ENVARSUS depottabletti 0,75 mg, 1 mg, 4 mg

Envarsus 0,75 mg depottabletit
Yksi depottabletti sisältää takrolimuusimonohydraattia vastaten 0,75 mg takrolimuusia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 41,7 mg laktoosimonohydraattia.

Envarsus 1 mg depottabletit
Yksi depottabletti sisältää takrolimuusimonohydraattia vastaten 1 mg takrolimuusia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 41,7 mg laktoosimonohydraattia.

Envarsus 4 mg depottabletit
Yksi depottabletti sisältää takrolimuusimonohydraattia vastaten 4 mg takrolimuusia
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi tabletti sisältää 104 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Depottabletti.

Siirrännäisen hylkimisreaktion esto allogeenisen munuais- tai maksasiirteen saaneilla aikuisilla.

Allogeenista elimensiirtoa seuraavan, muihin immunosuppressiivisiin lääkevalmisteisiin reagoimattoman hylkimisreaktion hoito aikuisilla.

Valmistetta saa määrätä ja immunosuppressiivista hoitoa muuttaa ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta immunosuppressiivisesta lääkityksestä ja elinsiirtopotilaiden hoidosta.

Envarsus on kerran vuorokaudessa suun kautta otettava takrolimuusimuoto. Takrolimuusihoito vaatii huolellista, asiantuntevan ja tarvittavan laitteiston omaavan henkilökunnan valvontaa. Tätä lääkevalmistetta saa määrätä ja immunosuppressiivista hoitoa muuttaa ainoastaan lääkäri, jolla on kokemusta immunosuppressiivisesta lääkityksestä ja elinsiirtopotilaiden hoidosta.

Huomaamatta tehty, tahaton tai ei-valvottu vaihtaminen välittömästi tai pitkitetysti lääkeainetta vapauttavasta takrolimuusilääkemuodosta toiseen ei ole turvallista. Tämä voi johtaa kliinisesti merkittäviin muutoksiin takrolimuusilääkeaineen pitoisuudessa elimistössä ja siirrännäisen hylkimiseen tai haittavaikutusten esiintymistiheyden nousuun, mukaan lukien ali- tai yli-immunosuppressio. Potilaiden tulisi pitäytyä vain yhdessä takrolimuusilääkemuodossa ja sitä vastaavassa päivittäisessä annostelutiheydessä. Muutokset lääkemuodossa tai annostelutiheydessä tulisi tehdä ainoastaan elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa (katso kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Mahdollisen lääkemuodon vaihdon yhteydessä lääkevastetta on seurattava ja annostusta säädettävä, jotta varmistutaan riittävän takrolimuusipitoisuuden säilymisestä elimistössä.

Annostus

Alla esitetyt aloitusannossuositukset on tarkoitettu vain ohjeiksi. Takrolimuusia annetaan yleensä yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden kanssa postoperatiivisen vaiheen alussa. Annos saattaa vaihdella valitun immunosuppressiivisen hoito-ohjelman mukaisesti.

Envarsus-annostuksen tulee ensisijaisesti perustua yksilölliseen sekä hylkimisreaktion että lääkkeen siedettävyyden kliiniseen arviointiin, joka tapahtuu seuraamalla lääkeaineen pitoisuuksia veressä (ks. Lääkkeen pitoisuuden monitorointi). Jos potilaalle ilmaantuu kliinisiä hylkimisreaktion merkkejä, immunosuppressiivisen lääkityksen muuttamista tulee harkita.

Koska takrolimuusin puhdistuma on alhainen, saattaa kestää useita päiviä ennen kuin vakaa tila saavutetaan annoksen muuttamisen jälkeen.

Immunosuppression on oltava jatkuvaa siirteen hylkimisen estämiseksi, eikä oraalisen lääkityksen kestoa täten voida rajata.

Siirtoleikkauksen jälkeen Envarsus-annoksia yleensä pienennetään. Potilaan tilassa tapahtuva siirronjälkeinen muutos saattaa muuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaa ja edellyttää annoksen muuttamista uudelleen.

Unohtunut annos
Unohtunut annos on otettava mahdollisimman pian saman päivän aikana. Seuraavana päivänä ei saa ottaa kaksinkertaista annosta.

Munuaissiirrännäisen hylkimisreaktion esto
Envarsus-aloitusannos on 0,17 mg/kg/vrk otettuna kerran vuorokaudessa aamulla. Lääkkeen antaminen aloitetaan 24 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä.

Maksasiirrännäisen hylkimisreaktion esto
Envarsus-aloitusannos on 0,11–0,13 mg/kg/vrk otettuna kerran vuorokaudessa aamulla. Lääkkeen antaminen aloitetaan 24 tunnin kuluessa leikkauksen päättymisestä.

Vaihto Prograf- tai Advagraf-valmisteesta Envarsukseen – allogeenisen siirteen saaneet potilaat
Envarsus ei ole suoraan vaihdettavissa muiden takrolimuusia sisältävien lääkevalmisteiden (lääkeaineen välittömästi vapauttaviin tai depotmuotoisiin) vastaaviin annoskokoihin.
Allogeenisen siirteen saaneilla potilailla, jotka ovat käyttäneet kahdesti vuorokaudessa otettavaa Prograf-valmistetta (lääkeaineen välittömästi vapauttava) tai kerran vuorokaudessa otettavaa Advagraf-valmistetta ja joiden lääkitys vaihdetaan kerran vuorokaudessa otettaviin Envarsus-depottabletteihin, kokonaisvuorokausiannoksen on oltava suhteessa 1:0,7 (mg:mg). Envarsus-ylläpitoannos on siis 30 % pienempi kuin Prograf- tai Advagraf-annos.

Potilaiden, joiden tila on stabiili ja jotka siirtyivät lääkeaineen välittömästi vapauttavasta takrolimuusivalmisteesta (kahdesti vuorokaudessa) Envarsus-valmisteeseen (kerran vuorokaudessa) ja joiden kokonaisvuorokausiannos oli suhteessa 1:0,7 (mg:mg), keskimääräinen systeeminen altistus takrolimuusille (AUC_0–24) oli samankaltainen kuin lääkeaineen välittömästi vapauttavaa takrolimuusia käytettäessä. Takrolimuusijäännöspitoisuuksien (C₂₄) ja systeemisen altistuksen (AUC_0‑24) välinen suhde on Envarsus-valmistetta käytettäessä samankaltainen kuin lääkeaineen välittömästi vapauttavaa takrolimuusia käytettäessä. Potilaiden siirtymisestä Advagraf-hoidosta Envarsus-hoitoon ei ole tehty tutkimuksia. Terveistä vapaaehtoisista saadut tiedot kuitenkin viittaavat siihen, että annosta voidaan muuttaa samassa suhteessa kuin siirryttäessä Prograf-valmisteesta Envarsus-valmisteeseen.

