Vertaa PF-selostetta

SLENYTO depottabletti 1 mg, 5 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Slenyto 1 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää 1 mg melatoniinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi depottabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 8,32 mg laktoosia.

Slenyto 5 mg depottabletit

Yksi depottabletti sisältää 5 mg melatoniinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Jokainen depottabletti sisältää laktoosimonohydraattia määrän, joka vastaa 8,86 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depottabletti.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Slenyto on tarkoitettu käytettäväksi unettomuuden hoitoon 2–18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla, joilla on autismikirjon häiriö (ASD) tai Smith-Magenisin oireyhtymä, silloin, kun unihygieniatoimenpiteet eivät ole riittäneet.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu Slenyton aloitusannos on 2 mg. Jos vaste on riittämätön, annos voidaan nostaa 5 mg:aan; enimmäisannos on 10 mg.

Slenyto otetaan kerran vuorokaudessa, 1/2 tuntia – 1 tunti ennen nukkumaanmenoa ruoan kanssa tai sen jälkeen.

Tietoja on saatavilla enintään 2 vuoden hoidosta. Potilasta on tarkkailtava säännöllisin väliajoin (vähintään 6 kuukauden välein) sen tarkistamiseksi, että Slenyto on edelleen asianmukaisin hoitomuoto. Hoidon kestettyä vähintään 3 kuukautta lääkärin on arvioitava hoidon tehoa ja harkittava hoidon lopettamista, jos kliinisesti merkittävää hoitovaikutusta ei havaita. Jos hoitovaikutus on huonompi annoksen suurentamisen jälkeen, hoitavan lääkärin on ensin harkittava annoksen pienentämistä ennen kuin hoito päätetään lopettaa kokonaan.

Jos tabletti unohdetaan ottaa, se voidaan ottaa ennen potilaan nukkumaanmenoa samana yönä, mutta tämän jälkeen tablettia ei saa ottaa ennen seuraavaa hoito-ohjelman mukaista annosta.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Minkäänasteisen munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta melatoniinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Varovaisuutta on noudatettava, kun melatoniinia annetaan munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille.

Maksan vajaatoiminta
Melatoniinin käytöstä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole kokemusta. Tästä syystä melatoniinin käyttö maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole suositeltavaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat (alle 2-vuotiaat)
Melatoniinin käyttö ei ole tarkoituksenmukaista 0–2-vuotiaiden lasten unettomuuden hoitoon.

Antotapa

Suun kautta. Tabletit on nieltävä kokonaisina. Tablettia ei saa murtaa, murskata tai pureskella, koska se silloin menettää depotominaisuutensa.

Tabletit voidaan laittaa ruokaan, kuten jogurttiin, appelsiinimehuun tai jäätelöön, nielemisen helpottamiseksi ja hoitomyönteisyyden parantamiseksi. Jos tabletit sekoitetaan ruokaan tai juomaan, ne on otettava heti eikä sekoitusta saa säilyttää.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Uneliaisuus

Melatoniini voi aiheuttaa uneliaisuutta. Tästä syystä lääkevalmisteen käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos uneliaisuus saattaa aiheuttaa turvallisuusriskejä (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn).

Autoimmuunisairaudet

Melatoniinin käytöstä autoimmuunisairauksia sairastavilla potilailla ei ole kliinisiä tietoja. Tästä syystä melatoniinia ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on autoimmuunisairaus.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Yhteiskäyttöä fluvoksamiinin, alkoholin, bentsodiatsepiinien/muiden unilääkkeiden, tioridatsiinin ja imipramiinin kanssa ei suositella (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Laktoosi

Slenyto sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä ottaa tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa. Erityisten lapsia koskevien tutkimusten puuttuessa lääkkeiden yhteisvaikutukset melatoniinin kanssa ovat niitä, jotka tunnetaan aikuisilla.

Melatoniini metabolia tapahtuu pääasiassa CYP1A-entsyymin välityksellä. Tästä syystä CYP1A-entsyymeihin vaikuttavilla aineilla saattaa olla yhteisvaikutuksia melatoniinin kanssa.

