen tarvetta 2,5 l viikossa (tarve ennen hoidon aloittamista oli 9,6 l). Vastaava vähenemä lumeryhmässä oli 0,9 l viikossa (tarve ennen hoidon aloittamista oli 10,7 l).

Teduglutidihoito sai aikaan epiteelin imeytymispinnan laajenemisen lisäämällä merkittävästi nukkalisäkkeen korkeutta ohutsuolessa.

Kuusikymmentäviisi (65) lyhytsuolioireyhtymäpotilasta osallistui jatkotutkimukseen, johon kuului vielä 28 hoitoviikkoa. Teduglutidihoitoa saaneiden potilaiden annokset olivat samat kuin aiemmin koko jatkovaiheen ajan, ja lumelääkettä aiemmin saaneet satunnaistettiin saamaan vaikuttavaa lääkeainetta, joko 0,05 tai 0,10 mg/kg/vrk.

Niistä potilaista, joiden parenteraalista ravitsemusta voitiin vähentää vähintään 20 % viikkojen 20 ja 24 kohdalla alkuperäisessä tutkimuksessa, 75 %:lla säilyi sama vaste teduglutidille korkeintaan vuoden ajan yhtäjaksoisesti jatkuneen hoidon jälkeen.

Keskimääräinen vähenemä viikottaisen parenteraalisen ravitsemuksen määrässä oli 4,9 l viikossa (52 %:n vähenemä lähtötilanteesta) vuoden yhtäjaksoisesti kestäneen teduglutidihoidon jälkeen.

Kaksi (2) suositellun teduglutidiannoksen (0,05 mg/kg/vrk) ryhmään kuuluvista potilaista vieroitettiin parenteraalisesta ravitsemuksesta viikolla 24. Jatkotutkimuksen aikana vielä yksi potilas voitiin vieroittaa parenteraalisesta ravitsemuksesta.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Revestive-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän lyhytsuolioireyhtymän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen
Teduglutidi imeytyi nopeasti ihonalaisista injektiokohdista. Enimmäispitoisuus plasmassa saavutettiin noin 3–5 tuntia annoksen antamisen jälkeen (kaikkia annoksia käytettäessä). Ihon alle annettavan teduglutidin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on suuri (88 %). Teduglutidin kumuloitumista ei havaittu toistuvan ihonalaisen annostelun jälkeen.

Jakautuminen
Ihon alle tapahtuvan annon jälkeen teduglutidin näennäinen jakautumistilavuus lyhytsuolioireyhtymää sairastavilla potilailla on 26 litraa.

Biotransformaatio
Teduglutidin metaboliaa ei tunneta kokonaan. Koska teduglutidi on peptidi, on todennäköistä, että se noudattelee peptidien metabolian pääasiallista mekanismia.

Eliminaatio
Teduglutidin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin kaksi tuntia. Laskimonsisäisen annon jälkeen teduglutidin puhdistuma plasmasta oli noin 127 ml/h/kg, mikä vastaa glomerulusten suodatusnopeutta (GFR). Eliminaatio munuaisten kautta vahvistettiin tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin farmakokinetiikkaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä. Teduglutidin kumuloitumista ei havaittu toistuvan ihonalaisen annostelun jälkeen.

Annosten lineaarisuus
Teduglutidin imeytymisen nopeus ja määrä ovat suhteessa annokseen käytettäessä yksittäisiä ja toistuvia ihonalaisia annoksia (korkeintaan 20 mg).

Alaryhmien farmakokinetiikka

Pediatriset potilaat
Teduglutidin tehovasteita edistävä C_max-arvo ihonalaisen pistoksen jälkeen oli populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen perusteella samankaltainen kaikissa ikäryhmissä (korjattu gestaatioikä 4 kuukautta – ikä 17 vuotta); mallinnus perustui potilasryhmältä kerättyihin farmakokineettisiin näytteisiin ihonalaisena pistoksena annetun 0,05 mg/kg:n vuorokausiannoksen jälkeen. Altistus (AUC) oli kuitenkin pienempi ja puoliintumisaika lyhyempi 4 kuukauden – 17 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla verrattuna aikuisiin. Teduglutidin farmakokineettinen profiili, joka arvioitiin puhdistumana ja jakautumistilavuutena, erosi tässä pediatrisessa populaatiossa aikuisilla havaitusta, kun erot ruumiinpainossa huomioitiin. Eron syynä on puhdistuma, joka vähenee iän noustessa 4 kuukauden iästä aikuisikään. Kohtalaista ja vaikea-asteista munuaisten vajaatoimintaa tai loppuvaiheen munuaissairautta sairastavia pediatrisia potilaita koskevia tietoja ei ole saatavilla.

