Vertaa PF-selostetta

PIFELTRO tabletti, kalvopäällysteinen 100 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg doraviriinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 222 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kalvopäällysteinen tabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Pifeltro on tarkoitettu HIV-1-infektion hoitoon yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa aikuisille, joilla ei havaita eikä ole aikaisemmin havaittu viitteitä resistenssistä NNRTI-ryhmän lääkkeitä vastaan (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulisi aloittaa hoito.

Annostus ja antotapa

HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin tulee aloittaa hoito.

Annostus

Suositeltu annostus on yksi 100 mg:n tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Annoksen säätäminen
Jos Pifeltro-valmistetta käytetään yhdessä rifabutiinin kanssa, yksi 100 mg:n Pifeltro-tabletti on otettava kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Doraviriinin käyttöä samanaikaisesti muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden kanssa ei ole arvioitu, mutta doraviriinipitoisuuden pieneneminen on todennäköistä. Ellei samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden (esim. dabrafenibin, lesinuradin, bosentaanin, tioridatsiinin, nafsilliinin, modafiniilin, telotristaattietyylin) kanssa voida välttää, yksi 100 mg:n Pifeltro-tabletti on otettava kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Jos annos on unohtunut
Jos Pifeltro-annoksen unohtuminen huomataan 12 tunnin kuluessa sen tavanomaisesta ottoajankohdasta, potilaan on otettava annos mahdollisimman pian ja palattava sen jälkeen normaaliin aikatauluun. Jos annoksen normaalista ottoajankohdasta on kulunut yli 12 tuntia, potilaan on jätettävä unohtunut annos väliin ja otettava seuraava annos normaalin aikataulun mukaan. Potilas ei saa ottaa kahta annosta samanaikaisesti.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Doraviriiniannostusta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Doraviriiniannostusta ei tarvitse muuttaa lievässä, kohtalaisessa eikä vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa. Doraviriinia ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden eikä dialyysipotilaiden hoidossa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Lievä (Child-Pugh-luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta ei vaadi doraviriiniannoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa. Ei tiedetä, suurentaako vaikea maksan vajaatoiminta doraviriinialtistusta. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos doraviriinia annetaan vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Doraviriinin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Pifeltro otetaan suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Tabletit on nieltävä kokonaisena (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yhteiskäyttö sytokromi P450 CYP3A -entsyymin voimakkaiden induktoreiden kanssa ei ole sallittua, sillä plasman doraviriinipitoisuus saattaa pienentyä huomattavasti, mikä voi heikentää Pifeltro-valmisteen tehoa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Tällaisia lääkevalmisteita ovat esimerkiksi:

  • karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
  • rifampisiini, rifapentiini
  • mäkikuisma (Hypericum perforatum)
  • mitotaani
  • entsalutamidi
  • lumakaftori.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Tehokkaan antiretroviruslääkityksen on osoitettu vähentävän olennaisesti sukupuoliteitse tapahtuvan HIV‑1-tartunnan riskiä. Tartunnan riskiä ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi.

NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot ja doraviriinin käyttö
Doraviriinia ei ole tutkittu potilailla, joiden aikaisempi hoito jollakin muulla antiretroviruslääkkeellä on todettu virologisesti tehottomaksi. Seulonnassa todetut NNRTI-resistenssiin liittyvät mutaatiot olivat poissulkukriteerejä vaiheen 2b/3 tutkimuksissa. NNRTI-resistenssiin liittyvien eri substituutioiden aiheuttamalle lääkeherkkyyden heikkenemiselle, joka johtaa kliinisen tehon heikkenemiseen, ei ole asetettu raja-arvoa (ks. kohta Farmakodynamiikka). Kliinistä näyttöä ei ole riittävästi, jotta doraviriinia voitaisiin suositella HIV‑1-potilaille, joilla on havaittu viitteitä resistenssistä NNRTI-ryhmän lääkkeitä vastaan.

Käyttö CYP3A:n induktoreiden kanssa
Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä doraviriinia yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pienentää doraviriinialtistusta (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla on raportoitu immuunireaktivaatio-oireyhtymää. Antiretroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon alkuvaiheessa potilaille, joiden immuunijärjestelmä vastaa hoitoon, voi kehittyä tulehdusreaktio oireettomia tai piileviä opportunistisia infektioita vastaan (esimerkiksi Mycobacterium avium ‑infektio, sytomegalovirusinfektio, Pneumocystis jirovecii ‑keuhkokuume [PCP] tai tuberkuloosi), joka saattaa vaatia lisätutkimuksia ja hoitoa.

Immuunireaktivaation yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia, autoimmuunihepatiittia, polymyosiittia ja Guillain-Barrén oireyhtymää), mutta niiden ilmaantumisajankohta vaihtelee enemmän ja ne voivat ilmaantua vasta useiden kuukausien kuluttua hoidon alkamisesta.

Laktoosi
Tabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset doraviriiniin
Doraviriini metaboloituu ensisijaisesti CYP3A-entsyymin välityksellä, ja lääkevalmisteet, jotka indusoivat tai estävät CYP3A-entsyymin toimintaa, vaikuttavat todennäköisesti doraviriinipuhdistumaan (ks. kohta Farmakokinetiikka). Doraviriinia ei saa käyttää yhdessä CYP3A-entsyymin voimakkaiden induktoreiden kanssa, sillä seurauksena voi olla plasman doraviriinipitoisuuksien huomattava pieneneminen, mikä voi heikentää doraviriinin tehoa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Farmakokinetiikka).

Samanaikainen käyttö CYP3A:n kohtalaisen induktorin, rifabutiinin, kanssa pienensi doraviriinin pitoisuuksia (ks. taulukko 1). Jos doraviriinia annetaan yhdessä rifabutiinin kanssa, doraviriiniannos on nostettava tasolle 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (annokset on otettava noin 12 tunnin välein) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Doraviriinin samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden kanssa ei ole tutkittu, mutta doraviriinipitoisuuden pieneneminen on todennäköistä. Ellei samanaikaista käyttöä muiden CYP3A:n kohtalaisten induktoreiden (esim. debrafenibin, lesinuradin, bosentaanin, tioridatsiinin, nafsilliinin, modafiniilin, telotristaattietyylin) kanssa voida välttää, doraviriiniannos on nostettava tasolle 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (annokset on otettava noin 12 tunnin välein) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Doraviriinin käyttö CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden kanssa voi johtaa plasman doraviriinipitoisuuden suurenemiseen. Annosta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa, kun doraviriinia käytetään CYP3A:n estäjien kanssa.

Doraviriinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Doraviriinilla ei 100 mg:n annoksina kerran vuorokaudessa todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää vaikutusta niiden lääkevalmisteiden pitoisuuksiin plasmassa, joiden imeytyminen ja/tai eliminoituminen tapahtuu kuljettajaproteiinien avulla tai jotka metaboloituvat CYP-entsyymien välityksellä.