Vaihdettaessa lääkeaineen välittömästi vapauttavasta takrolimuusivalmisteesta (esim. Prograf-kapselit) tai pitkitetysti lääkeainetta vapauttavista Advagraf-kapseleista Envarsus-valmisteeseen on jäännöspitoisuudet mitattava ennen vaihtoa sekä kahden viikon kuluessa sen jälkeen.

Vaihtamisen jälkeen on tarvittaessa muutettava annosta saman systeemisen altistuksen ylläpitämiseksi. On huomattava, että mustaihoiset potilaat saattavat tarvita suurempia annoksia saavuttaakseen tavoitellut jäännöspitoisuudet.

Siirtyminen siklosporiinihoidosta takrolimuusihoitoon
Varovaisuutta on noudatettava siirrettäessä potilaita siklosporiinihoidosta takrolimuusiin perustuvaan hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset). Yhdistetty siklosporiini- ja takrolimuusikäyttö ei ole suositeltavaa. Takrolimuusihoito tulee aloittaa huomioimalla veren siklosporiinipitoisuudet ja potilaan kliininen tila. Lääkkeen aloittamista tulee siirtää, jos siklosporiinipitoisuudet ovat korkeita. Käytännössä takrolimuusihoito on aloitettu 12–24 tunnin kuluttua siklosporiinihoidon lopettamisesta. Veren siklosporiinipitoisuuksien seurantaa on jatkettava hoidon vaihtamisvaiheen jälkeen, koska siklosporiinin puhdistuma saattaa muuttua.

Allograftisiirteen hyljinnän hoito
Hyljintäepisodien hoidossa on käytetty tavallista suurempia takrolimuusiannoksia, lääkitykseen lisättyä kortikosteroidihoitoa sekä lyhytkestoisia hoitojaksoja monoklonaalisia/polyklonaalisia vasta-aineita. Jos havaitaan merkkejä toksisuudesta, kuten vakavia haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset), Envarsus-annosta saatetaan joutua pienentämään.

Allograftisiirteen hyljinnän hoito munuais- ja maksansiirron jälkeen
Siirryttäessä muusta immunosuppressiohoidosta kerran vuorokaudessa otettavaan takrolimuusiin hoito tulee aloittaa munuais- ja maksasiirrännäisen hylkimisreaktion estohoidossa suositellulla oraalisella aloitusannoksella.

Lääkkeen pitoisuuksien monitorointi (Therapeutic drug monitoring)

Annostuksen tulee pääasiallisesti perustua hyljinnän kliiniseen arvioon ja kunkin potilaan yksilölliseen lääkkeen sietokykyyn. Tässä käytetään apuvälineenä kokoveren takrolimuusijäännöspitoisuuden tarkkailua.

Annostuksen optimoimiseksi takrolimuusin pitoisuuksien määrittämiseen kokoveressä on saatavilla useita immuunimääritysmenetelmiä. Julkaistuissa artikkeleissa esitettyjen pitoisuuksien vertailu potilaista kliinisesti todettuihin yksilöllisiin pitoisuuksiin tulee tehdä varovaisuutta noudattaen ja käytetyt määritysmenetelmät tuntien. Tämänhetkisessä kliinisessä käytännössä kokoveren pitoisuuksia seurataan immuunimääritysmenetelmillä. Takrolimuusin jäännöspitoisuuksien ja systeemisen altistuksen (AUC_0-24) välillä vallitsee voimakas korrelaatio ja se on lääkeaineen välittömästi vapauttavilla valmisteilla ja Envarsus-valmisteella samanlainen.

Veren takrolimuusijäännöspitoisuuksia tulee tarkkailla elimensiirron jälkeisessä vaiheessa. Takrolimuusin jäännöspitoisuudet tulee mitata noin 24 tuntia Envarsus-annoksen jälkeen, juuri ennen seuraavaa annosta. Takrolimuusin jäännöspitoisuuksia tulee seurata tarkasti myös siirryttäessä takrolimuusivalmisteesta toiseen, annoksen tai immunosuppressiivisen lääkityksen muutosten jälkeen tai annettaessa samanaikaisesti aineita, jotka saattavat muuttaa kokoveren takrolimuusipitoisuuksia (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Veripitoisuuden seurantatiheyden on perustuttava kliinisiin tarpeisiin. Koska takrolimuusilääkeaineen puhdistuma on alhainen, saattaa kestää useita päiviä Envarsus-annosmuutoksesta ennen kuin haluttu vakaa tila saavutetaan.

Kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että suurinta osaa potilaista voidaan hoitaa menestyksellisesti, mikäli veren takrolimuusijäännöspitoisuudet ovat alle 20 ng/ml. Potilaan kliininen tila on otettava huomioon tulkittaessa kokoveren lääkepitoisuuksia. Varhaisen siirronjälkeisen vaiheen kokoveren jäännöspitoisuudet munuaisensiirtopotilailla ovat kliinisessä käytännössä olleet noin 5−20 ng/ml. Myöhemmin ylläpitohoidon aikana jäännöspitoisuudet ovat olleet 5−15 ng/ml.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (> 65-vuotiaat)
Ei ole näyttöä siitä, että iäkkäiden annoksia tulisi muuttaa.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen pienentäminen saattaa olla aiheellista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla veren takrolimuusijäännöspitoisuuksien pitämiseksi suositelluissa viiterajoissa.

Munuaisten vajaatoiminta
Koska munuaisten toiminta ei vaikuta takrolimuusin farmakokinetiikkaan (ks. kohta Farmakokinetiikka), annoksen muuttaminen ei ole tarpeen. Takrolimuusin mahdollisen nefrotoksisuuden vuoksi suositellaan kuitenkin munuaistoiminnan huolellista seurantaa (mukaan lukien toistuvat seerumin kreatiniinipitoisuuksien mittaukset, kreatiniinipuhdistuman määrittäminen ja virtsanerityksen seuraaminen).

Rotu
Valkoihoisiin verrattuna mustaihoiset potilaat saattavat tarvita suurempia takrolimuusiannoksia saavuttaakseen samat jäännöspitoisuudet. Kliinisissä tutkimuksissa kahdesti vuorokaudessa otettavasta Prograf-valmisteesta Envarsus-valmisteen käyttöön siirtyneille potilaille annettiin Envarsus-valmistetta suhteessa 1:0,85 (mg:mg).

Sukupuoli
Ei ole näyttöä siitä, että miehet ja naiset tarvitsisivat erilaisia annoksia saavuttaakseen samat jäännöspitoisuudet.

Pediatriset potilaat
Envarsus-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Envarsus on kerran päivässä suun kautta annosteltava takrolimuusivalmiste. Oraalinen vuorokausiannos suositellaan annettavaksi kerran vuorokaudessa aamuisin.
Tabletti tulee niellä kokonaisena nesteen (mieluiten veden) kanssa välittömästi sen jälkeen, kun se on otettu läpipainopakkauksesta. Envarsus pitää yleensä ottaa tyhjään vatsaan maksimaalisen imeytymisen varmistamiseksi (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Potilasta on neuvottava olemaan nielemättä kuivausainetta.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Yliherkkyys muille makrolideille.