Sukupuoli
Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä.

Iäkkäät potilaat
Faasin 1 tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan eroa teduglutidin farmakokinetiikassa, kun verrattiin terveitä alle 65-vuotiaita ja yli 65-vuotiaita koehenkilöitä. Kokemus 75-vuotiaista ja sitä vanhemmista koehenkilöistä on vähäistä.

Maksan vajaatoiminta
Faasin 1 tutkimuksessa tarkasteltiin maksan vajaatoiminnan vaikutusta teduglutidin farmakokinetiikkaan 20 mg:n ihonalaisen teduglutidiannoksen antamisen jälkeen. Enimmäisaltistus ja kokonaisaltistus 20 mg:n ihonalaisten teduglutidin kerta-annosten jälkeen olivat pienemmät (10–15 %) kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrattuna vastaaviin terveisiin verrokkeihin.

Munuaisten vajaatoiminta
Faasin 1 tutkimuksessa tarkasteltiin munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta teduglutidin farmakokinetiikkaan 10 mg:n ihonalaisen teduglutidiannoksen antamisen jälkeen. Kun tarkasteltiin etenevää munuaisten vajaatoimintaa aina loppuvaiheen munuaissairauteen asti, teduglutidin ensisijaiset farmakokineettiset parametrit suurenivat 2,6- (AUC_inf) ja 2,1 (C_max) -kertaisiksi terveisiin koehenkilöihin verrattuna.

Sappirakon, maksan sappitiehyiden ja haimatiehyiden hyperplasiaa havaittiin subkroonisissa ja kroonisissa toksikologiatutkimuksissa. Nämä havainnot liittyivät mahdollisesti teduglutidin odotettavissa olevaan farmakologiaan ja ne olivat vaihtelevassa määrin palautuvia 8–13 viikon palautumisjakson aikana jatkuvan käytön jälkeen.

Injektiokohdan reaktiot
Prekliinisissä tutkimuksissa havaittiin pistoskohtiin liittyviä vaikea-asteisia granulomatoottisia inflammaatioita.

Karsinogeenisuus/mutageenisuus
Teduglutidilla ei peruskokeiden tulosten perusteella havaittu genotoksisuutta.

Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa hoitoon liittyviä hyvänlaatuisia neoplasmoja olivat mm. sapenjohtimen epiteelin kasvaimet uroksilla, jotka altistuivat teduglutidille. Teduglutidipitoisuudet näiden rottien plasmassa olivat 32 (ilmaantuvuus yhdellä rotalla 44 rottaa kohden) ja 155 kertaa (ilmaantuvuus neljällä rotalla 48 rottaa kohden) suurempia kuin suositelluilla vuorokausiannoksilla hoidetuilla potilailla. Jejunumin limakalvon adenoomia havaittiin yhdellä urosrotalla 50:stä, jotka altistuivat noin kymmenen kertaa suuremmille plasman teduglutidipitoisuuksille kuin suositelluilla vuorokausiannoksilla hoidetuilla potilailla saavutetaan, sekä viidellä urosrotalla 50:stä, jotka altistuivat noin 155 kertaa suuremmille plasman teduglutidipitoisuuksille kuin suositelluilla vuorokausiannoksilla hoidetuilla potilailla saavutetaan. Lisäksi havaittiin jejunumin adenokarsinooma yhdellä urosrotalla, joka sai pienintä tutkittua annosta (eläimen:ihmisen altistuksen (teduglutidin pitoisuus plasmassa) marginaali noin 10-kertainen).

Lisääntymistoksisuus ja kehitystoksisuus
Teduglutidia tarkastelevia lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia on tehty rotilla ja kaniineilla. Niissä on käytetty ihonalaisia annoksia 0, 2, 10 ja 50 mg/kg/vrk. Teduglutidin käyttöön ei liittynyt lisääntymiskykyyn kohdistuvia vaikutuksia in utero eikä kehitysparametereihin liittyviä vaikutuksia hedelmällisyyttä, alkion ja sikiön kehitystä sekä pre- ja postnataalikehitystä mittaavissa tutkimuksissa. Farmakokineettiset tiedot osoittivat, että kaniinien sikiöiden ja imeväisikäisten rotanpoikasten teduglutidialtistus oli hyvin vähäinen.

