DELSTRIGO tabletti, kalvopäällysteinen 100/300/245 mg

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg doraviriinia, 300 mg lamivudiinia (3TC) ja 245 mg tenofoviiridisoproksiilia tenofoviiridisoproksiilifumaraattina (TDF).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 8,6 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Delstrigo on tarkoitettu ihmisen immuunikatoviruksen 1 (HIV‑1:n) aiheuttaman infektion hoitoon aikuisille, joilla ei havaita eikä ole aikaisemmin havaittu viitteitä resistenssistä ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien ryhmän (NNRTI-ryhmän) lääkkeitä, lamivudiinia eikä tenofoviiria vastaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Delstrigo on myös tarkoitettu HIV-1-infektion hoitoon vähintään 12-vuotiaille ja vähintään 35 kg painaville nuorille, joilla ei havaita eikä ole aikaisemmin havaittu viitteitä resistenssistä NNRTI-ryhmän lääkkeitä, lamivudiinia eikä tenofoviiria vastaan ja joilla aiemmin ilmenneet toksisuudet estävät sellaisten muiden hoito-ohjelmien käytön, jotka eivät sisällä tenofoviiridisoproksiilia (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Annostus
Delstrigo-valmisteen suositeltu annostus on yksi 100/300/245 mg:n tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Annoksen säätäminen
Jos Delstrigo-valmistetta käytetään yhdessä rifabutiinin kanssa, doraviriiniannos on nostettava tasolle 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Tämän vuoksi hoitoon on lisättävä yksi 100 mg:n doraviriinitabletti (sisältää pelkkää doraviriinia), joka otetaan noin 12 tunnin kuluttua Delstrigo-annoksesta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Doraviriinin samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden kanssa ei ole arvioitu, mutta doraviriinipitoisuuden pieneneminen on todennäköistä. Ellei samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden (esim. debrafenibin, lesinuradin, bosentaanin, tioridatsiinin, nafsilliinin, modafiniilin, telotristaattietyylin) kanssa voida välttää, on otettava yksi 100 mg:n doraviriinitabletti kerran vuorokaudessa, noin 12 tunnin kuluttua Delstrigo-annoksesta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Jos annos on unohtunut
Jos Delstrigo-annoksen unohtuminen huomataan 12 tunnin kuluessa sen tavanomaisesta ottoajankohdasta, potilaan on otettava annos mahdollisimman pian ja palattava sen jälkeen normaaliin aikatauluun. Jos Delstrigo-annoksen normaalista ottoajankohdasta on kulunut yli 12 tuntia, potilaan on jätettävä unohtunut annos väliin ja otettava seuraava annos normaalin aikataulun mukaan. Potilas ei saa ottaa kahta annosta samanaikaisesti.

Erityisryhmät
Iäkkäät
Doraviriinin, lamivudiinin ja tenofoviiridisoproksiilin käytöstä on vain vähän tietoja yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa. Ei ole viitteitä siitä, että iäkkäiden potilaiden annostuksen pitäisi poiketa nuorempien potilaiden annostuksesta (ks. kohta Farmakokinetiikka). Tässä ikäryhmässä on kiinnitettävä erityistä huomiota ikään liittyviin muutoksiin, kuten mahdolliseen munuaisten toiminnan heikkenemiseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Munuaisten vajaatoiminta
Potilaan Delstrigo-annostusta ei tarvitse muuttaa, jos arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 50 ml/min.

Delstrigo-hoitoa ei saa aloittaa, jos potilaan arvioitu CrCl-arvo on < 50 ml/min (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Delstrigo-hoito on lopetettava, jos arvioitu kreatiniinipuhdistuma laskee arvon 50 ml/min alapuolelle (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta, lamivudiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosväliä pitäisi muuttaa, mikä ei ole mahdollista yhdistelmävalmistetta käytettäessä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta ei vaadi doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmisteen annoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa. Ei tiedetä, suurentaako vaikea maksan vajaatoiminta doraviriinialtistusta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmistetta annetaan vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Delstrigo-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiaiden tai alle 35 kg painavien lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Delstrigo otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tabletit on nieltävä kokonaisena (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö sytokromi P450 CYP3A ‑entsyymin voimakkaiden induktoreiden kanssa ei ole sallittua, sillä plasman doraviriinipitoisuus saattaa pienentyä huomattavasti, mikä voi heikentää Delstrigo-valmisteen tehoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Tällaisia lääkevalmisteita ovat esimerkiksi:

• karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• rifampisiini, rifapentiini
• mäkikuisma (Hypericum perforatum)
• mitotaani
• entsalutamidi
• lumakaftori.

NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot ja doraviriinin käyttö
Doraviriinia ei ole tutkittu potilailla, joiden aikaisempi hoito jollakin muulla antiretroviruslääkkeellä on todettu virologisesti tehottomaksi. Seulonnassa todetut NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat poissulkukriteerejä vaiheen 2b/3 tutkimuksissa. NNRTI-resistenssiin liittyvien eri substituutioiden aiheuttamalle lääkeherkkyyden heikkenemiselle, joka johtaa kliinisen tehon heikkenemiseen, ei ole asetettu raja-arvoa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinistä näyttöä ei ole riittävästi, jotta doraviriinia voitaisiin suositella HIV‑1-potilaille, joilla on havaittu viitteitä resistenssistä NNRTI-ryhmän lääkkeitä vastaan.

B-hepatiitin vaikea akuutti paheneminen potilailla, joilla on samanaikainen HIV‑1- ja hepatiitti B ‑infektio
Kaikilta HIV‑1-potilailta on testattava myös hepatiitti B ‑viruksen (HBV) mahdollinen esiintyminen ennen antiretroviruslääkityksen aloittamista.
Potilailla, joilla on samanaikainen HIV‑1- ja HBV-infektio, on raportoitu B-hepatiitin vaikeita akuutteja pahenemisvaiheita (esim. maksan dekompensaatiota ja maksan vajaatoimintaa), kun lamivudiini- tai tenofoviiridisoproksiilihoito on lopetettu. Lamivudiini ja tenofoviiridisoproksiili ovat Delstrigo-valmisteen aineosia. Jos potilaalla on samanaikainen HIV‑1- ja HBV-infektio, hänen tilaansa on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriotutkimuksen avulla vähintään useiden kuukausien ajan Delstrigo-hoidon lopettamisen jälkeen. Tarvittaessa hepatiitti B ‑lääkityksen aloittaminen saattaa olla aiheellista, varsinkin jos potilaalla on pitkälle edennyt maksasairaus tai kirroosi, sillä hepatiitin paheneminen hoidon lopettamisen yhteydessä voi johtaa maksan dekompensaatioon ja maksan vajaatoimintaan.

Munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuminen tai paheneminen
Tenofoviiridisoproksiilin käytön yhteydessä on raportoitu munuaisten toiminnan heikkenemistä, myös akuuttia munuaisten vajaatoimintaa ja Fanconin oireyhtymää (munuaistiehyiden vaurio, johon liittyy vaikea hypofosfatemia). Tenofoviiridisoproksiili on Delstrigo-valmisteen yksi aineosa.

Delstrigo‑valmisteen käyttöä on vältettävä, jos potilas käyttää parhaillaan tai on hiljattain käyttänyt munuaistoksisia lääkevalmisteita (esim. tulehduskipulääkkeitä suurina annoksina tai useita tulehduskipulääkkeitä samanaikaisesti) (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu useiden tulehduskipulääkkeiden tai suurten tulehduskipulääkeannosten aloittamisen jälkeen HIV‑potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriöiden riskitekijöitä ja joiden tila on näyttänyt vakaalta tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana. Osa potilaista tarvitsi sairaalahoitoa ja munuaiskorvaushoitoa. Tarvittaessa tulehduskipulääkkeiden käytölle on harkittava vaihtoehtoisia hoitomuotoja, jos potilaalla on munuaisten toimintahäiriöiden riskitekijöitä.

