Vertaa PF-selostetta

NUCALA injektiokuiva-aine, liuosta varten 100 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg mepolitsumabia. Käyttökuntoon saattamisen jälkeen 1 ml liuosta sisältää 100 mg mepolitsumabia.

Mepolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Nucala on tarkoitettu lisähoitona vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoitoon aikuisille, nuorille ja yli 6-vuotiaille lapsille (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoitoa saavat määrätä vain vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus ja antotapa

Nucala-hoitoa saavat määrätä vain vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman diagnosointiin ja hoitoon perehtyneet lääkärit.

Annostus

Aikuiset ja yli 12-vuotiaat nuoret

Suositeltu mepolitsumabiannos on 100 mg ihon alle (s.c.) 4 viikon välein.

6–11-vuotiaat lapset

Suositeltu mepolitsumabiannos on 40 mg ihon alle (s.c.) 4 viikon välein.

Nucala on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Lääkäri arvioi hoidon jatkamisen tarpeellisuuden vähintään vuoden välein taudin vaikeusasteen ja pahenemisvaiheiden perusteella.

Erityisryhmät

Pediatriset potilaat

Nucala-valmisteen annostus vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoidossa 6–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla on määritetty rajallisten tehoa koskevien ja farmakokineettisten ja farmakodynaamisten tutkimusten perusteella, ja sitä tukevat mallinnus- ja simulaatiotiedot (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Iäkkäät potilaat

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten eikä maksan vajaatoiminnassa. (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Nucala on tarkoitettu annettavaksi vain injektiona ihon alle (s.c.), ja sen antavat terveydenhuollon ammattilaiset. Injektio voidaan antaa olkavarteen, reiteen tai vatsaan.

Kuiva-aine on saatettava käyttökuntoon ennen antamista, ja käyttövalmis liuos on käytettävä heti. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Nucala-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä potilasta varten, ja injektiopulloon jäänyt valmiste on hävitettävä.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi annetun valmisteen nimi ja eränumero on kirjattava selvästi potilastietoihin.

Astman pahenemisvaiheet

Nucalaa ei saa käyttää astman akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon.

Hoidon aikana voi esiintyä astmaan liittyviä haitallisia oireita tai pahenemisvaiheita. Potilaita kehotetaan hakeutumaan lääkärin hoitoon, elleivät astmaoireet lievity tai jos ne pahenevat hoidon aloittamisen jälkeen.

Kortikosteroidit

Kortikosteroidien äkillistä lopettamista ei suositella Nucala-hoidon aloittamisen jälkeen. Tarvittaessa kortikosteroidiannoksia voidaan pienentää asteittain lääkärin valvonnassa.

Yliherkkyysreaktiot ja lääkkeen antoon liittyvät reaktiot

Nucala-injektion antamisen jälkeen on esiintynyt akuutteja ja viivästyneitä systeemisiä reaktioita, mukaan lukien yliherkkyysreaktioita (esim. anafylaksiaa, nokkosihottumaa, angioedeemaa, ihottumaa, bronkospasmeja, verenpaineen laskua). Nämä reaktiot ilmaantuvat yleensä tuntien kuluessa lääkkeen antamisesta, mutta joissakin tapauksissa on esiintynyt viivästyneitä reaktioita (tavallisesti useiden päivien kuluttua). Näitä reaktioita voi ilmaantua ensimmäisen kerran vasta pitkään jatkuneen hoidon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Loistartunnat

Eosinofiilit saattavat olla osallisena tietyissä loismatoinfektioiden immunologisissa vasteissa. Potilaan mahdolliset loismatoinfektiot on hoidettava ennen Nucala-hoidon aloittamista. Jos potilas saa loistartunnan Nucala-hoidon aikana eikä loisinfektioiden hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä saavuteta hoitovastetta, on harkittava Nucala-hoidon tilapäistä keskeyttämistä.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per 100 mg annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Sytokromi P450 ‑entsyymit, uloskuljetus- eli effluksimekanismit ja proteiineihin sitoutuminen eivät vaikuta mepolitsumabipuhdistumaan. Proinflammatoristen sytokiinien (esim. IL-6:n) suurentuneiden pitoisuuksien on havaittu estävän maksasolujen pinnalla olevien vastinreseptorien välityksellä CYP450-entsyymien ja lääkeaineiden kuljetusproteiinien muodostumista. Systeemisten tulehdusmerkkiaineiden lisääntyminen on kuitenkin vähäistä vaikeassa hoitoresistentissä eosinofiilisessa astmassa, eikä ole havaittu viitteitä IL-5-reseptorin alfa-alayksikön ilmentymisestä maksasolujen pinnalla. Siksi mepolitsumabin yhteisvaikutuksia pidetään epätodennäköisinä.

Raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) mepolitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille.

Mepolitsumabi läpäisee apinoiden istukan. Eläinkokeissa ei ole havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ei tiedetä, onko mepolitsumabilla ihmissikiöön kohdistuvia haittavaikutuksia.

Varmuuden vuoksi Nucalan käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana. Nucalan käyttöä raskauden aikana tulisi harkita vain, jos hoidosta odotettu hyöty äidille on suurempi kuin mahdollinen sikiölle aiheutuva riski.

