BRIVIACT injektio-/infuusioneste, liuos 10 mg/ml

Yksi millilitra sisältää 10 mg brivarasetaamia.

Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg brivarasetaamia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi millilitra injektio-/infuusionestettä sisältää 3,8 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektio-/infuusioneste, liuos (injektio-/infuusioneste)

Briviact on tarkoitettu lisälääkkeeksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon epilepsiaa sairastaville aikuisille, nuorille ja vähintään 2-vuotiaille lapsille.

Annostus

Brivarasetaami-injektio-/infuusioneste on vaihtoehtoinen antoreitti potilaalle, jolle ei tilapäisesti voida antaa hoitoa suun kautta. Brivarasetaamin antamisesta laskimoon kahdesti vuorokaudessa yli 4 päivän ajan ei ole kokemusta.

Yhteenveto suositellusta annostuksesta aikuisille, nuorille ja vähintään 2-vuotiaille lapsille on seuraavassa taulukossa. Annos annetaan kahteen yhtä suureen annokseen jaettuna noin 12 tunnin välein.

* Annosta voi muuttaa potilaan yksilöllisen vasteen mukaan tällä tehokkaalla annosalueella.
** Mikäli lääkäri pitää sitä tarpeellisena kohtausten saamiseksi hallintaan.

Aikuiset

Brivarasetaamihoidon voi aloittaa joko laskimoon tai suun kautta. Siirryttäessä suun kautta annosta laskimoon antoon tai päinvastoin on kokonaisvuorokausiannos ja antotiheys pidettävä muuttumattomana.

Suositeltu aloitusannos on joko 50 mg/vrk tai 100 mg/vrk sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen verrattuna mahdollisiin haittavaikutuksiin. Annosta voi muuttaa potilaan yksilöllisen vasteen ja hoidon siedettävyyden mukaan tehokkaalla annosvälillä 50–200 mg/vrk.

Vähintään 50 kg painavat lapset ja nuoret

Suositeltu aloitusannos on 50 mg/vrk. Brivarasetaamihoito voidaan aloittaa myös annoksella 100 mg/vrk, jos lääkäri pitää sitä tarpeellisena kohtausten saamiseksi hallintaan. Suositeltu ylläpitoannos on 100 mg/vrk. Annosta voidaan säätää potilaan yksilöllisen vasteen perusteella tehokkaalla annosalueella 50–200 mg/vrk.

Vähintään 20 kg, mutta alle 50 kg painavat lapset ja nuoret

Suositeltu aloitusannos on 1 mg/kg/vrk. Brivarasetaamihoito voidaan aloittaa myös annoksella, joka on korkeintaan 2 mg/kg/vrk, jos lääkäri pitää sitä tarpeellisena kohtausten saamiseksi hallintaan. Suositeltu ylläpitoannos on 2 mg/kg/vrk. Annosta voidaan säätää potilaan yksilöllisen vasteen perusteella tehokkaalla annosalueella 1–4 mg/kg/vrk.

Vähintään 10 kg, mutta alle 20 kg, painavat lapset

Suositeltu aloitusannos on 1 mg/kg/vrk. Brivarasetaamihoito voidaan aloittaa myös annoksella, joka on korkeintaan 2,5 mg/kg/vrk, jos lääkäri pitää sitä tarpeellisena kohtausten saamiseksi hallintaan. Suositeltu ylläpitoannos on 2,5 mg/kg/vrk. Annosta voidaan säätää potilaan yksilöllisen vasteen perusteella tehokkaalla annosalueella 1–5 mg/kg/vrk.

Annoksen jääminen väliin

Jos potilaalta jää väliin yksi tai useampia annoksia, on suositeltavaa ottaa yksi kerta-annos heti asian muistuessa mieleen ja seuraava annos tavanomaiseen aikaan joko aamulla tai illalla. Näin saatetaan välttyä plasman brivarasetaamipitoisuuden pienenemiseltä alle tehokkaan pitoisuuden ja tästä johtuvien satunnaisten kohtausten ilmaantuminen.

Hoidon lopettaminen

Jos brivarasetaamihoito on lopetettava vähintään 16-vuotiailla potilailla, suositellaan annoksen asteittaista pienentämistä 50 mg:lla/vrk viikoittain.

Jos brivarasetaamihoito on lopetettava alle 16-vuotiailla potilailla, suositellaan annoksen pienentämistä enintään puolella annoksella viikoittain, kunnes annos on 1 mg/kg/vrk (potilaat, joiden paino on alle 50 kg) tai 50 mg/vrk (potilaat, joiden paino on 50 kg tai enemmän).

Kun hoitoa on annettu 1 viikon ajan annoksella 50 mg/vrk, suositellaan tämän jälkeen vielä viimeistä hoitoviikkoa annoksella 20 mg/vrk.

Erityisryhmät

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäälle potilaalle (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Kliininen kokemus valmisteen käytöstä vähintään 65‑vuotiaille potilaille on vähäistä.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaalle, jolla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietojen puuttumisen vuoksi brivarasetaamia ei suositella loppuvaiheen munuaistautia sairastavalle potilaalle, joka saa dialyysihoitoa. Aikuisista saatujen tietojen perusteella annosta ei tarvitse muuttaa lapsipotilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavista lapsipotilaista ei ole kliinisiä tietoja saatavilla.

Maksan vajaatoiminta

Altistus brivarasetaamille suureni aikuispotilaissa, joilla oli pitkäaikainen maksasairaus.
Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan seuraavia annosmuutoksia maksan vajaatoiminnan vaikeusasteesta riippumatta. Annos jaetaan kahteen osaan ja annetaan noin 12 tunnin välein (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Kliinisiä tietoja ei ole saatavilla maksan vajaatoimintaa sairastavista lapsipotilaista.

Alle 2-vuotiaat pediatriset potilaat

Brivarasetaamin tehoa alle 2-vuotiaiden pediatristen potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, mutta annostusta koskevia suosituksia ei voida antaa.