Doraviriinin ja CYP3A:n herkän substraatin, midatsolaamin, yhteiskäyttö pienenensi kuitenkin midatsolaamialtistusta 18 %, mikä viittaa siihen, että doraviriini saattaa olla CYP3A:n heikko induktori. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos doraviriinia annetaan yhdessä CYP3A:n herkkien substraattien kanssa, joilla on myös kapea terapeuttinen pitoisuusalue (tällaisia ovat esimerkiksi takrolimuusi ja sirolimuusi).

Yhteisvaikutustaulukko
Taulukkoon 1 on kerätty varmistettuja ja muita mahdollisia doraviriinin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutuksia, mutta luettelo ei ole täydellinen (suureneminen on merkitty ↑, pieneneminen on merkitty ↓ ja ei muutosta on merkitty ↔).

Taulukko 1: Doraviriinin yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Lääkkeet lääkeaineryhmittäin

Vaikutukset lääkeaineiden pitoisuuksien geometristen keskiarvojen suhteeseen (90 % CI)*

Suositukset samanaikaisesta käytöstä doraviriinin kanssa

Liikahappoisuutta vähentävät lääkkeet

antasidit (alumiini- ja magnesiumhydroksidi, oraalisuspensio)

(20 ml kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↔ doraviriini

AUC 1,01 (0,92–1,11)

Cmax 0,86 (0,74–1,01)

C24 1,03 (0,94–1,12)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

pantopratsoli

(40 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↓ doraviriini

AUC 0,83 (0,76–0,91)

Cmax 0,88 (0,76–1,01)

C24 0,84 (0,77–0,92)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

omepratsoli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät

lisinopriili

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ lisinopriili

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Antiandrogeenit

entsalutamidi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Antibiootit

nafsilliini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Epilepsialääkkeet

karbamatsepiini

okskarbatsepiini

fenobarbitaali

fenytoiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Diabeteslääkkeet

metformiini

(1000 mg kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerran vuorokaudessa)

↔ metformiini

AUC 0,94 (0,88–1,00)

Cmax 0,94 (0,86–1,03)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kanagliflotsiini

liraglutidi

sitagliptiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ kanagliflotsiini

↔ liraglutidi

↔ sitagliptiini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Ripulilääkkeet

telotristaattietyyli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Kihtilääkkeet ja virtsahapon eritystä lisäävät lääkeaineet

lesinuradi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Mykobakteerilääkkeet

Rifampisiini kerta-annoksena

(600 mg kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

Rifampisiini toistuvina annoksina

(600 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↔ doraviriini

AUC 0,91 (0,78–1,06)

Cmax 1,40 (1,21–1,63)

C24 0,90 (0,80–1,01)

↓ doraviriini

AUC 0,12 (0,10–0,15)

Cmax 0,43 (0,35–0,52)

C24 0,03 (0,02–0,04)

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

rifapentiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

rifabutiini

(300 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↓ doraviriini

AUC 0,50 (0,45–0,55)

Cmax 0,99 (0,85–1,15)

C24 0,32 (0,28–0,35)

(CYP3A:n induktio)

Jos doraviriinia annetaan yhdessä rifabutiinin kanssa, doraviriiniannos on nostettava tasolle 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Syöpälääkkeet

mitotaani

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Psykoosilääkkeet

tioridatsiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Atsolirakenteiset sienilääkkeet

ketokonatsoli

(400 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↑ doraviriini

AUC 3,06 (2,85–3,29)

Cmax 1,25 (1,05–1,49)

C24 2,75 (2,54–2,98)

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

flukonatsoli

itrakonatsoli

posakonatsoli

vorikonatsoli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A4:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Kalsiuminestäjät

diltiatseemi

verapamiili

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Kystisen fibroosin hoitoon tarkoitetut lääkkeet

lumakaftori

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

Endoteliinireseptorin salpaajat

bosentaani

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

C-hepatiittilääkkeet

elbasviiri + gratsopreviiri

(50 mg elbasviiria kerran vuorokaudessa + 200 mg gratsopreviiria kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerran vuorokaudessa)

↑ doraviriini

AUC 1,56 (1,45–1,68)

Cmax 1,41 (1,25–1,58)

C24 1,61 (1,45–1,79)

(CYP3A:n esto)

↔ elbasviiri

AUC 0,96 (0,90–1,02)

Cmax 0,96 (0,91–1,01)

C24 0,96 (0,89–1,04)

↔ gratsopreviiri

AUC 1,07 (0,94–1,23)

Cmax 1,22 (1,01–1,47)

C24 0,90 (0,83–0,96)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

ledipasviiri + sofosbuviiri

(90 mg ledipasviiria kerta-annoksena + 400 mg sofosbuviiria kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↑ doraviriini

AUC 1,15 (1,07–1,24)

Cmax 1,11 (0,97–1,27)

C24 1,24 (1,13–1,36)

↔ ledipasviiri

AUC 0,92 (0,80–1,06)

Cmax 0,91 (0,80–1,02)

↔ sofosbuviiri

AUC 1,04 (0,91–1,18)

Cmax 0,89 (0,79–1,00)

↔ GS-331007

AUC 1,03 (0,98–1,09)

Cmax 1,03 (0,97–1,09)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

sofosbuviiri/velpatasviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

sofosbuviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

daklatasviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

ombitasviiri/ paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri +/- ritonaviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(Ritonaviirista johtuva CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

dasabuviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

glekapreviiri, pibrentasviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

ribaviriini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Rohdosvalmisteet

Mäkikuisma

(Hypericum perforatum)

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikainen käyttö ei ole sallittua.

HIV-lääkkeet

Fuusionestäjät ja kemokiinireseptorin salpaajat

enfuvirtidi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ enfuvirtidi

Annosta ei tarvitse muuttaa.

maraviroki

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ maraviroki

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Proteaasinestäjät

ritonaviirilla tehostetut proteaasinestäjät

(atatsanaviiri, darunaviiri, fosamprenaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri)

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

↔ tehosteaineen kanssa annetut proteaasinestäjät

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kobisistaatilla tehostetut proteaasinestäjät

(darunaviiri, atatsanaviiri)

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

↔ tehosteaineen kanssa annetut proteaasinestäjät

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Integraasinestäjät

dolutegraviiri

(50 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 200 mg kerran vuorokaudessa)

↔ doraviriini

AUC 1,00 (0,89–1,12)

Cmax 1,06 (0,88–1,28)

C24 0,98 (0,88–1,09)

↑ dolutegraviiri

AUC 1,36 (1,15–1,62)

Cmax 1,43 (1,20–1,71)

C24 1,27 (1,06–1,53)