Imetys

Ei ole tietoja mepolitsumabin erittymisestä ihmisen rintamaitoon. Mepolitsumabia erittyi kuitenkin jaavanmakakien maitoon pitoisuuksina, jotka olivat alle 0,5 % plasmassa mitatuista pitoisuuksista.

On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Nucala-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Ihmisiä koskevia hedelmällisyystietoja ei ole. Eläinkokeissa IL-5-vasta-aineiden ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Nucalalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Aikuiset ja nuoret

Vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavien potilaiden kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoidut hoidonaikaiset haittavaikutukset olivat päänsärky, injektiokohdan reaktiot ja selkäkipu.

Haittavaikutustaulukko

Yhteensä 896 aikuista ja 19 nuorta, joilla oli vaikea hoitoresistentti eosinofiilinen astma, sai mepolitsumabia ihon alle tai laskimoon kolmen 24–52 viikkoa kestäneen lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen aikana. Alla olevassa taulukossa on lueteltu kahdessa lumevertailututkimuksessa havaitut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat mepolitsumabia 100 mg:n annoksina ihon alle (n = 263).

Avoimissa jatkotutkimuksissa, joissa hoidon keston mediaani oli 2,8 vuotta (vaihteluväli 4 viikkoa - 4,5 vuotta), mepolitsumabin turvallisuusprofiili vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavilla potilailla (n = 998) oli samanlainen kuin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Haittavaikutukset

Yleisyys

Infektiot

Alahengitystieinfektio

Virtsatieinfektio

Nielutulehdus

Yleinen

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysreaktiot (systeemiset allergiset reaktiot)*

Anafylaksia**

Yleinen

Harvinainen

Hermosto

Päänsärky

Hyvin yleinen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Nenän tukkoisuus

Yleinen

Ruoansulatuselimistö

Ylävatsakipu

Yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ekseema

Yleinen

Luusto, lihakset ja sidekudos

Selkäkipu

Yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Lääkkeen antoon liittyvät reaktiot (systeemiset, ei-allergiset reaktiot)***

Paikalliset injektiokohdan reaktiot

Kuume

Yleinen

* Systeemisten reaktioiden, myös yliherkkyysreaktioiden, ilmaantuvuus on kokonaisuudessaan ollut verrattavissa lumeryhmässä todettuun ilmaantuvuuteen. Esimerkkejä näiden reaktioiden raportoiduista ilmenemismuodoista ja ilmaantumisajankohdista on kohdassa Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

** Markkinoinnin jälkeisistä spontaaneista raporteista

*** Systeemisten, ei-allergisten, lääkkeen antoon liittyvien reaktioiden yleisimmät ilmenemismuodot olivat ihottuma, kasvojen ja kaulan punoitus ja lihassärky. Näitä ilmenemismuotoja raportoitiin satunnaisesti, < 1 %:lla potilaista, jotka saivat mepolitsumabia 100 mg:n annoksina ihon alle.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Paikalliset injektiokohdan reaktiot

Kahdessa lumevertailututkimuksessa paikallisia injektiokohdan reaktioita esiintyi 8 %:lla potilaista, jotka saivat mepolitsumabia 100 mg ihon alle, ja 3 %:lla lumeryhmän potilaista. Nämä tapahtumat eivät olleet vakavia, vaan kaikki olivat lieviä tai kohtalaisia ja suurin osa parani muutamassa päivässä. Paikallisia injektiokohdan reaktioita esiintyi pääasiassa hoitoa aloitettaessa ja kolmen ensimmäisen injektion aikana. Myöhempien injektioiden yhteydessä reaktioita raportoitiin harvemmin. Näiden tapahtumien yleisimmin raportoidut ilmenemismuodot olivat kipu, punoitus, turvotus, kutina ja kirvelyn tunne.

Pediatriset potilaat

Kolmekymmentäseitsemän nuorta (ikä 12–17 v) osallistui neljään 24–52 viikon pituiseen lumekontrolloituun tutkimukseen(25 tutkittavaa sai mepolitsumabia laskimoon tai ihon alle). Kolmekymmentäkuusi pediatrista potilasta (ikä 6–11 v) sai mepolitsumabia ihon alle 12 viikon ajan avoimessa tutkimuksessa. 8 viikon hoitotauon jälkeen 30 näistä potilaista sai mepolitsumabia vielä 52 viikon ajan. Turvallisuusprofiili oli samankaltainen kuin aikuisilla. Uusia haittavaikutuksia ei todettu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Yliannostus

Kliinisessä tutkimuksessa annettiin laskimoon kerta-annoksia 1500 mg:aan asti potilaille, joilla oli eosinofiilinen tauti. Viitteitä annokseen liittyvistä toksisista vaikutuksista ei havaittu.

Mepolitsumabin yliannokseen ei ole spesifistä hoitoa. Yliannostapauksissa on annettava asianmukaista tukihoitoa ja tarvittaessa seurattava potilaan tilaa.

Muuta hoitoa on annettava kliinisen tarpeen mukaan tai mahdollisia Myrkytystietokeskuksen suosituksia noudattaen.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX09.