Yhteiskäyttöä ei suositella

Yhteiskäyttöä seuraavien lääkevalmisteiden kanssa ei suositella (katso kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet):

Fluvoksamiini
Fluvoksamiini nostaa melatoniinipitoisuutta (AUC-arvo suurenee 17-kertaiseksi ja seerumin Cmax-arvo 12-kertaiseksi) estämällä sen metaboloitumista maksan sytokromi P450 (CYP) CYP1A2- ja CYP2C19- isotsyymien vaikutuksesta. Yhdistelmää on vältettävä.

Alkoholi
Melatoniinin kanssa ei pidä nauttia alkoholia, koska se heikentää melatoniinin vaikutusta uneen.

Bentsodiatsepiinit / muut unilääkkeet
Melatoniini saattaa voimistaa bentsodiatsepiinien ja muiden unilääkkeiden, kuten tsaleplonin, tsolpideemin ja tsopiklonin, rauhoittavia vaikutuksia. Eräässä kliinisessä tutkimuksessa saatiin selvää näyttöä melatoniinin ja tsolpideemin lyhytaikaisesta farmakodynaamisesta yhteisvaikutuksesta yhden tunnin kuluttua samanaikaisesta annosta. Valmisteiden samanaikainen anto heikensi tarkkaavuutta, muistia ja koordinaatiokykyä enemmän kuin pelkkä tsolpideemi. Yhdistämistä bentsodiatsepiinien ja muiden unilääkkeiden kanssa on vältettävä.

Tioridatsiini ja imipramiini
Tutkimuksissa melatoniinia on annettu samanaikaisesti keskushermostoon vaikuttavien lääkeaineiden tioridatsiinin ja imipramiinin kanssa. Kummassakaan tapauksessa ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Melatoniinin samanaikainen anto lisäsi kuitenkin rauhallisuuden tunnetta ja vaikeutti tehtävien suorittamista verrattuna pelkkään imipramiiniin sekä lisäsi tokkuraisuuden tunnetta verrattuna pelkkään tioridatsiiniin. Yhdistämistä tioridatsiiniin ja imipramiiniin on vältettävä.

Yhteiskäyttöä on harkittava tarkoin

Yhteiskäyttöä seuraavien lääkevalmisteiden kanssa on harkittava tarkkaan:

5- tai 8-metoksipsoraleeni
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää 5- tai 8-metoksipsoraleenia (5- tai 8-MOP), sillä nämä nostavat melatoniinipitoisuutta estämällä sen metaboliaa.

Simetidiini
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää simetidiiniä, joka on tiettyjen sytokromi-P450 (CYP450)-entsyymien, pääasiassa CYP1A2:n voimakas inhibiittori, ja siten nostaa plasman melatoniinipitoisuutta estämällä sen metaboliaa.

Estrogeenit
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää estrogeeneja (esim. ehkäisyvalmisteita tai hormonikorvaushoitoa), jotka nostavat melatoniinipitoisuutta estämällä sen CYP1A1- ja CYP1A2-välitteisen metabolian.

CYP1A2:n inhibiittorit
CYP1A2:n inhibiittorit, kuten kinolonit (siprofloksasiini ja norfloksasiini) voivat suurentaa melatoniinialtistusta.

CYP1A2:n indusorit
CYP1A2:n indusorit, kuten karbamatsepiini ja rifampisiini, voivat pienentää plasman melatoniinipitoisuuksia. Tästä syystä annettaessa sekä CYP1A2:n indusoreita että melatoniinia annosta voidaan joutua mukauttamaan.

Tupakointi

Tupakoinnin tiedetään indusoivan CYP1A2:n metaboliaa. Jos potilaat lopettavat tai aloittavat tupakoinnin melatoniinihoidon aikana, annosta voidaan joutua mukauttamaan.

NSAID:t

Prostaglandiinisynteesin inhibiittorit (NSAID:t), kuten asetyylisalisylihappo ja ibuprofeeni, illalla annettuina voivat vähentää endogeenisen melatoniinin vapautumista alkuyöstä jopa 75 %:lla. NSAID:n antamista illalla on vältettävä, mikäli mahdollista.