(BCRP:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

raltegraviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ raltegraviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

ritonaviirilla tehostettu elvitegraviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

↔ elvitegraviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kobisistaatilla tehostettu elvitegraviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

↔ elvitegraviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät

tenofoviiridisoproksiili

(245 mg kerran vuorokaudessa,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↔ doraviriini

AUC 0,95 (0,80–1,12)

Cmax 0,80 (0,64–1,01)

C24 0,94 (0,78–1,12)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

lamivudiini + tenofoviiridisoproksiili

(300 mg lamivudiinia kerta-annoksena + 245 mg tenofoviiridisoproksiilia kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerta-annoksena)

↔ doraviriini

AUC 0,96 (0,87–1,06)

Cmax 0,97 (0,88–1,07)

C24 0,94 (0,83–1,06)

↔ lamivudiini

AUC 0,94 (0,88–1,00)

Cmax 0,92 (0,81–1,05)

↔ tenofoviiri

AUC 1,11 (0,97–1,28)

Cmax 1,17 (0,96–1,42)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

abakaviiri

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ abakaviiri

Annosta ei tarvitse muuttaa.

emtrisitabiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ emtrisitabiini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

tenofoviirialafenamidi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↔ tenofoviirialafenamidi

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Immunosuppressiiviset lääkkeet

takrolimuusi

sirolimuusi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ doraviriini

↓ takrolimuusi, sirolimuusi

(CYP3A:n induktio)

Veren takrolimuusi- ja sirolimuusipitoisuuksia on seurattava, sillä näiden lääkeaineiden annosta voi olla tarpeen muuttaa.

Kinaasinestäjät

dabrafenibi

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓ doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Opioidianalgeetit

metadoni

20–200 mg kerran vuorokaudessa yksilöllisenä annoksena,

doraviriini 100 mg kerran vuorokaudessa

↓ doraviriini

AUC 0,74 (0,61–0,90)

Cmax 0,76 (0,63–0,91)

C24 0,80 (0,63–1,03)

↔ R-metadoni

AUC 0,95 (0,90–1,01)

Cmax 0,98 (0,93–1,03)

C24 0,95 (0,88–1,03)

↔ S-metadoni

AUC 0,98 (0,90–1,06)

Cmax 0,97 (0,91–1,04)

C24 0,97 (0,86–1,10)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

buprenorfiini

naloksoni

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ buprenorfiini

↔ naloksoni

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Ehkäisytabletit

0,03 mg etinyyliestradiolia / 0,15 mg levonorgestreelia kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerran vuorokaudessa

↔ etinyyliestradioli

AUC 0,98 (0,94–1,03)

Cmax 0,83 (0,80–0,87)

↑ levonorgestreeli

AUC 1,21 (1,14–1,28)

Cmax 0,96 (0,88–1,05)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

norgestimaatti/etinyyliestradioli

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ norgestimaatti / etinyyliestradioli

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Farmakokineettiset tehostajat

ritonaviiri

100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa

doraviriini 50 mg kerta-annoksena)

↑ doraviriini

AUC 3,54 (3,04–4,11)

Cmax 1,31 (1,17–1,46)

C24 2,91 (2,33–3,62)

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

kobisistaatti

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↑ doraviriini

(CYP3A:n esto)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Keskushermostoa stimuloivat lääkkeet

modafiniili

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↓doraviriini

(CYP3A:n induktio)

Samanaikaista käyttöä on vältettävä. Ellei samanaikaista käyttöä voida välttää, on otettava yksi doraviriinitabletti kaksi kertaa vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein).

Rauhoittavat lääkkeet / unilääkkeet

midatsolaami

(2 mg kerta-annoksena,

doraviriini 120 mg kerran vuorokaudessa)

↓ midatsolaami

AUC 0,82 (0,70–0,97)

Cmax 1,02 (0,81–1,28)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Statiinit

atorvastatiini

(20 mg kerta-annoksena,

doraviriini 100 mg kerran vuorokaudessa)

↔ atorvastatiini

AUC 0,98 (0,90–1,06)

Cmax 0,67 (0,52–0,85)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

rosuvastatiini

simvastatiini

Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu.

Odotetut:

↔ rosuvastatiini

↔ simvastatiini

Annosta ei tarvitse muuttaa.

↑ = suurenee, ↓ = pienenee, ↔ = ei muutosta

CI = luottamusväli

*AUC0- kerta-annoksena annettaessa, AUC0-24 kerran vuorokaudessa annettaessa.

Yhteisvaikutusta arvioitiin vain ritonaviirin osalta.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja doraviriinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Antiretroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri
Raskauden aikana antiretroviruslääkkeille altistuneiden äitien ja lasten voinnin seuraamista varten on perustettu antiretroviruslääkkeiden raskaudenaikaisen käytön rekisteri (Antiretroviral Pregnancy Registry). Lääkäreitä kehotetaan ilmoittamaan potilaat tähän rekisteriin.

Doraviriinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Varmuuden vuoksi doraviriinin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö doraviriini ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet doraviriinin erittyvän rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Pifeltro-valmistetta saavia äitejä on kehotettava välttämään imettämistä, koska HIV-1-virus saattaa tarttua rintamaitoa saavaan imeväiseen ja imeväiselle voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia.

Hedelmällisyys

Käytettävissä ei ole tietoja doraviriinin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen. Doraviriinilla ei ollut haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen eläinkokeissa, joissa doraviriinialtistus oli suurempi kuin suositellun kliinisen annoksen aikaansaama altistus ihmisillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pifeltro-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että doraviriinihoidon aikana on esiintynyt väsymystä, huimausta ja uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämä on otettava huomioon arvioitaessa potilaan ajokykyä tai koneidenkäyttökykyä.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset, joiden katsottiin olevan mahdollisesti tai todennäköisesti yhteydessä doraviriinihoitoon, olivat pahoinvointi (4 %) ja päänsärky (3 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset, joilla epäiltiin olevan (vähintään mahdollinen) yhteys hoitoon, on lueteltu alla elinjärjestelmäluokan ja yleisyyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat ovat: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100) tai harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Taulukko 2: Tiivistelmä yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa käytettyyn doraviriiniin liitetyistä haittavaikutuksista

Yleisyys

Haittavaikutukset

Infektiot

Harvinainen

märkärakkulainen ihottuma

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Melko harvinainen

hypofosfatemia

Harvinainenhypomagnesemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

poikkeavat unet, unettomuus1

Melko harvinainenpainajaisuni, masennus2, ahdistuneisuus3, ärtyisyys, sekavuustila, itsemurha-ajatukset

Harvinainen

aggressiivisuus, aistiharha, sopeutumishäiriö, mielialan muutos, unissakävely

Hermosto

Yleinen

päänsärky, huimaus, uneliaisuus

Melko harvinainen

tarkkaavaisuuden häiriö, muistin heikkeneminen, parestesiat, hypertonia, huono unen laatu