Vaikutusmekanismi

Mepolitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (IgG1, kappa), joka vaikuttaa voimakkaasti ja spesifisesti ihmisen interleukiini‑5 (IL‑5):een. IL‑5 on tärkein eosinofiilien kasvua ja erilaistumista, kudoksiin kertymistä, aktivoitumista ja elinaikaa säätelevä sytokiini. Mepolitsumabi estää IL‑5:n biologista aktiivisuutta nanomolaarisina pitoisuuksina estämällä IL‑5:n sitoutumisen eosinofiilisolun pinnalla ilmentyvän IL‑5-reseptorikompleksin alfaketjuun. Tämä pysäyttää IL‑5:n signaalinvälityksen ja vähentää eosinofiilien tuotantoa ja lyhentää niiden elinikää.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kun mepolitsumabia annettiin 100 mg ihon alle 4 viikon välein 32 viikon ajan vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoitoon (aikuisille/nuorille), veren eosinofiilimäärän geometrinen keskiarvo, joka oli lähtötilanteessa 290 solua/µl, oli viikolla 32 laskenut tasolle 40 solua/µl (n = 182), mikä oli 84 %:n lasku lumeryhmään verrattuna. Samansuuruinen vaikutus veren eosinofiilimäärän vähenemiseen säilyi vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavilla potilailla (n = 998) avoimissa jatkotutkimuksissa, joissa hoidon keston mediaani oli 2,8 vuotta (vaihteluväli 4 viikkoa - 4,5 vuotta).

Kun 6–11-vuotiaille lapsille annettiin mepolitsumabia ihon alle 4 viikon välein 52 viikon ajan vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoitoon, 40 mg annosta käytettäessä (tutkittavien paino < 40 kg) veren eosinofiilimäärän geometrinen keskiarvo, joka oli lähtötilanteessa 306 solua/µl (n = 16), oli viikolla 52 pienentynyt tasolle 48 solua/µl (n = 15; pienenemä lähtötilanteesta 85 %). 100 mg annosta käytettäessä (tutkittavien paino ≥ 40 kg) veren eosinofiilimäärän geometrinen keskiarvo, joka oli lähtötilanteessa 331 solua/µl, oli viikolla 52 pienentynyt tasolle 44 solua/µl (n = 10; pienenemä lähtötilanteesta 87 %).

Aikuisilla, nuorilla ja lapsilla tämän kokoluokan pienenemä havaittiin 4 hoitoviikon kuluessa.

Immunogeenisuus

Koska proteiini- ja peptidilääkkeillä saattaa olla immunogeenisia ominaisuuksia, potilaille voi kehittyä mepolitsumabin vasta-aineita hoidon myötä. Lumevertailututkimuksissa 260 aikuista ja nuorta sai 100 mg:n annoksia ihon alle, ja heistä 15:llä (6 %) oli havaittavissa mepolitsumabin vasta-aineita, kun he olivat saaneet vähintään yhden mepolitsumabiannoksen. Mepolitsumabin immunogeenisuusprofiili vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavilla potilailla (n = 998), joilla hoidon keston mediaani oli 2,8 vuotta (vaihteluväli 4 viikkoa - 4,5 vuotta) avoimessa jatkotutkimuksessa, oli samanlainen kuin lumevertailututkimuksissa. Kun 6–11-vuotiaille lapsille annettiin vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoitoon mepolitsumabia joko 40 mg ihon alle (tutkittavien paino < 40 kg) tai 100 mg ihon alle (tutkittavien paino ≥ 40 kg), mepolitsumabin vasta-aineita oli havaittavissa 2:lla 35:stä (6 %), kun he olivat saaneet vähintään yhden mepolitsumabiannoksen tutkimuksen lyhyen alkuvaiheen aikana. Yhdelläkään lapsella ei ollut havaittavia anti-mepolitsumabivasta-aineita tutkimuksen pitkäkestoisemmassa vaiheessa. Neutraloivia vasta-aineita todettiin yhdellä aikuispotilaalla. Suurimmalla osalla potilaista mepolitsumabin vasta-aineet eivät vaikuttaneet havaittavasti mepolitsumabin farmakokinetiikkaan tai farmakodynamiikkaan, eikä vasta-ainetittereiden ja veren eosinofiilipitoisuuden muutoksen välillä havaittu korrelaatiota.

Kliininen teho

Mepolitsumabin teho arvioitiin vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoidossa yli 12-vuotiailla kolmessa kliinisessä 24–52 viikkoa kestäneessä, satunnaistetussa, kaksoissokko-, rinnakkaisryhmätutkimuksessa. Näiden potilaiden astma joko ei pysynyt hallinnassa (vähintään kaksi vaikeaa pahenemisvaihetta 12 edellisen kuukauden aikana) nykyisellä ylläpitohoidolla, johon kuuluivat vähintään suuret inhaloitavat kortikosteroidiannokset sekä yksi tai useampia muita ylläpitolääkkeitä, tai he olivat riippuvaisia systeemisistä kortikosteroideista. Muita ylläpitolääkkeitä olivat pitkävaikutteiset beeta2-agonistit (LABA), leukotrieeninsalpaajat, pitkävaikutteiset muskariinireseptorien salpaajat (LAMA), teofylliini ja oraaliset kortikosteroidit (OCS).

