Vertaa PF-selostetta

BRIVIACT oraaliliuos 10 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra sisältää 10 mg brivarasetaamia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi millilitra sisältää 239,8 mg sorbitolia (E420), 1 mg metyyliparahydroksibentsoaattia (E218) ja 1,16 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Oraaliliuos

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Briviact on tarkoitettu lisälääkkeeksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja vähintään 16-vuotiaille epilepsiapotilaille.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu aloitusannos on joko 50 mg/vrk tai 100 mg/vrk sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen verrattuna mahdollisiin haittavaikutuksiin. Annos otetaan kahteen yhtä suureen annokseen jaettuna: ensimmäinen annos aamulla ja toinen illalla. Annosta voi muuttaa potilaan yksilöllisen vasteen ja hoidon siedettävyyden mukaan annosvälillä 50–200 mg/vrk.

Annoksen jääminen väliin

Jos potilaalta jää väliin yksi tai useampia annoksia, on suositeltavaa ottaa yksi kerta-annos heti asian muistuessa mieleen ja seuraava annos tavanomaiseen aikaan joko aamulla tai illalla. Näin saatetaan välttyä plasman brivarasetaamipitoisuuden pienenemiseltä alle tehokkaan pitoisuuden ja tästä johtuvien satunnaisten kohtausten ilmaantuminen.

Hoidon lopettaminen

Jos brivarasetaamihoito on lopetettava, suositellaan annoksen asteittaista pienentämistä 50 mg:lla/vrk viikoittain. Kun hoitoa on annettu 1 viikon ajan annoksella 50 mg/vrk, suositellaan tämän jälkeen vielä viimeistä hoitoviikkoa annoksella 20 mg/vrk.

Erityisryhmät

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäälle potilaalle (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Kliininen kokemus valmisteen käytöstä vähintään 65‑vuotiaille potilaille on vähäistä.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa potilaalle, jolla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tietojen puuttumisen vuoksi brivarasetaamia ei suositella loppuvaiheen munuaistautia sairastavalle potilaalle, joka saa dialyysihoitoa.

Maksan vajaatoiminta

Altistus brivarasetaamille suureni potilaissa, joilla oli pitkäaikainen maksasairaus. Hoidon aloitusta annoksella 50 mg/vrk on harkittava. Maksan vajaatoiminnan asteesta riippumatta suositeltu enimmäisannos on 150 mg/vrk kahteen annokseen jaettuna (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Brivarasetaamin turvallisuutta ja tehoa alle 16 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu.
Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Brivarasetaami-oraaliliuoksen voi laimentaa veteen tai mehuun juuri ennen suun kautta ottamista. Oraaliliuoksen voi ottaa joko ruokailun yhteydessä tai tyhjään mahaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Brivarasetaami-oraaliliuoksen voi antaa nenä-mahaletkun tai maha-avanneletkun kautta.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai muille pyrrolidonijohdoksille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja ‑käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden, myös brivarasetaamin, käyttäjillä on ilmoitettu itsetuho-ajatuksia ja ‑käyttäytymistä lääkkeen käyttötarkoituksesta riippumatta. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta-analyysi osoitti itsetuho-ajatusten ja ‑käyttäytymisen riskin vähäistä lisääntymistä. Riskin kasvun mekanismia ei tunneta, eikä lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois brivarasetaamin käyttäjillä.

Potilaita tulee seurata itsetuho-ajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli itsetuho-ajatuksia tai ‑käyttäytymistä esiintyy.

Maksan vajaatoiminta

Kliiniset tiedot brivarasetaamin käytöstä potilaalle, jolla on entuudestaan maksan vajaatoiminta, ovat vähäisiä. Annoksen muuttamista suositellaan maksan vajaatoimintapotilaalle (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet

Natriumsisältö

Briviact-oraaliliuos sisältää natriumia. Tämä on huomioitava, jos potilaan on noudatettava vähäsuolaista ruokavaliota.

Fruktoosi-intoleranssi

Tämä oraaliliuos sisältää sorbitolia (E420). Tämä valmiste ei sovi potilaalle, jolla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi.

Apuaineet, jotka voivat aiheuttaa intoleranssia

Tämä oraaliliuos sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä).

Yhteisvaikutukset

Virallisia yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisille.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Samanaikainen levetirasetaamihoito

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneiden lukumäärä oli tosin pieni, brivarasetaamista ei havaittu olevan hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna potilaille, jotka ottivat samanaikaisesti levetirasetaamia. Mitään uusia turvallisuuteen tai siedettävyyteen vaikuttavia seikkoja ei havaittu (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Yhteisvaikutus alkoholin kanssa

Farmakokineettisessä ja farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa terveille tutkittaville annettiin 200 mg brivarasetaamia kerta-annoksena ja 0,6 g/l etanolia jatkuvana infuusiona, ei ilmennyt farmakokineettistä yhteisvaikutusta, mutta brivarasetaami noin kaksinkertaisti alkoholin vaikutuksen psykomotoriseen toimintaan, tarkkaavuuteen ja muistiin. Brivarasetaamin ja alkoholin samanaikaista käyttöä ei suositella.

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Muiden aineiden vaikutukset brivarasetaamin farmakokinetiikkaan

In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, että brivarasetaamiin liittyvä yhteisvaikutusten mahdollisuus on pieni. Brivarasetaami metaboloituu pääasiassa hydrolysoitumalla CYP:stä riippumattomasti. Se metaboloituu myös CYP2C19-välitteisesti hydroksyloitumalla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Voimakkaiden CYP2C19:n estäjien (esim. flukonatsoli, fluvoksamiini) samanaikainen anto voi suurentaa plasman brivarasetaamipitoisuutta, mutta kliinisesti merkityksellisen CYP2C19-välitteisen yhteisvaikutuksen riskiä pidetään pienenä.