Verisuonisto

Melko harvinainen

hypertensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Harvinainen

hengenahdistus, nielurisojen liikakasvu

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

pahoinvointi, ripuli, ilmavaivat, vatsakipu4, oksentelu

Melko harvinainen

ummetus, vatsavaivat5, vatsan pingotus, ruoansulatushäiriöt, pehmeät ulosteet6, ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriö7

Harvinainenulostamispakko

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

ihottuma8

Melko harvinainenkutina

Harvinainen

allerginen ihottuma, ruusufinni

Luusto, lihakset ja sidekudos

Melko harvinainen

lihassärky, nivelsärky

Harvinainenlihas- ja luustokipu

Munuaiset ja virtsatiet

Harvinainen

akuutti munuaisvaurio, munuaisten toimintahäiriö, virtsakivi, munuaiskivitauti

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

väsymys

Melko harvinainen

voimattomuus, yleinen huonovointisuus

Harvinainenrintakipu, vilunväristykset, kipu, jano

Tutkimukset

Yleinenkohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo9

Melko harvinainen

kohonnut lipaasiarvo, kohonnut aspartaattiaminotransferaasiarvo, kohonnut amylaasiarvo, alentunut hemoglobiiniarvo

Harvinainenkohonnut veren kreatiinikinaasiarvo

1unettomuus kattaa seuraavat tilat: unettomuus, nukahtamisvaikeus ja unihäiriö

2masennus kattaa seuraavat tilat: masennus, masentunut mieliala, vaikea-asteinen masennus ja pitkäaikainen masennushäiriö

3ahdistuneisuus kattaa seuraavat tilat: ahdistuneisuus ja yleistynyt ahdistuneisuushäiriö

4vatsakipu kattaa seuraavat tilat: vatsakipu ja ylävatsakipu

5vatsavaivat kattaa seuraavat tilat: vatsavaivat ja ylävatsavaivat

6pehmeät ulosteet kattaa seuraavat tilat: pehmeät ulosteet ja poikkeavat ulosteet

7ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriö kattaa seuraavat tilat: ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriö ja tiheä ulostaminen

8ihottuma kattaa seuraavat tilat: ihottuma, makulaarinen ihottuma, punoittava ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, näppyläinen ihottuma ja nokkosihottuma

9kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo kattaa seuraavat tilat: kohonnut alaniiniaminotransferaasiarvo ja maksasoluvaurio

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla voi retroviruslääkkeiden yhdistelmähoidon (CART) aloitus laukaista tulehdusreaktion oireettomia tai residuaalisia opportunistisia infektioita vastaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tauti ja autoimmuunihepatiitti) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Mahdollisista doraviriinin yliannostukseen liittyvistä akuuteista oireista ja löydöksistä ei ole tietoja.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, ATC‑koodi: J05AG06

Vaikutusmekanismi

Doraviriini on pyridonirakenteinen ei-nukleosidinen HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin estäjä. Se estää ei-kilpailevasti HIV-1:n käänteiskopioijaentsyymin (RT) toimintaa ja estää näin HIV-1:n replikaation. Doraviriini ei estä ihmisen solujen DNA-polymeraaseja α, ß, eikä mitokondrioiden DNA-polymeraasia γ.

Antiviraalinen teho soluviljelmässä

Doraviriinin EC50-arvo oli 12,0 ± 4,4 nM HIV-1:n villin tyypin laboratoriokantoja vastaan, kun sitä testattiin sataprosenttisessa normaalissa ihmisen seerumissa MT4-GFP-reportterisoluja käyttäen. Doraviriini tehosi laajaan valikoimaan primaarisia HIV-1-isolaatteja (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), ja EC50-arvot sijoittuivat välille 1,2–10,0 nM.

Antiviraalinen teho muihin HIV-lääkkeisiin yhdistettynä

Doraviriinilla ei ollut antagonistista antiviraalista vaikutusta, kun sitä annettiin yhdessä NNRTI-lääkkeiden delavirdiinin, efavirentsin, etraviriinin, nevirapiinin tai rilpiviriinin, NRTI-lääkkeiden abakaviirin, didanosiinin, emtrisitabiinin, lamivudiinin, stavudiinin, tenofoviiridisoproksiilin tai tsidovudiinin, proteaasinestäjien darunaviirin tai indinaviirin, fuusionestäjän enfuvirtidin, kemokiinireseptorin salpaajan maravirokin tai integraasinestäjän raltegraviirin kanssa.

Resistenssi

Soluviljelmässä
Soluviljelmässä, joka aloitettiin eri lähteistä peräisin olevilla ja eri alatyyppeihin kuuluvilla villin tyypin HIV-1-kannoilla, valikoitui doraviriinille resistenttejä kantoja ja myös NNRTI-lääkkeille resistenttejä HIV-1-kantoja. Havaittuja ilmaantuneita aminohapposubstituutioita käänteiskopioijaentsyymissä olivat: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L ja Y318F. Yleisiä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (K103N, Y181C) ei valikoitunut in vitro ‑tutkimuksessa. V106A (kerrannaismuutos noin 19) oli ensimmäinen ilmaantunut substituutio alatyypin B viruksessa ja V106A tai M alatyyppien A ja C viruksissa. Myöhemmin V106-substituution lisäksi ilmaantui F227(L/C/V) tai L234I (kaksoismutantteja, joihin liittynyt kerrannaismuutos oli > 100).

Kliinisissä tutkimuksissa
Aiemmin hoitamattomat aikuiset potilaat

Vaiheen 3 tutkimuksissa, DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD, joihin osallistui aiemmin hoitamattomia potilaita (n = 747), poissulkukriteereihin kuuluivat seuraavat NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Seuraava de novo ‑resistenssi todettiin resistenssianalyysin alaryhmässä (potilaat, joiden HIV-1-RNA-määrä oli yli 400 kopiota/ml, kun hoito todettiin virologisesti tehottomaksi tai kun potilaat keskeyttivät hoidon ennenaikaisesti, ja joiden resistenssitiedot olivat käytettävissä).