Kahteen pahenemisvaiheiden tutkimukseen, MEA112997 ja MEA115588, otettiin mukaan yhteensä 1192 potilasta, joista 60 % oli naisia ja keski-ikä oli 49 vuotta (vaihteluväli 12–82). Oraalisia kortikosteroideja sai ylläpitohoitona 31 % potilaista MEA1122997-tutkimuksessa ja 24 % MEA115588-tutkimuksessa. Valintakriteerinä oli, että potilailla oli ollut 12 edellisen kuukauden aikana vähintään kaksi vaikeaa astman pahenemisvaihetta, jotka vaativat joko oraalista tai systeemistä kortikosteroidihoitoa, ja että lähtötilanteessa keuhkofunktiot olivat alentuneet (FEV1 ennen bronkodilataatiota < 80 % aikuisilla ja < 90 % nuorilla). Pahenemisvaiheiden määrä edellisen vuoden aikana oli 3,6 (keskiarvo), ja FEV1-keskiarvo ennen bronkodilataatiota oli 60 %. Potilaat jatkoivat olemassa olevaa astmalääkitystään tutkimusten aikana.

Oraalisten kortikosteroidien tarvetta kartoittavaan MEA115575-tutkimukseen otettiin mukaan 135 potilasta (55 % naisia, keski-ikä 50 vuotta), jotka käyttivät päivittäin oraalista kortikosteroidia (5–35 mg/vrk) ja suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidiannosta yhdistettynä lisälääkkeeseen ylläpitohoitona.

Tehoa mittaava annoksenmääritystutkimus MEA112997 (DREAM)

MEA112997 oli monikeskustutkimuksena tehty 52 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumevertailu-rinnakkaisryhmätutkimus, jossa oli mukana 616 vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavaa potilasta. Lumevalmisteeseen verrattuna mepolitsumabi vähensi merkitsevästi kliinisesti merkittäviä astman pahenemisvaiheita (joiden kriteerinä oli oraalisia/systeemisiä kortikosteroideja ja/tai sairaalahoitoa ja/tai käyntejä ensiapupoliklinikalla vaativa astman vaikeutuminen), kun mepolitsumabin annos oli 75 mg, 250 mg tai 750 mg annettuna laskimoon (i.v.) (ks. taulukko 1).

Taulukko 1: Kliinisesti merkittävien pahenemisvaiheiden esiintymistiheys tutkimusryhmässä (intent to treat, ITT) viikolla 52.

 

Mepolitsumabi laskimoon (i.v.)

Lume

75 mg

n = 153

250 mg

n = 152

750 mg

n = 56

n = 155

Pahenemisvaiheita/vuosi

1,24

1,46

1,15

2,40

Prosentuaalinen väheneminen

48 %

39 %

52 %

 

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

0,52 (0,39–0,69)

0,61(0,46–0,81)

0,48 (0,36–0,64)

 

p-arvo

< 0,001

< 0,001

< 0,001

-

Pahenemisvaiheiden vähenemistä kartoittava tutkimus MEA115588 (MENSA)

MEA115588 oli monikeskustutkimuksena tehty satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumevertailu-rinnakkaisryhmätutkimus. Tutkimuksessa arvioitiin mepolitsumabin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä annettiin lisähoitona 576 potilaalle, joilla oli vaikea hoitoresistentti eosinofiilinen astma, jonka kriteerinä oli perifeerisen veren eosinofiilimäärä vähintään 150 solua/µl hoitoa aloitettaessa tai vähintään 300 solua/µl edellisten 12 kuukauden aikana.

Potilaat saivat 100 mg mepolitsumabia ihon alle, 75 mg mepolitsumabia laskimoon tai lumevalmistetta 4 viikon välein 32 viikon ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli kliinisesti merkittävien astman pahenemisvaiheiden esiintymistiheys, ja ne vähenivät tilastollisesti merkitsevästi (p < 0,001) molemmissa mepolitsumabia saavissa hoitoryhmissä lumeryhmään verrattuna. Taulukossa 2 ovat ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset potilasryhmissä, jotka saivat mepolitsumabia ihon alle tai lumevalmistetta.

Taulukko 2: Ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset viikolla 32 hoitoaikeen (ITT) mukaisessa potilasjoukossa (MEA115588)

 

Mepolitsumabi

100 mg

(ihon alle) (s.c.)