Lääkitysvirheitä, mukaan lukien huomaamatta tehtyjä, tahattomia tai ei-valvottuja vaihtoja välittömästi tai pitkitetysti lääkeainetta vapauttavasta takrolimuusilääkemuodosta toiseen on havaittu. Tämä on johtanut vakaviin haittavaikutuksiin, mukaan lukien siirrännäisten hylkiminen, tai muihin haittavaikutuksiin, jotka voivat johtua joko ali- tai ylialtistumisesta takrolimuusille. Potilaiden tulisi pitäytyä vain yhdessä takrolimuusimuodossa ja sitä vastaavassa päivittäisessä annostelutiheydessä. Muutokset lääkemuodossa tai annostelutiheydessä saa tehdä ainoastaan elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Haittavaikutukset).

Allogeenista elimensiirtoa seuraavan, muihin immunosuppressiivisiin lääkevalmisteisiin reagoimattoman hylkimisreaktion hoidossa aikuisilla pitkävaikutteisesta Envarsus-muodosta ei vielä ole kliinistä kokemusta.

Siirrännäisen hylkimisreaktion estossa aikuisilla allogeenisen sydän-, keuhko-, haima- tai suolisiirteen saaneilla potilailla Envarsus-valmisteen käytöstä ei vielä ole kliinistä kokemusta.

Siirronjälkeisen vaiheen alussa seuraavien parametrien valvonnan on tapahduttava säännönmukaisesti: verenpaine, EKG, neurologinen status ja näöntutkimus, paastoverensokeri, elektrolyytit (erikoisesti kalium), maksa- ja munuaisfunktiotestit, hematologiset parametrit, hyytymistekijät ja plasman proteiinimääritykset. Jos kliinisesti merkittäviä muutoksia havaitaan, immunosuppressiivisen hoito-ohjelman muuttamista on harkittava.

Aineet, jotka voivat aiheuttaa yhteisvaikutuksia

CYP3A4:n estäjiä tai induktoreja saa antaa samanaikaisesti takrolimuusin kanssa vain elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin suostumuksella, koska lääkeyhdistelmän mahdolliset yhteisvaikutukset voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten hyljintää tai toksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

CYP3A4:n estäjät
CYP3A4:n estäjien samanaikainen käyttö voi suurentaa veren takrolimuusipitoisuuksia ja aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia, kuten nefrotoksisuutta, neurotoksisuutta ja QT-ajan pidentymistä. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ritonaviirin, kobisistaatin, ketokonatsolin, itrakonatsolin, posakonatsolin, vorikonatsolin, telitromysiinin, klaritromysiinin tai josamysiinin) samanaikaista käyttöä takrolimuusin kanssa suositellaan välttämään. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, veren takrolimuusipitoisuuksia on seurattava usein (ensimmäisen kerran muutaman päivän kuluttua yhteiskäytöstä) elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jotta takrolimuusiannosta voidaan tarvittaessa säätää ja takrolimuusipitoisuus pitää samana. Myös potilaan munuaistoimintaa, EKG:tä (mukaan lukien QT-aika) ja kliinistä tilaa on seurattava tiiviisti.
Annoksen säätäminen on tehtävä potilaan yksilöllisen tilanteen perusteella. Hoidon aloitusvaiheessa annosta voi olla tarpeen pienentää välittömästi (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myös CYP3A4:n estäjien käytön lopettaminen vaatii tiivistä seurantaa ja elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvontaa, sillä se voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen, jolloin veren takrolimuusipitoisuudet voivat jäädä subterapeuttisiksi.

CYP3A4:n induktorit
CYP3A4:n induktorien samanaikainen käyttö voi pienentää veren takrolimuusipitoisuuksia ja mahdollisesti suurentaa siirteen hyljinnän riskiä. Voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (kuten rifampisiinin, fenytoiinin tai karbamatsepiinin) samanaikaista käyttöä takrolimuusin kanssa suositellaan välttämään. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, veren takrolimuusipitoisuuksia on seurattava usein (ensimmäisen kerran muutaman päivän kuluttua yhteiskäytöstä) elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvonnassa, jotta takrolimuusiannosta voidaan tarvittaessa säätää ja takrolimuusipitoisuus pitää samana. Myös siirteen toimintaa on seurattava tiiviisti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Myös CYP3A4:n induktorien käytön lopettaminen vaatii tiivistä seurantaa ja elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin valvontaa, sillä se voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen ja nostaa takrolimuusin pitoisuuden veressä supraterapeuttiselle tasolle.

P-glykoproteiini
Varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia samanaikaisesti P-glykoproteiinia estävien lääkkeiden kanssa, koska takrolimuusin pitoisuus saattaa suurentua. Kokoveren takrolimuusipitoisuutta ja potilaan kliinistä tilaa on seurattava tarkasti. Takrolimuusiannosta voi olla tarpeen muuttaa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rohdosvalmisteet

Sekä veren takrolimuusipitoisuuden että terapeuttisen tehon laskuun johtavan interaktioriskin vuoksi mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien rohdosvalmisteiden käyttöä tulee välttää takrolimuusin käytön aikana (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Muut yhteisvaikutukset

Siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä tulee välttää ja noudattaa varovaisuutta annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Yhteisvaikutukset).

Kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästävien diureettien käyttöä tulisi välttää (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Takrolimuusin ja tiettyjen munuais- tai neurotoksisten lääkkeiden yhteiskäyttö saattaa suurentaa neurotoksisten vaikutusten riskiä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Rokotukset

Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää.

Munuaistoksisuus

Takrolimuusi voi heikentää munuaisten toimintaa elinsiirteen saaneilla potilailla. Akuutti munuaisten vajaatoiminta ilman aktiivista hoitoa voi kehittyä krooniseksi munuaisten vajaatoiminnaksi. Munuaistenvajaatoimintapotilaita on seurattava tiiviisti, sillä takrolimuusin annostusta voidaan joutua pienentämään. Munuaistoksisuuden riski voi suurentua, jos takrolimuusia annetaan samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden käyttöön liittyy munuaistoksisuutta (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Takrolimuusin samanaikaista käyttöä sellaisten lääkkeiden kanssa, joilla tiedetään olevan munuaistoksisia vaikutuksia, tulee välttää. Jos yhteiskäyttö on välttämätöntä, takrolimuusin minimipitoisuuksia veressä ja munuaistoimintaa on seurattava tiiviisti, ja annostuksen pienentämistä on harkittava, jos munuaistoksisuutta ilmenee.

Maha-suolikanavan häiriöt
Maha-suolikanavan perforaatiota on todettu takrolimuusia saaneilla potilailla. Koska maha-suolikanavan perforaatio on lääketieteellisesti merkittävä ja saattaa johtaa henkeä uhkaavaan tai vakavaan tilaan, riittäviä hoitotoimenpiteitä tulee harkita välittömästi tähän viittaavien oireiden tai merkkien ilmaantuessa.
Koska ripulitauti saattaa muuttaa veren takrolimuusitasoja huomattavasti, on takrolimuusipitoisuuksien entistä tarkempi seuranta ripulin aikana suositeltavaa.