Kuiva-aine

L‑histidiini
Mannitoli
Natriumfosfaattimonohydraatti
Dinatriumfosfaattiheptahydraatti
Natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)
Kloorivetyhappo (suolahappo)(pH:n säätämiseen)

Liuotin
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Avaamattomat injektiopullot
4 vuotta.

Käyttökuntoon saatettu valmiste
Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 3 tunnin ajan 25 °C:n lämpötilassa

Mikrobiologisesta näkökulmasta katsoen valmiste pitää käyttää välittömästi, ellei käyttökuntoon saattamisessa ole käytetty menetelmää, joka sulkee pois mikrobikontaminaation riskin.

Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä tavallisesti ylitä 24 tuntia 2–8 °C:ssa, ellei valmistetta ole saatettu käyttökuntoon kontrolloiduissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa.

Säilytä alle 25 °C.

Ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

REVESTIVE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
5 mg (L:ei) 28 kpl (18724,87 €)

PF-selosteen tieto

Kuiva-aine
3 ml:n injektiopullo (lasia), joka sisältää 5 mg teduglutidia, kumitulppa (bromobutyyliä).

Liuotin
Esitäytetty ruisku (lasia), joka sisältää 0,5 ml liuotinta, ja männät (bromobutyyliä).

Pakkauskoot: 1 injektiopullo kuiva-ainetta ja 1 esitäytetty ruisku tai 28 injektiopulloa kuiva-ainetta ja 28 esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine on valkoista ja liuotin on kirkasta ja väritöntä.

Yhteen annokseen tarvittavien injektiopullojen lukumäärä määritetään kunkin potilaan painon ja suositellun annoksen (0,05 mg/kg/vrk) perusteella. Lääkärin pitää punnita potilas jokaisella vastaanottokäynnillä, määrittää seuraavaan vastaanottokäyntiin asti käytettävä annos ja neuvoa potilasta asianmukaisesti.

Suositeltuun, painon mukaiseen annokseen perustuvat injektiotilavuudet aikuisille ja pediatrisille potilaille on määritetty kohdassa Annostus ja antotapa olevissa taulukoissa.

Esitäytettyyn ruiskuun kiinnitetään neula.

Kaikki esitäytetyssä ruiskussa oleva liuotin lisätään injektiopullossa olevaan kuiva-aineeseen, jolloin kuiva-aine liukenee siihen.

Injektiopulloa ei saa ravistaa, mutta sitä voi pyöritellä kämmenien välissä ja kääntää varovasti ylösalaisin kerran. Kun injektiopulloon on muodostunut kirkas, väritön liuos, se vedetään 1 ml:n injektioruiskuun (tai 0,5 ml:n tai pienempään injektioruiskuun pediatrisessa käytössä), jossa on asteikko korkeintaan 0,02 ml:n välein (ei mukana pakkauksessa).

Jos tarvitaan kaksi injektiopulloa, toisen injektiopullon kuiva-aineen sekoittaminen toteutetaan samalla tavalla ja liuos vedetään samaan ruiskuun, jossa on jo ensimmäisen injektiopullon liuos. Yli jäänyt liuos (ml) poistetaan ruiskusta ja hävitetään.

Liuos pistetään ihon alle puhdistetulle alueelle vatsaan, tai jos tämä ei ole mahdollista, reiteen (ks. kohta Annostus ja antotapa Antotapa) käyttämällä ohutta, ihonalaisiin injektioihin tarkoitettua neulaa.

Yksityiskohtaiset ohjeet Revestive-valmisteen valmistelusta käyttöön ja pistämisestä löytyvät pakkausselosteesta.

Liuosta ei saa käyttää, jos se on sameaa tai sisältää hiukkasia.

Kertakäyttöön.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Neulat ja ruiskut pitää hävittää teräville esineille tarkoitettuun jäteastiaan.

REVESTIVE injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
5 mg 28 kpl

• Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Teduglutidi: Lyhytsuolioireyhtymän hoito 1-17-vuotiaille lapsille ja nuorille erityisin edellytyksin (3064).

A16AX08

04.07.2024