N = 194

Lume

N = 191

Ensisijainen päätetapahtuma

Kliinisesti merkittävien pahenemisvaiheiden esiintymistiheys

Pahenemisvaiheita/vuosi

0,83

1,74

Prosentuaalinen väheneminen

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

53 %

0,47 (0,35–0,64)

-

p-arvo

< 0,001

 

Toissijaiset päätetapahtumat

Sairaalahoitoa / ensiapupoliklinikkakäyntejä vaativien pahenemisvaiheiden esiintymistiheys

Pahenemisvaiheita/vuosi

0,08

0,20

Prosentuaalinen väheneminen

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

61 %

0,39 (0,18–0,83)

_

p-arvo

0,015

 

Sairaalahoitoa vaatineiden pahenemisvaiheiden esiintymistiheys

Pahenemisvaiheita/vuosi

0,03

0,10

Prosentuaalinen väheneminen

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

69 %

0,31 (0,11–0,91)

_

p-arvo

0,034

 

FEV1 (ml) ennen bronkodilataatiota viikolla 32

Lähtöarvo (SD)

1730 (659)

1860 (631)

Muutos lähtötasosta, keskiarvo (SE)

183 (31)

86 (31)

Ero (mepolitsumabi vs. lume)

98

 

95 % CI

(11–184)

 

p-arvo

0,028

 

St. George’s Respiratory Questionnaire ‑(SGRQ) pistearvo viikolla 32

Lähtöarvo (SD)

47,9 (19,5)

46,9 (19,8)

Muutos lähtötasosta, keskiarvo (SE)

-16,0 (1,1)

-9,0 (1,2)

Ero (mepolitsumabi vs. lume)

-7,0

 

95 % CI

(-10,2 – -3,8)

 

p-arvo

< 0,001

 

Pahenemisvaiheiden väheneminen suhteessa eosinofiilimäärään lähtötilanteessa

Taulukossa 3 ovat yhdistetyn analyysin tulokset kahdesta pahenemisvaiheita kartoittaneesta tutkimuksesta (MEA112997 ja MEA115588) veren eosinofiilimäärän lähtöarvojen mukaan. Lumevalmistetta saaneessa haarassa pahenemisvaiheiden määrä oli sitä suurempi mitä suurempi oli lähtötilanteen eosinofiilimäärä. Mepolitsumabihoitoa saaneessa ryhmässä pahenemisvaiheet vähenivät enemmän potilailla, joilla lähtötilanteen eosinofiilimäärä oli suurempi.

Taulukko 3: Yhdistetty analyysi kliinisesti merkittävien pahenemisvaiheiden määrästä lähtötilanteen eosinofiilimäärän mukaan vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavilla potilailla

 

Mepolitsumabi 75 mg i.v. / 100 mg s.c.

(N = 538)

Lume

(N = 346)

MEA112997+MEA115588

  

< 150 solua/µl

  

n

123

66

Pahenemisvaiheita/vuosi

1,16

1,73

Mepolitsumabi vs. lume

  

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

0,67 (0,46–0,98)

---

150 – < 300 solua/µl

  

n

139

86

Pahenemisvaiheita/vuosi

1,01

1,41

Mepolitsumabi vs. lume

  

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

0,72 (0,47–1,10)

---

300 – < 500 solua/µl

  

n

109

76

Pahenemisvaiheita/vuosi

1,02

1,64

Mepolitsumabi vs. lume

  

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

0,62 (0,41–0,93)

---

≥ 500 solua/µl

  

n

162

116

Pahenemisvaiheita/vuosi

0,67

2,49

Mepolitsumabi vs. lume

  

Ilmaantumistiheyksien suhde RR (95 % CI)

0,27 (0,19–0,37)

---

Oraalisten kortikosteroidien tarvetta kartoittava tutkimus MEA115575 (SIRIUS)

MEA115575-tutkimuksessa mepolitsumabia annettiin 100 mg ihon alle vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastaville potilaille ja arvioitiin, pystyykö se vähentämään ylläpitohoitona käytettyjen oraalisten kortikosteroidien määrää heikentämättä astman hoitotasapainoa. Potilaiden veren eosinofiilimäärä oli ≥ 150/µl lähtötilanteessa tai ≥ 300/µl seulontaa edeltävien 12 kuukauden aikana. Potilaille annettiin mepolitsumabia tai lumevalmistetta 4 viikon välein koko hoitojakson ajan. Potilaat jatkoivat aikaisempaa astmalääkitystään tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta oraalisia kortikosteroideja, joiden annosta pienennettiin 4 viikon välein kortikosteroidien annoksenpienennysvaiheen aikana (viikot 4–20), mikäli astmaoireet pysyivät hallinnassa.

Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 135 potilasta: keski-ikä oli 50 vuotta, 55 % oli naisia ja 48 % oli saanut oraalista steroidihoitoa vähintään 5 vuoden ajan. Lähtöannoksen arvioitiin vastaavan suunnilleen prednisoniannosta 13 mg/vrk (keskiarvo).

Ensisijainen päätetapahtuma oli päivittäisen oraalisen kortikosteroidiannoksen prosentuaalinen pieneneminen (viikoilla 20–24) astmaoireiden pysyessä hallinnassa, etukäteen määriteltyjen annoksen pienenemiseen perustuvien luokkien mukaan (ks. taulukko 4). Ylimmässä luokassa oraalisen kortikosteroidiannoksen vähenemä oli 90–100 %, ja alimmassa luokassa ei ollut vähenemää oraalisen kortikosteroidiannoksen käytössä optimointivaiheen päättymisen jälkeen. Mepolitsumabin ja lumevalmisteen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,008).