Rifampisiini

Entsyymejä voimakkaasti indusoivan rifampisiinin samanaikainen anto (600 mg/vrk 5 päivän ajan) terveille tutkittaville pienensi brivarasetaamin AUC (plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävää pinta-alaa) ‑arvoa 45 %. Lääkettä määräävän lääkärin on harkittava brivarasetaamiannoksen muuttamista potilaalle, jolle aloitetaan rifampisiinihoito tai jonka rifampisiinihoito lopetetaan.

Entsyymejä voimakkaasti indusoivat epilepsialääkkeet

Entsyymejä voimakkaasti indusoivien epilepsialääkkeiden (karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini) samanaikainen anto pienentää plasman brivarasetaamipitoisuutta, mutta annosta ei tarvitse muuttaa (ks. taulukko 1).

Muut entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet

Myös muut entsyymejä voimakkaasti indusoivat aineet (kuten mäkikuisma [Hypericum perforatum]) saattavat pienentää systeemistä brivarasetaamialtistusta. Siksi varovaisuutta on noudatettava mäkikuismahoidon aloittamisessa ja lopettamisessa.

Brivarasetaamin vaikutukset muihin lääkeaineisiin

Kun brivarasetaamiannos oli joko 50 mg/vrk tai 150 mg/vrk, se ei vaikuttanut (CYP3A4‑välitteisesti metaboloituvan) midatsolaamin AUC-arvoon. Kliinisesti merkityksellisten CYP3A4‑yhteisvaikutusten riskiä pidetään pienenä.

In vitro -tutkimusten mukaan brivarasetaami estää CYP450‑isoformeja, lukuun ottamatta CYP2C19:ää, joko vain vähän tai ei lainkaan. Brivarasetaami saattaa suurentaa CYP2C19‑välitteisesti metaboloituvien lääkeaineiden (esim. lansopratsolin, omepratsolin, diatsepaamin) pitoisuutta plasmassa. In vitro ‑tutkimuksissa brivarasetaami ei indusoinut CYP1A1/2-entsyymejä mutta indusoi CYP3A4:ää ja CYP2B6:ta. CYP3A4:n indusointia ei todettu in vivo (ks. edellä midatsolaamia koskeva tieto). CYP2B6:n indusointia ei ole tutkittu in vivo, ja brivarasetaami saattaa pienentää CYP2B6‑välitteisesti metaboloituvien lääkeaineiden (esim. efavirentsin) pitoisuutta plasmassa. In vitro ‑yhteisvaikutustutkimuksissa, joissa selvitettiin kuljettajaproteiineihin mahdollisesti kohdistuvia estovaikutuksia, todettiin, ettei kliinisesti merkityksellisiä vaikutuksia ollut, lukuun ottamatta OAT3:a. Brivarasetaamin IC50-arvo (pitoisuus, jolla puolet reaktiosta estyy) OAT3:n estossa in vitro on 42 kertaa suurempi kuin kliinisellä enimmäisannoksella saavutettava Cmax-arvo. Brivarasetaamiannos 200 mg/vrk saattaa suurentaa OAT3:n kuljettamien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa.

Epilepsialääkkeet

Brivarasetaamin (50–200 mg/vrk) ja muiden epilepsialääkkeiden mahdollisia yhteisvaikutuksia on selvitetty analyysissa, jossa yhdistettiin plasman lääkepitoisuusmääritysten tulokset kaikista toisen ja kolmannen vaiheen tutkimuksista, toisen ja kolmannen vaiheen lumekontrolloitujen tutkimusten populaatiofarmakokineettisestä analyysista sekä erityisistä lääke-lääkeyhteisvaikutuksia selvittäneistä yhteisvaikutustutkimuksista (tutkitut epilepsialääkkeet: karbamatsepiini, lamotrigiini, fenytoiini ja topiramaatti). Taulukossa 1 on tiivistelmä yhteisvaikutusten vaikutuksesta plasman pitoisuuteen (↑ = suurenee, ↓= pienenee, AUC = plasman pitoisuus-aikakuvaajan alle jäävä pinta-ala, Cmax = todettu enimmäispitoisuus).

Taulukko 1: Farmakokineettiset yhteisvaikutukset brivarasetaamin ja muiden epilepsialääkkeiden välillä

Samanaikaisesti annettu epilepsialääke

Epilepsialääkkeen vaikutus plasman brivarasetaamipitoisuuteen

Brivarasetaamin vaikutus plasman epilepsialääkepitoisuuteen

Karbamatsepiini

AUC 29 % ↓

Cmax 13 % ↓

Annosta ei tarvitse muuttaa

Karbamatsepiini – ei vaikutusta

Karbamatsepiiniepoksidi ↑

(ks. teksti jäljempänä)

Annosta ei tarvitse muuttaa

Klobatsaami

Ei tietoa saatavana

Ei vaikutusta

Klonatsepaami

Ei tietoa saatavana

Ei vaikutusta

Lakosamidi

Ei tietoa saatavana

Ei vaikutusta

Lamotrigiini

Ei vaikutusta

Ei vaikutusta

Levetirasetaami

Ei vaikutusta

Ei vaikutusta

Okskarbatsepiini

Ei vaikutusta

Ei vaikutusta (monohydroksijohdos, MHD)

Fenobarbitaali

AUC 19 % ↓

Annosta ei tarvitse muuttaa

Ei vaikutusta

Fenytoiini

AUC 21 % ↓

Annosta ei tarvitse muuttaa

Ei vaikutusta

aAUC 20 % ↑

aCmax 20 % ↑

Pregabaliini

Ei tietoa saatavana

Ei vaikutusta

Topiramaatti

Ei vaikutusta

Ei vaikutusta

Valproiinihappo

Ei vaikutusta

Ei vaikutusta

Tsonisamidi

Ei tietoa saatavana

Ei vaikutusta

aperustuu tutkimukseen, jossa brivarasetaamia annettiin supraterapeuttisena annoksena 400 mg/vrk.