Taulukko 3. Resistenssin kehittyminen viikkoon 96 asti potilailla, joilla hoito oli osoittautunut virologisesti tehottomaksi, ja hoidon varhaisessa vaiheessa keskeyttäneillä potilailla

 

DRIVE-FORWARD

DRIVE-AHEAD

DOR +

NRTI-lääkkeet*

(383)

DRV + r +

NRTI-lääkkeet*

(383)

DOR/TDF/3TC
(364)

EFV/TDF/FTC
(364)

Suotuisa genotyyppi, n

15

18

32

33

Genotyyppinen resistenssi:

 

 

 

 

Doraviriinille (DOR) tai vertailuryhmän valmisteelle (DRV tai EFV)

2 (DOR)

0 (DRV)

8 (DOR)

14 (EFV)

NRTI-pohjaiselle lääkitykselle

  • vain M184I/V
  • vain K65R
  • K65R + M184I/V

 

2**

2

0

0

 

0

0

0

0

 

6

4

1

1

 

5

4

0

1

*Doraviriinihoitohaarassa (DOR) käytetyt NRTI-lääkkeet: FTC/TDF (333) tai ABC/3TC (50); DRV+r‑hoitohaarassa käytetyt NRTI-lääkkeet: FTC/TDF (335) tai ABC/3TC (48)

**Potilaat saivat FTC/TDF-yhdistelmää

ABC = abakaviiri, FTC = emtrisitabiini, DRV = darunaviiri, r = ritonaviiri

Ilmaantuneisiin doraviriiniresistenssiin liittyneisiin substituutioihin RT-entsyymissä kuului yksi tai useampia seuraavista: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R ja Y318Y/F.

Aikuiset tutkittavat, joilla oli saavutettu virologinen suppressio
DRIVE-SHIFT-tutkimukseen osallistuneilla potilailla (N = 670) oli saavutettu virologinen suppressio eivätkä he olleet aiemmin saaneet hoitoja, jotka olivat epäonnistuneet (ks. kohta Kliiniset kokemukset). Dokumentoitu puuttuva genotyyppinen resistenssi (ennen ensimmäisen hoidon aloittamista) doraviriinille, lamuvidiinille ja tenofoviirille oli eräs sisäänottokriteeri potilailla, jotka vaihtoivat hoitoa proteaasin tai integraasin estäjään pohjautuvasta hoito-ohjelmasta. Poissulkevat NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot on lueteltu edellä (DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD) lukuun ottamatta käänteiskopioijaentsyymin substituutioita K103N, G190A ja Y181C (hyväksyttiin DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa). Ennen hoitoa tehtyä dokumentoitua resistenssin genotyypitystä ei edellytetty potilailta, jotka vaihtoivat hoitoa NNRTI-pohjaisesta hoito-ohjelmasta.

Kliinisessä DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa yhdellekään tutkittavalle ei kehittynyt genotyyppistä tai fenotyyppistä resistenssiä doraviriinia, lamivudiinia tai tenofoviiridisoproksiilia (DOR, 3TC tai TDF) vastaan DOR/3TC/TDF-yhdistelmähoidon ensimmäisten 48 viikon aikana (välittömästi hoitoa vaihtaneet, N = 447) tai ensimmäisten 24 viikon aikana (viiveellä hoitoa vaihtaneet, N = 209). Yhdelle tutkittavalle kehittyi käänteiskopioijaentsyymin M184M/I-mutaatio ja fenotyyppinen resistenssi lamivudiinia ja emtrisitabiinia vastaan lähtötilanteen hoito-ohjelman aikana. Yhdelläkään 24 tutkittavasta (11 tutkittavaa välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmässä ja 13 tutkittavaa viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmässä), joilla oli lähtötilanteessa NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita (käänteiskopioijaentsyymin mutaatioita K103N, G190A tai Y181C), hoitoa ei todettu virologisesti tehottomaksi viikkoon 48 mennessä tai hoidon keskeyttämisen ajankohtana.

Ristiresistenssi

Doraviriinia on tutkittu pienessä NNRTI-resistenttien potilaiden ryhmässä (K103N n=7, G190A n=1). Kaikkien potilaiden virusmäärä laski tasolle < 40 kopiota/ml viikkoon 48 mennessä. NNRTI-resistenssiin liittyvien eri substituutioiden aiheuttamalle lääkeherkkyyden heikkenemiselle, joka johtaa kliinisen tehon heikkenemiseen, ei ole asetettu raja-arvoa.

HIV-1:n laboratoriokannoissa, joissa on yleisiä NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita, K103N, Y181C, tai K103N/Y181C-substituutioita RT-entsyymissä, herkkyys doraviriinille on heikentynyt alle 3-kertaisesti villin tyypin virukseen verrattuna arvioituna sataprosenttisessa normaalissa ihmisen seerumissa. In vitro ‑tutkimuksissa doraviriini kykeni estämään NNRTI-resistenssiin liittyviä substituutioita K103N, Y181C ja G190A kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina.

Herkkyyttä doraviriinille arvioitiin 10-prosenttisessa naudan sikiön seerumissa (foetal bovine serum, FBS) 96 erilaisen kliinisen isolaatin kokoelmassa, jossa oli NNRTI-resistenssiin liittyviä mutaatioita. Kliinisissä isolaateissa, joissa oli Y188L-substituutio tai V106-substituutioita yhdistyneenä A98G-, H221Y-, P225H-, F227C- tai Y318F-substituutioon, herkkyys doraviriinille oli heikentynyt yli satakertaisesti. Muiden varmistettujen NNRTI-resistenssiin liittyvien substituutioiden aikaansaama kerrannaismuutos oli 5–10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). Ei tiedetä, onko herkkyyden 5–10-kertaisella heikkenemisellä kliinistä merkitystä.

Hoidon aikana ilmaantuneet doraviriiniresistenssiin liittyvät substituutiot saattavat aiheuttaa ristiresistenssiä efavirentsiä, rilpiviriiniä, nevirapiinia ja etraviriinia vastaan. Keskeisissä tutkimuksissa yhteensä seitsemälle potilaalle kehittyi voimakas doraviriiniresistenssi, ja heistä kuudella oli fenotyyppinen resistenssi efavirentsiä ja nevirapiinia ja kolmella rilpiviriiniä vastaan ja kahdella osittainen resistenssi etraviriiniä vastaan Monogram Phenosense ‑analyysin perusteella.

Kliiniset kokemukset

Aiemmin hoitamattomat aikuiset potilaat
Doraviriinin teho perustuu kahden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, vaikuttavalla vertailuaineella tehdyn kolmannen vaiheen monikeskustutkimuksen (DRIVE-FORWARD ja DRIVE-AHEAD) 96 viikon tulosten analyyseihin HIV-1-infektioituneista potilaista, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkkeitä (n = 1494). NNRTI-resistenssiin liittyvät substituutiot (ks. kohta Resistenssi) kuuluivat tutkimusten poissulkukriteereihin.