Taulukko 4: Tutkimuksen MEA115575 ensisijaisen ja toissijaisten päätetapahtumien tulokset

 

ITT-potilasjoukko

 

Mepolitsumabi

100 mg

(ihon alle) (s.c.)

N = 69

Lume

N = 66

Ensisijainen päätetapahtuma

Oraalisen kortikosteroidiannoksen prosentuaalinen pieneneminen lähtötasosta (viikoilla 20–24)

90–100 %16 (23 %)7 (11 %)
75 - < 90 %12 (17 %)5 (8 %)
50 - < 75 %9 (13 %)10 (15 %)

> 0 - < 50 %

7 (10 %)

7(11 %)

Ei kortikosteroidiannoksen pienenemistä / astma ei hallinnassa / keskeyttänyt hoidon25 (36 %)37 (56 %)

Kerroinsuhde (Odds ratio, OR) (95 % CI)

2,39 (1,25–4,56)

 

p-arvo

0,008

 

Toissijaiset päätetapahtumat (viikot 20–24)

Oraalisen kortikosteroidiannoksen lasku tasolle 0 mg/vrk

10 (14 %)

5 (8 %)

Kerroinsuhde (Odds ratio, OR) (95 % CI)

1,67 (0,49–5,75)

 

p-arvo

0,414

 

Oraalisen kortikosteroidiannoksen lasku tasolle ≤ 5mg/vrk

37 (54 %)

21 (32 %)

Kerroinsuhde (Odds ratio, OR) (95 % CI)

2,45 (1,12–5,37)

 

p-arvo

0,025

 

Oraalisen kortikosteroidiannoksen laskun mediaani, % (95 % CI)

50,0 (20,0–75,0)

0,0 (-20,0–33,3)

Ero, mediaani (95 % CI)

-30,0 (-66,7–0,0)

 

p-arvo

0,007

 

Avoimet jatkotutkimukset vaikeassa hoitoresistentissa eosinofiilisessä astmassa MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) ja 201312 (COSMEX).

Nucalan pitkäaikainen tehokkuusprofiili vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilista astmaa sairastavilla potilailla (n = 998), joilla hoidon keston mediaani oli 2,8 vuotta (vaihteluväli 4 viikkoa - 4,5 vuotta) avoimissa jatkotutkimuksissa MEA115666, MEA115661 ja 201312, oli yleisesti vastaavanlainen kolmen lumekontrolloidun tutkimuksen kanssa.

Pediatriset potilaat

Vaikea hoitoresistentti eosinofiilinen astma

MEA115588-tutkimukseen ja kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun 200862-tutkimukseen otettiin mukaan 34 nuorta (12–17-vuotiaita). Näistä 34 potilaasta 12 sai lumevalmistetta, yhdeksän sai mepolitsumabia 75 mg laskimoon ja 13 sai mepolitsumabia 100 mg ihon alle. Tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kliinisesti merkittävät pahenemisvaiheet vähenivät 40 % mepolitsumabia käyttäneillä nuorilla lumetta saaneisiin verrattuna (ilmaantumistiheyksien suhde RR 0,60; 95 % lv: 0,17, 2,10).

Farmakokinetiikka

Astmapotilaille ihon alle annettujen annosten jälkeen mepolitsumabin farmakokinetiikka oli jokseenkin suoraan annoksesta riippuvainen annosalueella 12,5–250 mg.

Imeytyminen

Terveille tutkittaville tai astmapotilaille annettujen ihonalaisten annosten jälkeen mepolitsumabi imeytyi hitaasti, ja maksimipitoisuus (Tmax) plasmassa saavutettiin 4–8 vuorokauden (mediaani) kuluttua.

Terveille tutkittaville annettujen ihonalaisten kerta-annosten jälkeen mepolitsumabin absoluuttinen hyötyosuus oli 64 % vatsaan, 71 % reiteen ja 75 % olkavarteen annetun annoksen jälkeen. Astmapotilaille olkavarteen annettujen ihonalaisten annosten jälkeen mepolitsumabin absoluuttinen hyötyosuus oli 74–80 %. Neljän viikon välein annettujen toistuvien ihonalaisten annosten jälkeen kumuloituminen on noin kaksinkertaista vakaan tilan aikana.

Jakautuminen

Astmapotilaille laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen mepolitsumabin jakautumistilavuuden keskiarvo on 55–85 ml/kg.

Biotransformaatio

Mepolitsumabi on humanisoitu monklonaalinen IgG1-vasta-aine, ja sitä pilkkovat proteolyyttiset entsyymit ovat jakautuneet laajalle elimistössä eivätkä rajoitu vain maksakudokseen.

Eliminaatio

Astmapotilaille laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen systeemisen puhdistuman keskiarvo oli 1,9–3,3 ml/vrk/kg, ja terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo oli noin 20 vuorokautta. Ihon alle annettujen mepolitsumabiannosten jälkeen terminaalisen puoliintumisajan (t½) keskiarvo oli 16–22 vuorokautta. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä mepolitsumabin arvioitu systeeminen puhdistuma oli 3,1 ml/vrk/kg.