Karbamatsepiini

Brivarasetaami estää epoksidihydrolaasia kohtalaisesti ja palautuvasti, jolloin karbamatsepiinin aktiivisen metaboliitin, karbamatsepiiniepoksidin, pitoisuus suurenee. Kontrolloiduissa tutkimuksissa plasman karbamatsepiiniepoksidipitoisuus suureni keskimäärin 37 % brivarasetaamiannoksella 50 mg/vrk, 62 % annoksella 100 mg/vrk ja 98 % annoksella 200 mg/vrk vain hieman vaihdellen. Turvallisuuteen liittyviä riskejä ei havaittu. Brivarasetaami ja valproaatti eivät vaikuttaneet karbamatsepiiniepoksidin AUC-arvoon additiivisesti.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

Brivarasetaamin (100 mg/vrk) samanaikainen anto etinyyliestradiolia (0,03 mg) ja levonorgestreeliä (0,15 mg) sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa ei vaikuttanut kummankaan aineen farmakokinetiikkaan. Kun brivarasetaamia annettiin 400 mg/vrk (kaksinkertainen annos suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen verrattuna) yhdessä etinyyliestradiolia (0,03 mg) ja levonorgestreeliä (0,15 mg) sisältävän suun kautta otettavan ehkäisyvalmisteen kanssa, estrogeenin AUC-arvon todettiin pienenevän 27 % ja progestiinin 23 % ilman vaikutusta ovulaation suppressioon. Endogeenisiin merkkiaineisiin lukeutuvien estradiolin, progesteronin, luteinisoivan hormonin (LH), follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuus-aikaprofiilit eivät yleensä muuttuneet.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Lääkärin on keskusteltava perhesuunnittelusta ja raskaudenehkäisystä sellaisen brivarasetaamia saavan naispotilaan kanssa, joka voi tulla raskaaksi (ks. Raskaus).
Jos nainen päättää tulla raskaaksi, brivarasetaamin käyttöä on arvioitava uudelleen huolellisesti.

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski
Kaikkien epilepsialääkkeiden osalta on osoitettu, että epämuodostumia esiintyy 2–3 kertaa enemmän hoitoa saaneiden epilepsiaa sairastavien naisten jälkeläisillä kuin yleisväestössä, jossa esiintyvyys on noin 3 %. Epämuodostumien on todettu lisääntyvän hoitoa saavassa potilasjoukossa niillä, jotka käyttävät useita lääkkeitä; ei kuitenkaan tiedetä, missä määrin tämä johtuu hoidosta ja/tai perussairaudesta. Epilepsiahoitojen lopettaminen voi pahentaa sairautta, mikä voisi olla haitallista sekä äidille että sikiölle.

Brivarasetaamiin liittyvä riski
On vain vähän tietoja brivarasetaamin käytöstä raskaana oleville naisille. Brivarasetaamin kulkeutumisesta ihmisen istukan läpi ei ole tietoa, mutta brivarasetaamin on osoitettu läpäisevän helposti rotan istukan (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Brivarasetaamilla ei todettu mahdollista teratogeenisuutta eläintutkimuksissa (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Brivarasetaamia käytettiin kliinisissä tutkimuksissa lisälääkkeenä, ja yhdessä karbamatsepiinin kanssa se suurensi karbamatsepiinin aktiivisen metaboliitin, karbamatsepiiniepoksidin, pitoisuutta annoksen mukaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Tämän vaikutuksen kliinistä merkitystä raskaudessa ei pystytä arvioimaan tietojen riittämättömyyden vuoksi.

Varotoimena brivarasetaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos se on kliinisesti välttämätöntä (eli jos hyöty äidille on selvästi suurempi kuin mahdollinen riski sikiölle).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö brivarasetaami ihmisen rintamaitoon. Rottatutkimuksissa brivarasetaamin on osoitettu erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). On päätettävä lopettaa joko rintaruokinta tai brivarasetaamihoito sen mukaan, mikä on lääkevalmisteen hyöty äidille. Brivarasetaamin ja karbamatsepiinin yhteisannossa karbamatsepiiniepoksidin rintamaitoon erittyvä määrä voi suurentua. Tiedot ovat riittämättömät tämän kliinisen merkityksen arvioimiseksi.

Hedelmällisyys

Saatavilla ei ole tietoa brivarasetaamin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Brivarasetaamihoito ei vaikuttanut rotan hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Brivarasetaamilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Mahdollisten yksilöllisten herkkyyserojen vuoksi joillakin potilailla saattaa ilmetä uneliaisuutta, heitehuimausta ja muita keskushermostoon liittyviä oireita. Potilasta on kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä muita mahdollisesti vaarallisia koneita, kunnes hän tietää, miten brivarasetaami vaikuttaa hänen kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Brivarasetaamia on saanut kaikissa epilepsiapotilaille tehdyissä sekä kontrolloiduissa että kontrolloimattomissa tutkimuksissa 2 388 tutkittavaa, joista 1 740:n hoito kesti ≥ 6 kuukautta, 1 363:n ≥ 12 kuukautta, 923:n ≥ 24 kuukautta ja 569:n ≥ 60 kuukautta (5 vuotta).

Brivarasetaamihoidossa useimmiten (> 10 %) ilmoitetut haittavaikutukset olivat uneliaisuus (14,3 %) ja heitehuimaus (11,0 %). Ne olivat vaikeudeltaan tavallisesti lieviä tai keskivaikeita. Uneliaisuuden ja väsymyksen (8,2 %) ilmaantuvuuden ilmoitettiin lisääntyvän annoksen suurenemisen myötä. Ensimmäisten 7 hoitopäivän aikana ilmoitetut haittavaikutukset olivat tyypiltään samankaltaisia kuin koko hoitojakson aikana ilmoitetut.

Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti brivarasetaamin eri annosryhmiin satunnaistetuista potilaista 3,5 % annosryhmässä 50 mg/vrk, 3,4 % annosryhmässä 100 mg/vrk ja 4,0 % annosryhmässä 200 mg/vrk sekä 1,7 % lumelääkeryhmään satunnaistetuista potilaista. Brivarasetaamihoidon lopettamiseen useimmiten johtaneet haittavaikutukset olivat heitehuimaus (0,8 %) ja konvulsio (0,8 %).