Silmien häiriöt
Silmien häiriöitä, jotka ovat toisinaan johtaneet näön menettämiseen, on raportoitu takrolimuusilla hoidetuilla potilailla. Joissakin tapauksissa näiden häiriöiden on raportoitu hävinneen, kun on vaihdettu vaihtoehtoiseen immunosuppressiiviseen hoitoon. Potilaita on kehotettava ilmoittamaan näöntarkkuudessa ja värinäössä tapahtuneista muutoksista sekä näön hämärtymisestä tai näkökenttäpuutoksesta; näissä tapauksissa on suositeltavaa arvioida näköoireet nopeasti ja tarvittaessa antaa lähete silmälääkärille.

Tromboottinen mikroangiopatia (TMA) (mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS))
TMA:n, mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura (TTP) ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS), joka joskus johtaa munuaisten vajaatoimintaan tai kuolemaan, diagnoosia on harkittava potilailla, joilla esiintyy hemolyyttistä anemiaa, trombosytopeniaa, väsymystä, vaihtelevia neurologisia oireita, munuaisten vajaatoimintaa ja kuumetta. Jos TMA diagnosoidaan, tarvitaan pikaista hoitoa, ja hoitavan lääkärin tulisi harkita takrolimuusin lopettamista.

Takrolimuusin ja rapamysiinin nisäkäskohteen (mTOR) estäjän (esim. sirolimuusin, everolimuusin) samanaikainen anto voi lisätä tromboottisen mikroangiopatian riskiä (mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä).

Sydämeen liittyvät häiriöt
Kammion ja septumin hypertrofiaa, joita on raportoitu sydänlihassairauksina, on todettu harvoissa tapauksissa takrolimuusihoitoa saaneilla. Useimmat näistä ovat olleet palautuvia ja niitä on esiintynyt potilailla, joilla takrolimuusin jäännöspitoisuudet veressä ovat olleet paljon suositeltuja enimmäispitoisuuksia suurempia. Muita tekijöitä, joiden on havaittu suurentavan näiden kliinisten tilojen vaaraa, ovat esim. ennen hoitoa todettu sydänsairaus, kortikosteroidin käyttö, verenpainetauti, munuaisten tai maksan toimintahäiriö, infektiot, nestekuormitus ja turvotus. Niinpä suuren riskin omaavia voimakkaasti immunosupprimoituja potilaita tulee tarkkailla esimerkiksi kaikukardiografian tai EKG:n avulla ennen elinsiirtoa ja sen jälkeen (esim. alkuun kolmen kuukauden välein, sitten joka 9.–12. kuukausi). Mikäli normaalista poikkeavaa kehittyy, on harkittava takrolimuusiannoksen pienentämistä tai hoidon vaihtamista toiseen immunosuppressiiviseen lääkeaineeseen. Takrolimuusi saattaa pidentää QT-väliä, mutta toistaiseksi ei ole riittävää näyttöä siitä, että se aiheuttaisi kääntyvien kärkien takykardiaa. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on todettu tai epäilty synnynnäinen pitkä QT-syndrooma.

Lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset kasvaimet
Takrolimuusia saaneilla potilailla on raportoitu Epstein–Barrin virukseen (EBV) liittyviä lymfoproliferatiivisia häiriöitä (ks. kohta Haittavaikutukset). Samanaikaisesti annettu immunosuppressiivinen hoito, kuten antilymfosyyttisten vasta-aineiden (esim. basiliksimabi, daklitsumabi) yhdistelmä, lisää EBV:hen liittyvien lymfoproliferatiivisten häiriöiden riskiä. EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) ‑negatiivisilla potilailla on todettu olevan suurentunut lymfoproliferatiivisten häiriöiden riski. Tästä syystä tämän ryhmän potilaiden EBV-VCA-serologia tulee varmistaa ennen Envarsus-hoidon aloittamista. Hoidon aikana suositellaan huolellista seurantaa EBV-PCR:ää (polymeraasiketjureaktio) apuna käyttäen. EBV-PCR-tulos saattaa olla positiivinen kuukausien ajan eikä sinänsä viittaa lymfoproliferatiiviseen sairauteen tai lymfoomaan.

Kuten muidenkaan tehokkaiden immunosuppressiivisten yhdisteiden kohdalla, sekundaarisen syövän vaara ei ole tiedossa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kuten on laita muidenkin immunosuppressiivisten lääkeaineiden kanssa, pahanlaatuisten ihomuutosten mahdollisuuden vuoksi altistuminen auringonvalolle ja ultraviolettivalolle on minimoitava käyttämällä suojaavaa vaatetusta ja aurinkovoidetta, jolla on suuri suojakerroin.

Infektiot, mukaan lukien opportunisti-infektiot
Potilailla, joita hoidetaan immunosuppressiivisella lääkkeellä, Envarsus mukaan lukien, on suurentunut vaara sairastua infektioihin, mukaan lukien opportunisti-infektiot (bakteeri-, sieni-, virus- ja alkueläininfektiot), kuten CMV-infektio, BK-virusinfektioon liittyvä nefropatia ja JC-virusinfektioon liittyvä etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). Potilailla on myös suurempi riski saada virusperäinen hepatiitti-infektio (esimerkiksi hepatiitti B ja C uudelleenaktivoituneena tai uutena infektiona, sekä hepatiitti E, josta voi tulla krooninen). Nämä infektiot johtuvat usein suuresta immunosuppressiivisesta kuormituksesta ja saattavat johtaa vakaviin tai kuolemaan johtaviin tiloihin, kuten siirteen hylkimisreaktioon, jotka lääkärien tulee huomioida erotusdiagnostiikassa hoitaessaan immunosuppressiivista lääkitystä saavia potilaita, joiden maksan tai munuaisten toiminta heikkenee tai jotka saavat neurologisia oireita. Ennaltaehkäisyssä ja hallinnassa on noudatettava asianmukaisia kliinisiä ohjeita.

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma (PRES)
Takrolimuusilla hoidetuilla potilailla on todettu posteriorista reversiibeliä enkefalopatiasyndroomaa (PRES). Jos takrolimuusia käyttävillä potilailla esiintyy PRES-oireyhtymään viittaavia oireita, kuten päänsärkyä, mielentilan muutoksia, kouristuksia ja näköhäiriöitä, heille tulisi tehdä radiologinen tutkimus (esim. magneettikuvaus). Jos PRES diagnosoidaan, suositellaan verenpaineen ja kouristusten asianmukaista hoitoa sekä systeemisen takrolimuusin käytön välitöntä lopettamista. Useimmat potilaat toipuvat täydellisesti asianmukaisten toimenpiteiden jälkeen.

Puhdas punasoluaplasia
Puhdas punasoluaplasia ‑tapauksia (PRCA) on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet takrolimuusia. Kaikilla potilailla oli PRCA:han liittyviä riskitekijöitä, kuten parvovirus B19 -tartunta, samanaikainen sairaus tai lääkitys yhdistettynä PRCA:han.