Jatkuva tai paheneva luukipu, raajakipu, luunmurtumat ja/tai lihaskipu tai lihasheikkous voivat olla proksimaalisen tubulopatian oireita, ja ne vaativat munuaisten toiminnan arvioimista riskipotilailla.

Arvioitu kreatiniinipuhdistuma tulisi määrittää kaikilta potilailta ennen Delstrigo-hoidon aloittamista ja myös hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminnan riski tai hänellä on todettu munuaistapahtumia aikaisemman adefoviiridipivoksiilihoidon aikana, arvioitu kreatiniinipuhdistuma-, seerumin fosfori-, virtsan glukoosi- ja virtsan proteiiniarvot tulisi määrittää ennen Delstrigo-hoidon aloittamista, ja tarvittaessa munuaisten toimintaa on seurattava tavallista tiheämmin myös hoidon aikana potilaan lääketieteellisen tilan niin vaatiessa.

Lamivudiini ja tenofoviiridisoproksiili erittyvät pääasiassa munuaisten kautta. Delstrigo-hoito on lopetettava, jos arvioitu kreatiniinipuhdistuma laskee arvon 50 ml/min alapuolelle, koska se vaatisi lamivudiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annosvälin muuttamista, mikä ei ole mahdollista kiinteäannoksista yhdistelmätablettia käytettäessä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Luun haurastuminen ja mineralisaatiohäiriöt
Luuntiheys
Aikuisten HIV‑1-potilaiden kliinisissä tutkimuksissa tenofoviiridisoproksiiliin liittyi hieman suurempi luuntiheyden pieneneminen ja luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden kohoaminen kuin vertailuryhmässä, mikä viittaa luun aineenvaihdunnan kiihtymiseen. Myös lisäkilpirauhashormonin ja 1,25 D-vitamiinin pitoisuus seerumissa oli suurempi tenofoviiridisoproksiilia saaneilla potilailla. Muissa tutkimuksissa (prospektiivisissa ja poikkileikkaustutkimuksissa) luuntiheys pieneni eniten potilailla, jotka saivat tenofoviiridisoproksiilia osana hoito-ohjelmaa, johon kuului myös tehosteaineen kanssa annettu proteaasinestäjä.

Luustomuutokset (jotka johtivat harvoin luunmurtumien kehittymiseen) saattavat liittyä proksimaaliseen tubulopatiaan.

Tenofoviiridisoproksiiliin liittyvien luuntiheyden ja luun aineenvaihdunnan merkkiaineiden muutosten vaikutusta luuston pitkäaikaiseen terveyteen ja myöhempään murtumariskiin ei tunneta. Luuntiheyden määrittämistä on harkittava, jos aikuisella HIV‑1-potilaalla on aikaisemmin ollut patologinen luunmurtuma tai muita osteoporoosin tai luiden haurastumisen riskitekijöitä. Kalsium- ja D-vitamiinilisän vaikutusta ei tutkittu, mutta näistä korvaushoidoista voi olla hyötyä kaikille potilaille. Jos luustomuutoksia epäillään, suositellaan tämän alan erikoislääkärin konsultointia.

Mineralisaatiohäiriöt
Tenofoviiridisoproksiilin käytön yhteydessä on raportoitu proksimaaliseen tubulopatiaan liittyvää osteomalasiaa, joka ilmenee luu- tai raajakipuna ja voi johtaa luunmurtumien kehittymiseen. Proksimaaliseen tubulopatiaan on liittynyt myös nivelsärkyä, lihaskipua ja lihasheikkoutta. Proksimaalisesta tubulopatiasta johtuva hypofosfatemia ja osteomalasia on otettava huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten toimintahäiriöiden riski ja joilla esiintyy jatkuvia tai pahenevia luu- tai lihasoireita tenofoviiridisoproksiilia sisältäviä lääkkeiden käytön aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Samanaikainen käyttö muiden viruslääkkeiden kanssa
Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmävalmistetta ei saa antaa yhdessä muiden lamivudiinia sisältävien valmisteiden eikä tenofoviiridisoproksiilia, tenofoviirialafenamidia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien valmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmistetta ei saa käyttää yhdessä doraviriinin kanssa paitsi, jos doraviriinia tarvitaan annostuksen säätämiseen (esim. rifabutiinia käytettäessä) (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Käyttö CYP3A:n induktoreiden kanssa
Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä doraviriinia yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää doraviriinialtistusta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu immuunireaktivaatio-oireyhtymää. Antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon alkuvaiheessa potilaille, joiden immuunijärjestelmä vastaa hoitoon, voi kehittyä tulehdusreaktio oireettomia tai piileviä opportunistisia infektioita vastaan (esimerkiksi Mycobacterium avium ‑infektio, sytomegalovirusinfektio, Pneumocystis jirovecii ‑keuhkokuume [PCP] tai tuberkuloosi), mikä saattaa vaatia lisätutkimuksia ja hoitoa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia, autoimmuunihepatiittia, polymyosiittia ja Guillain-Barrén oireyhtymää), mutta niiden ilmaantumisajankohta vaihtelee enemmän ja ne voivat ilmaantua vasta useiden kuukausien kuluttua hoidon alkamisesta.

Laktoosi
Delstrigo sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Delstrigo on täydellinen HIV‑1-infektion yhdistelmähoito-ohjelma, eikä sitä saa käyttää yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa. Tietoja mahdollisista yhteisvaikutuksista muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa ei esitetä.

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuispotilailla.

Delstrigo sisältää doraviriinia, lamivudiinia ja tenofoviiridisoproksiilia, joten kaikki näihin yksittäisiin lääkeaineisiin liittyvät tunnistetut yhteisvaikutukset koskevat myös Delstrigo-valmistetta, ja ne on lueteltu taulukossa 1.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset doraviriiniin, lamivudiiniin ja tenofoviiridisoproksiiliin

Doraviriini
Doraviriini metaboloituu ensisijaisesti CYP3A-entsyymin välityksellä, ja lääkevalmisteet, jotka indusoivat tai estävät CYP3A-entsyymin toimintaa, vaikuttavat todennäköisesti doraviriinipuhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmistetta ei saa käyttää yhdessä CYP3A‑entsyymin voimakkaiden induktoreiden kanssa, sillä plasman doraviriinipitoisuus saattaa pienentyä huomattavasti, mikä voi heikentää valmisteen tehoa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Samanaikainen käyttö CYP3A:n kohtalaisen induktorin, rifabutiinin, kanssa pienensi doraviriinin pitoisuuksia (ks. taulukko 1). Jos Delstrigo-valmistetta käytetään yhdessä rifabutiinin kanssa, on annettava 100 mg:n doraviriiniannos kerran vuorokaudessa, noin 12 tunnin kuluttua doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-annoksesta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän käyttöä yhdessä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden kanssa ei ole tutkittu, mutta doraviriinipitoisuuden pieneneminen on todennäköistä. Ellei samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden (esim. debrafenibin, lesinuradin, bosentaanin, tioridatsiinin, nafsilliinin, modafiniilin, telotristaattietyylin) kanssa voida välttää, on annettava 100 mg:n doraviriiniannos kerran vuorokaudessa, noin 12 tunnin kuluttua doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-annoksesta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän samanaikainen käyttö CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa voi johtaa plasman doraviriinipitoisuuden suurenemiseen. Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa, kun doraviriinia käytetään CYP3A:n estäjien kanssa.

Lamivudiini
Lamivudiini eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta glomerulussuodatuksen ja munuaistiehyissä tapahtuvan aktiivisen erittymisen välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmisteen samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka heikentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat aktiivisesta erittymisestä munuaistiehyissä, voi suurentaa lamivudiinin pitoisuutta seerumissa.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviiridisoproksiili eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta glomerulussuodatuksen ja munuaistiehyissä tapahtuvan aktiivisen erittymisen välityksellä (ks. kohta Farmakokinetiikka), joten doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmisteen samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka heikentävät munuaisten toimintaa tai kilpailevat OAT1-, OAT3- tai MRP4-kuljetusproteiinien välityksellä tapahtuvasta aktiivisesta erittymisestä munuaistiehyissä, voi suurentaa tenofoviirin pitoisuutta seerumissa.

Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-valmisteen sisältämän tenofoviiridisoproksiilin vuoksi valmisteen käyttöä on vältettävä, jos potilas käyttää samanaikaisesti tai on hiljattain käyttänyt jotakin munuaistoksista lääkevalmistetta. Esimerkkejä tällaisista lääkeaineista ovat asikloviiri, sidofoviiri, gansikloviiri, valasikloviiri, valgansikloviiri, aminoglykosidit (esim. gentamysiini) ja tulehduskipulääkkeet suurina annoksina tai useiden tulehduskipulääkkeiden samanaikainen käyttö (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Doraviriiniin, lamivudiiniin ja tenofoviiridisoproksiiliin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Doraviriini
Doraviriinilla 100 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta niiden lääkevalmisteiden pitoisuuksiin plasmassa, joiden imeytyminen ja/tai eliminoituminen tapahtuu kuljettajaproteiinien avulla tai jotka metaboloituvat CYP-entsyymien välityksellä.

Doraviriinin ja CYP3A:n herkän substraatin, midatsolaamin, samanaikainen käyttö pienenensi kuitenkin midatsolaamialtistusta 18 %, mikä viittaa siihen, että doraviriini saattaa olla CYP3A:n heikko induktori. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos doraviriinia annetaan yhdessä CYP3A:n herkkien substraattien kanssa, joilla on myös kapea terapeuttinen pitoisuusalue (tällaisia ovat esimerkiksi takrolimuusi ja sirolimuusi).

Lamivudiini
Lamivudiini ei estä eikä indusoi CYP-entsyymien toimintaa.

Tenofoviiri
In vitro ‑testien ja tenofoviirin tunnetun eliminoitumistien perusteella CYP-entsyymien kautta välittyvien tenofoviirin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni.

Yhteisvaikutustaulukko

Taulukkoon 1 on kerätty varmistettuja ja muita voimakkaita Delstrigo-valmisteen yksittäisten aineosien ja muiden lääkeaineiden yhteisvaikutuksia, mutta luettelo ei ole täydellinen (suureneminen on merkitty ↑, pieneneminen on merkitty ↓ ja ei muutosta on merkitty ↔). Kohdissa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka on lisätietoja muiden lääkevalmisteiden mahdollisista yhteisvaikutuksista tenofoviiridisoproksiilin tai lamivudiinin kanssa.

Taulukko 1: Delstrigo-valmisteen yksittäisten aineosien yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja doraviriinin käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 3000 raskauden ensimmäisestä kolmanneksesta) yksittäisen vaikuttavan aineen, lamivudiinin, käytöstä muihin antiretroviruslääkkeisiin yhdistettynä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan toksisuuteen. Kohtalaisen laajat tiedot (300−1000 raskaudesta) tenofoviiridisoproksiilin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät viittaa epämuodostumia aiheuttavaan vaikutukseen eivätkä sikiötoksisuuteen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Antiretroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri
Raskauden aikana antiretroviruslääkkeille altistuneiden äitien ja lasten voinnin seuraamista varten on perustettu antiretroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri (Antiretroviral Pregnancy Registry). Lääkäreitä kehotetaan ilmoittamaan potilaat tähän rekisteriin.

Doraviriinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Tenofoviiridisoproksiililla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lamivudiinilla tehdyissä eläinkokeissa kaniineilla todettiin varhaisten alkiokuolemien lisääntymistä mutta tätä vaikutusta ei havaittu rotilla (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Lamivudiinin on todettu läpäisevän ihmisen istukan. Lamivudiini voi estää solujen DNA:n kahdentumista (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tunneta.

Varmuuden vuoksi Delstrigo-valmisteen käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö doraviriini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet doraviriinin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Lamivudiinihoitoa saaneiden äitien imettämien vastasyntyneiden/imeväisten elimistössä on todettu lamivudiinia. Tiedot yli 200:sta äiti–lapsiparista, jotka saivat hoitoa HIV-infektioon, osoittavat, että lamivudiinia HIV-infektioon saaneiden äitien imettämien lasten lamivudiinipitoisuudet seerumissa ovat hyvin pieniä (< 4 % äidin seerumin lääkeainepitoisuudesta) ja laskevat progressiivisesti määritysrajan alapuolelle siihen mennessä, kun rintamaitoa saaneet lapset saavuttavat 24 viikon iän. Lamivudiinin turvallisuudesta ei ole tietoja alle kolmen kuukauden ikäisten lasten hoidossa.

Tenofoviiri erittyy ihmisen rintamaitoon. Ei ole riittävästi tietoja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen.

On suositeltavaa, että HIV-infektion saaneet naiset eivät imetä lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi.

Hedelmällisyys

Käytettävissä ei ole tietoja Delstrigo-valmisteen vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeissa doraviriinilla, lamivudiinilla tai tenofoviiridisoproksiililla ei ollut haitallista vaikutusta hedelmällisyyteen altistustasoilla, jotka olivat suurempia kuin suositellun kliinisen annoksen aikaansaama altistus ihmisillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Delstrigo-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Delstrigo-hoidon aikana on esiintynyt väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan ajokykyä tai koneidenkäyttökykyä.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, jotka tehtiin doraviriinilla ja kahdella nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjällä (NRTI-valmisteet), yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat pahoinvointi (4 %) ja päänsärky (3 %).

Haittavaikutustaulukko

Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT ja DRIVE AHEAD) doraviriinilla ja kahdella NRTI-valmisteella havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000) tai hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 2: Tiivistelmä doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmään liitetyistä haittavaikutuksista

Immuunireaktiovaatio-oireyhtymä

Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia infektioita vastaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimimet).

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoositapauksia on raportoitu käytettäessä tenofoviiridisoproksiilia yksinään tai yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Potilailla, joilla on altistavia tekijöitä, kuten potilailla, joilla on dekompensoitu maksasairaus, tai potilailla, jotka saavat samanaikaisesti maitohappoasidoosia tunnetusti indusoivia lääkevalmisteita, on suurentunut vaikean, myös kuolemaan johtavan, maitohappoasidoosin riski tenofoviiridisoproksiilihoidon aikana.

Pediatriset potilaat

Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin avoimessa tutkimuksessa (IMPAACT 2014 [tutkimussuunnitelma 027]) viikkoon 48 mennessä 45:llä iältään 12 – alle 18-vuotiaalla HIV-1-infektoituneella pediatrisella potilaalla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio tai jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa. Pediatrisilla tutkittavilla havaittu turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisillakin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Doraviriini

Mahdollisista doraviriinin yliannostukseen liittyvistä akuuteista oireista ja löydöksistä ei ole tietoja.

Lamivudiini

Koska vain merkityksetön määrä lamivudiinia poistui (4 tunnin) hemodialyysissä, jatkuvassa peritoneaalidialyysissä ja automaattisessa peritoneaalidialyysissä, ei tiedetä, olisiko jatkuvasta hemodialyysistä kliinistä hyötyä lamivudiinin yliannostapauksessa.