Haittavaikutukset taulukoituina

Seuraavassa taulukossa on lueteltu elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyksittäin haittavaikutukset, jotka tunnistettiin kaikkien kliinisten brivarasetaamitutkimusten yhteistä turvallisuustietokantaa koskeneessa katsauksessa.

Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintymistiheyden luokassa vakavuudeltaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Esiintymistiheys

Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa

Infektiot

Yleinen

Influenssa

Veri ja imukudos

Melko harvinainen

Neutropenia

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Ruokahalun heikkeneminen

ImmuunijärjestelmäMelko harvinainenTyypin I yliherkkyys

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Masennus, ahdistuneisuus, unettomuus, ärtyisyys

Melko harvinainen

Itsetuhoajatukset, psykoottinen häiriö, aggressiivisuus, agitaatio

Hermosto

Hyvin yleinen

Heitehuimaus, uneliaisuus

Yleinen

Konvulsio, kiertohuimaus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Ylähengitystieinfektiot, yskä

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Pahoinvointi, oksentelu, ummetus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Väsymys

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Neutropeniaa on ilmoitettu 0,5 %:lla (6/1 099) brivarasetaamia saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/459) lumelääkettä saaneista potilaista. Näistä tutkittavista neljän neutrofiilimäärä oli pienentynyt alkutilanteessa, ja se pieneni entisestään brivarasetaamihoidon aloittamisen jälkeen. Yksikään näistä kuudesta neutropeniatapauksesta ei ollut vaikea, ei vaatinut erityistä hoitoa eikä johtanut brivarasetaamihoidon keskeyttämiseen. Yhteenkään tapaukseen ei myöskään liittynyt infektioita.

Itsetuhoajatuksia on ilmoitettu 0,3 %:lla (3/1 009) brivarasetaamia saaneista potilaista ja 0,7 %:lla (3/459) lumelääkettä saaneista potilaista. Epilepsiapotilaille tehdyissä lyhytkestoisissa kliinisissä brivarasetaamitutkimuksissa ei ilmennyt yhtään itsemurhaa eikä itsemurhayritystä; näitä molempia on kuitenkin ilmoitettu avoimissa jatkotutkimuksissa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliinisen kehitystyön aikana pienellä joukolla brivarasetaamipotilaita (9/3022) on ilmoitettu välittömään (tyypin I) yliherkkyyteen viittaavia reaktioita.

Avoimet jatkotutkimukset

Turvallisuusprofiili oli pisimmillään 8 vuoden avoimissa jatkotutkimuksissa samankaltainen kuin lumekontrolloiduissa lyhytkestoisissa tutkimuksissa.

Pediatriset potilaat

Turvallisuustiedot avoimista tutkimuksista, joihin osallistuneet lapset olivat 1 kk – < 16‑vuotiaita, ovat vähäisiä. Brivarasetaamihoitoa on saanut yhdessä farmakokineettisessä tutkimuksessa ja siihen liittyneessä seurantatutkimuksessa yhteensä 152 lasta (ikä 1 kk – < 16 v). Saatavilla olevien vähäisten tietojen perusteella yleisimmin ilmoitetut hoidon aikana ilmenneet haittatapahtumat, joita tutkija piti lääkkeeseen liittyvinä, olivat uneliaisuus (10 %), ruokahalun heikkeneminen (8 %), väsymys (5 %) ja painonlasku (5 %). Turvallisuusprofiili vaikuttaisi olevan yhdenmukainen aikuisten tiedossa olevan turvallisuusprofiilin kanssa. Saatavilla ei ole hermoston kehitykseen liittyvää tietoa. Tällä hetkellä saatavilla ei ole kliinistä tietoa vastasyntyneistä.

Iäkkäät

Brivarasetaamin toisen ja kolmannen vaiheen kehitysohjelmaan osallistuneista 130 iäkkäästä tutkittavasta (44:llä oli epilepsia) 100 oli 65–74‑vuotiaita ja 30 oli 75–84‑vuotiaita. Iäkkäiden ja nuorten aikuispotilaiden turvallisuusprofiilit vaikuttaisivat samankaltaisilta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Oireet

Brivarasetaamin yliannostuksesta ihmiselle on vain vähän kliinistä kokemusta. Terveellä tutkittavalla, joka otti brivarasetaamia 1 400 mg kerta-annoksena, ilmoitettiin uneliaisuutta ja heitehuimausta.

Yliannostuksen hoito

Brivarasetaamin yliannostukseen ei ole olemassa spesifistä vastalääkettä. Yliannostusta tulee hoitaa yleisin elintoimintoja tukevin toimin. Koska alle 10 % brivarasetaamista erittyy virtsaan, hemodialyysi ei odotettavasti suurenna brivarasetaamin puhdistumaa merkitsevästi (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX23

Vaikutusmekanismi

Brivarasetaamin affiniteetti aivojen synaptiseen vesikkeliproteiini 2A:han (SV2A) on voimakasta ja selektiivistä. SV2A on transmembraaninen glykoproteiini, jota on presynaptisella tasolla hermosoluissa ja umpirauhassoluissa. Tämän proteiinin tarkka tehtävä on vielä selvittämättä, mutta sen on osoitettu vaikuttavan hermovälittäjäaineiden eksosytoosiin. Brivarasetaamin antikonvulsiivisen vaikutusmekanismin arvellaan perustuvan ensisijaisesti brivarasetaamin sitoutumiseen SV2A:han.