Antotapa

• Bolus laskimoon: brivarasetaamin voi antaa laimentamattomana boluksena laskimoon.
• Laskimoinfuusio: brivarasetaamin voi laimentaa yhteensopivalla laimentimella ja antaa 15 minuutin laskimoinfuusiona (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Brivarasetaamin bolusinjektiota tai laskimoinfuusiota ei ole tutkittu akuuteissa tiloissa, esim. epileptisessä sarjakohtauksessa (status epilepticus), eikä sitä siksi suositella akuutteihin tiloihin.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille pyrrolidonijohdoksille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Itsetuhoajatukset ja ‑käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden, myös brivarasetaamin, käyttäjillä on ilmoitettu itsetuhoajatuksia ja ‑käyttäytymistä lääkkeen käyttötarkoituksesta riippumatta. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen kliinisten epilepsialääketutkimusten meta-analyysi osoitti itsetuhoajatusten ja ‑käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Riskin kasvun mekanismia ei tunneta, eikä lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois brivarasetaamin käyttäjillä.

Potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli itsetuhoajatuksia tai ‑käyttäytymistä esiintyy. Ks. myös kohdasta Haittavaikutukset lapsipotilaita koskevat tiedot.

Maksan vajaatoiminta

Kliiniset tiedot brivarasetaamin käytöstä potilaalle, jolla on entuudestaan maksan vajaatoiminta, ovat vähäisiä. Annoksen muuttamista suositellaan maksan vajaatoimintapotilaalle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 19,1 mg natriumia per injektiopullo, mikä vastaa 1 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Virallisia yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisille.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Samanaikainen levetirasetaamihoito

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneiden lukumäärä oli tosin pieni, brivarasetaamista ei havaittu olevan hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna potilaille, jotka ottivat samanaikaisesti levetirasetaamia. Mitään uusia turvallisuuteen tai siedettävyyteen vaikuttavia seikkoja ei havaittu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutus alkoholin kanssa

Farmakokineettisessä ja farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille tutkittaville annettiin 200 mg brivarasetaamia kerta-annoksena ja 0,6 g/l etanolia jatkuvana infuusiona, ei ilmennyt farmakokineettistä yhteisvaikutusta, mutta brivarasetaami noin kaksinkertaisti alkoholin vaikutuksen psykomotoriseen toimintaan, tarkkaavuuteen ja muistiin. Brivarasetaamin ja alkoholin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset brivarasetaamin farmakokinetiikkaan

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että brivarasetaamiin liittyvä yhteisvaikutusten mahdollisuus on pieni. Brivarasetaami metaboloituu pääasiassa hydrolysoitumalla CYP:stä riippumattomasti. Se metaboloituu myös CYP2C19-välitteisesti hydroksyloitumalla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Voimakkaiden CYP2C19:n estäjien (esim. flukonatsoli, fluvoksamiini) samanaikainen anto voi suurentaa plasman brivarasetaamipitoisuutta, mutta kliinisesti merkityksellisen CYP2C19-välitteisen yhteisvaikutuksen riskiä pidetään pienenä. Saatavilla olevien vähäisten kliinisten tietojen perusteella on näyttöä siitä, että samanaikainen kannabidiolin antaminen saattaa lisätä brivarasetaamin pitoisuutta plasmassa, mahdollisesti CYP2C19-eston kautta, mutta sen kliininen merkittävyys on epävarmaa.

Rifampisiini

Entsyymejä voimakkaasti indusoivan rifampisiinin samanaikainen anto (600 mg/vrk 5 päivän ajan) terveille tutkittaville pienensi brivarasetaamin AUC (plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävää pinta-alaa) ‑arvoa 45 %. Lääkettä määräävän lääkärin on harkittava brivarasetaamiannoksen muuttamista potilaalle, jolle aloitetaan rifampisiinihoito tai jonka rifampisiinihoito lopetetaan.

Entsyymejä voimakkaasti indusoivat epilepsialääkkeet

Entsyymejä voimakkaasti indusoivien epilepsialääkkeiden (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) samanaikainen anto pienentää plasman brivarasetaamipitoisuutta, mutta annosta ei tarvitse muuttaa (ks. taulukko 1).

Muut entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet

Myös muut entsyymejä voimakkaasti indusoivat aineet (kuten mäkikuisma [Hypericum perforatum]) saattavat pienentää systeemistä brivarasetaamialtistusta. Siksi varovaisuutta on noudatettava mäkikuismahoidon aloittamisessa ja lopettamisessa.

Brivarasetaamin vaikutukset muihin lääkeaineisiin

Kun brivarasetaamiannos oli joko 50 mg/vrk tai 150 mg/vrk, se ei vaikuttanut (CYP3A4‑välitteisesti metaboloituvan) midatsolaamin AUC-arvoon. Kliinisesti merkityksellisten CYP3A4‑yhteisvaikutusten riskiä pidetään pienenä.

In vitro -tutkimusten mukaan brivarasetaami estää CYP450‑isoformeja, lukuun ottamatta CYP2C19:ää, joko vain vähän tai ei lainkaan. Brivarasetaami saattaa suurentaa CYP2C19‑välitteisesti metaboloituvien lääkeaineiden (esim. lansopratsolin, omepratsolin, diatsepaamin) pitoisuutta plasmassa. In vitro ‑tutkimuksissa brivarasetaami ei indusoinut CYP1A1/2-entsyymejä mutta indusoi CYP3A4:ää ja CYP2B6:ta. CYP3A4:n indusointia ei todettu in vivo (ks. edellä midatsolaamia koskeva tieto). CYP2B6:n indusointia ei ole tutkittu in vivo, ja brivarasetaami saattaa pienentää CYP2B6‑välitteisesti metaboloituvien lääkeaineiden (esim. efavirentsin) pitoisuutta plasmassa. In vitro ‑yhteisvaikutustutkimuksissa, joissa selvitettiin kuljettajaproteiineihin mahdollisesti kohdistuvia estovaikutuksia, todettiin, ettei kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia ollut, lukuun ottamatta OAT3:a. Brivarasetaamin IC50-arvo (pitoisuus, jolla puolet reaktiosta estyy) OAT3:n estossa in vitro on 42 kertaa suurempi kuin kliinisellä enimmäisannoksella saavutettava C_max-arvo. Brivarasetaamiannos 200 mg/vrk saattaa suurentaa OAT3:n kuljettamien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa.

Epilepsialääkkeet

Brivarasetaamin (50–200 mg/vrk) ja muiden epilepsialääkkeiden mahdollisia yhteisvaikutuksia on selvitetty analyysissa, jossa yhdistettiin plasman lääkepitoisuusmääritysten tulokset kaikista toisen ja kolmannen vaiheen tutkimuksista, toisen ja kolmannen vaiheen lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten populaatiofarmakokineettisestä analyysista sekä erityisistä lääke-lääkeyhteisvaikutuksia selvittäneistä yhteisvaikutustutkimuksista (tutkitut epilepsialääkkeet: karbamatsepiini, lamotrigiini, fenytoiini ja topiramaatti). Taulukossa 1 on tiivistelmä yhteisvaikutusten vaikutuksesta plasman pitoisuuteen (↑ = suurenee, ↓= pienenee, AUC = plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala, C_max = todettu enimmäispitoisuus).

Taulukko 1: Farmakokineettiset yhteisvaikutukset brivarasetaamin ja muiden epilepsialääkkeiden välillä

^aperustuu tutkimukseen, jossa brivarasetaamia annettiin supraterapeuttisena annoksena 400 mg/vrk.

Karbamatsepiini

Brivarasetaami estää epoksidihydrolaasia kohtalaisesti ja palautuvasti, jolloin karbamatsepiinin aktiivisen metaboliitin, karbamatsepiiniepoksidin, pitoisuus suurenee. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa plasman karbamatsepiiniepoksidipitoisuus suureni keskimäärin 37 % brivarasetaamiannoksella 50 mg/vrk, 62 % annoksella 100 mg/vrk ja 98 % annoksella 200 mg/vrk vain hieman vaihdellen. Turvallisuuteen liittyviä riskejä ei havaittu. Brivarasetaami ja valproaatti eivät vaikuttaneet karbamatsepiiniepoksidin AUC-arvoon additiivisesti.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Brivarasetaamin (100 mg/vrk) samanaikainen anto etinyyliestradiolia (0,03 mg) ja levonorgestreeliä (0,15 mg) sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa ei vaikuttanut kummankaan aineen farmakokinetiikkaan. Kun brivarasetaamia annettiin 400 mg/vrk (kaksinkertainen annos suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen verrattuna) yhdessä etinyyliestradiolia (0,03 mg) ja levonorgestreeliä (0,15 mg) sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, estrogeenin AUC-arvon todettiin pienenevän 27 % ja progestiinin 23 % ilman vaikutusta ovulaation suppressioon. Endogeenisiin merkkiaineisiin lukeutuvien estradiolin, progesteronin, luteinisoivan hormonin (LH), follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuus-aikaprofiilit eivät yleensä muuttuneet.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Lääkärin on keskusteltava perhesuunnittelusta ja raskaudenehkäisystä sellaisen brivarasetaamia saavan naispotilaan kanssa, joka voi tulla raskaaksi (ks. Raskaus).

Jos nainen päättää tulla raskaaksi, brivarasetaamin käyttöä on arvioitava uudelleen huolellisesti.

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski
Kaikkien epilepsialääkkeiden osalta on osoitettu, että epämuodostumia esiintyy 2–3 kertaa enemmän hoitoa saaneiden epilepsiaa sairastavien naisten jälkeläisillä kuin yleisväestössä, jossa esiintyvyys on noin 3 %. Epämuodostumien on todettu lisääntyvän hoitoa saavassa potilasjoukossa niillä, jotka käyttävät useita lääkkeitä; ei kuitenkaan tiedetä, missä määrin tämä johtuu hoidosta ja/tai perussairaudesta. Epilepsiahoitojen lopettaminen voi pahentaa sairautta, mikä voisi olla haitallista sekä äidille että sikiölle.

Brivarasetaamiin liittyvä riski
On vain vähän tietoja brivarasetaamin käytöstä raskaana oleville naisille. Brivarasetaamin kulkeutumisesta ihmisen istukan läpi ei ole tietoa, mutta brivarasetaamin on osoitettu läpäisevän helposti rotan istukan (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Brivarasetaamilla ei todettu mahdollista teratogeenisuutta eläintutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Brivarasetaamia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa lisälääkkeenä, ja yhdessä karbamatsepiinin kanssa se suurensi karbamatsepiinin aktiivisen metaboliitin, karbamatsepiiniepoksidin, pitoisuutta annoksen mukaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä raskaudessa ei pystytä arvioimaan tietojen riittämättömyyden vuoksi.

Varotoimena brivarasetaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on kliinisesti välttämätöntä (eli jos hyöty äidille on selvästi suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle).

Imetys

Brivarasetaami erittyy ihmisen rintamaitoon. On päätettävä lopettaa joko rintaruokinta tai brivarasetaamihoito sen mukaan, mikä on lääkevalmisteen hyöty äidille. Brivarasetaamin ja karbamatsepiinin yhteisannossa karbamatsepiiniepoksidin rintamaitoon erittyvä määrä voi suurentua. Tiedot ovat riittämättömät tämän kliinisen merkityksen arvioimiseksi.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoa brivarasetaamin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Brivarasetaamihoito ei vaikuttanut rotan hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Brivarasetaamilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Mahdollisten yksilöllisten herkkyyserojen vuoksi joillakin potilailla saattaa ilmetä uneliaisuutta, heitehuimausta ja muita keskushermostoon liittyviä oireita. Potilasta on kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä muita mahdollisesti vaarallisia koneita, kunnes hän tietää, miten brivarasetaami vaikuttaa hänen kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Brivarasetaamihoidossa useimmiten (> 10 %) ilmoitetut haittavaikutukset olivat uneliaisuus (14,3 %) ja heitehuimaus (11,0 %). Ne olivat vaikeudeltaan tavallisesti lieviä tai keskivaikeita. Uneliaisuuden ja väsymyksen ilmaantuvuuden ilmoitettiin lisääntyvän annoksen suurenemisen myötä.

Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti brivarasetaamin eri annosryhmiin satunnaistetuista potilaista 3,5 % annosryhmässä 50 mg/vrk, 3,4 % annosryhmässä 100 mg/vrk ja 4,0 % annosryhmässä 200 mg/vrk sekä 1,7 % lumelääkeryhmään satunnaistetuista potilaista. Brivarasetaamihoidon lopettamiseen useimmiten johtaneet haittavaikutukset olivat heitehuimaus (0,8 %) ja konvulsio (0,8 %).

Haittavaikutukset taulukoituina

Seuraavassa taulukossa on lueteltu elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin haittavaikutukset, jotka tunnistettiin kolmen lumelääkekontrolloidun, kiinteällä annoksella tehdyn brivarasetaamitutkimuksen turvallisuustietokantaa koskeneessa katsauksessa, joka sisälsi vähintään 16 vuoden ikäiset tutkittavat.

Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheyden luokassa vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Neutropeniaa on ilmoitettu 0,5 %:lla (6/1 099) brivarasetaamia saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/459) lumelääkettä saaneista potilaista. Näistä tutkittavista neljän neutrofiilimäärä oli pienentynyt alkutilanteessa, ja se pieneni entisestään brivarasetaamihoidon aloittamisen jälkeen. Yksikään näistä kuudesta neutropeniatapauksesta ei ollut vaikea, ei vaatinut erityistä hoitoa eikä johtanut brivarasetaamihoidon keskeyttämiseen. Yhteenkään tapaukseen ei myöskään liittynyt infektioita.

Itsetuhoajatuksia on ilmoitettu 0,3 %:lla (3/1 009) brivarasetaamia saaneista potilaista ja 0,7 %:lla (3/459) lumelääkettä saaneista potilaista. Epilepsiapotilaille tehdyissä lyhytkestoisissa kliinisissä brivarasetaamitutkimuksissa ei ilmennyt yhtään itsemurhaa eikä itsemurhayritystä; näitä molempia on kuitenkin ilmoitettu avoimissa jatkotutkimuksissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Laskimoon annossa ilmenneet haittavaikutukset vaikuttivat yleensä samankaltaisilta kuin ne, joita on havaittu suun kautta annossa. Laskimoon antoon liittyi infuusiokohdan kipu 2,8 %:lla potilaista.

Kliinisen kehitystyön aikana pienellä joukolla brivarasetaamipotilaita (9/3022) on ilmoitettu välittömään (tyypin I) yliherkkyyteen viittaavia reaktioita.

Pediatriset potilaat

Vähintään yhden kuukauden ikäisillä lapsilla todettu brivarasetaamin turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen aikuisilla todetun turvallisuusprofiilin kanssa. Avoimissa, kontrolloimattomissa pitkäkestoisissa tutkimuksissa itsetuhoajatuksia raportoitiin 4,7 %:lla arvioiduista vähintään 6-vuotiaista lapsipotilaista (yleisempiä nuorilla); aikuisilla niitä esiintyi 2,4 %:lla. Käyttäytymisen häiriöitä esiintyi 24,8 %:lla lapsipotilaista ja 15,1 %:lla aikuisista. Suurin osa tapahtumista oli voimakkuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Ne eivät olleet vakavia eivätkä johtaneet tutkimuslääkityksen lopettamiseen. Lapsilla on lisäksi ilmoitettu haittavaikutuksena psykomotorista yliaktiivisuutta (4,7 %).

Lapsilla, jotka olivat iältään yhdestä kuukaudesta alle neljään vuoteen, ei tunnistettu spesifistä haittavaikutusprofiilia vanhempiin lapsipotilaiden ikäryhmiin verrattuna. Merkittäviä turvallisuustietoja, jotka viittaisivat tietyn haittavaikutuksen suurempaan ilmaantuvuuteen tässä ikäryhmässä, ei tunnistettu. Koska tietoja on vain vähän saatavilla alle 2-vuotiaista lapsista, brivarasetaamin käyttö ei ole aiheellista tässä ikäryhmässä. Saatavilla on vain vähän kliinistä tietoa vastasyntyneistä.

Iäkkäät

Brivarasetaamin toisen ja kolmannen vaiheen kehitysohjelmaan osallistuneista 130 iäkkäästä tutkittavasta (44:llä oli epilepsia) 100 oli 65–74‑vuotiaita ja 30 oli 75–84‑vuotiaita. Iäkkäiden ja nuorten aikuispotilaiden turvallisuusprofiilit vaikuttaisivat samankaltaisilta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Oireet

Brivarasetaamin yliannostuksesta ihmiselle on vain vähän kliinistä kokemusta. Terveellä tutkittavalla, joka otti brivarasetaamia 1 400 mg kerta-annoksena, ilmoitettiin uneliaisuutta ja heitehuimausta. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu brivarasetaamin yliannostuksen yhteydessä markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa: pahoinvointi, kiertohuimaus, tasapainohäiriöt, ahdistuneisuus, väsymys/uupumus, ärtyneisyys, aggressiivisuus, unettomuus, masennus ja itsetuhoajatukset. Yleisesti ottaen brivarasetaamin yliannostukseen liittyvät haittavaikutukset ovat yhdenmukaisia tunnettujen haittavaikutusten kanssa.

Yliannostuksen hoito

Brivarasetaamin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisin elintoimintoja tukevin toimin. Koska alle 10 % brivarasetaamista erittyy virtsaan, hemodialyysi ei odotettavasti suurenna brivarasetaamin puhdistumaa merkitsevästi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX23

Vaikutusmekanismi

Brivarasetaamin affiniteetti aivojen synaptiseen vesikkeliproteiini 2A:han (SV2A) on voimakasta ja selektiivistä. SV2A on transmembraaninen glykoproteiini, jota on presynaptisella tasolla hermosoluissa ja umpirauhassoluissa. Tämän proteiinin tarkka tehtävä on vielä selvittämättä, mutta sen on osoitettu vaikuttavan hermovälittäjäaineiden eksosytoosiin. Brivarasetaamin antikonvulsiivisen vaikutusmekanismin arvellaan perustuvan ensisijaisesti brivarasetaamin sitoutumiseen SV2A:han.

Kliininen teho ja turvallisuus

Brivarasetaamin teho paikallisalkuisten kohtausten lisälääkkeenä on osoitettu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa, joissa käytettiin kiinteää annosta ja joihin osallistuneet tutkittavat olivat vähintään 16‑vuotiaita. Päivittäinen brivarasetaamiannos oli näissä tutkimuksissa 5–200 mg/vrk. Kaikissa tutkimuksissa oli 8 viikon aloitusjakso ja sitten 12 viikon hoitojakso, jonka aikana annosta ei suurennettu. Tutkimuslääkettä sai 1 558 potilasta, joista 1 099 sai brivarasetaamia. Tutkimusten sisäänottoperusteisiin kuuluivat hallitsemattomat paikallisalkuiset kohtaukset huolimatta joko 1:llä tai 2 samanaikaisella epilepsialääkkeellä annetusta hoidosta. Potilailla oli oltava vähintään 8 paikallisalkuista kohtausta aloitusjakson aikana. Kolmannen vaiheen tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat olivat paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyden prosentuaalinen väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna ja vasteen (paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyden väheneminen 50 %:lla alkutilanteesta) saavuttaminen 50 %:lla tutkittavista.