Pediatriset potilaat

Saatavana on vain vähän farmakokineettistä tietoa pediatrisista potilaista (59 potilasta, joilla oli eosinofiilinen ruokatorvitulehdus, ja 55 potilasta, joilla oli vaikea hoitoresistentti eosinofiilinen astma).Laskimoon annetun mepolitsumabin farmakokinetiikkaa arvioitiin eosinofiilistä ruokatorvitulehdusta sairastaneiden 2–17-vuotiaiden potilaiden pediatrisesta tutkimuksesta tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Pediatrinen farmakokinetiikka oli suurelta osin ennustettavissa aikuisilla todetun farmakokinetiikan perusteella, kun potilaiden paino otettiin huomioon. Mepolitsumabin farmakokinetiikka oli kolmannen vaiheen tutkimuksiin osallistuneilla vaikeaa hoitoresistenttiä eosinofiilistä astmaa sairastavilla nuorilla samanlainen kuin aikuisilla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ihon alle annetun valmisteen farmakokinetiikkaa tutkittiin 6–11-vuotiailla pediatrisilla tutkittavilla vaikean hoitoresistentin eosinofiilisen astman hoidossa avoimessa, kontrolloimattomassa, 12 viikon pituisessa tutkimuksessa. Pediatrisilla tutkittavilla farmakokinetiikka oli pitkälti yhdenmukainen aikuisten ja nuorten farmakokinetiikan kanssa, kun paino ja biologinen hyötyosuus otettiin huomioon. Ihon alle annetun valmisteen absoluuttinen biologinen hyötyosuus näyttää olevan täydellinen verrattuna aikuisten ja nuorten 76 %:iin. Aikuisten 100 mg annoksen käytön yhteydessä havaittuun altistukseen verrattuna altistus oli 1,32-kertainen, kun valmistetta annettiin ihon alle 40 mg (tutkittavien paino < 40 kg), ja 1,97-kertainen, kun valmistetta annettiin ihon alle 100 mg (tutkittavien paino ≥ 40 kg).

Farmakokineettiseen mallinnukseen ja simulaatioon perustuvassa tutkimuksessa 6–11-vuotiaille, 15–70 kg painaville lapsille annettiin 40 mg valmistetta ihon alle 4 viikon välein. Tulosten perusteella voidaan ennustaa, että kyseisen annostuksen tuottama altistus pysyy keskimäärin tasolla 38 % verrattuna aikuisilla 100 mg annoksen käytön yhteydessä havaittuun altistukseen. Annostuksen katsotaan olevan hyväksyttävä mepolitsumabin suuren terapeuttisen indeksin takia.

Erityisryhmät

Iäkkäät ( 65-vuotiaat) potilaat

Iäkkäitä (≥ 65-vuotiaita) potilaita koskevat farmakokineettiset tiedot ovat vähäisiä kaikissa kliinisissä tutkimuksissa (n = 90). Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei kuitenkaan havaittu viitteitä iän vaikutuksista mepolitsumabin farmakokinetiikkaan 12–82-vuotiaiden ikäryhmässä.

Munuaisten vajaatoiminta

Varsinaisia tutkimuksia munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksista mepolitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaan kreatiniinipuhdistuma on 50–80 ml/min. Potilaista, joiden kreatiniinipuhdistuma-arvot ovat < 50 ml/min, on vain vähän tietoja.

Maksan vajaatoiminta

Varsinaisia tutkimuksia maksan vajaatoiminnan vaikutuksista mepolitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tehty. Koska mepolitsumabi pilkkoutuu suurelta osin sellaisten proteolyyttisten entsyymien vaikutuksesta, jotka eivät rajoitu vain maksakudokseen, maksan toiminnan muutokset eivät todennäköisesti vaikuta mepolitsumabin eliminoitumiseen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koska mepolitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, genotoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Eläintoksikologia ja/tai ‑farmakologia

Farmakologista turvallisuutta ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevien apinoilla tehtyjen tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen riskiin ihmisille. Apinoille laskimoon ja ihon alle annetut annokset pienensivät perifeerisen veren ja keuhkojen eosinofiilimäärää ja toksikologisia löydöksiä ei havaittu.

Eosinofiilien arvellaan liittyvän joidenkin loisinfektioiden aiheuttamiin immuunireaktioihin. IL-5-vasta-aineita saaneilla hiirillä tai hiirillä, joilla oli geneettinen IL-5:n tai eosinofiilien puutos, ei havaittu viitteitä siitä, että niiden kyky selviytyä loisinfektiosta olisi heikentynyt. Näiden löydösten merkitystä ihmisille ei tunneta.

Hedelmällisyys

Hiirillä tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa ja yleisissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa, joissa käytettiin hiiren IL-5-sytokiinin toimintaa estävää samankaltaista vasta-ainetta, ei havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä. Tässä tutkimuksessa ei arvioitu poikimista eikä jälkeläisten toiminnallista kehitystä.