Beetasalpaajat

Beetasalpaajat saattavat vähentää endogeenisen melatoniinin vapautumista yöllä. Beetasalpaajat on annettava aamulla.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Tietoja melatoniinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole. Eläinkokeissa ei ole osoitettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimena melatoniinin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Koska endogeenistä melatoniinia on havaittu ihmisen rintamaidossa, myös eksogeeninen melatoniini erittyy todennäköisesti rintamaitoon. Eläimistä saadut tiedot viittaavat melatoniinin kulkeutumiseen emosta sikiöön istukan kautta tai maidossa. Melatoniinin vaikutusta vastasyntyneisiin/imeväisiin ei tunneta.

On päätettävä, keskeytetäänkö imetys vai lopetetaanko tai keskeytetäänkö melatoniinihoito ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidon hyödyt naiselle.

Hedelmällisyys

Aikuisilla ja nuorilla eläimillä tehdyissä tutkimuksissa melatoniinilla ei ollut vaikutusta urosten eikä naaraiden hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Melatoniinilla on kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Melatoniini voi aiheuttaa uneliaisuutta, joten melatoniinia on käytettävä varovasti, jos uneliaisuus aiheuttaa todennäköisesti turvallisuusriskin.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Useimmin ilmoitetut Slenyto-valmisteen haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa olivat uneliaisuus, väsymys, mielialavaihtelut, päänsärky, ärtyvyys, aggressio ja aamutokkura.. Näitä esiintyi lapsilla yleisesti (1:100–1:10).

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA:n elinjärjestelmän ja yleisyysluokituksen mukaan. Yleisyysluokat on määritelty seuraavalla tavalla: Hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Yleinen

Psyykkiset häiriöt

Mielialanvaihtelut, aggressio, ärtyvyys

Hermosto

Uneliaisuus, päänsärky, äkillinen nukahtaminen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Sinuiitti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Väsymys, aamutokkura

Seuraavat haittavaikutukset (yleisyys tuntematon) on ilmoitettu aikuisille tarkoitettujen 2 mg melatoniinidepottablettien off-label -käytössä: Epilepsia, näköhäiriöt, hengenahdistus, nenäverenvuoto, ummetus, ruokahaluttomuus, kasvojen turvotus, ihon haavaumat, epänormaali olo, poikkeava käyttäytyminen ja neutropenia.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostuksen yhteydessä ilmenee oletettavasti uneliaisuutta. Vaikuttava aine puhdistuu elimistöstä 12 tunnin kuluessa sen ottamisesta. Erityistä hoitoa ei tarvita.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet, melatoniinireseptoriagonistit, ATC-koodi: N05CH01

Vaikutusmekanismi

Melatoniini vaikuttaa melatoniinireseptoreihin (MT1, MT2 ja MT3), minkä vuoksi sillä on unta edistäviä vaikutuksia, sillä nämä reseptorit (lähinnä MT1 ja MT2) osallistuvat vuorokausirytmin ja unen säätelyyn.

Kliininen teho ja turvallisuus pediatrisessa potilasryhmässä

Tehoa ja turvallisuutta on arvioitu satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa lapsilla, joilla on diagnosoitu autismikirjon häiriö (ADS) ja Smith-Magenisin oireyhtymän aiheuttamia hermoston kehityshäiriöitä, ja joiden unessa ei havaittu paranemisen merkkejä nukkumiskäyttäytymisen vakiointervention jälkeen. Hoitoa jatkettiin jopa kaksi vuotta.

Tutkimus käsitti 5 jaksoa: 1) esitutkimusjakso (4 viikkoa), 2) lähtötilanteen yksöissokkoutettu hoito lumelääkkeellä (2 viikkoa), 3) satunnaistettu lumelääkekontrolloitu hoitojakso (13 viikkoa), 4) avoin hoitojakso (91 viikkoa) ja 5) yksöissokkoutettu lääkehoidon lopetusjakso (2 viikkoa lumelääkkeellä).