Kliininen teho ja turvallisuus

Brivarasetaamin teho paikallisalkuisten kohtausten lisälääkkeenä on osoitettu kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa, joissa käytettiin kiinteää annosta ja joihin osallistuneet tutkittavat olivat vähintään 16‑vuotiaita. Päivittäinen brivarasetaamiannos oli näissä tutkimuksissa 5–200 mg/vrk. Kaikissa tutkimuksissa oli 8 viikon aloitusjakso ja sitten 12 viikon hoitojakso, jonka aikana annosta ei suurennettu. Tutkimuslääkettä sai 1 558 potilasta, joista 1 099 sai brivarasetaamia. Tutkimusten sisäänottoperusteisiin kuuluivat hallitsemattomat paikallisalkuiset kohtaukset huolimatta joko 1:llä tai 2 samanaikaisella epilepsialääkkeellä annetusta hoidosta. Potilailla oli oltava vähintään 8 paikallisalkuista kohtausta aloitusjakson aikana. Kolmannen vaiheen tutkimusten ensisijaiset päätetapahtumat olivat paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyden prosentuaalinen väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna ja vasteen (paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyden väheneminen 50 %:lla alkutilanteesta) saavuttaminen 50 %:lla tutkittavista.
Potilaiden tavallisimmin käyttämät epilepsialääkkeet olivat tutkimukseen ottohetkellä karbamatsepiini (40,6 %), lamotrigiini (25,2 %), valproaatti (20,5 %), okskarbatsepiini (16,0 %), topiramaatti (13,5 %), fenytoiini (10,2 %) ja levetirasetaami (9,8 %). Tehdyissä kolmessa tutkimuksessa kohtaustiheyden mediaani oli alkutilanteessa 9 kohtausta 28:aa päivää kohti. Potilailla oli ollut epilepsia keskimäärin noin 23 vuotta.
Taulukossa 2 on tiivistelmä tehoa koskevista tuloksista. Brivarasetaami oli kaiken kaikkiaan tehokas vähintään 16‑vuotiaiden potilaiden paikallisalkuisten kohtausten lisälääkkeenä annoksella 50–200 mg/vrk.

Taulukko 2: Päätulokset, jotka koskevat tehoa paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheyteen 28 päivän aikavälillä

Tutkimus

Lume

Brivarasetaami

*Tilastollisesti merkitsevä (p-arvo)

50 mg/vrk

100 mg/vrk

200 mg/vrk

Tutkimus N01253(1)

 

n = 96

n = 101

  

Hoitoon vastanneita 50 %

16,7

32,7*

(p = 0,008)

Prosentuaalinen väheneminen (%) lumelääkkeeseen verrattuna

ei oleellinen

22,0*

(p = 0,0040)

Tutkimus N01252(1)

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

Hoitoon vastanneita 50 %

20,0

27,3

(p = 0,372)

36,0(2)

(p = 0,023)

Prosentuaalinen väheneminen (%) lumelääkkeeseen verrattuna

ei oleellinen

9.2

(p = 0,0274)

20,5(2)

(p = 0,0097)

Tutkimus N01358

 

n = 259

 

n = 252

n = 249

Hoitoon vastanneita 50 %

21,6

38,9

(p < 0,001)

37,8

(p < 0,001)

Prosentuaalinen väheneminen (%) lumelääkkeeseen verrattuna

ei oleellinen

22,8*

(p < 0,001)

23,2*

(p < 0,001)

n = satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään 1 annoksen tutkimuslääkettä
∼ Annosta ei tutkittu
* Tilastollisesti merkitsevä
(1) Noin 20 % potilaista sai samanaikaisesti levetirasetaamia.
(2) N01252-tutkimuksessa ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä ensisijaisen päätetapahtuman suhteen sekventiaalisen tutkimusmenetelmän perusteella. 100 mg:n vuorokausiannos oli nimellisesti merkitsevä.

Kohtaustiheys kliinisissä tutkimuksissa väheni lumelääkkeeseen verrattuna enemmän annoksella 100 mg/vrk kuin annoksella 50 mg/vrk. Brivarasetaamiannosten 50 mg/vrk ja 100 mg/vrk turvallisuusprofiilit olivat samankaltaiset, myös keskushermostoon liittyvien haittatapahtumien ja pitkäaikaiskäytön osalta, lukuun ottamatta uneliaisuuden ja väsymyksen ilmaantuvuuden annoksesta riippuvaista suurenemista.

Kuvassa 1 on potilaiden prosentuaaliset osuudet (pois lukien potilaat, jotka saivat samanaikaisesti levetirasetaamia) sen mukaan, kuinka paljon paikallisalkuiset kohtaukset vähenivät alkutilanteesta 28 päivän aikavälillä kaikissa kolmessa tutkimuksessa. Potilaat, joiden paikallisalkuiset kohtaukset lisääntyivät alkutilanteesta yli 25 %, on esitetty vasemmalla (”huonompi”). Potilaat, joiden paikallisalkuisten kohtausten esiintymistiheys väheni prosentuaalisesti alkutilanteesta, on esitetty neljässä äärimmäisenä oikealla olevassa luokassa. Potilaita, joiden kohtaustiheys väheni vähintään 50 %, oli 20,3 % lumelääkeryhmässä; 34,2 % annosryhmässä 50 mg/vrk; 39,5 % annosryhmässä 100 mg/vrk ja 37,8 % annosryhmässä 200 mg/vrk.

Kuva 1: Potilaiden osuudet (%) kohtaustiheyteen liittyneen vasteen mukaan luokiteltuina brivarasetaamiryhmässä ja lumelääkeryhmässä 12 viikon aikana (koskee kaikkia kolmea kaksoissokkoutettua päätutkimusta)

Kolmen päätutkimuksen yhdistetyssä analyysissa ei havaittu tehoeroja (mitattuna vasteen saavuttamisena 50 %:lla tutkittavista) annosvälillä 50–200 mg/vrk, silloin kun brivarasetaami annettiin yhdessä indusoivien tai ei-indusoivien epilepsialääkkeiden kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa kohtaukset loppuivat 12 viikon hoitojakson aikana 2,5 %:lla (4/161) potilaista brivarasetaamin annosryhmässä 50 mg/vrk, 5,1 %:lla (17/332) annosryhmässä 100 mg/vrk ja 4,0 %:lla (10/249) annosryhmässä 200 mg/vrk verrattuna 0,5 %:iin (2/418) lumelääkeryhmässä.