Raskaus

Apinoilla tehdyissä tutkimuksissa mepolitsumabi ei vaikuttanut tiineyteen eikä alkion-/sikiönkehitykseen tai jälkeläisten postnataaliseen kehitykseen (ei myöskään immuunijärjestelmän toimintaan). Mahdollisia sisäelinten tai luuston epämuodostumia ei tutkittu. Jaavanmakakeista saadut tiedot osoittavat, että mepolitsumabi läpäisi istukan. Mepolitsumabipitoisuudet olivat noin 1,2–2,4 kertaa suuremmat poikasilla kuin emoilla useiden kuukausien ajan syntymän jälkeen, mutta tämä ei vaikuttanut poikasten immuunijärjestelmän toimintaan.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Sakkaroosi

Dinatriumfosfaattiheptahydraatti

Polysorbaatti 80

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

4 vuotta.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 8 tuntia alle 30 °C:ssa.

Mikrobiologisista syistä valmiste tulisi käyttää heti, paitsi jos käyttökuntoon saattamisessa on käytetty menetelmää, joka estää mikrobikontaminaation. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja ‑olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Säilytys

Säilytä alle 25°C.

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

NUCALA injektiokuiva-aine, liuosta varten
100 mg 1 kpl (1604,91 €)

PF-selosteen tieto

Kirkkaasta värittömästä tyypin I lasista valmistettu 10 ml:n injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa ja harmaa alumiinisuljin sekä muovinen suojakansi, sisältää 100 mg injektiokuiva-ainetta, liuosta varten.

Pakkauskoot:

1 injektiopullo

Kerrannaispakkaus, jossa on 3 injektiopulloa (3 x 1 injektiopulloa)

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kylmäkuivattu valkoinen jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttökuntoon saattaminen on tehtävä aseptisissa olosuhteissa.

Injektiopullossa olevan valmisteen saattaminen käyttökuntoon

1. Liuota injektiopullon sisältö 1,2 ml:aan steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä, mieluiten 2–3 ml:n ruiskua ja 21 gaugen neulaa käyttäen. Suuntaa steriili vesi suoraan keskelle kylmäkuivatun kakun keskustaa. Anna injektiopullon olla huoneenlämmössä liuottamisen aikana, pyöritä injektiopulloa varovasti pyörivin liikkein 10 sekunnin ajan 15 sekunnin välein, kunnes kuiva-aine on liuennut.

Huom: Liuosta ei saa ravistaa liuottamisen aikana, koska siihen voi muodostua vaahtoa tai sakkaa. Kuiva-aine liukenee yleensä 5 minuutin kuluessa steriilin veden lisäämisestä, mutta se voi kestää kauemminkin.

2. Jos liuottamisessa käytetään apuna mekaanista sekoitinta, käyttövalmis Nucala-liuos saadaan pyörittämällä injektiopulloa nopeudella 450 rpm enintään 10 minuuttia. Vaihtoehtoisesti injektiopulloa voidaan pyörittää nopeudella 1000 rpm enintään 5 minuuttia.

3. Liuottamisen jälkeen on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä, että Nucala-liuos on kirkasta eikä siinä ole hiukkasia. Liuoksen on oltava kirkasta tai opalisoivaa ja väritöntä tai vaaleankeltaista tai vaaleanruskeaa, eikä siinä saa olla näkyviä hiukkasia. Siinä voi kuitenkin olla pieniä ilmakuplia, jotka ovat sallittuja. Liuosta ei saa käyttää, jos siihen jää hiukkasia tai jos se näyttää samealta tai maitomaiselta.

4. Ellei käyttövalmista liuosta käytetä heti:

  • Säilytä suojassa auringonvalolta
  • Säilytä alle 30 °C:ssa. Ei saa jäätyä.
  • Hävitä liuos, ellei sitä käytetä 8 tunnin kuluessa liuottamisesta.

100 mg annoksen antaminen

1. Käytä ihonalaisen injektion antamiseen mieluiten 1 ml:n polypropeeniruiskua, jossa on kertakäyttöinen 21–27 gaugen x 0,5 tuuman (13 mm) neula.

2. Vedä ruiskuun 1 ml käyttövalmista Nucala-liuosta juuri ennen injektion antamista. Älä ravista käyttövalmista liuosta injektion antamisen yhteydessä, koska siihen voi muodostua vaahtoa tai sakkaa.

3. Anna 1 ml:n injektio (vastaa 100 mg mepolitsumabia) ihon alle olkavarteen, reiteen tai vatsaan.

40 mg annoksen antaminen

1. Käytä ihonalaisen injektion antamiseen mieluiten 1 ml:n polypropeeniruiskua, jossa on kertakäyttöinen 21–27 gaugen x 0,5 tuuman (13 mm) neula.

2. Vedä ruiskuun 0,4 ml käyttövalmista Nucala-liuosta juuri ennen injektion antamista. Älä ravista käyttövalmista liuosta injektion antamisen yhteydessä, koska siihen voi muodostua vaahtoa tai sakkaa. Hävitä yli jäänyt liuos.

3. Anna 0,4 ml:n injektio (vastaa 40 mg mepolitsumabia) ihon alle olkavarteen, reiteen tai vatsaan.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

NUCALA injektiokuiva-aine, liuosta varten
100 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

R03DX09

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

31.07.2019

Yhteystiedot

GLAXOSMITHKLINE OY
Piispansilta 9 A, PL 24
02231 Espoo

010 303 030
www.glaxosmithkline.fi