Tutkimukseen satunnaistettiin yhteensä 125 lasta (2–17,0-vuotiaita, keskimääräinen ikä 8,7 +/- 4,15; 96,8 %:lla oli ASD ja 3,2 %:lla Smith-Magenisin oireyhtymä [SMS]), joiden uni ei parantunut pelkästään käyttäytymisinterventiolla. Saatavilla on 112 viikon tulokset. ADHD diagnosoitiin 28,8 %:lla potilaista ennen tutkimuksen aloittamista. Lähtötilanteessa 77 %:lla oli epänormaalia hyperaktiivisuutta/keskittymiskyvyn puutetta Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) -kyselyasteikolla (>=7) mitattuna.

Satunnaistetun lumelääkekontrolloidun hoitojakson tulokset (13 viikkoa)
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaisnukkumisajan (Total Sleep Time, TST) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta Sleep and Nap Diary (SND) – mittarilla arvioituna 13 viikon kaksoissokkoutetun hoitojakson jälkeen ja verrattuna lumelääkkeeseen. Slenyto-valmiste 2/5 mg oli tilastollisesti merkitsevästi parempi verrattuna lumelääkkeeseen. Lähtötilanteessa TST:n keskiarvo oli 457,2 minuuttia Slenyto-ryhmässä ja 459,9 minuuttia lumelääkeryhmässä. Slenyto-valmistetta saaneet tutkittavat nukkuivat yöllä keskimäärin 57,5 minuuttia ja lumelääkettä saaneet 9,1 minuuttia pidempään 13 viikon kaksoissokkoutetun hoitojakson jälkeen. Vakioitu muutoksen keskiarvojen ero hoitojen välillä oli 33,1 minuuttia satunnaistettujen koko joukossa; moni-imputointi (MI) (p=0,026).

Lähtötilanteessa nukahtamisviiveen (Sleep Latency, SL) keskiarvo oli 95,2 minuuttia Slenyto-ryhmässä ja 98,8 minuuttia lumelääkeryhmässä. 13 viikon hoitojakson loppuun mennessä Slenyto-valmistetta saaneet lapset nukahtivat keskimäärin 39,6 minuuttia nopeammin ja lumelääkettä saaneet 12,5 minuuttia nopeammin aiheuttamatta heräämisajan aikaistumista. Vakioitu muutoksen keskiarvojen ero hoitojen välillä oli ‑25,3 minuuttia satunnaistettujen koko joukossa; MI (p=0,012). Niiden tutkittavien osuus, jotka saavuttivat kliinisesti merkittävän vasteen TST:ssä (45 minuutin lisäys lähtötilanteesta) tai SL:ssä (lyheni 15 minuuttia lähtötilanteesta) oli merkitsevästi suurempi Slenyto-valmistetta saaneiden kuin lumelääkettä saaneiden ryhmässä (68,9 % vs. 39,3 %; p=0,001).

Nukahtamisviiveen lyhenemisen ohella havaittiin pisimmän nukkumisjakson (longest sleep episode, LSE) eli keskeytymättömän unen keston pidentyneen verrattuna lumelääkkeeseen. 13 viikon kaksoissokkoutetun jakson loppuun mennessä LSE:n keskiarvo piteni keskimäärin 77,9 minuuttia Slenyto-hoitoa saaneiden ryhmässä verrattuna 25,5 minuuttiin lumelääkettä saaneiden ryhmässä. Vakioitu arvio erosta hoitojen välillä oli 43,2 minuuttia satunnaistettujen koko joukossa (MI, p=0,039). Heräämisaika ei muuttunut; 13 viikon jälkeen Slenyto-valmistetta saaneiden potilaiden heräämisaika viivästyi vähän, 0,09 tuntia (0,215) (5,4 minuuttia) verrattuna lumelääkehoitoa saaneisiin.

Hoito Slenyto 2 mg/5 mg:lla merkitsevästi paransi lapsen ulospäin suuntautuvaa käyttäytymistä (hyperaktiivisuus/keskittymiskyvyn puute- ja käyttäytymispistemäärät) lumelääkkeeseen verrattuna, kun sitä arvioitiin Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) -kyselyllä 13 viikon kaksoissokkoutetun hoitojakson jälkeen (p=0,021). 13 viikon kaksoissokkoutetun hoitojakson jälkeen SDQ-kokonaispistemäärän muutoksen suuntaus oli Slenytolle suotuisa (p=0,077). Sosiaalisen toimintakyvyn asteikolla (Children's Global Assessment Scale, CGAS) erot Slenyton ja lumelääkkeen välillä olivat pieniä eivätkä olleet tilastollisesti merkittäviä (taulukko 1).