DRIVE-FORWARD-tutkimuksessa satunnaistettiin 766 tutkittavaa, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko doraviriinia 100 mg tai darunaviiria + ritonaviiria 800 + 100 mg kerran vuorokaudessa, ja näitä kumpaakin annettiin yhdessä emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili-yhdistelmän (FTC/TDF) tai abakaviiri/lamivudiini-yhdistelmän (ABC/3TC) kanssa tutkijan valinnan mukaan. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 33 vuotta (vaihteluväli 18–69 vuotta), 86 %:lla CD4-positiivisten T-solujen määrä oli yli 200 solua/mm3, 84 % oli miehiä, 27 % oli muita kuin valkoihoisia, 4 %:lla oli samanaikaisesti hepatiitti B ja/tai hepatiitti C ‑infektio, 10 %:lla oli todettu AIDS, 20 %:lla HIV-1-RNA-määrä oli yli 100 000 kopiota/ml, 13 % sai ABC/3TC-hoitoa ja 87 % sai FTC/TDF-hoitoa. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä.

DRIVE-AHEAD-tutkimuksessa satunnaistettiin 728 potilasta, ja he saivat vähintään yhden annoksen joko doraviriini/lamivudiini/tenofoviiridisoproksiili 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ‑yhdistelmää tai efavirentsi/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiili (EFV/FTC/TDF) ‑yhdistelmää kerran vuorokaudessa. Lähtötilanteessa potilaiden mediaani-ikä oli 31 vuotta (vaihteluväli 18–70 vuotta), 85 % oli miehiä, 52 % oli muita kuin valkoihoisia, 3 %:lla oli samanaikaisesti hepatiitti B tai hepatiitti C ‑infektio, 14 %:lla oli todettu AIDS, 21 %:lla HIV-1-RNA-määrä oli > 100 000 kopiota/ml ja 12 %:lla CD4-positiivisten T-solujen määrä oli < 200 solua/mm3. Nämä ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä.

Taulukossa 4 ovat viikon 48 ja viikon 96 tulokset DRIVE-FORWARD- ja DRIVE-AHEAD-tutkimuksista. Doraviriinipohjaisten hoito-ohjelmien teho oli yhdenmukainen kaikissa demografisissa ja lähtötilanteen ennustetekijöiden mukaisissa ryhmissä.

Taulukko 4: Tehoa osoittava vaste (< 40 kopiota/ml, Snapshot-menettely) keskeisissä tutkimuksissa

 

DRIVE-FORWARD

DRIVE-AHEAD

 

DOR + 2 NRTI-lääkettä (383)

DRV + r + 2 NRTI-lääkettä (383)

DOR/3TC/TDF

(364)

EFV/FTC/TDF

(364)

Viikko 48

83 %

79 %

84 %

80 %

Ero (95 % CI)

4,2 % (−1,4%, 9,7 %)

4,1 % (−1,5 %, 9,7 %)

Viikko 96*

72 % (N=379)

64 % (N=376)

76 % (N=364)

73 % (N=364)

Ero (95 % CI)

7,6 % (1,0 %, 14,2 %)

3,3 % (−3,1 %, 9,6 %)

Viikon 48 tulos (< 40 kopiota/ml) lähtötilanteen tekijöiden mukaan

HIV-1-RNA-määrä, kopiota/ml

≤ 100 000

256/285 (90 %)

248/282 (88 %)

251/277 (91 %)

234/258 (91 %)

> 100 000

63/79 (80 %)

54/72 (75 %)

54/69 (78 %)

56/73 (77 %)

CD4-solujen määrä, solua/µl

≤ 200

34/41 (83 %)

43/61 (70 %)

27/42 (64 %)

35/43 (81 %)

> 200

285/323 (88 %)

260/294 (88 %)

278/304 (91 %)

255/288 (89 %)

NRTI-peruslääkehoito

TDF/FTC

276/316 (87 %)

267/312 (86 %)

NA

ABC/3TC

43/48 (90 %)

36/43 (84 %)

Viruksen alatyyppi

B

222/254 (87 %)

219/255 (86 %)

194/222 (87 %)

199/226 (88 %)

muu kuin B

97/110 (88 %)

84/100 (84 %)

109/122 (89 %)

91/105 (87 %)

CD4-solumäärän muutos lähtötasosta, keskiarvo

Viikko 48

193

186

198

188

Viikko 96

224

207

238

223

*Viikon 96 analyysistä suljettiin pois tietyt potilaat, joiden HIV-1-RNA-määrä puuttui.

P007 oli vaiheen 2b tutkimus, jossa oli mukana aikuisia HIV-1-infektoituneita potilaita, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkkeitä (n = 340).

Osassa I potilaat satunnaistettiin ryhmiin, jotka saivat yhtä neljästä doraviriiniannoksesta tai efavirentsiä, kumpaakin yhdessä FTC/TDF-yhdistelmän kanssa. Viikon 24 jälkeen kaikki doraviriiniryhmään satunnaistetut potilaat siirtyivät (tai jäivät) ryhmään, joka sai doraviriinia 100 mg. Osassa II lisää potilaita satunnaistettiin ryhmiin, jotka saivat joko doraviriinia 100 mg tai efavirentsiä, kumpaakin yhdessä FTC/TDF-yhdistelmän kanssa. Tutkimuksen molemmissa osissa doraviriinia ja efavirentsiä annettiin sokkoutettuna ja FTC/TDF-yhdistelmää avoimena hoitona.

Taulukko 5: Tehoa osoittava vaste viikolla 24 (Snapshot‑menettely)

 

Doraviriini 25 mg

(N=40)

n (%)

Doraviriini 50 mg

(N=43)

n (%)

Doraviriini 100 mg

(N=42)

n (%)

Doraviriini 200 mg

(N=41)

n (%)

Efavirentsi 600 mg

(N=42)

n (%)

HIV-1-RNA-määrä < 40 kopiota/ml

32 (80)

32 (74)

30 (71)

33 (80)

27 (64)

Hoitojen välinen ero

(95 % CI)††

16 (−4, 34)

10 (−10, 29)

6,6 (−13, 26)

16 (−3, 34)

 

CD4-solumäärän muutos (keskiarvo) lähtötasosta (solua/mm3)**

154

113

134

141

121

Positiivinen luku osoittaa doraviriinin paremmuuden efavirentsiin verrattuna.

†† 95 %:n luottamusvälit (CI) laskettiin Miettisen ja Nurmisen menetelmällä, jossa paino on suhteessa kunkin ositteen kokoon (seulonnassa HBV-1-RNA-määrä > 100 000 kopiota/ml tai ≤ 100 000 kopiota/ml)

** Puuttuvien tietojen käsittely: Havaittu hoitotehon puuttuminen ‑menettely. Lähtötilanteen CD4-solumäärä siirrettiin eteenpäin niiden potilaiden osalta, jotka keskeyttivät tutkimushoidon hoitotehon puuttumisen vuoksi.

Huom: Sekä doraviriini että efavirentsi annettiin yhdessä emtrisitabiinin/tenofoviiridisoproksiilin (FTC/TDF) kanssa.