Potilaiden tavallisimmin käyttämät epilepsialääkkeet olivat tutkimukseen ottohetkellä karbamatsepiini (40,6 %), lamotrigiini (25,2 %), valproaatti (20,5 %), okskarbatsepiini (16,0 %), topiramaatti (13,5 %), fenytoiini (10,2 %) ja levetirasetaami (9,8 %). Tehdyissä kolmessa tutkimuksessa kohtaustiheyden mediaani oli alkutilanteessa 9 kohtausta 28:aa päivää kohti. Potilailla oli ollut epilepsia keskimäärin noin 23 vuotta.

Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista. Brivarasetaami oli kaiken kaikkiaan tehokas vähintään 16‑vuotiaiden potilaiden paikallisalkuisten kohtausten lisälääkkeenä annoksella 50–200 mg/vrk.

Taulukko 2: Päätulokset, jotka koskevat tehoa paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyteen 28 päivän aikavälillä

n = satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään 1 annoksen tutkimuslääkettä
∼ Annosta ei tutkittu
^* Tilastollisesti merkitsevä
⁽¹⁾ Noin 20 % potilaista sai samanaikaisesti levetirasetaamia.
⁽²⁾ N01252-tutkimuksessa ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä ensisijaisen päätetapahtuman suhteen sekventiaalisen tutkimusmenetelmän perusteella. 100 mg:n vuorokausiannos oli nimellisesti merkitsevä.

Kohtaustiheys kliinisissä tutkimuksissa väheni lumelääkkeeseen verrattuna enemmän annoksella 100 mg/vrk kuin annoksella 50 mg/vrk. Brivarasetaamiannosten 50 mg/vrk ja 100 mg/vrk turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset, myös keskushermostoon liittyvien haittatapahtumien ja pitkäaikaiskäytön osalta, lukuun ottamatta uneliaisuuden ja väsymyksen ilmaantuvuuden annoksesta riippuvaista suurenemista.

Kuvassa 1 on potilaiden prosentuaaliset osuudet (pois lukien potilaat, jotka saivat samanaikaisesti levetirasetaamia) sen mukaan, kuinka paljon paikallisalkuiset kohtaukset vähenivät alkutilanteesta 28 päivän aikavälillä kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Potilaat, joiden paikallisalkuiset kohtaukset lisääntyivät alkutilanteesta yli 25 %, on esitetty vasemmalla (”huonompi”). Potilaat, joiden paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheys väheni prosentuaalisesti alkutilanteesta, on esitetty neljässä äärimmäisenä oikealla olevassa luokassa. Potilaita, joiden kohtaustiheys väheni vähintään 50 %, oli 20,3 % lumelääkeryhmässä; 34,2 % annosryhmässä 50 mg/vrk; 39,5 % annosryhmässä 100 mg/vrk ja 37,8 % annosryhmässä 200 mg/vrk.

Kuva 1: Potilaiden osuudet (%) kohtaustiheyteen liittyneen vasteen mukaan luokiteltuina brivarasetaamiryhmässä ja lumelääkeryhmässä 12 viikon aikana (koskee kaikkia kolmea kaksoissokkoutettua kliinistä päätutkimusta)

Kolmen kliinisen päätutkimuksen yhdistetyssä analyysissa ei havaittu tehoeroja (mitattuna vasteen saavuttamisena 50 %:lla tutkittavista) annosvälillä 50–200 mg/vrk, silloin kun brivarasetaami annettiin yhdessä indusoivien tai ei-indusoivien epilepsialääkkeiden kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa kohtaukset loppuivat 12 viikon hoitojakson aikana 2,5 %:lla (4/161) potilaista brivarasetaamin annosryhmässä 50 mg/vrk, 5,1 %:lla (17/332) annosryhmässä 100 mg/vrk ja 4,0 %:lla (10/249) annosryhmässä 200 mg/vrk verrattuna 0,5 %:iin (2/418) lumelääkeryhmässä.

Havaintojen mukaan kohtaustiheyden (28 päivän aikavälillä) prosentuaalisen vähenemisen mediaani parani brivarasetaamihoidossa lumelääkkeeseen verrattuna (33,3 %, n = 115) seuraavasti potilailla, joilla oli alkutilanteessa toissijaisesti yleistyviä toonis-kloonisia kohtauksia (kohtaustyyppi IC): 66 %:lla (n = 62) brivarasetaamin annosryhmässä 50 mg/vrk, 61,2 %:lla (n = 100) annosryhmässä 100 mg/vrk ja 82,1 %:lla (n = 75) annosryhmässä 200 mg/vrk.

Brivarasetaamin tehoa yksinään käytettynä ei ole varmistettu. Brivarasetaamia ei suositella käytettäväksi yksinään.

Levetirasetaamihoito

Kahdessa kolmannen vaiheen satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa noin 20 % potilaista sai levetirasetaamia samanaikaisena epilepsialääkkeenä. Tutkittavia oli lukumääräisesti vähän, mutta brivarasetaamihoidosta ei lumelääkkeeseen verrattuna havaittu olevan hyötyä potilaille, jotka saivat samanaikaisesti levetirasetaamia. Tämä saattaa olla osoitus kilpailevasta sitoutumisesta synaptiseen vesikkeliproteiini 2A:han (SV2A). Mitään uusia turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä seikkoja ei havaittu.

Kolmannessa tutkimuksessa tutkimussuunnitelman mukainen analyysi osoitti, että brivarasetaamin annoksilla 100 mg/vrk ja 200 mg/vrk on lumelääkkeeseen verrattuna tehoa potilaisiin, jotka olivat altistuneet levetirasetaamille aiemmin. Brivarasetaamin teho näihin potilaisiin havaittiin vähäisemmäksi kuin potilaisiin, jotka eivät olleet altistuneet levetirasetaamille aiemmin; tämä johtui todennäköisesti siitä, että kyseiset potilaat olivat käyttäneet aiemmin useampia epilepsialääkkeitä ja heidän kohtaustiheytensä oli alkutilanteessa suurempi.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)

Kolmeen kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun kliiniseen päätutkimukseen osallistui 38 iältään 65–80‑vuotiasta potilasta. Vaikka tutkimuksista saadut tiedot ovat vähäisiä, teho oli verrattavissa nuoremmilla tutkittavilla saavutettuun tehoon.