Erityisryhmät
Muista kuin valkoihoisista potilaista sekä potilaista, joilla on kohonnut immunologinen riski (esim. uudelleensiirto, näyttö paneelin antigeeneille reaktiivisista vasta-aineista [PRA]) on vain vähän kokemusta.

Annoksen pienentäminen saattaa olla tarpeen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Apuaineet
Envarsus sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Metaboliset yhteisvaikutukset

Systeemisesti käytettävissä oleva takrolimuusi metaboloituu maksan CYP3A4:n välityksellä. Näyttöä on myös gastrointestinaalisesta metaboliasta, joka tapahtuu suoliston seinämässä olevan CYP3A4:n välityksellä. Sellaisten lääkevalmisteiden tai rohdosvalmisteiden, joiden tiedetään estävän tai indusoivan CYP3A4-isoentsyymiä, samanaikainen käyttö saattaa vaikuttaa takrolimuusin metaboliaan ja täten suurentaa tai pienentää takrolimuusin pitoisuutta veressä. Myös tällaisten valmisteiden tai rohdosvalmisteiden käytön lopettaminen voi vaikuttaa takrolimuusin metaboloitumisnopeuteen ja siten sen pitoisuuteen veressä.

Farmakokineettisten tutkimusten mukaan veren takrolimuusipitoisuuksien nousu CYP3A4:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä johtuu pääasiassa takrolimuusin oraalisen biologisen hyötyosuuden suurenemisesta maha-suolikanavassa tapahtuvan metaboloitumisen estyessä. Vaikutus maksapuhdistumaan on vähäisempi.

Jos CYP3A4-metaboliaa mahdollisesti muuttavia tai aineita käytetään samanaikaisesti, elinsiirtoihin erikoistuneen lääkärin on erittäin suositeltavaa seurata tarkasti takrolimuusin pitoisuutta veressä samoin kuin siirteen toimintaa, QT-ajan pidentymistä (EKG:n avulla), munuaisten toimintaa ja muita haittavaikutuksia (myös neurotoksisuutta) ja säätää annosta tai keskeyttää käyttö siten, että takrolimuusialtistus säilyy muuttumattomana (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaita on seurattava tiiviisti myös käytettäessä takrolimuusia samanaikaisesti useiden CYP3A4-entsyymiin vaikuttavien aineiden kanssa, sillä tämä saattaa voimistaa tai estää takrolimuusialtistukseen kohdistuvia vaikutuksia.

Takrolimuusiin vaikuttavat lääkevalmisteet on lueteltu seuraavassa taulukossa. Lääkkeiden yhteisvaikutuksista annettujen esimerkkien ei ole tarkoitus olla täydellisiä tai tyhjentäviä, ja siksi metaboliareittiä, yhteisvaikutusreittejä, mahdollisia riskejä ja yhteiskäyttöön liittyviä spesifisiä toimia koskevat tiedot on tarkistettava kaikkien takrolimuusin kanssa samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden valmistetiedoista.

Takrolimuusiin vaikuttavat lääkevalmisteet

Takrolimuusin ja rapamysiinin nisäkäskohteen (mTOR) estäjän (esim. sirolimuusin, everolimuusin) samanaikainen anto voi lisätä tromboottisen mikroangiopatian riskiä (mukaan lukien tromboottinen trombosytopeeninen purppura ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Koska takrolimuusihoitoon saattaa liittyä hyperkalemiaa tai aikaisempi hyperkalemia saattaa voimistua, kaliumin runsasta käyttöä tai kaliumia säästäviä diureetteja (esim. amiloridi, triamtereeni ja spironolaktoni) on syytä välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Varovaisuutta on noudatettava, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti muiden seerumin kaliumpitoisuutta nostavien aineiden, kuten trimetopriimin ja kotrimoksatsolin (trimetopriimi/sulfametoksatsoli) kanssa, sillä trimetopriimin tiedetään toimivan kaliumia säästävänä diureettina kuten amiloridi. Seerumin kaliumin tarkkaa seurantaa suositellaan.

Takrolimuusin vaikutus muiden lääkevalmisteiden metaboliaan

Takrolimuusi on tunnettu CYP3A4-estäjä, ja siksi samanaikainen takrolimuusin antaminen voi vaikuttaa sellaisten lääkevalmisteiden metaboliaan, joiden tiedetään metaboloituvan CYP3A4:n välityksellä.

Siklosporiinin puoliintumisaika pidentyy, kun takrolimuusia annetaan samanaikaisesti. Lisäksi voi esiintyä synergistisiä/additiivisia nefrotoksisia vaikutuksia. Näistä syistä siklosporiinin ja takrolimuusin yhteiskäyttöä ei suositella, ja varovaisuutta on noudatettava annettaessa takrolimuusia potilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet siklosporiinia (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Takrolimuusin on osoitettu suurentavan veren fenytoiinipitoisuutta.
Koska takrolimuusi saattaa alentaa steroidipohjaisten raskaudenehkäisyvalmisteiden puhdistumaa, lisäten siten hormonialtistusta, erityistä varovaisuutta on noudatettava päätettäessä raskaudenehkäisymenetelmistä.
Takrolimuusin ja statiinien interaktioista on vähän tietoja. Kliinisen tiedon perusteella takrolimuusin samanaikainen käyttö näyttäisi vaikuttavan vain vähän statiinien farmakokinetiikkaan.
Eläintutkimusten perusteella takrolimuusi voi mahdollisesti pienentää pentobarbitaalin ja antipyriinin puhdistumaa ja pidentää niiden puoliintumisaikaa.

Mykofenolihappo
Varovaisuutta on noudatettava vaihdettaessa yhdistelmähoidossa siklosporiinista, joka häiritsee mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa, takrolimuusiin, jolla tätä vaikutusta ei ole, sillä lääkeaineen vaihto saattaa muuttaa mykofenolihapon altistusta. Mykofenolihapon enterohepaattista kiertoa häiritsevät lääkkeet saattavat vähentää mykofenolihapon pitoisuutta plasmassa sekä sen tehoa. Mykofenolihapon terapeuttisen pitoisuuden tarkkailu voi olla tarpeen vaihdettaessa siklosporiinin käytöstä takrolimuusin käyttöön tai toisin päin.