Tenofoviiridisoproksiili

Tenofoviiridisoproksiili poistuu tehokkaasti hemodialyysissä, ja uuttokerroin on noin 54 %. Kun tenofoviiridisoproksiilia annettiin 245 mg kerta-annoksena, neljän tunnin hemodialyysissä poistui noin 10 % annetusta tenofoviiriannoksesta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, ATC‑koodi: J05AR24

Vaikutusmekanismi

Doraviriini
Doraviriini on pyridonirakenteinen ei-nukleosidinen HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin estäjä. Se estää ei-kilpailevasti HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin (RT) toimintaa ja estää näin HIV‑1:n replikaation. Doraviriini ei estä ihmisen solujen DNA-polymeraaseja α, ß, eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Lamivudiini
Lamivudiini on nukleosidianalogi. Solun sisällä lamivudiini fosforyloituu aktiiviseksi 5´‑trifosfaattimetaboliitiksi, lamivudiinitrifosfaatiksi (3TC-TP). Lamivudiinitrifosfaatin pääasiallinen vaikutusmekanismi on käänteiskopioijaentsyymin (RT) esto, joka perustuu DNA-ketjun katkeamiseen, kun nukleotidianalogi on kiinnittynyt viruksen DNA:han.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviiridisoproksiili on asyklinen nukleosidifosfonaatti, adenosiinimonofosfaatin diesterianalogi. Tenofoviiridisoproksiili muuttuu aluksi tenofoviiriksi diesterin hydrolyysin kautta, ja sen jälkeen solujen entsyymien katalysoimat fosforylaatiot muuttavat sen tenofoviiridifosfaatiksi.
Tenofoviiridifosfaatti estää HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin toimintaa kilpailemalla luonnollisen substraatin, deoksiadenosiini-5´-trifosfaatin, kanssa, ja sitouduttuaan DNA:han se päättää DNA-ketjun. Tenofoviiridifosfaatti on nisäkkäiden DNA-polymeraasien α, β ja mitokondrion DNA-polymeraasin γ heikko estäjä.

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Doraviriini
Doraviriinin EC₅₀-arvo oli 12,0 ± 4,4 nM HIV‑1:n villin tyypin laboratoriokantoja vastaan, kun sitä testattiin sataprosenttisessa normaalissa ihmisen seerumissa MT4-GFP-reportterisoluja käyttäen. Doraviriini tehosi laajaan valikoimaan primaarisia HIV‑1-isolaatteja (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), ja EC₅₀-arvot sijoittuivat välille 1,2–10,0 nM. Doraviriinilla ei ollut antagonistista antiviraalista vaikutusta, kun sitä käytettiin yhdessä lamivudiinin ja tenofoviiridisoproksiilin kanssa.

Lamivudiini
Lamivudiinin antiviraalista tehoa HIV‑1-kantoja vastaan arvioitiin standardeja herkkyysmääritysmenetelmiä käyttäen useissa solulinjoissa, joihin kuului myös monosyyttejä ja perifeerisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC). EC₅₀-arvojen vaihteluväli oli 0,003–15 mikroM (1 mikroM = 0,23 mikrogrammaa/ml). Lamivudiinin EC₅₀-arvojen mediaanit HIV‑1:n alaryhmien A−G viruksia ja O‑ryhmän viruksia (n = 3, paitsi alaryhmässä B n = 2) vastaan olivat 60 nM (vaihteluväli: 20–70 nM), 35 nM (vaihteluväli: 30–40 nM), 30 nM (vaihteluväli: 20–90 nM), 20 nM (vaihteluväli: 3–40 nM), 30 nM (vaihteluväli: 1–60 nM), 30 nM (vaihteluväli: 20–70 nM), 30 nM (vaihteluväli: 3–70 nM) ja 30 nM (vaihteluväli: 20–90 nM). Kroonisen hepatiitti C ‑infektion hoidossa käytettävä ribaviriini (50 mikroM) heikensi lamivudiinin tehoa HIV‑1:tä vastaan 3,5-kertaisesti MT-4-soluissa.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviirin antiviraalista tehoa HIV‑1:n laboratorioisolaatteja ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin T‑lymfoblastoidisolulinjoissa, primaarisissa monosyytti-makrofagisoluissa ja perifeerisen veren lymfosyyteissä. Tenofoviirin EC₅₀-arvot olivat alueella 0,04–8,5 mikroM. Tenofoviiri tehosi soluviljelmässä HIV‑1:n alatyyppeihin A, B, C, D, E, F, G ja O (EC₅₀-arvojen vaihteluväli 0,5‑2,2 mikroM).

Resistenssi

Soluviljelmässä

Doraviriini
Soluviljelmässä, joka aloitettiin eri lähteistä peräisin olevilla ja eri alatyyppeihin kuuluvilla villin tyypin HIV‑1-kannoilla, valikoitui doraviriinille resistenttejä kantoja ja myös NNRTI-lääkkeille resistenttejä HIV‑1-kantoja. Havaittuja ilmaantuneita aminohapposubstituutioita käänteiskopioijaentsyymissä olivat: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L ja Y318F. V106A-, V106M-, V108I-, H221Y-, F227C-, M230I-, P236L- ja Y318F-substituutiot heikensivät herkkyyttä doraviriinille 3,4–70-kertaisesti. Y318F-substituutio yhdessä V106A-, V106M-, V108I- tai F227C-substituution kanssa heikensi herkkyyttä doraviriinille enemmän kuin pelkkä Y318F, joka heikensi herkkyyttä doraviriinille 10-kertaisesti. Yleisiä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (K103N, Y181C) ei valikoitunut in vitro ‑tutkimuksessa. V106A (kerrannaismuutos noin 19) oli ensimmäinen ilmaantunut substituutio alatyypin B viruksessa ja V106A tai M alatyyppien A ja C viruksissa. Myöhemmin V106-substituutioiden lisäksi ilmaantui F227(L/C/V) tai L234I (kaksoismutantteja, joihin liittynyt kerrannaismuutos oli > 100).

Lamivudiini
Lamivudiinille resistenttejä HIV‑1-variantteja on valikoitunut soluviljelmässä ja lamivudiinihoitoa saaneilla potilailla. Genotyyppinen analyysi osoitti, että resistenssi johtui spesifisestä aminohapposubstituutiosta HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymin kodonissa 184, jossa metioniini oli vaihtunut joko isoleusiiniksi tai valiiniksi (M184V/I).

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviirilla valikoituneet HIV‑1-isolaatit ilmensivät K65R-substituutiota HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä ja herkkyyden tenofoviirille todettiin alentuneen 2–4-kertaisesti. Lisäksi K70E-substituutio HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä on valikoitunut tenofoviirilla, ja siihen liittyy lievästi alentunut herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, lamivudiinille ja tenofoviirille.

Kliinisissä tutkimuksissa

Aiemmin hoitamattomat aikuiset potilaat
Doraviriini
Vaiheen 3 tutkimuksissa, DRIVE-FORWARD- ja DRIVE-AHEAD, joihin osallistui aiemmin hoitamattomia potilaita (n = 747), poissulkukriteereihin kuuluivat seuraavat NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Seuraava de novo ‑resistenssi todettiin resistenssianalyysin alaryhmässä (potilaat, joiden HIV‑1-RNA-määrä oli yli 400 kopiota/ml, kun hoito todettiin virologisesti tehottomaksi tai kun potilaat keskeyttivät hoidon ennenaikaisesti, ja joiden resistenssitiedot olivat käytettävissä).

Taulukko 3. Resistenssin kehittyminen viikkoon 96 asti potilailla, joilla hoito oli osoittautunut virologisesti tehottomaksi, ja hoidon varhaisessa vaiheessa keskeyttäneillä potilailla

Ilmaantuneisiin doraviriiniresistenssiin liittyneisiin substituutioihin RT-entsyymissä kuului yksi tai useampia seuraavista: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R ja Y318Y/F.