Avoimet jatkotutkimukset

Pitkäkestoisiin avoimiin jatkotutkimuksiin otettiin mukaan kaikista tutkimuksista 81,7 % niistä potilaista, jotka pysyivät satunnaistetuissa tutkimuksissa mukana loppuun asti. Kohtauksettomuus saavutettiin 5,3 %:lla (n = 1 500) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti satunnaistettuun tutkimukseen mukaanottohetkestä laskettuna 6 kuukautta, verrattuna 4,6 %:iin (n = 1 188) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti 12 kuukautta, ja 3,7 %:iin (n = 847) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti 24 kuukautta. Koska suuri osa potilaista (26 %) keskeytti osallistumisensa avoimiin tutkimuksiin tehon puutteen vuoksi, kyse on voinut olla valikoitumisharhasta, koska tutkimuksessa mukana pysyneet tutkittavat vastasivat hoitoon paremmin kuin osallistumisensa ennenaikaisesti päättäneet.
Turvallisuusprofiili oli pisimmillään 8 vuoden avoimissa jatkotutkimuksissa samankaltainen kuin lumekontrolloiduissa lyhytkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa.

Pediatriset potilaat

2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsilla paikallisalkuisten kohtausten patofysiologia on samankaltainen kuin nuorilla ja aikuisilla. Epilepsialääkkeistä kertynyt kokemus viittaa siihen, että aikuisilla tehtyjen tehokkuustutkimusten tulokset ovat sovellettavissa vähintään 2-vuotiaisiin lapsiin, kunhan annos säädetään lapsille sopivaksi ja hoidon turvallisuus on osoitettu (ks. kohdat Farmakokinetiikka ja Haittavaikutukset). Vähintään 2-vuotiaiden potilaiden annokset määritettiin käyttämällä painoon perustuvia vakiintuneita annosmuutoksia, joilla saavutetaan samankaltaiset lääkeainepitoisuudet plasmassa kuin tehokkaita annoksia ottavilla aikuisilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Eräässä pitkäkestoisessa, kontrolloimattomassa, avoimessa turvallisuustutkimuksessa oli mukana lapsia (yhden kuukauden ikäisistä alle 16-vuotiaisiin), joiden hoitoa jatkettiin farmakokinetiikkatutkimuksen loppuun suorittamisen jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka), lapsia, joiden hoitoa jatkettiin laskimoon annettavan (i.v.) valmisteen turvallisuutta koskeneen tutkimuksen päättymisen jälkeen, sekä lapsia, jotka rekrytoitiin suoraan turvallisuustutkimukseen. Suoraan tutkimukseen otetut lapset aloittivat brivarasetaamihoidon annoksella 1 mg/kg/vrk, ja vasteesta ja siedettävyydestä riippuen annos suurennettiin korkeintaan tasolle 5 mg/kg/vrk kaksinkertaistamalla se viikon välein. Yksikään lapsista ei saanut yli 200 mg:n vuorokausiannosta. Vähintään 50 kg painavien lasten brivarasetaamihoito aloitettiin annoksella 50 mg/vrk, ja vasteesta ja siedettävyydestä riippuen annosta suurennettiin viikon välein 50 mg/vrk kerrallaan korkeintaan tasolle 200 mg/vrk.

Avoimista turvallisuustutkimuksista ja liitännäishoitoa koskeneista farmakokineettisistä tutkimuksista saatujen yhdistettyjen tietojen perusteella 186 lasta, joiden ikä on 1 kuukaudesta alle 16 vuoteen ja joilla on paikallisalkuisia epilepsiakohtauksia, on saanut brivarasetaamia. Näistä 149 lasta on saanut hoitoa vähintään 3 kuukautta, 138 lasta on saanut hoitoa ≥ 6 kuukauden ajan, 123 lasta ≥ 12 kuukauden ajan, 107 lasta ≥ 24 kuukauden ajan ja 90 lasta ≥ 36 kuukauden ajan.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset brivarasetaamin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän paikallisalkuisten epileptisten kohtausten hoidossa (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Brivarasetaamin kalvopäällysteisillä tableteilla, oraaliliuoksella ja injektionesteellä laskimoon on sama AUC-arvo, sen sijaan enimmäispitoisuus plasmassa on hieman suurempi laskimoon annon kuin suun kautta annon jälkeen. Brivarasetaamin farmakokinetiikka on lineaarinen ja ajasta riippuvainen ja vaihtelee vain vähän yksilöiden sisäisesti ja välisesti. Brivarasetaami imeytyy täydellisesti, sitoutuu proteiineihin hyvin vähän, erittyy munuaisteitse laajan biotransformaation kautta, ja sen metaboliitit ovat farmakologisesti inaktiivisia.

Imeytyminen

Suun kautta otettu brivarasetaami imeytyy nopeasti ja täydellisesti, ja sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 100 %. Tyhjään mahaan otettujen tablettien t_max saavutetaan 1 tunnin mediaaniajassa (vaihteluväli 0,25–3 h).

Brivarasetaamin ottaminen hyvin rasvaisen aterian yhteydessä hidasti imeytymistä (mediaani t_max 3 h) ja pienensi brivarasetaamin enimmäispitoisuutta plasmassa (37 % pienempi). Sen sijaan imeytymisosuus pysyi muuttumattomana.

Jakautuminen

Brivarasetaami sitoutuu heikosti (≤ 20 %) plasman proteiineihin. Jakautumistilavuus on 0,5 l/kg, mikä vastaa lähes elimistön kokonaisnestemäärää.

Rasvaliukoisuutensa vuoksi (log P) brivarasetaami läpäisee solukalvon hyvin.

Biotransformaatio

Brivarasetaami metaboloituu ensisijaisesti amidiryhmän hydrolyysin kautta vastaavaksi karboksyylihapoksi (noin 60 % eliminaatiosta) ja toissijaisesti propyylisivuketjun hydroksylaation kautta (noin 30 % eliminaatiosta). Maksassa ja muualla kuin maksassa oleva amidohydrolaasi edesauttaa amidiryhmän hydrolyysia karboksyylihappometaboliitiksi (34 % annoksesta virtsassa). Brivarasetaami hydroksyloituu in vitro ensisijaisesti CYP2C19-välitteisesti. Kumpikin metaboliitti metaboloituu edelleen muodostaen saman hydroksihapon ensisijaisesti karboksyylihappometaboliitin propyylisivuketjun hydroksylaation kautta (pääasiassa CYP2C9:n välityksellä). Yksilöillä, joilla on inefektiivisiä CYP2C19-mutaatioita, hydroksimetaboliitin muodostuminen vähenee kertoimella 10 in vivo, samalla kun brivarasetaamipitoisuus suurenee 22 % niillä, joilla on vähintään yksi mutanttialleeli, ja 42 % niillä, joilla on molemmat mutanttialleelit. Nämä kolme metaboliittia ovat farmakologisesti inaktiivisia.