Havaintojen mukaan kohtaustiheyden (28 päivän aikavälillä) prosentuaalisen vähenemisen mediaani parani brivarasetaamihoidossa lumelääkkeeseen verrattuna (33,3 %, n = 115) seuraavasti potilailla, joilla oli alkutilanteessa toissijaisesti yleistyviä toonis-kloonisia kohtauksia (kohtaustyyppi IC): 66 %:lla (n = 62) brivarasetaamin annosryhmässä 50 mg/vrk, 61,2 %:lla (n = 100) annosryhmässä 100 mg/vrk ja 82,1 %:lla (n = 75) annosryhmässä 200 mg/vrk.

Brivarasetaamin tehoa yksinään käytettynä ei ole varmistettu. Brivarasetaamia ei suositella käytettäväksi yksinään.

Levetirasetaamihoito

Kahdessa kolmannen vaiheen satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa noin 20 % potilaista sai levetirasetaamia samanaikaisena epilepsialääkkeenä. Tutkittavia oli lukumääräisesti vähän, mutta brivarasetaamihoidosta ei lumelääkkeeseen verrattuna havaittu olevan hyötyä potilaille, jotka saivat samanaikaisesti levetirasetaamia. Tämä saattaa olla osoitus kilpailevasta sitoutumisesta synaptiseen vesikkeliproteiini 2A:han (SV2A). Mitään uusia turvallisuuteen tai siedettävyyteen liittyviä seikkoja ei havaittu.

Kolmannessa tutkimuksessa tutkimussuunnitelman mukainen analyysi osoitti, että brivarasetaamin annoksilla 100 mg/vrk ja 200 mg/vrk on lumelääkkeeseen verrattuna tehoa potilaisiin, jotka olivat altistuneet levetirasetaamille aiemmin. Brivarasetaamin teho näihin potilaisiin havaittiin vähäisemmäksi kuin potilaisiin, jotka eivät olleet altistuneet levetirasetaamille aiemmin; tämä johtui todennäköisesti siitä, että kyseiset potilaat olivat käyttäneet aiemmin useampia epilepsialääkkeitä ja heidän kohtaustiheytensä oli alkutilanteessa suurempi.

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)

Kolmeen kaksoissokkoutettuun ja lumekontrolloituun päätutkimukseen osallistui 38 iältään 65–80‑vuotiasta potilasta. Vaikka tutkimuksista saadut tiedot ovat vähäisiä, teho oli verrattavissa nuoremmilla tutkittavilla saavutettuun tehoon.

Avoimet jatkotutkimukset

Pitkäkestoisiin avoimiin jatkotutkimuksiin otettiin mukaan kaikista tutkimuksista 81,7 % niistä potilaista, jotka pysyivät satunnaistetuissa tutkimuksissa mukana loppuun asti. Kohtauksettomuus saavutettiin 5,3 %:lla (n = 1 500) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti satunnaistettuun tutkimukseen mukaanottohetkestä laskettuna 6 kuukautta, verrattuna 4,6 %:iin (n = 1 188) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti 12 kuukautta, ja 3,7 %:iin (n = 847) potilaista, joiden brivarasetaamialtistus kesti 24 kuukautta. Koska suuri osa potilaista (26 %) keskeytti osallistumisensa avoimiin tutkimuksiin tehon puutteen vuoksi, kyse on voinut olla valikoitumisharhasta, koska tutkimuksessa mukana pysyneet tutkittavat vastasivat hoitoon paremmin kuin osallistumisensa ennenaikaisesti päättäneet.

Pediatriset potilaat

Brivarasetaamin tehoa ja siedettävyyttä pediatristen potilaiden hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa). Brivarasetaamia on arvioitu 152:lla 1 kk – 16‑vuotiaalla potilaalla lyhytkestoisessa avoimessa farmakokineettisessä tutkimuksessa ja vielä keskeneräisessä avoimessa jatkotutkimuksessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset brivarasetaamin käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän paikallisalkuisten epileptisten kohtausten hoidossa.

Farmakokinetiikka

Brivarasetaamin kalvopäällysteisillä tableteilla, oraaliliuoksella ja injektionesteellä laskimoon on sama AUC-arvo, sen sijaan enimmäispitoisuus plasmassa on hieman suurempi laskimoon annon kuin suun kautta annon jälkeen. Brivarasetaamin farmakokinetiikka on lineaarinen ja ajasta riippuvainen ja vaihtelee vain vähän yksilöiden sisäisesti ja välisesti. Brivarasetaami imeytyy täydellisesti, sitoutuu proteiineihin hyvin vähän, erittyy munuaisteitse laajan biotransformaation kautta, ja sen metaboliitit ovat farmakologisesti inaktiivisia.

Imeytyminen

Suun kautta otettu brivarasetaami imeytyy nopeasti ja täydellisesti, ja sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 100 %. Tyhjään mahaan otettujen tablettien tmax saavutetaan 1 tunnin mediaaniajassa (vaihteluväli 0,25–3 h).

Brivarasetaamin ottaminen hyvin rasvaisen aterian yhteydessä hidasti imeytymistä (mediaani tmax 3 h) ja pienensi brivarasetaamin enimmäispitoisuutta plasmassa (37 % pienempi). Sen sijaan imeytymisosuus pysyi muuttumattomana.

Jakautuminen

Brivarasetaami sitoutuu heikosti (≤ 20 %) plasman proteiineihin. Jakautumistilavuus on 0,5 l/kg, mikä vastaa lähes elimistön kokonaisnestemäärää.

Rasvaliukoisuutensa vuoksi (log P) brivarasetaami läpäisee solukalvon hyvin.