Aikuiset tutkittavat, joilla oli saavutettu virologinen suppressio
DRIVE-SHIFT-tutkimukseen osallistuneilla potilailla (N = 670) oli saavutettu virologinen suppressio eivätkä he olleet aiemmin saaneet hoitoja, jotka olivat epäonnistuneet (ks. kohta Kliiniset kokemukset). Dokumentoitu puuttuva genotyyppinen resistenssi (ennen ensimmäisen hoidon aloittamista) doraviriinille, lamuvidiinille ja tenofoviirille oli eräs sisäänottokriteeri potilailla, jotka vaihtoivat hoitoa proteaasin tai integraasin estäjään pohjautuvasta hoito-ohjelmasta. Poissulkevat NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot on lueteltu edellä (DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD) lukuun ottamatta käänteiskopioijaentsyymin substituutioita K103N, G190A ja Y181C (hyväksyttiin DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa). Ennen hoitoa tehtyä dokumentoitua resistenssin genotyypitystä ei edellytetty potilailta, jotka vaihtoivat hoitoa NNRTI-pohjaisesta hoito-ohjelmasta.

Kliinisessä DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa yhdellekään tutkittavalle ei kehittynyt genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä doraviriinia, lamivudiinia tai tenofoviiridisoproksiilia vastaan Delstrigo-hoidon ensimmäisten 48 viikon aikana (välittömästi hoitoa vaihtaneet, N = 447) tai ensimmäisten 24 viikon aikana (viiveellä hoitoa vaihtaneet, N = 209). Yhdelle tutkittavalle kehittyi käänteiskopioijaentsyymin M184M/I-mutaatio ja fenotyyppinen resistenssi lamivudiinia ja emtrisitabiinia vastaan lähtötilanteen hoito-ohjelman aikana. Yhdelläkään 24 tutkittavasta (11 tutkittavaa välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmässä ja 13 tutkittavaa viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmässä), joilla oli lähtötilanteessa NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (käänteiskopioijaentsyymin mutaatioita K103N, G190A tai Y181C), hoitoa ei todettu virologisesti tehottomaksi viikkoon 48 mennessä tai hoidon keskeyttämisen ajankohtana.

Pediatriset tutkittavat
Kliinisessä IMPAACT 2014 ­-tutkimuksessa (tutkimussuunnitelma 027) yksikään tutkittava, jolla oli lähtötilanteessa saavutettu virologinen suppressio, ei täyttänyt resistenssianalyysin kriteereitä. Yksi aiemmin hoitamaton tutkittava, jonka kohdalla tutkimussuunnitelmassa mainitut virologisen tehottomuuden kriteerit (määritelmänä plasmasta tehdyn HIV-1-RNA-testin tulos 2 peräkkäisellä kerralla ≥ 200 kopiota/ml) täyttyivät viikon 24 kohdalla tai sen jälkeen, arvioitiin resistenssin kehittymisen suhteen; tutkittavalla ei todettu ilmenneen genotyyppistä eikä fenotyyppistä resistenssiä doraviriinia, lamivudiinia tai tenofoviiria vastaan.

Ristiresistenssi

Merkittävää ristiresistenssiä ei ole osoitettu doraviriinille resistenttien HIV‑1-varianttien ja lamivudiinin/emtrisitabiinin tai tenofoviirin välillä eikä lamivudiinille tai tenofoviirille resistenttien varianttien ja doraviriinin välillä.

Doraviriini
Doraviriinia on tutkittu pienessä NNRTI-resistenttien potilaiden ryhmässä (K103N n = 7, G190A n = 1). Kaikkien potilaiden virusmäärä laski tasolle < 40 kopiota/ml viikkoon 48 mennessä. NNRTI-resistenssiin liittyvien eri substituutioiden aiheuttamalle lääkeherkkyyden heikkenemiselle, joka johtaa kliinisen tehon heikkenemiseen, ei ole asetettu raja-arvoa.

HIV‑1:n laboratoriokannoissa, joissa on yleisiä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita, K103N, Y181C, tai K103N/Y181C-substituutioita RT-entsyymissä, herkkyys doraviriinille on heikentynyt alle 3‑kertaisesti villin tyypin virukseen verrattuna arvioituna sataprosenttisessa normaalissa ihmisen seerumissa. In vitro ‑tutkimuksissa doraviriini kykeni estämään NNRTI-resistenssiin liittyviä substituutioita K103N, Y181C ja G190A kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina.

Herkkyyttä doraviriinille arvioitiin 10-prosenttisessa naudan sikiön seerumissa (foetal bovine serum, FBS) 96 erilaisen kliinisen isolaatin kokoelmassa, jossa oli NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita. Kliinisissä isolaateissa, joissa oli Y188L-substituutio tai V106-substituutioita yhdistyneenä A98G-, H221Y-, P225H-, F227C- tai Y318F-substituutioon, herkkyys doraviriinille oli heikentynyt yli satakertaisesti. Muiden substituutioiden aikaansaama kerrannaismuutos oli 5–10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Ei tiedetä, onko herkkyyden 5–10-kertaisella heikkenemisellä kliinistä merkitystä.

Hoidon aikana ilmaantuneet doraviriiniresistenssiin liittyvät substituutiot saattavat aiheuttaa ristiresistenssiä efavirentsiä, rilpiviriiniä, nevirapiinia ja etraviriinia vastaan. Keskeisissä tutkimuksissa yhteensä kahdeksalle potilaalle kehittyi voimakas doraviriiniresistenssi, ja heistä kuudella oli fenotyyppinen resistenssi efavirentsiä ja nevirapiinia ja kolmella rilpiviriiniä vastaan ja kolmella osittainen resistenssi etraviriiniä vastaan Monogram Phenosense ‑analyysin perusteella.

Lamivudiini
Nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) välillä on havaittu ristiresistenssiä. Lamivudiiniresistenssiin liittyvä substituutio M184I/V aiheuttaa resistenssiä emtrisitabiinia vastaan. Lamivudiinille resistentit HIV‑1-mutantit olivat resistenttejä myös didanosiinille (ddI). Joillekin tsidovudiinin ja didanosiinin yhdistelmähoitoa saaneille potilaille on ilmaantunut useille käänteiskopioijaentsyymin estäjille, myös lamivudiinille, resistenttejä isolaatteja.

Tenofoviiridisoproksiili
Nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) välillä on havaittu ristiresistenssiä. Tenofoviirilla valikoitunut K65R-substituutio HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä on valikoitunut myös joillakin abakaviiri- tai didanosiinihoitoa saaneilla HIV‑1-potilailla. HIV‑1-isolaateissa, joissa oli K65R-substituutio, havaittiin alentunut herkkyys myös emtrisitabiinille ja lamivudiinille. Siksi näiden NRTI-lääkkeiden välillä voi esiintyä ristiresistenssiä, jos potilaan viruksessa on K65R-substituutio. Tenofoviiridisoproksiilin kliinisen käytön yhteydessä valikoituneeseen K70E-substituutioon liittyy alentunut herkkyys abakaviirille, didanosiinille, emtrisitabiinille, lamivudiinille ja tenofoviirille. Potilailta (n = 20), joiden HIV‑1-virus ilmensi keskimäärin kolmea tsidovudiiniresistenssiin liittyvistä käänteiskopioijaentsyymin aminohapposubstituutiosta (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F tai K219Q/E/N), saaduissa HIV‑1-isolaateissa herkkyys tenofoviirille oli alentunut 3,1-kertaisesti. Niillä potilailla, joiden virus ilmensi käänteiskopioijaentsyymin L74V-substituutiota mutta ei tsidovudiiniresistenssiin liittyviä substituutioita (n = 8), vaste tenofoviiridisoproksiilihoitoon oli heikentynyt. Tietoja on vain rajallisesti potilaista, joilla oli HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä Y115F-substituutio (n = 3), Q151M-substituutio (n = 2) tai T69-insertio (n = 4), ja heillä kaikilla oli heikentynyt hoitovaste kliinisissä tutkimuksissa.

Kliiniset kokemukset

Aiemmin hoitamattomat aikuiset potilaat
Doraviriinin teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, vaikuttavalla vertailuaineella tehdyn kolmannen vaiheen monikeskustutkimuksen (DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD) 96 viikon tulosten analyyseihin HIV‑1-infektioituneista potilaista, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkkeitä (n = 1494). NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot (ks. kohta Resistenssi) kuuluivat tutkimusten poissulkukriteereihin.