Muut kliinisesti haitallisiin vaikutuksiin johtavat yhteisvaikutukset

Immunosuppressiolääkkeillä voi olla vaikutus rokotevasteeseen, ja rokotusten teho saattaa heikentyä takrolimuusihoidon aikana. Elävien, heikennettyjen rokotteiden käyttöä tulee välttää (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus

Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi läpäisee istukan. Elinsiirtopotilaista saadut vähäiset tiedot eivät anna viitteitä siitä, että takrolimuusi lisäisi raskauden kulkuun tai sen lopputulokseen liittyvien haittavaikutusten vaaraa muita immunosuppressiivisia lääkeaineita enempää. Keskenmenoja on kuitenkin raportoitu. Toistaiseksi tarjolla ei myöskään ole muuta tarkkaa epidemiologista tietoa. Takrolimuusia voidaan harkita raskaana oleville naisille silloin, kun käytettävissä ei ole turvallisempaa vaihtoehtoa ja lääkkeestä odotettavissa oleva hyöty ylittää sikiölle mahdollisesti aiheutuvan vaaran. Jos altistus tapahtuu kohdussa, vastasyntyneen tarkkailu mahdollisten takrolimuusin haittatapahtumien varalta on suositeltavaa (erityisesti vaikutukset munuaisiin). Ennenaikaisen synnytyksen (< 37 viikkoa) (esiintymistiheys 66 synnytystä 123 synnytyksestä ts. 53,7 %; kuitenkin aineistosta kävi ilmi, että valtaosa vastasyntyneistä oli normaalipainoisia raskauden kestoon nähden) sekä vastasyntyneen hyperkalemian riski on olemassa (ilmaantuvuus 8 vastasyntyneellä 111:stä eli 7,2 %); hyperkalemia kuitenkin paranee itsekseen. Takrolimuusi aiheutti alkio/sikiötoksisuutta rotilla ja kaniineilla, kun annokset olivat emolle toksisia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Imetys

Ihmisaineistoista saadut tiedot osoittavat, että takrolimuusi erittyy rintamaitoon. Koska vahingollisia vaikutuksia vastasyntyneeseen ei voida poissulkea, imetys tulee lopettaa Envarsus-hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Takrolimuusilla todettiin urosrottien fertiliteettiin haitallista vaikutusta, joka ilmeni vähentyneenä siittiöiden määränä ja liikkuvuutena (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Envarsus-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Takrolimuusi voi aiheuttaa neurologisia ja näköaistin häiriöitä. Vaikutukset saattavat voimistua, jos Envarsus-valmistetta käytetään yhdessä alkoholin kanssa.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimmin raportoituja takrolimuusin haittavaikutuksia (todettiin yli 10 %:lla potilaista) ovat vapina, munuaisten toimintahäiriöt, hyperglykemia, diabetes mellitus, hyperkalemia, tulehdukset, hypertensio ja unettomuus.

Taulukkomuotoinen haittavaikutusluettelo
Haittavaikutusten esiintymistiheys on esitetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Infektiot
Takrolimuusia saavilla potilailla on usein suurentunut vaara saada jokin infektio (virus-, bakteeri-, sieni- tai alkueläininfektio). Jo olemassa olevat infektiot saattavat pahentua. Sekä yleistyneitä että paikallisia infektioita voi esiintyä. CMV-infektioita, BK-virukseen liittyvää nefropatiaa sekä JC-virusinfektioon liittyvää etenevää multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) on raportoitu esiintyneen potilailla, joita on hoidettu immunosuppressiivisilla lääkkeillä, takrolimuusi mukaan lukien.

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)
Immunosuppressiivisia lääkeaineita saavilla potilailla on suurentunut vaara saada pahanlaatuisia kasvaimia. Hyvän- ja pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien EBV:hen liittyvät lymfoproliferatiiviset häiriöt ja pahanlaatuiset ihokasvaimet, on raportoitu takrolimuusihoitoon liittyen.

Immuunijärjestelmä
Allergisia ja anafylaktoidisia reaktioita on todettu takrolimuusia saavilla potilailla (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Lääkitysvirheitä, mukaan lukien huomaamatta tehtyjä, tahattomia tai ei-valvottuja vaihtoja välittömästi tai pitkitetysti lääkeainetta vapauttavasta takrolimuusilääkemuodosta toiseen on havaittu. Tämä on johtanut siirrännäisten hylkimiseen.

Kliinisissä tutkimuksissa Envarsus-valmistetta saaneiden munuaisensiirtopotilaiden yleisimmät haittavaikutukset (vähintään 2 prosentilla potilaista) olivat vapina, diabetes mellitus, veren kreatiniinipitoisuuden nousu, virtsatieinfektio, hypertensio, BK-virusinfektio, munuaisten vajaatoiminta, ripuli, toksisuus erilaisille lääkeaineille ja toksinen nefropatia, joita kaikkia tiedetään esiintyneen mainitussa potilasryhmässä immunosuppressiivisen hoidon aikana. Haittavaikutusten epäillyssä syy-yhteydessä tutkimuslääkkeeseen ei kaiken kaikkiaan vaikuta olevan merkityksellistä eroa kerran päivässä otettavan Envarsus-valmisteen ja lääkeaineen välittömästi vapauttavien takrolimuusikapselien (Prograf) välillä.

Kliinisissä tutkimuksissa Envarsus-valmistetta saaneiden maksansiirtopotilaiden yleisimmät haittavaikutukset (vähintään 2 prosentilla potilaista) olivat vapina, päänsärky, väsymys, hyperkalemia, hypertensio, munuaisten vajaatoiminta, veren kreatiniinipitoisuuden nousu, huimaus, C-hepatiitti, lihaskrampit, silsainfektiot, leukopenia, nenän sivuonteloiden tulehdus ja ylempien hengitysteiden infektio, joita kaikkia tiedetään esiintyneen mainitussa potilasryhmässä immunosuppressiivisen hoidon aikana. Samoin kuin munuaisensiirtopotilaidenkin kohdalla, epäillyissä haittavaikutuksissa ei näytä olevan merkityksellistä eroa kerran päivässä otettavan Envarsus-valmisteen ja lääkeaineen välittömästi vapauttavien takrolimuusikapselien (Prograf) välillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kokemuksia yliannoksesta on rajoitetusti. Useita vahingossa tapahtuneita yliannostustapauksia on raportoitu. Oireina ovat olleet vapina, päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, infektiot, nokkosihottuma, tokkuraisuus ja kohonneet veren ureatyppi-, seerumin kreatiniini- ja alaniininaminotransferaasipitoisuudet.
Takrolimuusille ei ole spesifistä vastalääkettä. Jos yliannostus tapahtuu, on käytettävä yleisiä tukitoimenpiteitä ja oireenmukaista hoitoa.
Takrolimuusin suuren molekyylipainon, vähäisen vesiliukoisuuden ja runsaan erytrosyytteihin ja plasman proteiineihin sitoutumisen vuoksi takrolimuusi ei luultavasti ole dialysoitavissa. Yksittäistapauksissa, joissa potilaiden plasmapitoisuudet ovat erittäin suuria, hemofiltraatio tai hemodiafiltraatio on laskenut tehokkaasti toksisia pitoisuuksia. Oraalisissa intoksikaatiotapauksissa mahahuuhtelusta ja/tai absorption estäjien (kuten lääkehiilen) käytöstä voi olla apua nopeasti yliannoksen ottamisen jälkeen käytettynä.
On kuitenkin huomioitava, että Envarsus-valmisteen yliannoksista ei ole suoranaista kokemusta.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, kalsineuriinin estäjät, ATC-koodi: L04AD02