Biotransformaatio

Brivarasetaami metaboloituu ensisijaisesti amidiryhmän hydrolyysin kautta vastaavaksi karboksyylihapoksi (noin 60 % eliminaatiosta) ja toissijaisesti propyylisivuketjun hydroksylaation kautta (noin 30 % eliminaatiosta). Maksassa ja muualla kuin maksassa oleva amidohydrolaasi edesauttaa amidiryhmän hydrolyysia karboksyylihappometaboliitiksi (34 % annoksesta virtsassa). Brivarasetaami hydroksyloituu in vitro ensisijaisesti CYP2C19-välitteisesti. Kumpikin metaboliitti metaboloituu edelleen muodostaen saman hydroksihapon ensisijaisesti karboksyylihappometaboliitin propyylisivuketjun hydroksylaation kautta (pääasiassa CYP2C9:n välityksellä).Yksilöillä, joilla on inefektiivisiä CYP2C19-mutaatioita, hydroksimetaboliitin muodostuminen vähenee kertoimella 10 in vivo, samalla kun brivarasetaamipitoisuus suurenee 22 % niillä, joilla on vähintään yksi mutanttialleeli, ja 42 % niillä, joilla on molemmat mutanttialleelit. Nämä kolme metaboliittia ovat farmakologisesti inaktiivisia.

Eliminaatio

Brivarasetaami eliminoituu ensisijaisesti metaboloitumalla ja erittymällä virtsaan. Yli 95 % annoksesta, myös metaboliitit, erittyvät virtsaan 72 tunnissa annoksen ottamisesta. Alle 1 % annoksesta erittyy ulosteisiin, ja alle 10 % brivarasetaamista erittyy muuttumattomana virtsaan. Loppuvaiheen puoliintumisaika (t1/2) plasmassa on noin 9 tuntia. Kokonaispuhdistuma potilaiden plasmasta oli arviolta 3,6 l/h.

Lineaarisuus

Farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen 10 mg:sta vähintään 600 mg:aan.

Yhteisvaikutukset lääkeaineiden kanssa

Brivarasetaami poistuu elimistöstä monia eri reittejä pitkin, mukaan lukien munuaisteitse, CYP:stä riippumattoman hydrolyysin välityksellä ja CYP‑välitteisten hapettumisreaktioiden kautta. Brivarasetaami ei ole in vitro ihmisen P‑glykoproteiinin (P‑gp) eikä monilääkeresistenssiin liittyvien proteiini 1:n (MRP1) tai proteiini 2:n (MRP2) eikä todennäköisesti orgaanisten anionien kuljettajapolypeptidien 1B1 (OATP1B1) ja OAT1B3 substraatti.

In vitro -määritysten mukaan yhdenkään CYP:n (esim. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 ja 3A4) estäjistä ei pitäisi vaikuttaa merkittävästi brivarasetaamin poistumiseen elimistöstä.

Brivarasetaami ei estänyt in vitro kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina CYP1A2:ta, 2A6:ta, 2B6:ta, 2C8:aa, 2C9:ää, 2D6:ta, 3A4:ää eikä P‑gp‑, BCRP‑, BSEP‑ MRP2‑, MATE-K‑, MATE-1‑, OATP1B1‑, OATP1B3‑, OAT1‑ tai OCT1‑kuljettajaproteiineja. Brivarasetaami ei indusoinut CYP1A2:ta in vitro.

Erityisryhmien farmakokinetiikka

Iäkkäät (vähintään 65‑vuotiaat)
Iäkkäille (65–79 v) tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittavien kreatiniinipuhdistuma oli 53–98 ml/min/1,73 m2, ja brivarasetaamiannostus 400 mg/vrk kahdesti vuorokaudessa, brivarasetaamin puoliintumisaika plasmassa oli 7,9 tuntia 65–75‑vuotiailla ja 9,3 tuntia yli 75‑vuotiailla. Brivarasetaamin tasapainotilan puhdistuma plasmassa oli samaa luokkaa (0,76 ml/min/kg) kuin tutkituilla terveillä nuorilla miehillä (0,83 ml/min/kg) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimus, johon osallistuneilla tutkittavilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min/1,73 m2 ilman dialyysihoidon tarvetta), osoitti, että brivarasetaamin AUC-arvo plasmassa oli kohtalaisesti suurentunut (+21 %) suhteessa terveisiin verrokkeihin, samalla kun karboksyylihappometaboliitin AUC-arvo oli suurentunut 3‑kertaiseksi, hydroksimetaboliitin 4‑kertaiseksi ja hydroksihappometaboliitin 21‑kertaiseksi. Näiden inaktiivisten metaboliittien munuaispuhdistuma pieneni kertoimella 10. Hydroksihappometaboliitilla ei todettu mitään turvallisuushuolia prekliinisissä tutkimuksissa. Brivarasetaamia ei ole tutkittu hemodialyysihoitoa saavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Maksakirroosipotilaille (Child-Pugh-luokat A, B ja C) tehty farmakokineettinen tutkimus osoitti brivarasetaamialtistuksen suurenevan sairauden vaikeusasteesta riippumatta suurin piirtein saman verran (50 %, 57 % ja 59 %) kuin kaltaistetuilla terveillä verrokeilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat
Farmakokineettisessä tutkimuksessa, johon osallistuneet 99 iältään 1 kk – < 16‑vuotiasta tutkittavaa saivat brivarasetaami-oraaliliuosta, pitoisuuden plasmassa osoitettiin olevan suhteessa annokseen kaikissa ikäryhmissä. Populaatiofarmakokineettisen mallinnuksen mukaan annostus 2,0 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tuottaa tasapainotilassa saman keskimääräisen pitoisuuden plasmassa kuin 100 mg kahdesti vuorokaudessa aikuisille.

Paino
Tasapainotilassa pitoisuus plasmassa pienenee arviolta 40 % potilailla, jotka painavat 46–115 kg. Tätä eroa ei kuitenkaan pidetä kliinisesti merkityksellisenä.

Sukupuoli
Brivarasetaamin farmakokinetiikassa ei ole kliinisesti merkityksellisiä eroja sukupuolten välillä.