DRIVE-FORWARD-tutkimuksessa satunnaistettiin 766 tutkittavaa, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko doraviriinia 100 mg tai darunaviiria + ritonaviiria 800 + 100 mg kerran vuorokaudessa, ja näitä kumpaakin annettiin yhdessä emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän (FTC/TDF) tai abakaviiri/lamivudiini-yhdistelmän (ABC/3TC) kanssa tutkijan valinnan mukaan. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 33 vuotta (vaihteluväli 18–69 vuotta), 86 %:lla CD4-positiivisten T-solujen määrä oli yli 200 solua/mm³, 84 % oli miehiä, 27 % oli muita kuin valkoihoisia, 4 %:lla oli samanaikaisesti hepatiitti B ja/tai hepatiitti C ‑infektio, 10 %:lla oli todettu AIDS, 20 %:lla HIV‑1-RNA-määrä oli yli 100 000 kopiota/ml, 13 % sai ABC/3TC-hoitoa ja 87 % sai FTC/TDF-hoitoa. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä.

DRIVE-AHEAD-tutkimuksessa satunnaistettiin 728 potilasta, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ‑yhdistelmää tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili (EFV/FTC/TDF) ‑yhdistelmää kerran vuorokaudessa. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 31 vuotta (vaihteluväli 18−70 vuotta), 85 % oli miehiä, 52 % oli muita kuin valkoihoisia, 3 %:lla oli samanaikaisesti hepatiitti B tai hepatiitti C ‑infektio, 14 %:lla oli todettu AIDS, 21 %:lla HIV‑1-RNA-määrä oli > 100 000 kopiota/ml ja 12 %:lla CD4-positiivisten T-solujen määrä oli < 200 solua/mm³. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä.

Taulukossa 4 ovat viikon 48 ja viikon 96 tulokset DRIVE-FORWARD- ja DRIVE-AHEAD-tutkimuksista. Doraviriinipohjaisten hoito-ohjelmien teho oli yhdenmukainen kaikissa demografisissa ja lähtötilanteen ennustetekijöiden mukaisissa ryhmissä.

Taulukko 4: Tehoa osoittava vaste (< 40 kopiota/ml, Snapshot-menettely) keskeisissä tutkimuksissa

Aikuiset tutkittavat, joilla oli saavutettu virologinen suppressio
Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (DRIVE-SHIFT) hoidon vaihtamisen tehoa arvioitiin aikuisilla HIV‑1-potilailla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio. Lähtötilanteen hoito, jonka muodostivat kaksi nukleosidista käänteiskopioijaentsyymin estäjää yhdistelmänä ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostetun proteaasinestäjän tai kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin tai NNRTI-lääkkeen kanssa, vaihdettiin Delstrigo-hoitoon. Edellytyksenä oli, että tutkittavilla oli saavutettu lähtötilanteen hoidolla virologinen suppressio (HIV‑1‑RNA-määrä < 40 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista eikä heillä ollut aiemmin ollut virologisesti tehottomiksi todettuja hoitoja eikä heillä dokumentoidusti ollut käänteiskopioijaentsyymin substituutioita, jotka aiheuttavat resistenssin doraviriinia, lamivudiinia ja tenofoviiria vastaan (ks. kohta Resistenssi). Tutkittavat satunnaistettiin joko vaihtamaan Delstrigo-hoitoon lähtötilanteessa [N = 447, välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmä (ISG)] tai jatkamaan lähtötilanteen hoito-ohjelmaa viikkoon 24 asti, jolloin heidät vaihdettiin saamaan Delstrigo-hoitoa [N = 223, viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmä (DSG)]. Lähtötilanteessa tutkittavien mediaani-ikä oli 43 vuotta, 16 % tutkittavista oli naisia ja 24 % oli muita kuin valkoihoisia.

DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa välittömästi Delstrigo-hoitoon vaihtaminen osoittautui vertailukelpoiseksi viikolla 48 verrattuna lähtötilanteen hoidon jatkamiseen viikolla 24, mikä arvioitiin niiden tutkittavien osuutena, joilla HIV‑1‑RNA-määrä oli < 40 kopiota/ml. Hoitotulokset on esitetty taulukossa 5. Tutkimusviikolla 24 vertailussa havaittiin yhdenmukaiset tulokset kussakin hoitoryhmässä.

Taulukko 5: Tehoa koskeva vaste (Snapshot-menettely) DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa

Haittavaikutuksista johtunut hoidon keskeyttäminen

DRIVE-AHEAD-tutkimuksessa pienempi osa Delstrigo-ryhmän potilaista (3,0 %) kuin EFV/FTC/TDF-ryhmän potilaista (6,6 %) keskeytti hoidon haittatapahtuman vuoksi viikkoon 48 mennessä.

Pediatriset potilaat

DOR/3TC/TDF-yhdistelmän tehoa arvioitiin avoimessa, yksiryhmäisessä tutkimuksessa 12 – alle 18-vuotiailla HIV-1-infektoituneilla pediatrisilla potilailla (IMPAACT 2014 [tutkimussuunnitelma 027]).

Tutkittavien mediaani-ikä oli lähtötilanteessa 15 vuotta (vaihteluväli 12–17 v), 58 % oli tyttöjä, 78 % oli aasialaisia ja 22 % oli mustaihoisia, ja CD4-positiivisten T-solujen määrän mediaani oli 713 solua/mm³ (vaihteluväli 84–1 397). Tutkittavista, joilla oli saavutettu virologinen suppressio, suppressio säilyi DOR/3TC/TDF-hoitoon siirtymisen jälkeen viikon 24 kohdalla 95 %:lla (41/43) (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml) ja viikon 48 kohdalla 93 %:lla tutkittavista (40/43) (HIV-1-RNA-määrä < 50 kopiota/ml).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Delstrigo-valmisteen käytöstä ihmisen immuunikatoviruksen 1 (HIV-1:n) aiheuttaman infektion hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Kun terveille tutkittaville (N = 24) annettiin kerta-annoksena tyhjään mahaan yksi tabletti doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmävalmistetta, doraviriini-, lamivudiini- ja tenofoviirialtistus oli samantasoinen kuin annettaessa doraviriinia (100 mg:n tabletteina) + lamivudiinia (300 mg:n tabletteina) + tenofoviiridisoproksiilia (245 mg:n tabletteina). Kun terveille tutkittaville annettiin yksi Delstrigo-tabletti runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, doraviriinin C₂₄-arvo suureni 26 % mutta AUC- ja C_max-arvot eivät muuttuneet merkittävästi. Lamivudiinin C_max-arvo pieneni 19 %, kun sitä annettiin runsasrasvaisen aterian yhteydessä, mutta AUC ei muuttunut merkittävästi. Tenofoviirin C_max pieneni 12 % ja AUC suureni 27 %, kun sitä annettiin runsaasti rasvaa sisältäneen aterian yhteydessä. Nämä farmakokineettiset erot eivät ole kliinisesti merkityksellisiä.

Doraviriini
Doraviriinin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla ja HIV‑1-potilailla. Doraviriinin farmakokinetiikka on HIV‑1-potilailla samanlainen kuin terveillä tutkittavilla. Vakaa tila saavutettiin yleensä päivään 2 mennessä, kun valmiste annettiin kerran vuorokaudessa, ja AUC_0-24-, C_max- ja C₂₄-arvojen kumuloitumissuhteet sijoittuivat välille 1,2–1,4. Alla ovat doraviriinin vakaan tilan aikaiset farmakokineettiset arvot populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella, kun doraviriinia annetaan HIV‑1-potilaille 100 mg kerran vuorokaudessa.

Imeytyminen

Suun kautta annettaessa huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua annoksesta. Doraviriinin arvioitu absoluuttinen hyötyosuus on noin 64 % 100 mg:n tabletin jälkeen.

Jakautuminen

Laskimoon annetun mikroannoksen perusteella doraviriinin jakautumistilavuus on 60,5 litraa. Doraviriini sitoutuu plasman proteiineihin noin 76-prosenttisesti.

Biotransformaatio

In vitro ‑tietojen perusteella doraviriini metaboloituu ensisijaisesti CYP3A-entsyymin välityksellä.

Eliminaatio

Doraviriini
Doraviriinin terminaalinen puoliintumisaika (t_1/2) on noin 15 tuntia. Doraviriini eliminoituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin katalysoiman oksidatiivisen metabolian välityksellä. Muuttumattoman lääkeaineen erittyminen sappeen saattaa edistää doraviriinin eliminoitumista, mutta tätä eliminoitumistietä ei pidetä merkittävänä. Muuttumattoman lääkeaineen erittyminen virtsaan on vähäistä.

Lamivudiini
Suun kautta annettu lamivudiini imeytyy nopeasti ja jakautuu laaja-alaisesti. Kun lamivudiinia annettiin 60 terveelle tutkittavalle toistuvina annoksina suun kautta 300 mg kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan, vakaan tilan aikainen C_max-arvo (C_max,ss) oli 2,04 ± 0,54 mikrog/ml (keskiarvo ± SD) ja vakaan tilan aikainen 24 tunnin AUC-arvo (AUC_24,ss) oli 8,87 ± 1,83 mikrog•h/ml. Sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä. Noin 71 % laskimoon annetusta lamivudiiniannoksesta erittyy muuttumattomana lääkeaineena virtsaan. Metaboloitumisella on vain vähäinen merkitys lamivudiinin eliminoitumistienä. Ainoa tunnettu metaboliitti ihmisillä on trans-sulfoksidimetaboliitti (noin 5 % suun kautta annetusta annoksesta 12 tunnin kuluttua). Useimmissa kerta-annostutkimuksissa eliminoitumisen puoliintumisajan (t_½) keskiarvo oli 5–7 tuntia HIV‑1-potilailla tai terveillä tutkittavilla, joista otettiin seeruminäytteitä 24 tunnin ajan annoksen jälkeen. HIV‑1-potilailla kokonaispuhdistuma oli 398,5 ± 69,1 ml/min (keskiarvo ± SD).

Tenofoviiridisoproksiili
Kun HIV‑1-potilaille annettiin 245 mg tenofoviiridisoproksiilia kerta-annoksena tyhjään mahaan, maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin tunnin kuluessa. C_max-arvo oli 0,30 ± 0,09 mikrog/ml ja AUC-arvo 2,29 ± 0,69 mikrog•h/ml. Suun kautta annetusta tenofoviiridisoproksiilista peräisin olevan tenofoviirin hyötyosuus on tyhjään mahaan annettaessa noin 25 %. Alle 0,7 % tenofoviirista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro pitoisuusalueella 0,01–25 mikrog/ml. Noin 70–80 % laskimoon annetusta tenofoviiriannoksesta erittyy muuttumattomana lääkeaineena virtsaan 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tenofoviiri eliminoituu glomerulussuodatuksen ja munuaistiehyissä tapahtuvan aktiivisen erittymisen välityksellä, ja aikuisilla, joiden kreatiniinipuhdistuma on yli 80 ml/min, munuaispuhdistuma on 243,5 ± 33,3 ml/min (keskiarvo ± SD). Suun kautta annetun tenofoviirin terminaalinen puoliintumisaika on noin 12–18 tuntia. In vitro ‑tutkimukset ovat osoittaneet, etteivät tenofoviiridisoproksiili ja tenofoviiri ole CYP450-entsyymien substraatteja.

Munuaisten vajaatoiminta

Doraviriini
Doraviriinin erittyminen munuaisten kautta on vähäistä. Kun kahdeksaa tutkittavaa, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattiin kahdeksaan tutkittavaan, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, doraviriinialtistus oli kerta-annoksen jälkeen vajaatoimintaa sairastaneilla 31 % suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi tutkittavista, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) oli 17−317 ml/min, osoitti, ettei munuaisten toiminnalla ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta doraviriinin farmakokinetiikkaan. Lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden eikä dialyysipotilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lamivudiini
Lamivudiinitutkimukset osoittavat, että potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, lamivudiinin pitoisuus plasmassa (AUC) suurenee pienentyneen puhdistuman vuoksi. Lamivudiinia koskevien tietojen perusteella Delstrigo-valmistetta ei suositella potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 50 ml/min.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviirin farmakokineettiset parametrit määritettiin tenofoviiridisoproksiilin 245 mg:n kerta-annoksen jälkeen 40 aikuiselta, joilla ei ollut HIV-infektiota mutta joilla oli eriasteinen munuaisten vajaatoiminta lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma-arvon perusteella (normaali munuaisten toiminta: CrCl > 80 ml/ml, lievä vajaatoiminta: CrCl = 50–79 ml/min, kohtalainen vajaatoiminta: CrCl = 30−49 ml/min ja vaikea vajaatoiminta: CrCl = 10–29 ml/min). Verrattuna tutkittaviin, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CrCl > 80) ja joilla tenofoviirialtistuksen keskiarvo (%CV) oli 2185 (12 %) ng•h/ml, altistus suureni lievässä munuaisten vajaatoiminnassa tasolle 3064 (30 %) ng•h/ml, kohtalaisessa vajaatoiminnassa tasolle 6009 (42 %) ng•h/ml ja vaikeassa vajaatoiminnassa tasolle 15 985 (45 %) ng•h/ml.

Tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu aikuisilla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 10 ml/min ja jotka eivät saa hemodialyysihoitoa, eikä loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla potilailla, jotka saavat peritoneaalidialyysihoitoa tai muuta dialyysihoitoa.

Maksan vajaatoiminta

Doraviriini
Doraviriini metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Doraviriinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun kahdeksaa tutkittavaa, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (luokiteltu Child-Pugh-luokkaan B pääasiassa kohonneiden enkefalopatia- ja askiites-pisteiden vuoksi), verrattiin kahdeksaan tutkittavaan, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Lamivudiini
Lamivudiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu kohtalaista tai vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksan toiminnan heikkeneminen ei muuttanut farmakokineettisiä parametrejä. Lamivudiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on kompensoitumaton maksasairaus.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviirin farmakokinetiikkaa on arvioitu 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannoksen jälkeen terveillä tutkittavilla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta. Tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä.

Pediatriset potilaat

Keskimääräinen altistus doraviriinille 54 pediatrisella potilaalla (ikä 12 v – alle 18 v, paino vähintään 35 kg), jotka saivat doraviriinia tai doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiilihoitoa IMPAACT 2014 -tutkimuksessa (tutkimussuunnitelma 027), oli samankaltainen kuin aikuisilla, jotka saivat doraviriinia tai doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiilihoitoa. Doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän annon jälkeen altistukset lamivudiinille ja tenofoviirille olivat pediatrisilla tutkittavilla samankaltaiset kuin aikuisilla lamivudiinin ja tenofoviiridisoproksiilin annon jälkeen (taulukko 6).

Taulukko 6: Doraviriinin, lamivudiinin ja tenofoviirin vakaan tilan farmakokinetiikka doraviriinin tai doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän annon jälkeen HIV-infektoituneilla pediatrisilla potilailla, ikä 12 v – alle 18 v ja paino vähintään 35 kg

Iäkkäät

Vaikka 65 vuotta täyttäneitä tutkittavia on ollut vain rajallinen määrä (n = 36), doraviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja 65 vuotta täyttäneiden ja alle 65-vuotiaiden tutkittavien välillä vaiheen 1 tutkimuksessa eikä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Lamivudiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla. Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sukupuoli

Doraviriinin, lamivudiinin ja tenofoviirin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja miesten ja naisten välillä.