Vaikutusmekanismi
Takrolimuusin vaikutukset näyttävät molekyylitasolla välittyvän sytosolin proteiiniin (FKBP12) sitoutumisen kautta, joka on syy yhdisteen kertymiseen solun sisään. FKBP12-takrolimuusikompleksi sitoutuu spesifisti ja kilpailevasti kalsineuriiniin ja estää sen toimintaa. Tämä johtaa kalsiumista riippuvan T-solu-signaalin välittymisreittien estymiseen. Tällä tavalla estyy erillisen sytokiinigeenien sarjan transkriptio.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Takrolimuusi on erittäin tehokas immunosuppressiivinen aine, ja sen vaikutus on osoitettu sekä in vitro- että in vivo ‑kokein.
Takrolimuusi estää erikoisesti sytotoksisten lymfosyyttien muodostusta. Sytotoksiset lymfosyytit ovat päävastuussa siirrännäisen hyljinnästä. Takrolimuusi ehkäisee T-solun aktivoitumista ja T-auttajasoluista riippuvaista B-soluproliferaatiota samoin kuin lymfokiinien (kuten interleukiinien 2 ja 3 ja gammainterferonin) muodostumista ja interleukiini-2-reseptorin ilmentymistä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Tulokset kliinisistä tutkimuksista, joissa käytettiin kerran päivässä annosteltavaa takrolimuusia.

Munuaisensiirto
Envarsus- ja Prograf-valmisteiden tehoa ja turvallisuutta verrattiin 543:lla de novo munuaissiirteen saaneella potilaalla satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja kaksoisplasebotekniikalla toteutetussa tutkimuksessa, jossa kaikki koehenkilöt saivat lisäksi mykofenolaattimofetiilia (MMF), kortikosteroideja ja interleukiini-2-reseptorin antagonistia vakiintuneiden hoitokäytäntöjen mukaisesti.
Niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla oli vähintään yksi kliinisesti epäilty tai hoidettu hylkimisepisodi 360 vuorokautta kestäneessä tutkimuksessa oli Envarsus-ryhmässä (N=268) 13,8 % ja Prograf-ryhmässä (N=275) 15,6 %. Biopsialla keskitetysti varmennettujen akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuus 360 vuorokautta kestäneessä tutkimuksessa oli Envarsus-ryhmässä (N=268) 13,1 % ja Prograf-ryhmässä (N=275) 13,5 %. Hoidon epäonnistuminen mitattuna yhdistelmäpäätetapahtumalla (kuolema, siirteen menetys, biopsialla varmennettu akuutti hylkiminen tai potilas ei ollut enää seurannassa) oli Envarsus-ryhmässä 18,3 % ja Prograf-ryhmässä 19,6 %. Hoitojen ero (Envarsus vs. Prograf) oli -1,35 % (95 %:n luottamusväli [-7,94 %, 5,27 %]). Hoidon aikana esiintyi kuolemaan johtanut haittatapahtuma 1,8 prosentilla Envarsus-ryhmän potilaista ja 2,5 prosentilla Prograf-ryhmän potilaista.

Envarsus- ja Prograf-valmisteiden tehoa ja turvallisuutta, molemmat yhdistettyinä mykofenolaattimofetiiliin (MMF) tai mykofenolaattinatriumiin (MPS) ja kortikosteroideihin, verrattiin 324:llä stabiilissa tilassa olevalla munuaisensiirtopotilaalla. Biopsialla paikallisesti varmennettujen akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuus 360 vuorokautta kestäneessä tutkimuksessa oli Envarsus-ryhmässä (N = 162) 1,2 % Prograf-valmisteesta siirtymisen jälkeen annossuhteen ollessa 1:0,7 (mg:mg) ja Prograf-ylläpitoryhmässä (N = 162) 1,2 %. Hoidon epäonnistuminen mitattuna yhdistelmäpäätetapahtumalla (kuolema, siirteen menetys, paikallisesti todettu biopsialla varmennettu akuutti hylkiminen tai potilas ei ollut enää seurannassa) mitattuna oli sekä Envarsus- että Prograf-ryhmissä 2,5 %. Hoitojen ero (Envarsus vs. Prograf) oli 0 % (95 %:n luottamusväli [-4,21 %, 4,21 %]). Hoidon epäonnistumisprosentti samalla yhdistetyllä päätetapahtumalla (keskitetysti biopsialla varmennettu akuutti hylkiminen) mitattuna oli Envarsus-ryhmässä 1,9 % ja Prograf-ryhmässä 3,7 % (95 %:n luottamusväli [-6,51 %, 2,31 %]). Hoidon aikana esiintyi kuolemaan johtanut haittatapahtuma 1,2 prosentilla Envarsus-ryhmän potilaista ja 0,6 prosentilla Prograf-ryhmän potilaista.

Maksansiirto
Envarsus-valmisteen ja lääkeaineen välittömästi vapauttavien takrolimuusikapseleiden farmakokinetiikkaa, tehoa ja turvallisuutta, molemmat yhdistettynä kortikosteroideihin, verrattiin 117 maksansiirtopotilaalla, joista 88:aa hoidettiin Envarsus-valmisteella. Envarsus-valmisteella hoidettiin de novo ‑maksansiirtotutkimuksessa 29 potilasta. Biopsialla varmennettujen akuuttien hyljintäepisodien ilmaantuvuudessa 360 vuorokautta kestäneessä tutkimuksessa ei ollut merkitseviä eroja Envarsus-ryhmän ja takrolimuusin välittömästi vapauttavaa valmistetta saaneen ryhmän välillä. Hoidon aikana esiintyneiden kuolemaan johtaneiden haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus yhdistetyssä de novo- ja tilaltaan stabiilien maksansiirtopotilaiden ryhmässä Envarsus-valmistetta saaneilla ei ollut merkitsevästi erilainen takrolimuusin välittömästi vapauttavaa valmistetta saaneisiin verrattuna.

Imeytyminen
Suun kautta annetun Envarsuksen biologinen hyötyosuus pieneni, kun lääkevalmistetta annettiin aterian jälkeen. Kokonaisimeytyminen väheni 55 % ja maksimipitoisuus plasmassa pieneni 22 %, kun valmiste otettiin välittömästi runsasrasvaisen aterian jälkeen. Imeytymisen maksimoimiseksi Envarsus on täten yleensä otettava tyhjään mahaan.

Ihmisellä takrolimuusin on osoitettu voivan imeytyä koko gastrointestinaalikanavan alueelta. Takrolimuusi imeytyy yleensä nopeasti. Envarsus on hitaasti lääkeainetta vapauttava takrolimuusimuoto, jolla on laaja oraalinen imeytymisprofiili. Huippupitoisuudet (C_max) veressä todetaan suunnilleen 6 tunnissa (t_max) vakaassa tilassa.

Imeytyminen vaihtelee, ja takrolimuusin keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 20 % − 25 % (yksilöllinen vaihteluväli aikuisilla on 6 % – 43 %). Envarsus-valmisteen oraalinen biologinen hyötyosuus on munuaisensiirtopotilailla noin 40 % suurempi verrattuna lääkeaineen välittömästi vapauttavan lääkemuodon (Prograf) samaan takrolimuusiannokseen.