Eliminaatio

Brivarasetaami eliminoituu ensisijaisesti metaboloitumalla ja erittymällä virtsaan. Yli 95 % annoksesta, myös metaboliitit, erittyvät virtsaan 72 tunnissa annoksen ottamisesta. Alle 1 % annoksesta erittyy ulosteisiin, ja alle 10 % brivarasetaamista erittyy muuttumattomana virtsaan. Loppuvaiheen puoliintumisaika (t_1/2) plasmassa on noin 9 tuntia. Kokonaispuhdistuma potilaiden plasmasta oli arviolta 3,6 l/h.

Lineaarisuus

Farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen 10 mg:sta vähintään 600 mg:aan.

Yhteisvaikutukset lääkeaineiden kanssa

Brivarasetaami poistuu elimistöstä monia eri reittejä pitkin, mukaan lukien munuaisteitse, CYP:stä riippumattoman hydrolyysin välityksellä ja CYP‑välitteisten hapettumisreaktioiden kautta. Brivarasetaami ei ole in vitro ihmisen P‑glykoproteiinin (P‑gp) eikä monilääkeresistenssiin liittyvien proteiini 1:n (MRP1) tai proteiini 2:n (MRP2) eikä todennäköisesti orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien 1B1 (OATP1B1) ja OAT1B3 substraatti.

In vitro -määritysten mukaan yhdenkään CYP:n (esim. CYP1A, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4) estäjistä ei pitäisi vaikuttaa merkittävästi brivarasetaamin poistumiseen elimistöstä.

Brivarasetaami ei estänyt in vitro kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina CYP1A2:ta, CYP2A6:ta, CYP2B6:ta, CYP2C8:aa, CYP2C9:ää, CYP2D6:ta, CYP3A4:ää eikä P‑gp‑, BCRP‑, BSEP‑ MRP2‑, MATE-K‑, MATE-1‑, OATP1B1‑, OATP1B3‑, OAT1‑ tai OCT1‑kuljettajaproteiineja. Brivarasetaami ei indusoinut CYP1A2:ta in vitro.

Erityisryhmien farmakokinetiikka

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Iäkkäille (65–79 v) tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittavien kreatiniinipuhdistuma oli 53–98 ml/min/1,73 m² ja brivarasetaamiannostus 400 mg/vrk kahdesti vuorokaudessa, brivarasetaamin puoliintumisaika plasmassa oli 7,9 tuntia 65–75‑vuotiailla ja 9,3 tuntia yli 75‑vuotiailla. Brivarasetaamin tasapainotilan puhdistuma plasmassa oli samaa luokkaa (0,76 ml/min/kg) kuin tutkituilla terveillä nuorilla miehillä (0,83 ml/min/kg) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimus, johon osallistuneilla tutkittavilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min/1,73 m² ilman dialyysihoidon tarvetta), osoitti, että brivarasetaamin AUC-arvo plasmassa oli kohtalaisesti suurentunut (+21 %) suhteessa terveisiin verrokkeihin, samalla kun karboksyylihappometaboliitin AUC-arvo oli suurentunut 3‑kertaiseksi, hydroksimetaboliitin 4‑kertaiseksi ja hydroksihappometaboliitin 21‑kertaiseksi. Näiden inaktiivisten metaboliittien munuaispuhdistuma pieneni kertoimella 10. Hydroksihappometaboliitilla ei todettu mitään turvallisuushuolia prekliinisissä tutkimuksissa. Brivarasetaamia ei ole tutkittu hemodialyysihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Maksakirroosipotilaille (Child-Pugh-luokat A, B ja C) tehty farmakokineettinen tutkimus osoitti brivarasetaamialtistuksen suurenevan sairauden vaikeusasteesta riippumatta suurin piirtein saman verran (50 %, 57 % ja 59 %) kuin kaltaistetuilla terveillä verrokeilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Paino
Tasapainotilassa pitoisuus plasmassa pienenee arviolta 40 % potilailla, jotka painavat 46–115 kg. Tätä eroa ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Sukupuoli
Brivarasetaamin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkityksellisiä eroja sukupuolten välillä.

Rotu
Rotu (valkoihoinen, aasialainen) ei vaikuttanut brivarasetaamin farmakokinetiikkaan merkittävästi epilepsiapotilaille tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä mallinnuksessa. Jotain muuta etnistä alkuperää olevia potilaita oli lukumääräisesti vähän.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet
EC₅₀-arvo (plasman brivarasetaamipitoisuus, joka vastaa 50 %:a enimmäisvaikutuksesta) oli arviolta 0,57 mg/l. Tämä pitoisuus plasmassa on hieman suurempi kuin mediaanialtistus, joka saavutetaan brivarasetaamiannoksella 50 mg/vrk. Kohtaustiheyttä saadaan vähennettyä entisestään suurentamalla vuorokausiannos 100 mg:aan, ja tasanne saavutetaan vuorokausiannoksella 200 mg.

Pediatriset potilaat

Farmakokineettisessä tutkimuksessa, johon kuului 3 viikon pituinen arviointijakso ja jossa oraaliliuoksena annetun brivarasetaamin annosta suurennettiin aina samansuuruisina lisäyksinä kolmessa vaiheessa viikon välein, arvioitiin 99:ää tutkittavaa, joiden ikä oli 1 kk – < 16 vuotta. Brivarasetaamia annettiin viikon välein suurennettuina annoksina, jotka olivat noin 1 mg/kg/vrk, 2 mg/kg/vrk ja 4 mg/kg/vrk. Kaikki annokset säädettiin painon perusteella, eivätkä ne ylittäneet enimmäisannoksia 50 mg/vrk, 100 mg/vrk ja 200 mg/vrk. Arviointijakson lopussa tutkittavat saattoivat soveltua pitkäkestoiseen seurantatutkimukseen, jossa hoitoa jatkettiin tutkittavan viimeksi saamalla annoksella (ks. kohta Haittavaikutukset).

Pitoisuuden plasmassa osoitettiin olevan suhteessa annokseen kaikissa ikäryhmissä. Populaatiofarmakokineettinen mallinnus perustui 3 viikkoa kestäneestä farmakokineettisestä tutkimuksesta sekä käynnissä olevasta pitkän aikavälin seurantatutkimuksesta harvassa näytteenotossa saatuun pitoisuutta plasmassa koskevaan aineistoon. Analyysissä oli mukana 232 pediatrista epilepsiapotilasta, jotka olivat iältään kahdesta kuukaudesta 17 vuoteen. Analyysi osoitti, että annokset 5,0 mg/kg/vrk (paino 10–20 kg) ja 4,0 mg/kg/vrk (paino 20–50 kg) tuottavat plasmaan saman keskimääräisen vakaan tilan pitoisuuden kuin aikuisten annostus 200 mg/vrk. Arvioitu plasmapuhdistuma oli 10 kg painavilla lapsilla 0,96 l/h; 20 kg painavilla lapsilla 1,61 l/h; 30 kg painavilla lapsilla 2,18 l/h; ja 50 kg painavilla lapsilla 3,19 l/h. Vertailun vuoksi aikuispotilaiden (paino 70 kg) plasmapuhdistuman arvioitiin olevan 3,58 l/h. Tällä hetkellä saatavilla ei ole kliinistä tietoa vastasyntyneistä.

Farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa vaikutukset kohdistuivat vallitsevasti keskushermostoon (lähinnä keskushermoston toiminnan ohimenevä vaimentuminen ja spontaanin lokomotorisen aktiivisuuden väheneminen), ja niitä todettiin annoksilla, jotka olivat moninkertaisia (yli 50-kertaisia) verrattuna brivarasetaamin farmakologisesti vaikuttavaan annokseen, 2 mg/kg. Oppiminen ja muistin toiminta eivät muuttuneet.

Maksatoksiset vaikutukset (lähinnä porfyria) olivat löydös, jota ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa mutta joka todettiin koirilla tehdyissä toistuvan annon toksisuustutkimuksissa, silloin kun kliininen altistus oli samaa luokkaa kuin kliininen altistus plasmassa AUC-arvona. Brivarasetaamista ja sen rakenteellisesta sukulaisyhdisteestä kertyneet toksikologiset tiedot osoittavat kuitenkin, että koirien maksamuutokset ovat kehittyneet sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät ole ihmiselle merkityksellisiä. Rotilla ja apinoilla ei todettu haitallisia maksamuutoksia brivarasetaamin pitkäaikaisen annon jälkeen, kun altistus oli 5‑ ja 42‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen AUC-arvona. Apinoilla keskushermostoon liittyneitä merkkejä (lamautuminen, tasapainon menetys, liikkeiden kömpelyys) ilmeni, kun altistus oli 64 kertaa suurempi kuin kliininen C_max; nämä vaikutukset lievittyivät ajan myötä.

Geenitoksisuustutkimuksissa ei todettu mutageenistä eikä klastogeenistä aktiivisuutta. Karsinogeenisuustutkimuksissa ei ilmennyt viitteitä onkogeenisuudesta rotilla. Sen sijaan uroshiirten hepatosellulaaristen kasvainten ilmaantuvuuden suurenemisen arvellaan johtuvan jostakin muusta kuin geenitoksisesta vaikutustavasta, joka liittyy fenobarbitaalityyppiseen maksaentsyymien induktioon; tämä on tunnetusti spesifisesti jyrsijöihin liittyvä ilmiö.

Brivarasetaami ei vaikuttanut rottien tai kaniinien hedelmällisyyteen kummallakaan sukupuolella, eikä sen osoitettu olevan teratogeeninen kummallekaan eläinlajille. Kaniineilla todettiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla brivarasetaamiannoksilla, jolloin altistustaso oli 8 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona. Brivarasetaamin osoitettiin läpäisevän helposti rotan istukan ja erittyvän imettävän rotan maitoon pitoisuuksina, jotka vastaavat pitoisuuksia emon plasmassa.

Brivarasetaami ei aiheuttanut rotille riippuvuuden riskiä.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Brivarasetaamialtistuksella, joka oli 6–15 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona, oli nuorten rottien kehitykseen haitallisia vaikutuksia (ts. kuolleisuus, kliiniset merkit, tavanomaista pienempi ruumiinpaino ja tavanomaista pienempi aivojen paino). Haittavaikutuksia ei todettu keskushermoston toimintakokeissa eikä neuropatologisissa tai aivojen histopatologisissa tutkimuksissa. Kun brivarasetaamialtistus oli 6 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona, brivarasetaamin nuorille koirille aiheuttamat muutokset olivat samankaltaisia kuin täysikasvuisilla eläimillä havaitut. Yhteenkään kehityksen tai kypsymisen tavanomaiseen päätetapahtumaan kohdistuneita haittavaikutuksia ei ilmennyt.

Natriumasetaatti (trihydraatti)
Etikkahappo, väkevä (pH:n säätöön)
Natriumkloridi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

4 vuotta.

Laimentamisen jälkeen: Kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet mainittujen laimentimien kanssa sekoitettu brivarasetaami-injektio-/infuusioliuos pysyy fysikaalisesti yhteensopivana ja kemiallisesti stabiilina 24 tuntia säilytettynä PVC‑ tai polyolefiinipussissa enintään 25 °C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste on käytettävä heti laimentamisen jälkeen. Jos valmistetta ei käytetä heti, säilytyksen kesto ja olosuhteet käytön aikana ovat käyttäjän vastuulla.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRIVIACT injektio-/infuusioneste, liuos
10 mg/ml 10 x 5 ml (634,37 €)

PF-selosteen tieto

6 ml:n nimellistilavuuden lasinen injektiopullo (tyyppi I), jossa on silikonoitu bromobutyylikumitulppa ja sinettinä alumiini/polypropeeninen repäisykorkki. Yhdestä kertakäyttöisestä injektiopullosta saadaan vähintään 5 ml injektio-/infuusionestettä.

Yksi kotelo sisältää 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos.

Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain kerta-antoon; mahdollisesti käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä.

Valmistetta ei saa käyttää, jos siinä on hiukkasia tai se on värjäytynyt.

Brivarasetaami-injektio-/infuusioneste on fysikaalisesti yhteensopiva ja kemiallisesti stabiili sekoitettuna seuraaviin laimentimiin.

Laimentimet

• 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektioliuos
• 50 mg/ml (5 %) glukoosi-injektioliuos
• Ringerin laktaatti -injektioliuos.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

BRIVIACT injektio-/infuusioneste, liuos
10 mg/ml 10 x 5 ml

• Ei korvausta.
• Epilepsian hoidossa ei lääkevaihtoa.

N03AX23

09.02.2023