Rotu
Rotu (valkoihoinen, aasialainen) ei vaikuttanut brivarasetaamin farmakokinetiikkaan merkittävästi epilepsiapotilaille tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä mallinnuksessa. Jotain muuta etnistä alkuperää olevia potilaita oli lukumääräisesti vähän.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

EC50-arvo (plasman brivarasetaamipitoisuus, joka vastaa 50 %:a enimmäisvaikutuksesta) oli arviolta 0,57 mg/l. Tämä pitoisuus plasmassa on hieman suurempi kuin mediaanialtistus, joka saavutetaan brivarasetaamiannoksella 50 mg/vrk. Kohtaustiheyttä saadaan vähennettyä entisestään suurentamalla vuorokausiannos 100 mg:aan, ja tasanne saavutetaan vuorokausiannoksella 200 mg.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologisissa turvallisuustutkimuksissa vaikutukset kohdistuivat vallitsevasti keskushermostoon (lähinnä keskushermoston toiminnan ohimenevä vaimentuminen ja spontaanin lokomotorisen aktiivisuuden väheneminen), ja niitä todettiin annoksilla, jotka olivat moninkertaisia (yli 50-kertaisia) verrattuna brivarasetaamin farmakologisesti vaikuttavaan annokseen, 2 mg/kg. Oppimiskyky ja muistin toiminta eivät muuttuneet.

Maksatoksiset vaikutukset (lähinnä porfyria) olivat löydös, jota ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa mutta joka todettiin koirilla tehdyissä toistuvan annon toksisuustutkimuksissa, silloin kun kliininen altistus oli samaa luokkaa kuin kliininen altistus plasmassa AUC-arvona. Brivarasetaamista ja sen rakenteellisesta sukulaisyhdisteestä kertyneet toksikologiset tiedot osoittavat kuitenkin, että koirien maksamuutokset ovat kehittyneet sellaisten mekanismien kautta, jotka eivät ole ihmiselle merkityksellisiä. Rotilla ja apinoilla ei todettu haitallisia maksamuutoksia brivarasetaamin pitkäaikaisen annon jälkeen, kun altistus oli 5‑ ja 42‑kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen AUC-arvona. Apinoilla keskushermostoon liittyneitä merkkejä (lamautuminen, tasapainon menetys, liikkeiden kömpelyys) ilmeni kun altistus oli 64 kertaa suurempi kuin kliininen Cmax; nämä vaikutukset lievittyivät ajan myötä.

Geenitoksisuustutkimuksissa ei todettu mutageenistä eikä klastogeenistä aktiivisuutta. Karsinogeenisuustutkimuksissa ei ilmennyt viitteitä onkogeenisuudesta rotilla. Sen sijaan uroshiirten hepatosellulaaristen kasvainten ilmaantuvuuden suurenemisen arvellaan johtuvan jostakin muusta kuin geenitoksisesta vaikutustavasta, joka liittyy fenobarbitaalityyppiseen maksaentsyymien induktioon; tämä on tunnetusti spesifisesti jyrsijöihin liittyvä ilmiö.

Brivarasetaami ei vaikuttanut rottien tai kaniinien hedelmällisyyteen kummallakaan sukupuolella, eikä sen osoitettu olevan teratogeeninen kummallekaan eläinlajille. Kaniineilla todettiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla brivarasetaamiannoksilla, jolloin altistustaso oli 8 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona. Brivarasetaamin osoitettiin läpäisevän helposti rotan istukan ja erittyvän imettävän rotan maitoon pitoisuuksina, jotka vastaavat pitoisuuksia emon plasmassa.

Brivarasetaami ei aiheuttanut rotille riippuvuuden riskiä.

Nuorilla eläimillä tehdyt tutkimukset

Brivarasetaamialtistuksella, joka oli 6–15 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona, oli nuorten rottien kehitykseen haitallisia vaikutuksia (ts. kuolleisuus, kliiniset merkit, tavanomaista pienempi ruumiinpaino ja tavanomaista pienempi aivojen paino). Haittavaikutuksia ei todettu keskushermoston toimintakokeissa eikä neuropatologisissa tai aivojen histopatologisissa tutkimuksissa. Kun brivarasetaamialtistus oli 6 kertaa suurempi kuin suositellulla enimmäisannoksella saavutettava kliininen altistus AUC-arvona, brivarasetaamin nuorille koirille aiheuttamat muutokset olivat samankaltaisia kuin täysikasvuisilla eläimillä havaitut. Yhteenkään kehityksen tai kypsymisen tavanomaiseen päätetapahtumaan kohdistuneita haittavaikutuksia ei ilmennyt.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumsitraatti, sitruunahappo, vedetön (pH:n säätöön), metyyliparahyroksibentsoaatti (E218), karmelloosinatrium, sukraloosi, nestemäinen sorbitoli, glyseroli (E422), vadelma-aromi (propyleeniglykoli 90–98 %), puhdistettu vesi.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Avaamisen jälkeen: 5 kuukautta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

BRIVIACT oraaliliuos
10 mg/ml 300 ml (188,67 €)

PF-selosteen tieto

300 ml:n meripihkanvärinen lasipullo (tyyppi III), jossa on valkoinen lapsiturvallinen suljin (polypropeeni) rasiassa, jossa on myös asteikollinen 10 ml:n mittaruisku (polypropeeni, polyeteeni) ja ruiskun sovitin (polyeteeni).

Valmisteen kuvaus:

Hieman viskoosinen, kirkas, väritön tai kellertävä neste.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Käyttämätön lääkevalmiste, sekä laimentamaton että laimennettu, tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

BRIVIACT oraaliliuos
10 mg/ml 300 ml

  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

N03AX23

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.04.2017

Yhteystiedot

UCB PHARMA OY FINLAND
Bertel Jungin aukio 5, 6 krs.
02600 Espoo

+358 9 2514 4221
etunimi.sukunimi@ucb.com