Envarsus-valmisteella havaittiin suurempi C_avg (~50 %), pienempi huippupitoisuuksien ja alimpien pitoisuuksien välinen vaihtelu (C_max/C_min) ja pidempi T_max verrattuna sekä lääkeaineen välittömästi vapauttavaan takrolimuusivalmisteeseen (Prograf) että takrolimuusin kerran päivässä otettavaan lääkemuotoon (Advagraf). Envarsus-tabletteja käytettäessä keskimääräiset C_max-arvot, prosentuaalinen vaihtelu ja prosentuaalinen heilahtelu olivat huomattavasti pienempiä.

Envarsus-valmisteella AUC-arvon ja kokoveren jäännöspitoisuuksien välillä vallitsee voimakas korrelaatio vakaassa tilassa. Kokoveren jäännöspitoisuuksien seuranta antaa sen vuoksi hyvän arvion kokonaisaltistuksesta.

In vitro ‑testitulokset osoittavat, että alkoholin käyttöön ei liity in vivo riskiä siitä, että suuri määrä lääkeainetta vapautuu lyhyessä ajassa (dose dumping ‑ilmiö).

Jakautuminen
Ihmisellä takrolimuusin jakautumista laskimonsisäisen infuusion jälkeen voidaan kuvata kaksivaiheiseksi.

Takrolimuusi sitoutuu systeemisessä verenkierrossa voimakkaasti punasoluihin, jonka seurauksena on suunnilleen 20:1 kokoveri/plasmapitoisuussuhde. Takrolimuusi sitoutuu plasmassa runsaasti (> 98,8 %) plasman proteiineihin, pääasiassa seerumin albumiiniin ja happamaan α-1-glykoproteiiniin.

Takrolimuusi jakautuu laajasti elimistössä. Plasmapitoisuuksiin perustuen vakaan tilan jakautumistila on noin 1 300 l (terveet henkilöt). Vastaava kokovereen perustuva arvo on keskimäärin 47,6 l.

Biotransformaatio
Takrolimuusi metaboloituu laajasti maksassa, pääasiassa sytokromi P450-3A4:n (CYP3A4) ja sytokromi P450 3A5:n (CYP3A5) kautta. Huomattava osa takrolimuusista metaboloituu myös suolen seinämässä. Useita metaboliitteja on tunnistettu. Näistä vain yhdellä on in vitro todettu takrolimuusin kaltaista immunosuppressiivista vaikutusta. Muilla metaboliiteilla on vain vähän tai ei lainkaan immunosuppressiivista vaikutusta. Ainoastaan yksi inaktiivisista metaboliiteista esiintyy pieninä pitoisuuksina isossa verenkierrossa. Näin ollen metaboliiteilla ei ole vaikutusta takrolimuusin farmakologiseen vaikutukseen.

Eliminaatio
Takrolimuusin puhdistuma on alhainen. Terveillä henkilöillä keskimääräinen kokonaispuhdistuma elimistöstä kokoveren pitoisuuksista arvioituna oli 2,25 l/tunti, ja aikuisten maksan-, munuaisen- ja sydämensiirtopotilailla vastaavasti 4,1 l/tunti, 6,7 l/tunti ja 3,9 l/tunti. Elinsiirron jälkeen havaittavien kohonneiden puhdistumanopeuksien syynä on pidetty mm. alhaista hematokriittia ja matalia proteiinitasoja, joiden seurauksena sitoutumattoman takrolimuusin pitoisuus kasvaa, sekä kortikosteroidien aikaansaamaa metabolian lisääntymistä.
Takrolimuusin puoliintumisaika on pitkä ja vaihteleva. Terveillä henkilöillä puoliintumisajan keskiarvo kokoveressä on noin 30 tuntia.
¹⁴C-leimatun takrolimuusin laskimonsisäisen ja oraalisen annon jälkeen pääosa radioaktiivisuudesta poistui ulosteiden kautta. Noin 2 % radioaktiivisuudesta poistui virtsan kautta. Muuttumatonta takrolimuusia todettiin alle 1 % radioaktiivisuudesta virtsasta ja ulosteesta. Tämä osoitti, että takrolimuusi metaboloitui lähes täydellisesti ennen eliminoitumista. Sappi oli pääasiallisin eliminoitumistie.

Rotalla ja paviaanilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa toksikologiset vaikutukset kohdistuivat pääasiassa munuaisiin ja haimaan. Rotalla takrolimuusi aiheutti toksisia vaikutuksia hermostoon ja silmiin. Kaniinilla havaittiin korjautuvia kardiotoksisia vaikutuksia takrolimuusin laskimonsisäisen annostelun jälkeen. Rotalla ja kaniinilla havaittu alkio-/sikiötoksisuus rajoittui annoksiin, jotka olivat merkittävän toksisia emoeläimille. Naarasrotilla toksiset annokset heikensivät lisääntymistoimintoja ja vaikeuttivat synnytystä, ja poikasilla syntymäpainon todettiin alentuneen, elinkelpoisuuden heikentyneen ja kasvun hidastuneen.
Takrolimuusilla todettiin haitallista vaikutusta urosrottien fertiliteettiin vähentyneenä siittiöiden määränä ja liikkuvuutena.

Hypromelloosi
Laktoosimonohydraatti
Makrogoli 6000
Poloksameeri 188
Magnesiumstearaatti
Viinihappo (E 334)
Butyylihydroksitolueeni (E 321)
Dimetikoni 350

Ei oleellinen.

30 kuukautta.

Alumiinifoliopakkauksen avaamisen jälkeen: 45 päivää.

Säilytä alle 25 °C. Säilytä alkuperäisessä alumiinifoliopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ENVARSUS depottabletti
0,75 mg 90 fol (220,24 €)
1 mg 90 fol (269,58 €)
4 mg 30 fol (364,45 €)

PF-selosteen tieto

PVC/alu-läpipainopakkaukset, joissa 10 depottablettia. 3 läpipainopakkausta on pakattu yhteen alumiinifoliopakkaukseen, joka sisältää myös kuivausainetta.

Pakkauskoot: 30, 60 ja 90 depottablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Envarsus 0,75 mg depottabletit
Soikea, valkoinen tai luonnonvalkoinen päällystämätön tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”0.75” ja toiselle ”TCS”.

Envarsus 1 mg depottabletit
Soikea, valkoinen tai luonnonvalkoinen päällystämätön tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”1” ja toiselle ”TCS”.

Envarsus 4 mg depottabletit
Soikea, valkoinen tai luonnonvalkoinen päällystämätön tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu merkintä ”4” ja toiselle ”TCS”.

Ei erityisvaatimuksia.

ENVARSUS depottabletti
0,75 mg 90 fol
1 mg 90 fol
4 mg 30 fol

• Ei korvausta.

L04AD02

18.01.2023