Taulukko 1: LASTEN KÄYTTÄYTYMINEN (kaksoissokkoutetut 13 viikkoa)

Muuttuja

Ryhmä

Vakioidut muutoksen keskiarvot (SE) [95 % CI]

Ero hoitojen välillä (SE)

95 %:n luottamusväli

p-arvo*

SDQ

Ulospäin suuntautuva käyttäytyminen

Slenyto

-0,70 (0,244)[-1,19; -0,22]

-0,83 (0,355)

-1,54, -0,13

0,021

Lumelääke

0,13 (0,258)[-0,38; 0,64]

     

Kokonaispisteet

Slenyto

-0,84 (0,387) [-1,61, -0,07]

-1,01 (0,563)

-2,12, 0,11

0,077

Lumelääke

0,17 (0,409) [-0,64, 0,98]

      

CGAS

 

Slenyto

Lumelääke

1,96 (1,328)(-0,67, 4,60)

1,84 (1,355)(-0,84, 4,52)

0,13 (1,901)

-3,64, 3,89

ns

*MMRM-analyysi; CI = luottamusväli; SDQ = Vahvuudet ja vaikeudet -kyselylomake; CGAS = Lasten yleinen arviointiasteikko; SE = keskivirhe

Hoidon vaikutukset unen muuttujiin paransivat potilaiden hyvinvointia. Vanhempien tyytyväisyys lapsen unitottumuksiin Composite Sleep Disturbance Index (CSDI) -asteikolla arvioituna (p=0,005) ja huoltajien hyvinvointi WHO-5 -asteikolla arvioituna (p=0,01) parantuivat merkittävästi 13 viikon kaksoissokkoutetun Slenyto-hoidon jälkeen verrattuna hoitoa lumelääkkeellä saaneisiin (taulukko 2).

Taulukko 2: VANHEMPIEN HYVINVOINTI (kaksoisokkoutetut 13 viikkoa)

Muuttuja

Ryhmä

Vakioidut muutoksen keskiarvot (SE) [95 % CI]

Hoitoero (SE)

95 %:n luottamusväli

p-arvo*

WHO-5

Slenyto

1,43 (0,565)(0,31, 2,55)

2,17 (0,831)

0,53, 3,82

0,01

Lumelääke

-0,75 (0,608) (-1,95, 0,46)

     

CSDI-tyytyväisyys

Slenyto

1,43 (0,175) (1,08, 1,78)

0,72 (0,254)

0,22, 1,23

0,005

Lumelääke

0,71 (0,184)(0,34, 1,07)

      

*MMRM analyysi; CI = luottamusväli; WHO-5= Maailman terveysjärjestön hyvinvointi-indeksi; CSDI = Composite Sleep Disturbance Index; SE = keskivirhe

Avoimen hoitojakson tulokset (91 viikkoa)

Potilaita oli Slenyto-ryhmässä 51 ja lumelääkeryhmässä 44; keskivertoikä oli 9 ± 4.24 vuotta, vaihteluväli 2‑17,0 vuotta. He saivat 91 viikon avoimen hoitojakson ajan Slenyto 2/5 mg samalla annoksella kuin kaksoissokkovaiheessa.. Annos voitiin muuttaa 2, 5 tai 10 mg:aan/päivä seurantajakson ensimmäisten 13 viikon jälkeen. 74 potilasta sai Slenyto-hoitoa 104 viikkoa, 39 potilasta täydet 2 vuotta ja 35 potilasta 21 kuukautta. Parannukset kokonaisnukkumisajassa (TST), nukahtamisviiveessä (SL) ja keskeytymättömän unen kestossa (LSE; longest sleep episode), jotka havaittiin kaksoissokkoutetun hoitojakson aikana, säilyivät koko 39 viikon seurantajakson ajan.