Aikuiset tutkittavat, joilla oli saavutettu virologinen suppressio
Satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa (DRIVE-SHIFT) hoidon vaihtamisen tehoa arvioitiin aikuisilla HIV‑1-potilailla, joilla oli saavutettu virologinen suppressio.Lähtötilanteen hoito, jonka muodostivat kaksi nukleosidista käänteiskopioijaentsyymin estäjää yhdistelmänä ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostetun proteaasinestäjän tai kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin tai NNRTI-lääkkeen kanssa, vaihdettiin DOR/3TC/TDF-yhdistelmähoitoon. Edellytyksenä oli, että tutkittavilla oli saavutettu lähtötilanteen hoidolla virologinen suppressio (HIV‑1‑RNA-määrä < 40 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista eikä heillä ollut aiemmin ollut virologisesti tehottomiksi todettuja hoitoja eikä heillä dokumentoidusti ollut käänteiskopioijaentsyymin substituutioita, jotka aiheuttavat resistenssin doraviriinia, lamivudiinia ja tenofoviiria vastaan (ks. kohta Resistenssi). Tutkittavat satunnaistettiin joko vaihtamaan DOR/3TC/TDF-yhdistelmähoitoon lähtötilanteessa [N = 447, välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmä (ISG)] tai jatkamaan lähtötilanteen hoito-ohjelmaa viikkoon 24 asti, jolloin heidät vaihdettiin saamaan DOR/3TC/TDF-yhdistelmähoitoa [N = 223, viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmä (DSG)]. Lähtötilanteessa tutkittavien mediaani-ikä oli 43 vuotta, 16 % tutkittavista oli naisia ja 24 % oli muita kuin valkoihoisia.

DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa välittömästi DOR/3TC/TDF-yhdistelmähoitoon vaihtaminen osoittautui vertailukelpoiseksi viikolla 48 verrattuna lähtötilanteen hoidon jatkamiseen viikolla 24, mikä arvioitiin niiden tutkittavien osuutena, joilla HIV‑1‑RNA-määrä oli < 40 kopiota/ml. Hoitotulokset on esitetty taulukossa 6. Tutkimusviikolla 24 vertailussa havaittiin yhdenmukaiset tulokset kussakin hoitoryhmässä.

Taulukko 6: Tehoa koskeva vaste (Snapshot-menettely) DRIVE-SHIFT-tutkimuksessa

 

 

 

 

Tulos

 

DOR/3TC/TDF kerran vuorokaudessa

ISG

 

Lähtötilanteen hoito

 

DSG

viikko 48

N = 447

viikko 24

N = 223

HIV‑1‑RNAmäärä < 40 kopiota/ml

90 %

93 %

ISG-DSG-ero (95 % CI)*

‑3,6 % (‑8,0 %, 0,9 %)

Niiden tutkittavien osuus (%), joiden HIV‑1‑RNA-määrä oli < 40 kopiota/ml, lähtötilanteessa annetun hoidon mukaan

Ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu proteaasinestäjä

280/316 (89 %)

145/156 (93 %)

Kobisistaatilla tehostettu elvitegraviiri

23/25 (92 %)

11/12 (92 %)

NNRTI

98/106 (92 %)

52/55 (95 %)

Niiden tutkittavien osuus (%), joiden HIV‑1‑RNA-määrä oli <40 kopiota/ml, lähtötilanteen CD4-positiivisten T-solujen määrän mukaan (solua/mm3)

<200 solua/mm3

10/13 (77 %)

3/4 (75 %)

200 solua/mm3

384/426 (90 %)

202/216 (94 %)

HIV‑1‑RNA-määrä ≥40 kopiota/ml

3%

4%

Ei virologisia tietoja aikaikkunassa

8 %

3 %

Hoidon keskeyttäminen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi

3%

0

Hoidon keskeyttäminen muista syistä§

4%

3%

Mukana tutkimuksessa, mutta puuttuvia tietoja aikaikkunassa

0

0

*Hoitojen välisen eron 95 %:n luottamusväli laskettiin käyttämällä ositteen suhteen korjattua Mantel-Haenszel-menetelmää.

Sisältää tutkittavat, jotka keskeyttivät tutkimuslääkkeen käytön tai tutkimukseen osallistumisen ennen viikkoa 48 välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmässä (ISG) tai ennen viikkoa 24 viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmässä (DSG) tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, sekä tutkittavat, joiden HIV‑1‑RNA-määrä oli ≥40 kopiota/ml viikon48 aikaikkunassa välittömästi hoitoa vaihtaneiden ryhmässä ja viikon 24 aikaikkunassa viiveellä hoitoa vaihtaneiden ryhmässä.

Sisältää tutkittavat, jotka keskeyttivät hoidon haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi, jos keskeyttäminen johti siihen, että määrätyn aikaikkunan ajalta ei ollut saatavilla hoitoa koskevia virologisia tietoja.

§Muita syitä ovat: katoaminen seurannasta, tutkimushoidon noudattamatta jättäminen, lääkärin päätös, tutkimussuunnitelmasta poikkeaminen tai suostumuksen peruuttaminen.

Lähtötilanteen hoito = ritonaviirilla tai kobisistaatilla tehostettu proteaasinestäjä (erityisesti atatsanaviiri, darunaviiri tai lopinaviiri) tai kobisistaatilla tehostettu elvitegraviiri tai NNRTI (erityisesti efavirentsi, nevirapiini tai rilpiviriini), jotka kaikki annettiin kahden NRTI-lääkkeen kanssa.


Haittavaikutuksista johtunut hoidon keskeyttäminen
Yhdistetty analyysi aiemmin hoitamattomilla potilailla tehtyjen kahden tutkimuksen (P007 ja DRIVE‑AHEAD) tuloksista osoittaa, että viikkoon 48 mennessä haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttäneiden potilaiden osuus oli pienempi yhdistetyissä doraviriinia (100 mg) saaneissa ryhmissä (2,8 %) kuin yhdistetyssä efavirentsiryhmässä (6,1 %) (hoitojen välinen ero −3,4 %, p‑arvo 0,012).

Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset doraviriinin käytöstä pediatrisen tutkimussuunnitelman päätöksen mukaan myönnetyn käyttöaiheen, ihmisen immuunikatoviruksen 1 (HIV-1:n) aiheuttaman infektion hoidossa kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Doraviriinin farmakokinetiikkaa tutkittiin terveillä tutkittavilla ja HIV-1-potilailla. Doraviriinin farmakokinetiikka on HIV-1-potilailla samanlainen kuin terveillä tutkittavilla. Vakaa tila saavutettiin yleensä päivään 2 mennessä, kun valmiste annettiin kerran vuorokaudessa, ja AUC0-24-, Cmax- ja C24-arvojen kumuloitumissuhteet sijoittuivat välille 1,2–1,4. Alla ovat doraviriinin vakaan tilan aikaiset farmakokineettiset arvot populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella, kun doraviriinia annetaan HIV-1-potilaille 100 mg kerran vuorokaudessa.