Etninen tausta

Doraviriini
Doraviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä etniseen taustaan liittyviä eroja terveistä tutkittavista ja HIV‑1-potilaista tehdyn doraviriinin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Lamivudiini
Lamivudiinin farmakokinetiikassa ei ole merkittäviä eikä kliinisesti merkityksellisiä eroja eri etnisten ryhmien välillä.

Tenofoviiridisoproksiili
Muita etnisiä ryhmiä kuin valkoihoisia ei ollut riittävästi, jotta voitaisiin luotettavasti arvioida tenofoviiridisoproksiilin mahdollisia farmakokineettisiä eroja näiden ryhmien välillä.

Lisääntymistoksisuus

Doraviriini
Rotilla ja kaniineilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa doraviriinia annettiin suun kautta, ja altistustaso oli noin 9-kertainen (rotilla) tai 8-kertainen (kaniineilla) verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annostusta käytettäessä. Näissä tutkimuksissa ei havaittu alkion- tai sikiönkehitykseen (rotilla ja kaniineilla) eikä pre-/postnataaliseen kehitykseen (rotilla) kohdistuvia vaikutuksia. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että doraviriini läpäisee istukan, ja tiineyden 20. päivänä sikiön plasman lääkeainepitoisuus oli suurimmillaan 40 % (kaniinit) tai 52 % (rotat) emon plasman lääkeainepitoisuudesta.

Suun kautta annettu doraviriini erittyi imettävien rottien maitoon, ja pitoisuus maidossa oli noin 1,5‑kertainen verrattuna emon plasman lääkeainepitoisuuteen.

Lamivudiini
Lamivudiini ei ollut teratogeeninen eläinkokeissa, mutta kaniineilla havaittiin varhaisten alkiokuolemien lisääntymistä systeemisillä altistustasoilla, jotka olivat suhteellisen pieniä ihmisen altistukseen verrattuna. Rotilla ei havaittu vastaavaa vaikutusta edes hyvin suurilla systeemisillä altistustasoilla.

Tenofoviiridisoproksiili
Rotilla ja kaniineilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen eikä sikiönkehitykseen kohdistuneita vaikutuksia. Tenofoviiridisoproksiili alensi kuitenkin elinkykyisyysindeksiä ja poikasten painoa peri‑postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisina annoksina.

Karsinogeneesi

Doraviriini
Suun kautta annetulla doraviriinilla tehdyt pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla eivät viitanneet karsinogeeniseen vaikutukseen arvioiduilla altistustasoilla, jotka olivat enintään 6-kertaisia (hiirillä) tai 7-kertaisia (rotilla) verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä.

Lamivudiini
Lamivudiinilla tehdyt pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla eivät viitanneet karsinogeeniseen vaikutukseen altistustasoilla, jotka olivat enintään 12-kertaisia (hiirillä) tai 57‑kertaisia (rotilla) verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä.

Tenofoviiridisoproksiili
Rotille ja hiirille suun kautta annetuilla annoksilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin vain pohjukaissuolikasvainten vähäistä ilmaantumista hiirillä erittäin suuria annoksia käytettäessä. Näillä kasvaimilla ei todennäköisesti ole merkitystä ihmisten hoidossa.

Mutageneesi

Doraviriini
Doraviriini ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo ‑testisarjoissa.

Lamivudiini
Lamivudiini oli mutageeninen hiiren lymfoomakokeessa L5178Y-solulinjassa ja klastogeeninen sytogeneettisessä testissä ihmisen lymfosyyttiviljelmässä. Lamivudiini ei ollut mutageeninen mikrobeilla tehdyssä mutageenisuustestissä, solujen transformaatiokokeessa in vitro, rotan mikrotumatestissä, rotan luuytimen sytogeneettisessä testissä eikä S-vaiheen ulkopuolisen DNA-synteesin (unscheduled DNA synthesis) testissä rotan maksassa.

Tenofoviiridisoproksiili
Tenofoviiridisoproksiili oli mutageeninen in vitro hiiren lymfoomakokeessa, ja tulos oli negatiivinen in vitro bakteereilla tehdyssä mutageenisuustestissä (Amesin testi). Hiiren mikrotumatestissä in vivo tulos oli negatiivinen, kun tenofoviiridisoproksiilia annettiin uroshiirille.

Vaikutus hedelmällisyyteen

Doraviriini
Doraviriini ei vaikuttanut rottien hedelmällisyyteen, paritteluun eikä varhaiseen alkionkehitykseen annoksina, joiden aikaansaama altistus oli enintään 7-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä.

Lamivudiini
Lamivudiini ei vaikuttanut uros- eikä naarasrottien hedelmällisyyteen.

Tenofoviiridisoproksiili
Rotilla ja kaniineilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen eikä sikiöön kohdistuneita vaikutuksia.

Toistuvien annosten toksisuus

Doraviriini
Doraviriinilla ei ollut toksisia vaikutuksia eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa.

Lamivudiini
Suuret lamivudiiniannokset eivät aiheuttaneet elintärkeisiin elimiin kohdistuneita toksisia vaikutuksia eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa. Suurimmilla annostasoilla havaittiin vähäisiä vaikutuksia maksan ja munuaisten toimintakokeissa ja joissakin tapauksissa maksan painon alenemista. Havaittuja kliinisesti merkittäviä vaikutuksia olivat veren punasolumäärän pieneneminen ja neutropenia.

Tenofoviiridisoproksiili
Rotilla, koirilla ja apinoilla tehdyissä toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa kliinistä altistusta vastaavilla tai sitä suuremmilla altistustasoilla havaittuja vaikutuksia, joilla voi olla merkitystä kliinisessä käytössä, olivat munuais- ja luustomuutokset ja seerumin fosfaattipitoisuuden pieneneminen. Toksiset luustovaikutukset diagnosoitiin osteomalasiaksi (apinoilla) ja luuntiheyden pienenemiseksi (rotilla ja koirilla). Nuorilla aikuisilla rotilla ja koirilla toksisia luustovaikutuksia havaittiin altistustasoilla, jotka olivat ≥ 5‑kertaisia lapsipotilaiden tai aikuisten potilaiden altistukseen verrattuna. Nuorilla infektoiduilla apinoilla toksisia luustovaikutuksia esiintyi hyvin suurilla altistustasoilla ihonalaisen annostelun jälkeen (≥ 40‑kertainen altistus verrattuna potilaiden altistukseen). Rotilla ja apinoilla tehtyjen tutkimusten löydökset viittasivat tutkittavaan aineeseen liittyvään fosfaatin vähentyneeseen imeytymiseen suolistosta ja mahdolliseen sekundaariseen luuntiheyden pienenemiseen.

Tabletin ydin

Kroskarmelloosinatrium (E468)
Hypromelloosiasetaattisuksinaatti
Magnesiumstearaatti (E470b)
Mikrokiteinen selluloosa (E460)
Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551)
Natriumstearyylifumaraatti

Kalvopäällyste

Karnaubavaha (E903)
Hypromelloosi (E464)
Keltainen rautaoksidi (E172)
Laktoosimonohydraatti
Titaanidioksidi (E171)
Triasetiini (E1518)

Ei oleellinen.

30 kuukautta.

Säilytä alkuperäisessä purkissa. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. Älä poista kuivatusainetta purkista. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

DELSTRIGO tabletti, kalvopäällysteinen
100/300/245 mg 30 kpl (1194,07 €)

PF-selosteen tieto

Jokaisessa pahvikotelossa on polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on polypropyleenistä valmistettu turvakorkki ja silikageeliä kuivatusaineena.

Saatavana ovat seuraavat pakkauskoot:

• 1 purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia
• 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, jokaisessa 30 kalvopäällysteistä tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen, soikea 21,59 mm x 11,30 mm tabletti, jossa on toisella puolella yhtiön logo ja merkintä 776 ja toisella puolella ei ole merkintöjä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

DELSTRIGO tabletti, kalvopäällysteinen
100/300/245 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR24

23.06.2023