Lääkityksen jälkeisen 2 viikon lumelääkehoitojakson jälkeen useimmissa pistemäärissä todettiin huononemista, mutta ne olivat edelleen merkitsevästi parempia kuin lähtötilanteessa eikä merkkejä rebound-ilmiöstä havaittu.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Pediatrinen potilasryhmä, johon kuului 16 unettomuudesta kärsivää 7-15-vuotiasta ASD-lasta, sai Slenytoa 2 mg (2 x 1 mg:n minitabletti) vakioidun aamiaisen jälkeen. Melatoniinipitoisuus saavutti huippunsa 2 tunnin kuluessa antamisesta ja pysyi koholla 6 tuntia sen jälkeen. Cmax oli 410 pg/ml (keskihajonta (SD) 210) syljessä.

Aikuisilla, jotka ottivat Slenytoa 5 mg (1 x 5 mg minitabletti), melatoniinipitoisuus saavutti huippunsa 3 tunnin kuluessa antamisesta; Cmax oli 3,57 ng/ml (SD 3,64) plasmassa. Paasto-olosuhteissa Cmax oli pienempi (1,73 ng/ml) ja tmax oli aikaisemmin (2 tunnin kuluessa). Paaston vaikutus kokonaisaltistukseen (AUC) oli vähäinen, ja pienensi sitä 14 % verrattuna arvoihin ruoan kanssa otettuna.

Suun kautta otettu melatoniini imeytyy aikuisilla täydellisesti, mutta iäkkäillä se voi vähentyä jopa 50 %. Melatoniinin kinetiikka on lineaarista annosvälillä 2–8 mg.

Tiedot 2 mg:n melatoniinidepottableteista ja tiedot 1 mg:n ja 5 mg:n minitableteista osoittavat, että melatoniini ei kerry elimistöön toistuvan annostuksen jälkeen. Tämä löydös on yhtäpitävä sen kanssa, että melatoniinin puoliintumisaika on lyhyt ihmisillä.

Biologinen hyötyosuus 15 %:n luokkaa. Ensikierron metabolia on merkittävää, jopa noin 85 %.

Jakautuminen

Melatoniinista noin 60 % sitoutuu plasman proteiineihin in vitro. Melatoniini sitoutuu pääasiassa albumiiniin, happamaan alfa1-glykoproteiiniin ja HDL:iin.

Biotransformaatio

Melatoniini käy läpi nopean maksan ensikierron metabolian pääasiassa sytokromi P450-järjestelmän CYP1A-entsyymien ja mahdollisesti CYP2C19:n välityksellä. Eliminaation puoliintumisaika on noin 40 minuuttia. Esipuberteettiset lapset ja nuoret aikuiset metaboloivat melatoniinia nopeammin kuin aikuiset. Kaiken kaikkiaan melatoniinin metabolia heikentyy iän myötä; esipuberteettisen ja puberteettisen metabolia nopeammin kuin vanhemmalla iällä. Päämetaboliitti 6‑sulfatoksi-melatoniini (6-S-MT) ei ole aktiivinen. Biotransformaatio tapahtuu maksassa. Metaboliitti erittyy elimistöstä 12 tunnin kuluessa lääkkeen ottamisesta.

Melatoniini ei indusoi CYP1A2- tai CYP3A-entsyymejä in vitro supraterapeuttisilla pitoisuuksilla.

Eliminaatio

Terminaalinen eliminaation puoliintumisaika (t½) on 3,5–4 tuntia. Kaksi maksassa tapahtuvaa metaboliareittiä vastaavat noin 90 %:sta melatoniinin aineenvaihdunnasta. Pääasiallinen metabolia tapahtuu maksan mikrosomin P-450-järjestelmässä hydroksyloitumalla C6:ssa ja muodostaen 6‑hydroksymelatoniinia. Toinen, vähemmän merkittävä reitti on 5-demetylaatio, jossa syntyy fysiologisen melatoniinin esiastetta, N-asetyyliserotoniinia. Lopulta sekä 6‑hydroksymelatoniini että N-asetyyliserotoniini konjugoituvat sulfaatiksi ja glukuronihapoksi ja erittyvät virtsaan vastaavasti 6‑sulfatoksi- ja 6‑glukuronidijohdannaisina.

Eliminaatio tapahtuu metaboliitteina munuaisten kautta, 89 % sulfatoituneina ja 6‑hydroksimelatoniinin glukuronidikonjugaatteina (yli 80 % 6-sulfatoksimelatoniinina), ja 2 % erittyy melatoniinina (muuttumattomana vaikuttavana aineena).

Sukupuoli

Naisilla Cmax-arvo on 3-4-kertainen verrattuna miehiin. Cmax-arvojen vaihtelu voi olla viisinkertaista samaa sukupuolta olevien yksilöiden välillä. Farmakodynaamisia eroja miesten ja naisten välillä ei kuitenkaan ole havaittu huolimatta eroista veriarvoissa.

Erityispotilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Melatoniinin käytöstä munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla pediatrisilla potilailla ei ole kokemuksia (ks. kohta Annostus ja antotapa). Koska melatoniini poistuu kuitenkin pääasiassa maksan metabolian kautta ja metaboliitti 6-SMT ei ole aktiivinen, munuaisten vajaatoiminta ei oletettavasti vaikuta melatoniinin puhdistumaan.

Maksan vajaatoiminta
Koska melatoniinin metabolia tapahtuu pääasiassa maksassa, maksan vajaatoiminta nostaa endogeenisen melatoniinin tasoja.

Kirroosipotilailla plasman melatoniinipitoisuus oli selvästi koholla päiväsaikaan. Potilaiden 6‑sulfatoksimelatoniinin kokonaiseritys oli selvästi vähäisempää verrattuna verrokkeihin.

Melatoniinin käytöstä pediatrisilla potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole kokemusta. Julkaistut tiedot osoittavat selvästi kohonneita endogeenisen melatoniinin pitoisuuksia päiväsaikaan, mikä johtuu sen vähentyneestä puhdistumasta potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskeviin konventionaalisiin tutkimuksiin perustuvat ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Rotilla havaittiin vähäisiä vaikutuksia syntymän jälkeiseen kasvuun ja elinvoimaisuuteen vain erittäin suurilla annoksilla, jotka vastaavat noin 2000 mg/vrk ihmisillä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Slenyto 1 mg depottabletti

Tabletin ydin
Ammoniometakrylaattikopolymeeri, tyyppi B, kalsiumvetyfosfaattidihydraatti, laktoosimonohydraatti, vedetön kolloidinen piidioksidi, talkki, magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste
Karmelloosinatrium (E466), maltodekstriini, glukoosimonohydraatti, lesitiini (E322), titaanidioksidi (E171), punainen rautaoksidi (E172), keltainen rautaoksidi (E172)

Slenyto 5 mg depottabletti

Tabletin ydin
Ammoniometakrylaattikopolymeeri, tyyppi A, kalsiumvetyfosfaattidihydraatti, laktoosimonohydraatti, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste
Karmelloosinatrium (E466), maltodekstriini, glukoosimonohydraatti, lesitiini (E322), titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

Slenyto 1 mg depottabletit

3 vuotta

Slenyto 5 mg depottabletit

3 vuotta

Säilytys

Säilytä alle 30 °C.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SLENYTO depottabletti
1 mg 30 fol (32,65 €)
5 mg 30 fol (151,92 €)

PF-selosteen tieto

Slenyto 1 mg depottabletit

Läpinäkymätön PVC-/PVDC-läpipainopakkaus alumiinifoliotaustalla. Pakkauskoko: 30 tablettia tai 60 tablettia.

Slenyto 5 mg depottabletit

Läpinäkymätön PVC-/PVDC-läpipainopakkaus alumiinifoliotaustalla. Pakkauskoko: 30 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole markkinoilla.

Valmisteen kuvaus:

Slenyto 1 mg depottabletit
Vaaleanpunainen, kalvopäällysteinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 3 mm, ei merkintöjä.

Slenyto 5 mg depottabletit
Keltainen, kalvopäällysteinen, pyöreä, kaksoiskupera tabletti, jonka halkaisija on 3 mm, ei merkintöjä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

SLENYTO depottabletti
1 mg 30 fol
5 mg 30 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N05CH01

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

02.07.2020

Yhteystiedot

BIOCODEX OY
Metsänneidonkuja 8
02130 Espoo


09 329 59100
www.biocodex.fi
info@biocodex.fi