Parametri

GM (% CV)

AUC0-24

μM h

Cmax

μM

C24

nM

Doraviriini

100 mg

kerran vuorokaudessa

37,8 (29)

2,26 (19)

930 (63)

GM: geometrinen keskiarvo, % CV: Geometrinen variaatiokerroin

Suun kautta annettaessa huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 2 tunnin kuluttua annoksesta. Doraviriinin arvioitu absoluuttinen hyötyosuus on noin 64 % 100 mg:n tabletin jälkeen.

Ruoan vaikutus suun kautta annetun annoksen imeytymiseen
Kun terveille tutkittaville annettiin yksi doraviriinitabletti runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, doraviriinin AUC-arvo suureni 16 % ja C24-arvo 36 %, mutta Cmax-arvo ei muuttunut merkittävästi.

Jakautuminen
Laskimoon annetun mikroannoksen perusteella doraviriinin jakautumistilavuus on 60,5 litraa. Doraviriini sitoutuu plasman proteiineihin noin 76-prosenttisesti.

Biotransformaatio
In vitro ‑tietojen perusteella doraviriini metaboloituu ensisijaisesti CYP3A-entsyymin välityksellä.

Eliminaatio
Doraviriinin terminaalinen puoliintumisaika (t1/2) on noin 15 tuntia. Doraviriini eliminoituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin katalysoiman oksidatiivisen metabolian välityksellä. Muuttumattoman lääkeaineen erittyminen sappeen saattaa edistää doraviriinin eliminoitumista, mutta tätä eliminoitumistietä ei pidetä merkittävänä. Muuttumattoman lääkeaineen erittyminen virtsaan on vähäistä.

Munuaisten vajaatoiminta
Doraviriinin erittyminen munuaisten kautta on vähäistä. Kun kahdeksaa tutkittavaa, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta, verrattiin kahdeksaan tutkittavaan, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa, doraviriinialtistus oli kerta-annoksen jälkeen vajaatoimintaa sairastaneilla 31 % suurempi. Populaatiofarmakokineettinen analyysi tutkittavista, joiden kreatiniinipuhdistuma (CrCl) oli 17−317 ml/min, osoitti, ettei munuaisten toiminnalla ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta doraviriinin farmakokinetiikkaan. Lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden eikä dialyysipotilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Doraviriini metaboloituu ja eliminoituu ensisijaisesti maksassa. Doraviriinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa, kun kahdeksaa tutkittavaa, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (luokiteltu Child-Pugh-luokkaan B pääasiassa kohonneiden enkefalopatia- ja askiites-pisteiden vuoksi), verrattiin kahdeksaan tutkittavaan, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa. Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Doraviriinia ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka C) sairastavien potilaiden hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät
Vaikka 65 vuotta täyttäneitä tutkittavia on ollut vain rajallinen määrä (n = 36), doraviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja 65 vuotta täyttäneiden ja alle 65‑vuotiaiden tutkittavien välillä vaiheen 1 tutkimuksessa eikä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Annosta ei tarvitse muuttaa.

Sukupuoli
Doraviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä eroja miesten ja naisten välillä.

Etninen tausta
Doraviriinin farmakokinetiikassa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä etniseen taustaan liittyviä eroja terveistä tutkittavista ja HIV-1-infektoituneista potilaista tehdyn doraviriinin populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Lisääntymistoksisuus
Suun kautta annetusta doraviriinista on tehty lisääntymistutkimuksia rotilla ja kaniineilla altistustasolla, joka oli noin 9-kertainen (rotilla) tai 8-kertainen (kaniineilla) verrattuna ihmisen altistukseen ihmisille suositeltua annostusta käytettäessä. Näissä tutkimuksissa ei havaittu alkion- tai sikiönkehitykseen (rotilla ja kaniineilla) eikä pre-/postnataaliseen kehitykseen (rotilla) kohdistuvia vaikutuksia. Tiineillä rotilla ja kaniineilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että doraviriini läpäisee istukan, ja tiineyden 20. päivänä sikiön plasman lääkeainepitoisuus oli suurimmillaan 40 % (kaniinit) tai 52 % (rotat) emon plasman lääkeainepitoisuudesta.

Suun kautta annettu doraviriini erittyi imettävien rottien maitoon, ja pitoisuus maidossa oli noin 1,5‑kertainen verrattuna emon plasman lääkeainepitoisuuteen.

Karsinogeneesi
Suun kautta annetulla doraviriinilla tehdyt pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset hiirillä ja rotilla eivät viitanneet karsinogeeniseen vaikutukseen arvioiduilla altistustasoilla, jotka olivat enintään 6-kertaisia (hiirillä) tai 7-kertaisia (rotilla) verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä.

Mutageneesi
Doraviriini ei ollut genotoksinen in vitro eikä in vivo ‑testisarjoissa.

Vaikutus hedelmällisyyteen
Doraviriini ei vaikuttanut rottien hedelmällisyyteen, paritteluun eikä varhaiseen alkionkehitykseen annoksina, joiden aikaansaama altistus oli enintään 7-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen suositeltua annosta käytettäessä.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin
Kroskarmelloosinatrium (E468), hypromelloosiasetaattisuksinaatti, laktoosimonohydraatti, magnesiumstearaatti (E470b), mikrokiteinen selluloosa (E460), vedetön kolloidinen piidioksidi (E551).

Kalvopäällyste
Karnaubavaha (E903), hypromelloosi (E464), laktoosimonohydraatti, titaanidioksidi (E171), triasetiini (E1518).

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

30 kuukautta
Avatun purkin sisältö on käytettävä 35 vuorokauden kuluessa.

Säilytys

Säilytä alkuperäisessä purkissa. Pidä purkki tiiviisti suljettuna. Herkkä kosteudelle. Älä poista kuivatusainetta purkista. Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Avatun purkin säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PIFELTRO tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl (717,92 €)

PF-selosteen tieto

Jokaisessa pahvikotelossa on polyetyleenipurkki (HDPE), jossa on polypropyleenistä valmistettu turvakorkki ja silikageeliä kuivatusaineena.

Saatavana ovat seuraavat pakkauskoot:

  • 1 purkki, jossa on 30 kalvopäällysteistä tablettia
  • 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, jokaisessa 30 kalvopäällysteistä tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, soikea 19,00 mm x 9,50 mm tabletti, jossa on toisella puolella yhtiön logo ja merkintä 700 ja toisella puolella ei ole merkintöjä.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

PIFELTRO tabletti, kalvopäällysteinen
100 mg 30 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J05AG06

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

13.11.2019

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo


09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi