Vertaa PF-selostetta

INTUNIV depottabletti 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Intuniv 1 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia, joka vastaa 1 mg:aa guanfasiinia.

Intuniv 2 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia, joka vastaa 2 mg:aa guanfasiinia.

Intuniv 3 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia, joka vastaa 3 mg:aa guanfasiinia.

Intuniv 4 mg tabletti
Yksi tabletti sisältää guanfasiinihydrokloridia, joka vastaa 4 mg:aa guanfasiinia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Jokainen 1 mg:n tabletti sisältää 22,41 mg laktoosia (monohydraattina).
Jokainen 2 mg:n tabletti sisältää 44,82 mg laktoosia (monohydraattina).
Jokainen 3 mg:n tabletti sisältää 37,81 mg laktoosia (monohydraattina).
Jokainen 4 mg:n tabletti sisältää 50,42 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Depottabletti

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Intuniv on tarkoitettu 6–17 vuoden ikäisten lasten ja nuorten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoitoon, kun stimulantit eivät ole soveltuneet potilaalle, potilas ei ole sietänyt stimulantteja tai stimulantit eivät ole olleet tehokkaita.

Intuniv-valmistetta on käytettävä osana kokonaisvaltaista ADHD-hoito-ohjelmaa, joka sisältää tavallisesti psykologisia, kasvatuksellisia ja sosiaalisia toimenpiteitä.

Ehto

Hoito on aloitettava lasten ja/tai nuorten käytöshäiriöihin erikoistuneen asiantuntijan valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava lasten ja/tai nuorten käytöshäiriöihin erikoistuneen asiantuntijan valvonnassa.

Tutkimukset ennen hoitoa
Ennen lääkkeen määräämistä on suoritettava lähtötilanteen arviointi sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suurentunut uneliaisuuden ja sedaation, alentuneen verenpaineen ja bradykardian, pitkä QT -rytmihäiriön ja painon nousun tai ylipainon riski. Arvioinnissa on selvitettävä potilaan kardiovaskulaarinen tila, mukaan lukien verenpaine ja syke, ja kirjattava kattava potilaskertomus samaan aikaan otettavista lääkkeistä, nykyisistä ja aiemmista komorbideista fyysisistä ja psyykkisistä oireista tai oireyhtymistä sekä suvussa tapahtuneista yllättävistä sydänperäisistä tai tuntemattomasta syystä aiheutuvista kuolemista. Lisäksi on kirjattava kasvukäyrälle tarkasti potilaan pituus ja paino ennen hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annostus
Ennen Intuniv-hoitoa on tärkeää määrittää annoksen koko huolellisesti ja seurata potilasvaikutusta, koska sekä kliininen parantuminen että useiden kliinisesti merkittävien haittavaikutusten (pyörtyminen, alentunut verenpaine, bradykardia, uneliaisuus ja sedaatio) riskit ovat riippuvaisia annoskoosta ja altistumisen kestosta. Potilaille on kerrottava, että etenkin hoidon alussa ja annoksen suurentamisen yhteydessä saattaa esiintyä uneliaisuutta ja sedaatiota. Jos uneliaisuus ja sedaatio arvioidaan kliinisesti huolestuttavaksi tai pysyväksi oireeksi, tulee harkita annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista.

Suositeltu aloitusannos on kaikille potilaille 1 mg guanfasiinia, joka otetaan kerran päivässä suun kautta.

Annosta voi muuttaa asteittain enintään 1 mg:n verran viikossa. Annos tulee sovittaa potilaan vasteen ja sietokyvyn mukaiseksi.

Potilaan vasteen ja sietokyvyn mukaan Intuniv-valmisteen suositeltu ylläpitoannos voi olla väliltä 0,05–0,12 mg/kg/vrk. Suositeltu annoksen suurentamistapa lapsille ja nuorille esitetään alla taulukoissa 1 ja 2. Annosta voidaan muuttaa (suurentaa tai pienentää) vasteeseen ja sietokykyyn pohjautuvan kliinisen arvion perusteella suurimpaan potilaan sietämään annokseen, joka sijoittuu suositellulle, painoon perustuvalle annoksen vaihteluvälille, milloin tahansa ensimmäisen annoksen jälkeen viikon väliajoin.

Valvonta annoksen suurentamisen aikana
Annoksen suurentamisen aikana potilasta on tarkkailtava viikoittain uneliaisuuden ja sedaation, alentuneen verenpaineen ja bradykardian oireiden varalta.

Jatkuva valvonta
Ensimmäisen hoitovuoden aikana potilas tulee arvioida vähintään kolmen kuukauden välein.
Arvioinnin yhteydessä on tarkkailtava

  • seuraavia merkkejä ja oireita:
    • uneliaisuus ja sedaatio
    • alentunut verenpaine
    • bradykardia
  • painon nousua / lihavuuden riskiä.

Tämän ajanjakson aikana suositellaan, että lääkäri käyttää omaa kliinistä arvostelukykyään. Ensimmäisen vuoden jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Taulukko 1.

6–12-vuotiaiden lasten annoksen suurentamisen aikataulu

Painoluokka

Viikko 1

Viikko 2

Viikko 3

Viikko 4

25 kg ja enemmän

Suurin annos = 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg


Taulukko 2.

13–17-vuotiaiden nuorten annoksen suurentamisen aikataulu

Painoluokkaa

Viikko

1

Viikko

2

Viikko

3

Viikko

4

Viikko 5

Viikko 6

Viikko 7

34–41,4 kg

Suurin annos = 4 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

   

41,5–49,4 kg

Suurin annos = 5 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

  

49,5–58,4 kg

Suurin annos = 6 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

 

58,5 kg ja enemmän

Suurin annos = 7 mg

1 mg

2 mg

3 mg

4 mg

5 mg

6 mg

7 mgb

a Teini-ikäisen potilaan painon on oltava vähintään 34 kg.
b Vähintään 58,5 kg painavien potilaiden annoksen saa suurentaa 7 mg:aan päivässä, kun potilas on ottanut vähintään 1 viikon ajan lääkettä annoksella 6 mg/vrk ja lääkäri on suorittanut kattavan arvion potilaan sietokyvystä ja lääkkeen tehosta.

Jos lääkäri päättää käyttää guanfasiinia pitkän aikaa (yli 12 kuukautta), hänen tulee arvioida guanfasiinin hyödyllisyys kliinisen arvionsa perusteella uudelleen kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja vähintään vuoden välein sen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja harkita kokeilujaksoja, jolloin potilas ei käytä lääkettä, jotta voidaan arvioida potilaan toimintakyky ilman lääkehoitoa. Kokeilujakso kannattaa suorittaa silloin, kun potilaalla on lomaa koulusta.

Annoksen pienentäminen ja hoidon lopettaminen
Potilaalle tai potilaan huoltajille tulee kertoa, ettei guanfasiinihoitoa saa keskeyttää keskustelematta ensin lääkärin kanssa.

Kun Intuniv-hoito lopetetaan, annosta saa pienentää enintään 1 mg:n verran 3–7 päivän välein ja verenpainetta ja sykettä tulee seurata vieroitukseen liittyvien mahdollisten vaikutusten, erityisesti verenpaineen kohoamisen ja sykkeen tihentymisen riskin minimoimiseksi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehon säilymistä selvittäneessä tutkimuksessa vaihdettaessa guanfasiinista lumelääkkeeseen 7 tutkittavalla 158:sta (4,4 %:lla) verenpaine kohosi enemmän kuin 5 mmHg arvoihin, jotka olivat myös yli 95. persentiilin iän, sukupuolen ja koon mukaisten arvojen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Väliin jäänyt annos
Jos potilaalla jää annos väliin, hän voi jatkaa Intuniv-annosten ottamista normaalisti seuraavana päivänä. Jos annoksia jää väliin kaksi tai useampia, on suositeltavaa säätää annoksen koko uudelleen sen perusteella, miten potilas sietää guanfasiinia.

Muista guanfasiinin lääkemuodoista vaihtaminen depottabletteihin
Välittömästi vaikuttavien guanfasiinitablettien annosta ei tule vaihtaa depottablettien annokseen yksi yhteen, sillä lääkkeillä on erilaiset farmakokineettiset profiilit.

Erityisryhmät

Aikuiset ja iäkkäät
Guanfasiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu ADHD:stä kärsivien aikuisten ja iäkkäiden potilaiden hoidossa, joten sitä ei tule käyttää näille potilasryhmille.

Maksan toimintahäiriö
Guanfasiini poistuu sekä maksan että munuaisten kautta, ja guanfasiinin puhdistumasta vähintään 50 % tapahtuu maksassa. Annosta saattaa olla tarpeen pienentää potilailla, joilla on eriasteisia maksan toimintahäiriöitä.
Maksan toimintahäiriön vaikutusta guanfasiinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla (6-17 vuoden ikäisillä lapsilla ja nuorilla) ei ole arvioitu.

Munuaisten toimintahäiriö
Guanfasiini poistuu sekä maksan että munuaisten kautta, ja noin 30 % muuttumattomasta lääkkeestä poistuu virtsan mukana. Annosta saattaa olla tarpeen pienentää potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (GFR 29–15 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus (GFR < 15 ml/min tai edellyttää dialyysiä).
Munuaisten toimintahäiriön vaikutusta guanfasiinin farmakokinetiikkaan pediatrisilla potilailla (6–17 vuoden ikäisillä lapsilla ja nuorilla) ei ole arvioitu.

Alle 6-vuotiaat lapset
Intuniv-valmistetta ei pidä käyttää alle 6 vuoden ikäisille lapsille, sillä sen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä.

Potilaat, joita hoidetaan CYP3A4- tai CYP3A5-estäjillä/-indusoreilla
CYP3A4/CYP3A5-estäjien on havaittu vaikuttavan merkittävästi guanfasiinin farmakokinetiikkaan, kun lääkkeitä on annettu samaan aikaan. Annoksen säätämistä suositellaan tilanteissa, joissa potilas käyttää lääkkeen kanssa samanaikaisesti keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4- tai CYP3A5-estäjiä (esim. ketokonatsoli, greippimehu) tai vahvoja CYP3A4-indusoreja (esim. karbamatsepiini) (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Jos potilas käyttää lääkkeen kanssa samanaikaisesti vahvoja tai keskivahvoja CYP3A-estäjiä, guanfasiiniannosta suositellaan pienentämään 50 %. Annosta saattaa olla tarpeen säätää tarkemmin yhteisvaikutusten laajan vaihtelun vuoksi (viitaten edellä mainittuun). Jos guanfasiinia käytetään yhdessä vahvojen entsyymien indusoijien kanssa, annosta voi tarvittaessa suurentaa aina suurimpaan sallittuun päiväannokseen (7 mg) saakka (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos hoito indusoivalla valmisteella lopetetaan, lopettamista seuraavien viikkojen aikana on suositeltavaa pienentää guanfasiiniannosta (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Antotapa
Suun kautta.
Intuniv-valmistetta otetaan kerran vuorokaudessa, joko aamuisin tai iltaisin. Intuniv-tablettia ei saa murskata, pureskella tai katkaista ennen nielemistä, sillä tämä nopeuttaa guanfasiinin vapautumista.

Hoitoa suositellaan ainoastaan lapsille, jotka pystyvät ongelmitta nielaisemaan tabletin kokonaisena.

Intuniv-valmistetta voi ottaa joko ruuan kanssa tai ilman ruokaa, mutta sitä ei tule ottaa yhdessä hyvin rasvaisten ruokien kanssa, sillä rasvaisuus voimistaa altistumista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Intuniv-valmistetta ei saa ottaa yhdessä greippimehun kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Alentunut verenpaine, bradykardia ja pyörtyminen
Intuniv saattaa aiheuttaa pyörtymistä, verenpaineen alentumista ja bradykardiaa. Pyörtymiseen voi liittyä kaatumisen tai vahinkojen riski, ja potilas voi saada vakavia vammoja (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn).

Ennen hoidon aloittamista on arvioitava potilaan kardiovaskulaarinen tila, mikä kattaa sykkeen ja verenpaineen parametrit sekä suvussa tapahtuneet yllättävät sydänperäiset tai tuntemattomasta syystä aiheutuneet kuolemat. Arvioinnilla pyritään tunnistamaan potilaat, joilla on suurentunut alentuneen verenpaineen, bradykardian ja pitkä QT:n / rytmihäiriön riski. Sykkeen ja verenpaineen parametrien tarkkailua tulee jatkaa viikoittain, kun annoskokoa säädetään ja vakautetaan, ja vähintään kerran kolmessa kuukaudessa ensimmäisen vuoden aikana. Lääkärin kliininen arvio on otettava huomioon. Ensimmäisen vuoden jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan.

Erityisen varovainen on oltava hoidettaessa Intuniv-valmisteella potilaita, joilla on aiemmin ollut alentunut verenpaine, sydänkatkos, bradykardia, jokin kardiovaskulaarinen sairaus tai pyörtymistä tai joilla on jokin pyörtymiselle altistava tila, kuten alentunut verenpaine, ortostaattinen hypotensio, bradykardia tai nestehukka. Lisäksi on oltava varovainen hoidettaessa Intuniv-valmisteella potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti verenpainelääkkeitä tai muita lääkkeitä, jotka saattavat alentaa verenpainetta tai sykettä tai suurentaa pyörtymisriskiä. Potilaita on opastettava juomaan runsaasti nestettä.

Verenpaineen kohoaminen ja sykkeen tihentyminen hoidon lopettamisen yhteydessä
Verenpaine saattaa kohota ja syke tihentyä Intuniv-hoidon lopettamisen jälkeen. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu hyvin harvoin hypertensiivistä enkefalopatiaa, kun Intuniv-hoito on lopetettu äkillisesti (ks. kohta Haittavaikutukset). Lopettamiseen liittyvän verenpaineen kohoamisen riskin minimoimiseksi Intuniv-valmisteen päivittäistä annosta saa pienentää enintään 1 mg:n verran 3–7 päivän välein (ks. kohta Annostus ja antotapa). Verenpainetta ja sykettä tulee seurata, kun Intuniv-annosta pienennetään tai hoito lopetetaan.

QTc-väli
Vaiheiden II ja III satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa, joissa lääkettä annettiin monoterapiana, lähtöarvosta yli 60 ms muuttuneiden QTc-välin pidentymien Fridericia-korjaus ja Bazett-korjaus olivat 0 (0,0 %) ja 2 (0,3 %) lumelääkeryhmässä ja 1 (0,1 %) ja 1 (0,1 %) Intuniv-valmistetta saaneessa ryhmässä. Näiden havaintojen kliininen merkittävyys on epäselvä.

Guanfasiinia tulee määrätä varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu pitkä QT, kääntyvien kärkien takykardian riskitekijöitä (kuten sydänkatkos, bradykardia tai hypokalemia) tai jotka käyttävät QT-väliä pidentäviä lääkkeitä. Tällaisten potilaiden sydämen toimintaa on arvioitava tarkemmin kliinisen arvostelukyvyn perusteella (ks. kohta Haittavaikutukset).

Sedaatio ja uneliaisuus
Intuniv saattaa aiheuttaa uneliaisuutta ja sedaatiota etenkin hoidon alussa. Uneliaisuus ja sedaatio kestävät tyypillisesti kahdesta kolmeen viikkoa, mutta joissakin tapauksissa pitempäänkin. Tällaisten oireiden vuoksi suositellaan, että potilaita tarkkaillaan viikoittain, kun annoskokoa säädetään ja vakautetaan (ks. kohta Annostus ja antotapa), ja kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana. Lääkärin kliininen arvio on otettava huomioon. Ennen kuin Intuniv-valmistetta käytetään muiden keskushermostoon vaikuttavien depressanttien (kuten alkoholin, sedatiivien, fentiatsiinien, barbituraattien tai bentsodiatsepiinien) kanssa, on arvioitava aineiden mahdolliset additiiviset sedatiiviset vaikutukset. Potilaat eivät saa juoda alkoholia käyttäessään Intuniv-valmistetta. Potilaita on neuvottava olemaan käyttämättä raskasta kalustoa, ajamatta ja pyöräilemättä, kunnes on selvillä, miten he reagoivat Intuniv-hoitoon (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn).

Itsemurha-ajatukset
Lääkärin tulee välittömästi tutkia potilaat, joille ilmestyy ADHD:n hoidon aikana itsemurha-ajatuksia tai itsetuhoista käytöstä. Saattaa olla tarpeen hoitaa oireet aiheuttavaa psykiatrista tilaa ja harkita muutoksia ADHD:n hoitoon.

Vaikutukset pituuteen, painoon ja painoindeksiin
Intuniv-hoitoa saavien lasten ja nuorten painoindeksi saattaa nousta. Tämän vuoksi ennen hoidon aloittamista ja myöhemmin kolmen kuukauden välein ensimmäisen hoitovuoden aikana on tarkkailtava potilaan pituutta, painoa ja painoindeksiä. Lääkärin kliininen arvio tulee ottaa huomioon. Ensimmäisen vuoden jälkeen arviointi tulee suorittaa kuuden kuukauden välein tai tiheämmin, jos annosta muutetaan.

Apuaineet
Intuniv sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Yhteisvaikutukset

Intuniv-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A4- tai CYP3A5-estäjien tai -indusorien kanssa saattaa nostaa tai laskea guanfasiinin pitoisuuksia plasmassa, mikä voi vaikuttaa Intuniv-valmisteen tehoon ja turvallisuuteen. Intuniv saattaa suurentaa samaan aikaan otettujen CYP3A4- tai CYP3A5-entsyymin avulla metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa (ks. kohdat Annostus ja antotapa, Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Guanfasiini on MATE1:n in vitro -estäjä, eikä MATE1:n eston kliinistä merkitystä voida sulkea pois. Guanfasiinin samanaikainen antaminen MATE1:n substraattien kanssa voi johtaa näiden lääkevalmisteiden pitoisuuksien nousuun plasmassa. Lisäksi guanfasiini saattaa in vitro -tutkimusten perusteella olla OCT1:n estäjä maksimaalisina pitoisuuksina porttilaskimossa. Guanfasiinin samanaikainen antaminen sellaisten OCT1:n substraattien kanssa, joilla on samanlainen Tmax (esim. metformiini), saattaa aiheuttaa näiden lääkevalmisteiden huippupitoisuuksien (Cmax) nousua.

Intuniv-valmisteen farmakodynaamisella vaikutuksella saattaa olla additiivinen vaikutus, kun sitä otetaan samaan aikaan muiden lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan sedaatiota, alentunutta verenpainetta tai QT-ajan pidentymistä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaikki lääkkeiden yhteisvaikutusta koskevat tutkimukset on tehty aikuispotilaille, mutta tulosten voidaan olettaa olevan samankaltaisia myös pediatrisilla potilailla, jotka kuuluvat lääkkeen tarkoitettuun ikäryhmään.

QT-aikaa pidentävät lääkkeet
Intuniv hidastaa sykettä. Intuniv-valmistetta ei sen sykettä hidastavan vaikutuksen vuoksi yleisesti suositella käytettävän samanaikaisesti QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

CYP3A4- ja CYP3A5-estäjät
Intuniv-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, jotka ottavat ketokonatsolia tai muita keskivahvoja tai vahvoja CYP3A4- tai CYP3A5-estäjiä. Tällöin suositellaan pienentämään Intuniv-annosta suositellun annoksen vaihteluvälin rajoissa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Intuniv-valmisteen samanaikainen antaminen keskivahvojen tai vahvojen CYP3A4- tai CYP3A5-estäjien kanssa suurentaa guanfasiinin pitoisuuksia plasmassa ja suurentaa haittavaikutusten, kuten alentuneen verenpaineen, bradykardian ja sedaation, riskiä. Kun guanfasiinia annettiin yhdessä ketokonatsolin kanssa, havaittiin merkittävä kasvu guanfasiinille altistumisessa. Guanfasiinin plasmapitoisuuden huippu (Cmax) kasvoi kaksinkertaiseksi ja altistus (AUC) kolminkertaiseksi. Muilla CYP3A4- ja CYP3A5-estäjillä saattaa olla vastaava vaikutus. Taulukossa 3 annetaan esimerkkejä keskivahvoista ja vahvoista CYP3A4- ja CYP3A5-estäjistä, mutta luettelo ei sisällä kaikkia mahdollisia aineita.

CYP3A4-indusorit
Intuniv-valmistetta tulee antaa varoen potilaille, jotka ottavat samaan aikaan CYP3A4-indusoreja. Tällöin suositellaan suurentamaan Intuniv-annosta suositellun annoksen vaihteluvälin rajoissa (ks. kohta Annostus ja antotapa). Kun guanfasiinia annettiin yhdessä CYP3A4-entsyymiä indusoivan rifampisiinin kanssa, havaittiin merkittävä lasku guanfasiinille altistumisen nopeudessa ja määrässä. Guanfasiinin plasmapitoisuuden huippu (Cmax) pieneni 54 % ja altistus heikkeni 70 %. Muilla CYP3A4-indusoreilla saattaa olla vastaava vaikutus. Taulukossa 3 annetaan esimerkkejä CYP3A4- ja CYP3A5-indusoreista, mutta luettelo ei ole definitiivinen.

Taulukko 3.

Keskivahvat CYP3A4- ja

CYP3A5-estäjät

Vahvat CYP3A4- ja

CYP3A5-estäjät

CYP3A4-indusorit

Aprepitantti

Bosepreviiri

Bosentaani

Atatsanaviiri

Kloramfenikoli

Karbamatsepiini

Siprofloksasiini

Klaritromysiini

Efavirentsi

Kritsotinibi

Indinaviiri

Etraviriini

Diltiatsemiini

Itrakonatsoli

Modafiniili

Erytromysiini

Ketokonatsoli

Nevirapiini

Flukonatsoli

Posakonatsoli

Okskarbatsepiini

Fosamprenaviiri

Ritonaviiri

Fenobarbitaali

Imatinibi

Sakinaviiri

Fenytoiini

Verapamiili

Suboxone

Primidoni

Greippimehu

Telapreviiri

Rifabutiini

 

Telitromysiini

Rifampisiini

  

Mäkikuisma

Ks. tarkempia suosituksia annostuksesta kohdasta Annostus ja antotapa


Valproiinihappo
Intuniv-valmisteen ja valproiinihapon samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa valproiinihapon suurentuneita pitoisuuksia seerumissa. Tämän yhteisvaikutuksen mekanismia ei tunneta, mutta sekä guanfasiini että valproiinihappo metaboloituvat glukuronidaation avulla, mikä saattaa johtaa kilpailevaan inhibitioon. Jos Intuniv-valmistetta annetaan yhdessä valproiinihapon kanssa, potilasta tulee valvoa mahdollisten additiivisten keskushermostovaikutusten varalta. Kannattaa harkita myös valproiinihapon pitoisuuksien seuraamista seerumissa. Valproiinihapon ja Intuniv-valmisteen annoksia saattaa olla tarpeen muuttaa, kun niitä annetaan samanaikaisesti.

Verenpainelääkkeet
Intuniv-valmistetta on annettava varoen potilaille, jotka käyttävät samaan aikaan verenpainelääkkeitä, sillä seurauksena voi olla additiivisia farmakodynaamisia vaikutuksia, kuten verenpaineen alentumista ja pyörtymistä.

Keskushermostoa lamauttavat lääkkeet
Intuniv-valmisteen käytössä on oltava varovainen, kun sitä otetaan yhdessä keskushermostoa lamauttavien aineiden kanssa (esimerkiksi alkoholin, sedatiivien, hypnoottien, bentsodiatsepiinien, barbituraattien tai psykoosilääkkeiden), sillä seurauksena voi olla additiivisia farmakodynaamisia vaikutuksia, kuten sedaatiota ja uneliaisuutta.

Suun kautta otettava metyylifenidaatti
Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksissa Intuniv-valmisteella tai osmoottisesti vapautuvan oraalisen menetelmän (OROS) avulla hitaasti vapautuvalla, hydrokloridimuodossa olevalla metyylifenidaatilla ei havaittu olevan farmakokineettistä vaikutusta muihin lääkevalmisteisiin.

Lisdeksamfetamiinidimesylaatti
Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksessa havaittiin, että Intuniv-valmisteen ja dimesylaatti-muodossa olevan lisdeksamfetamiinin antaminen samanaikaisesti nosti guanfasiinin enimmäisplasmapitoisuutta 19 %, ja altistus (AUC) nousi 7 %. Näiden pienten muutosten ei oleteta olevan kliinisesti merkittäviä. Samassa tutkimuksessa ei havaittu vaikutusta d-amfetamiinille altistumisessa, kun Intuniv-valmistetta ja lisdeksamfetamiinidimesylaattia annettiin yhdessä.

Ruoka-aineiden yhteisvaikutus
Intuniv-valmistetta ei pidä ottaa yhdessä hyvin rasvaisten ruokien kanssa, sillä rasvaisuus vahvistaa altistusta vaikuttamalla merkittävästi guanfasiinin imeytymiseen.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja guanfasiinin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Intuniv-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyvätkö guanfasiini ja sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon.

Olemassa olevat farmakokineettiset ja toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet guanfasiinin ja sen metaboliittien erittyvän rintamaitoon (ks. kappale Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Sen vuoksi riskiä rintaruokittavalle lapselle ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Intuniv-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja guanfasiinin käytön vaikutuksista ihmisten hedelmällisyyteen.

Eläinkokeet viittaavat vaikutukseen urosten hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Intuniv saattaa aiheuttaa heitehuimausta ja uneliaisuutta. Näitä vaikutuksia ilmenee etenkin hoidon alussa, mutta niitä voi esiintyä harvemmin myös hoidon jatkuessa. Myös pyörtymistä on havaittu. Lääkkeellä voi olla kohtalainen tai huomattava vaikutus ajokykyyn, koneiden käyttökykyyn ja kykyyn ajaa polkupyörällä. Potilaita on varoitettava näistä mahdollisista vaikutuksista, ja neuvottava välttämään näitä toimia, jos vaikutuksia esiintyy (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Intuniv-valmistetta koskevista kontrolloiduista, kaksoissokkoutetuista ja avoimista kliinisistä tutkimuksista saaduissa tiedoissa yleisimmät ilmoitetut haittavaikutukset (hyvin yleisiä) ovat uneliaisuus (40,6 %), päänsärky (27,4 %), väsymys (18,1 %), ylävatsakipu (12,0 %) ja sedaatio (10,2 %). Usein ilmoitettuja vakavia haittavaikutuksia ovat alentunut verenpaine (3,2 %), painon nousu (2,9 %), bradykardia (1,5 %) ja pyörtyminen (melko harvinainen) (0,7 %). Haittavaikutuksista uneliaisuus ja sedaatio esiintyivät pääasiassa hoidon alussa ja kestivät tyypillisesti kahdesta kolmeen viikkoa, mutta joissakin tapauksissa pitempäänkin.

Taulukko haittavaikutuksista
Seuraavassa taulukossa esitetään kaikki haittavaikutukset, joita on havaittu kliinisissä tutkimuksissa ja raportoitu omaehtoisesti. Kaikki lääkkeen markkinoille tulon jälkeen tunnistetut haittavaikutukset on merkitty taulukkoon kursiivilla.

Jäljempänä käytetyt yleisyystermit on määritelty seuraavasti:
Hyvin yleinen (≥ 1/10)
Yleinen (≥ 1/100, < 1/10)
Melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100)
Harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000)
Hyvin harvinainen (< 1/10000)
Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Taulukko 4. Intuniv-valmisteen raportoidut haittavaikutukset

Elinjärjestelmä

Haittavaikutus

Esiintyvyys

 

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Melko harvinainen

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Heikentynyt ruokahalu

Yleinen

Psyykkiset häiriöt

Masennus

Yleinen

Ahdistuneisuus

Yleinen

Mielialan ailahtelu

Yleinen

Unettomuus

Yleinen

Vaikeus pysyä unessa

Yleinen

Painajaisia

Yleinen

Agitaatio

Melko harvinainen

Hallusinointi

Melko harvinainen

Hermosto

Uneliaisuus

Hyvin yleinen

Päänsärky

Hyvin yleinen

Sedaatio

Yleinen

Heitehuimaus

Yleinen

Letargia

Yleinen

Kouristelu

Melko harvinainen

Pyörtyminen/tajuttomuus

Melko harvinainen

Asentohuimaus

Melko harvinainen

Liikaunisuus

Harvinainen

Sydän

Bradykardia

Yleinen

I asteen eteis-kammiokatkos

Melko harvinainen

Takykardia

Melko harvinainen

Sinusarytmia

Melko harvinainen

Verisuonisto

Alentunut verenpaine

Yleinen

Ortostaattinen hypotensio

Yleinen

Kalpeus

Melko harvinainen

Korkea verenpaine

Harvinainen

Hypertensiivinen enkefalopatiaHyvin harvinainen

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Astma

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu

Hyvin yleinen

Oksentelu

Yleinen

Ripuli

Yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Ummetus

Yleinen

Epämiellyttävä tunne vatsassa

Yleinen

Suun kuivuminen

Yleinen

Ruoansulatushäiriöt

Melko harvinainen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Yleinen

Kutina

Melko harvinainen

Munuaiset ja virtsatiet

Kastelu

Yleinen

Tihentynyt tarve virtsata

Melko harvinainen

Sukupuolielimet ja rinnat
ErektiohäiriöTuntematon

Yleisoireet

Väsymys

Hyvin yleinen

Ärtyneisyys

Yleinen

Astenia

Melko harvinainen

Rintakipu

Melko harvinainen

Huonovointisuus

Harvinainen

Tutkimukset

Verenpaineen alentuminen

Yleinen

Painon nouseminen

Yleinen

Verenpaineen nouseminen

Melko harvinainen

Sykkeen hidastuminen

Melko harvinainen

Alaniiniaminotransferaasin lisääntyminen

Melko harvinainen


Joidenkin haittavaikutusten kuvaukset

Uneliaisuus/sedaatio, alentunut verenpaine, bradykardia ja pyörtyminen
Kaikista guanfasiinia saaneista potilaista 40,6 %:lla esiintyi uneliaisuutta ja 10,2 %:lla sedaatiota. Bradykardiaa esiintyi kaikista guanfasiinia saaneista potilaista 1,5 %:lla, alentunutta verenpainetta 3,2 %:lla ja pyörtymistä 0,7 %:lla. Uneliaisuutta/sedaatiota ja alentunutta verenpainetta esiintyi etenkin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Muutaman viikon kuluttua nämä oireet useimmiten hävisivät asteittain.

Vaikutukset pituuteen, painoon ja painoindeksiin
Tutkimuksen aikana Intuniv-valmistetta saaneiden (eli lääkettä kerran päivässä, seitsemän päivää viikossa vuoden ajan saaneiden) lasten ja nuorten painon tarkka seuranta on osoittanut, että iän ja sukupuolen mukaan normalisoitu keskiarvo muuttui lähtötasosta 1 vuoden aikana 4,3 painoindeksin persentiiliä (keskimääräinen persentiili lähtötasossa oli 68,3 ja 12 kuukauden jälkeen 73,1). Tämän vuoksi rutiiniseurannan osana on tarkkailtava potilaiden pituutta, painoa ja painoindeksiä hoidon alussa, kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden aikana ja kuuden kuukauden välein ensimmäisen vuoden jälkeen. Kasvukäyrän tarkkailussa on noudatettava kliinistä harkintaa.

Kattava QT/QTc-tutkimus
Välittömästi vapautuvan guanfasiinin kahden annostason (4 mg ja 8 mg) vaikutus QT-väliin arvioitiin kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, lume- ja aktiivikontrolloidussa, vaihtovuoroisessa tutkimuksessa terveillä aikuisilla. Molemmilla annoksilla havaittiin selvä Qtc-keskiarvon nousu. Havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä.

Vaiheiden II ja III satunnaistetuissa kaksoissokkotutkimuksissa, jossa lääkettä annettiin monoterapiana, lähtöarvosta yli 60 ms muuttuneiden QTc-välin pidentymien Fridericia-korjaus ja Bazett-korjaus olivat 0 (0,0 %) ja 2 (0,3 %) lumelääkeryhmässä ja 1 (0,1 %) ja 1 (0,1 %) Intuniv- valmistetta saaneessa ryhmässä. Näiden havaintojen kliininen merkittävyys on epäselvä.

Verenpaineen kohoaminen ja sykkeen tihentyminen Intuniv-hoidon lopettamisen yhteydessä
Verenpaine saattaa kohota ja syke tihentyä Intuniv-hoidon lopettamisen jälkeen. Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu hyvin harvoin hypertensiivistä enkefalopatiaa, kun Intuniv-hoito on lopetettu äkillisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Tehon säilymistä lapsilla ja nuorilla selvittäneessä tutkimuksessa havaittiin Intuniv-hoidon lopettamisen yhteydessä keskimääräisen systolisen ja diastolisen verenpaineen nousua alkuperäisestä lähtötasosta. Systolinen arvo nousi noin 3 mmHg ja diastolinen noin 1 mmHg. Yksilötasolla saattaa kuitenkin esiintyä keskiarvoa suurempaa arvojen nousua. Joillakin henkilöillä verenpaineen nousua todettiin viimeisen annoksen jälkeen 3–26 viikkoa kestäneen seurantajakson lopussa (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka).

Aikuispotilaat
Intuniv-valmistetta ei ole tutkittu aikuisilla, joilla on ADHD.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostuksen oireita ja merkkejä voivat olla muun muassa alentunut verenpaine, alkava hypertensio, bradykardia, letargia ja hengityksen lamaantuminen. Guanfasiiniyliannostukseen on liitetty myös hemodynaaminen epävakaus, kun annos on ollut kolme kertaa suurempi kuin suositeltu vuorokausiannos. Intuniv-yliannostuksen hallintaan tulee sisältyä näiden oireiden ja merkkien tarkkailu ja hoito.

Pediatrisia potilaita (6–17 vuoden ikäisiä lapsia ja nuoria), joilla esiintyy letargiaa, tulee tarkkailla enintään 24 tunnin ajan vakavamman toksisuuden kehittymisen varalta. Tällaisia vakavia vaikutuksia voivat olla kooma, bradykardia ja alentunut verenpaine, ja näiden oireiden puhkeaminen saattaa tapahtua viiveellä.

Yliannostusta voi hoitaa vatsahuuhtelulla, jos se tehdään pian lääkkeen nauttimisen jälkeen. Lääkkeen imeytymistä voi olla hyvä rajoittaa antamalla aktiivihiiltä. Guanfasiini ei puhdistu dialyysillä kliinisesti merkittävissä määrin (2,4 %).

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Verenpainelääkkeet, antiadrenergiset lääkeaineet, keskushermostoon vaikuttavat, ATC-koodi: C02AC02.

Vaikutusmekanismi
Guanfasiini on selektiivinen alfa2A-adrenerginen reseptoriagonisti, jonka affiniteetti kyseistä reseptorityyppiä kohtaan on 15–20 kertaa suurempi kuin alpha2B- tai alpha2C-alityyppejä kohtaan. Guanfasiini on ei-stimulantti. Guanfasiinin vaikutusmekanismia ADHD:n hoidossa ei ole saatu täysin selville. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että guanfasiini muuntaa signalointia prefrontaalisessa aivokuoressa ja tyvitumakkeissa muokkaamalla suoraan synaptista noradrenaliinin välitystä alfa2-adrenergisissa reseptoreissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Guanfasiini on tunnettu verenpainelääke. Guanfasiini vähentää sympaattisen hermoston impulsseja vasomotorisesta keskuksesta sydämeen ja verisuoniin stimuloimalla alfa2A-adrenergisia reseptoreja. Tämä vähentää verisuonten virtausvastusta ja verenpainetta sekä hidastaa sykettä.

Kliininen teho ja turvallisuus
Guanfasiinin vaikutuksia ADHD:n hoidossa on tutkittu viidessä kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 6–17 vuoden ikäisiä lapsia ja nuoria, kolmessa lyhytkestoisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 6–17 vuoden ikäisiä lapsia ja nuoria, yhdessä lyhytkestoisessa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 13–17 vuoden ikäisiä nuoria, ja yhdessä satunnaistetussa vieroitustutkimuksessa, johon osallistui 6–17 vuoden ikäisiä lapsia ja nuoria. Kaikki nämä tutkimukset täyttivät DSM-IV-TR-oppaan kriteerit ADHD:n käsittelyn suhteen. Potilaista suurimmalla osalla optimaalinen annos oli 0,05–0,12 mg/kg/vrk.

Vaiheen III ratkaisevassa tutkimuksessa PD503-316 arvioitiin kerran vuorokaudessa otettavan annoksen (lapset: 1–4 mg/vrk, nuoret: 1–7 mg/vrk) turvallisuus ja teho 337 potilaalla, joiden ikä oli 6-17 vuotta. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmissä toteutettu annostitraustutkimus, jossa lääkettä verrattiin sekä lumelääkkeeseen että toiseen aktiiviseen viitelääkkeeseen (atomoksetiini), kesti 6–12-vuotiailla 12 viikkoa ja 13–17-vuotiailla 15 viikkoa. Tässä tutkimuksessa guanfasiini osoitti tutkijan tekemän ADHD Rating Scale -asteikon (ADHD-RS) pisteytyksen perusteella ADHD:n oireisiin merkittävästi suurempaa tehokkuutta kuin lumelääke. ADHD Rating Scale on arviointiasteikko, jolla mitataan ADHD:n ydinoireita. Primaariseen päätetapahtumaan liittyvän tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5. Yhteenveto ensisijaisesta tehokkuudesta tutkimuksessa SPD503-316: ADHD-RS-IV

Hoitoryhmät

N

Lähtötason ADHD-RS-IV (SD)

Muutos lähtötasosta (SD)

Ero lumelääkkeeseen (CI 95 %)

Vaikutuksensuuruus

Vasteen saaneet

Ero lumelääkkeeseen (CI 95 %)

Guanfasiini

Atomoksetiini

Lumelääke

114

112

111

43,1 (5,5)

43,7 (5,9)

43,2 (5,6)

–23,9 (12,4)

–18,6 (11,9)


–15,0 (13,1)

–8,9 (–11,9, –5,8)

0,8
–3,8 (–6,8, –0,7)

0,3

64,3 %

55,4 %


42,3 %

21,9 % (9,2; 34,7)


13,0 % (0,0; 26,0)


Toissijaisten päätetapahtumien tulokset olivat yhdenmukaiset ensisijaisen päätetapahtuman tulosten kanssa. Vastekriteerit (≥ 30 %:n lasku ADHD-RS-IV-asteikon kokonaispistemäärän lähtötasosta ja CGI-I-arvo joko 1 tai 2) täyttävien tutkittavien osuudet olivat 64,3 % guanfasiinin osalta, 55,4 % atomoksetiinin osalta ja 42,3 % lumelääkkeen osalta. Guanfasiini osoitti myös merkittävää parannusta oppimis-, koulu- ja perhetoiminnassa (WFIRS-P-asteikolla).

Lisäksi tehtiin 15 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus (SPD503-312) guanfasiinin tehon, turvallisuuden ja siedon (1–7 mg/vrk) vahvistamiseksi ADHD:n hoidossa 13–17 vuoden ikäisille nuorille (n = 314). Guanfasiini osoitti merkittävästi suurempaa ADHD-RS-IV-kokonaispisteiden parantumista kuin lumelääkeryhmä. Guanfasiinia saaneiden potilaiden tilat olivat tilastollisesti merkittävästi parempia kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden tilat toiminnallisuustulosten osalta, mikä arvioitiin CGI-S:n (vakavuuden kliininen kokonaisvaikutelma, Clinical Global Impression of Severity) perusteella päätepisteessä. Tutkimuksessa ei havaittu lääkkeen paremmuutta (tilastollista merkittävyyttä) lumelääkkeeseen verrattuna perheen tai koulun ja oppimisen WFIRS-P-arvoissa.

SPD503-315-tutkimus oli 41 viikkoa kestänyt pitkäaikainen tehon säilymisen tutkimus, johon kuului avoin vaihe (enintään 13 viikkoa) ja sen jälkeen kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu vieroitusvaihe (enintään 26 viikkoa), jossa tutkittiin pediatrisia potilaita (6–17 vuoden ikäisiä lapsia ja nuoria) guanfasiinin vuorokausiannoksen (lapset: 1–4 mg/vrk, nuoret: 1–7 mg/vrk) tehon, turvallisuuden ja siedon arvioimiseksi ADHD:n hoidossa (avoimessa vaiheessa n = 526 ja kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa vieroitusvaiheessa n = 315). Guanfasiini oli lumelääkettä parempi lasten ja nuorten ADHD:n hoidon vaikutuksen pitkäaikaisen säilymisen suhteen kumulatiivisten hoidon epäonnistumisten perusteella (Intuniv 49,3 % ja lumelääke 64,9 %, p = 0,006). Hoidon epäonnistuminen määriteltiin seuraavasti: ADHD-RS-IV-kokonaispisteiden kasvu, joka oli ≥ 50 %, ja CGI-S-pisteiden kasvu, joka oli ≥ 2, kaksoissokkoutuksen lähtötasokäynnin vastaavista pistearvoista. Kaksoissokkoutetun hoidon lopussa merkittävästi suurempi osuus guanfasiinia saaneista koehenkilöistä oli CGI-S:n (vaikeuden kliininen kokonaisvaikutelma, Clinical Global Impression of Severity) mukaisesti normaaleja tai rajatapauksia (Normal tai Borderline mentally ill) kuin lumelääkeryhmässä. CGI-S sisälsi arvion toiminnallisuudesta. Tutkimuksessa ei havaittu ristiriidattomasti lääkkeen paremmuutta (tilastollista merkittävyyttä) lumelääkkeeseen verrattuna perheen tai koulun ja oppimisen WFIRS-P-arvoissa.

Vastaavia tuloksia guanfasiinin tehosta ADHD:n hoidossa saatiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa annettiin pediatrisille potilaille (6-17 vuoden ikäisille lapsille ja nuorille) monoterapiana kiinteä annos lääkettä (väliltä 1–4 mg/vrk). Nämä tutkimukset tehtiin Yhdysvalloissa, ja niistä SPD503-301 kesti 8 viikkoa ja SPD503-304 kesti 9 viikkoa. Kummassakin tutkimuksessa guanfasiinilla todettiin merkittävästi suurempaa tilan parantumista lumelääkkeeseen verrattuna, kun tarkasteltiin muutosta lähtötasosta viimeiseen hoitoarviointiin ADHD Rating Scale -pisteissä (ADHD-RS-IV) (lumelääkkeen suhteen korjattu vähennys pienimmän neliösumman keskiarvossa vaihteli välillä 5,4–10,0, p < 0,02).

Tutkimus SPD503-314 tehtiin 6–12 vuoden ikäisille lapsille, ja siinä arvioitiin kerran vuorokaudessa otetun guanfasiiniannoksen (1–4 mg) tehoa, kun annos otetaan joko aamulla tai illalla. Kyseessä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus, joka toteutettiin Yhdysvalloissa ja Kanadassa ja kesti 9 viikon ajan. ADHD:n oireita arvioitiin ADHD Rating Scale -kokonaispisteiden (ADHD-RS-IV) muutoksena lähtötasosta viikkoon 8 (viimeinen arvio, kun potilaat käyttävät lääkettä). Guanfasiinilla todettiin merkittävästi suurempi oireiden parantuminen lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta siitä, otettiin lääke aamu- vai iltapäivällä (lumelääkkeen suhteen korjattu pienimmän neliösumman keskiarvon erotus oli aamupäiväannoksella –9,4 ja iltapäiväannoksella –9,8, p < 0,001).

Samanaikainen käyttö psykostimulanttien kanssa
Lisätutkimuksessa tarkasteltiin lääkkeen samanaikaista käyttöä psykostimulanttien kanssa osittaisen vasteen psykostimulanteille saaneilla koehenkilöillä. Kyseessä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu, annosoptimoitu monikeskustutkimus, joka kesti 9 viikkoa. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida guanfasiinin (joko 1, 2, 3 tai 4 mg/vrk) tehoa ja turvallisuutta 6–17 vuoden ikäisille lapsille ja nuorille, joilla on diagnosoitu ADHD ja optimaalisen tason alle jäävä osittainen vaste psykostimulanteille (amfetamiini, lisdeksamfetamiini, metyylifenidaatti, deksmetyylifenidaatti), kun guanfasiinia annetaan samanaikaisesti pitkävaikutteisten psykostimulanttien kanssa. Optimaalisen tason alle jäävä vaste määriteltiin seuraavasti: ADHD-RS-IV-kokonaispisteet ≥ 24 ja CGI-S-pisteet ≥ 3 seulonnassa ja lähtötasolla. Ensisijainen tehon arviointiperuste oli ADHD-RS-IV-kokonaispistemäärä.

Tulokset osoittivat, että guanfasiinia psykostimulanttien lisäksi saaneiden potilaiden oireet parantuivat enemmän ADHD-RS-IV-asteikolla kuin lumelääkettä lisänä saaneiden potilaiden (20,7 (12,6) pistettä vs. 15,9 (11,8); erotus: 4,9 CI 95 % 2,6, 7,2). ADHD-RS-IV:n mukaisessa vasteessa ei havaittu ikään perustuvia eroja.

Tutkimus uhmakkuusoireellisesta ADHD:sta
Tutkimus SPD503-307 oli 9 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu annosoptimointitutkimus guanfasiinilla (1–4 mg/vrk), ja siinä tutkittiin 6–12 vuoden ikäisiä potilaita, joilla oli ADHD ja uhmakkuusoireita (n = 217). Uhmakkuusoireita arvioitiin muutoksena lähtötasosta päätepisteeseen CPRS-R:L-pisteytyksen (Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form) uhmakkuusasteikon (Oppositional Subscale) mukaisesti. Tutkimuksen tulokset osoittivat CPRS-R:L-pisteytyksen uhmakkuusasteikolla tilastollisesti merkittävästi (p ≤ 0,05) suuremmat keskiarvoiset arvon pienentymiset lähtötasosta päätepisteeseen (mikä viittaa oireiden parantumiseen) guanfasiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (guanfasiinilla 10,9 pistettä ja lumelääkkeellä 6,8). Vaikutuksen suuruus oli 0,6 (p < 0,001). Arvojen pienentymiset edustavat prosentteina 56 prosentin pienentymistä guanfasiinin osalta ja 33 prosentin pienentymistä lumelääkkeen osalta.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen
Guanfasiini on helposti imeytyvä aine, jonka plasmapitoisuuksien huippu saavutetaan pediatrisilla potilailla (6–17 vuoden ikäisillä) keskimäärin 5 tuntia suun kautta nauttimisen jälkeen. Aikuisilla guanfasiinin keskiarvoinen altistus kasvoi (Cmax ∼75 % ja AUC ∼40 %), kun Intuniv-valmistetta otettiin hyvin rasvaisen ruuan yhteydessä, verrattuna lääkkeen ottamiseen paastotilassa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jakautuminen
Guanfasiini sitoutuu kohtalaisesti plasmaproteiineihin (noin 70 %), lääkepitoisuudesta riippumattomasti.

Biotransformaatio
Guanfasiini metaboloituu CYP3A4-/CYP3A5-entsyymien välittämän oksidaation kautta, ja sen seuraavat vaiheen II reaktiot ovat sulfaatio ja glukuronidaatio. Tärkein verenkierrossa ilmenevä metaboliitti on 3-OH-guanfasiinisulfaatti, jolla ei ole farmakologista aktiviteettia.

Guanfasiini on CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymien substraatti, ja sen altistukseen vaikuttavat CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymien indusorit ja estäjät. Guanfasiini ei estänyt ihmisen maksan mikrosomeissa muiden pääasiallisten sytokromi P-450 -entsyymijärjestelmän isoentsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ja CYP3A5) toimintaa; guanfasiinin ei myöskään epäillä olevan CYP3A:n, CYP1A2:n eikä CYP2B6:n induktori.

Kuljettajat
In vitro -tutkimusten perusteella guanfasiini on OCT1:n ja OCT2:n mutta ei BCRP:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT1:n, OAT3:n, MATE1:n tai MATE2:n substraatti. Guanfasiini ei ole BSEP:n, MRP2:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, OAT1:n, OAT3:n, OCT2:n tai MATE2K:n estäjä, mutta se on MATE1:n estäjä ja saattaa olla OCT1:n estäjä maksimaalisina pitoisuuksina porttilaskimossa.

Eliminaatio
Guanfasiini puhdistuu munuaisten kautta suodattumalla ja aktiivisen erityksen avulla sekä maksassa. Aktiivisessa erityksessä välittäjänä toimii OCT2-kuljettajaproteiini. Munuaisten kautta poistuminen on tärkein eliminaatioväylä (80 %), ja muuttumatonta lääkeainetta on 30 % virtsan radioaktiivisuudesta. Tärkeimmät virtsaan erittyvät metaboliitit olivat 3-hydroksiguanfasiiniglukuronidi, guanfasiinidihydrodioli ja 3-hydroksiguanfasiinisulfaatti. Guanfasiinin eliminoitumisen puoliintumisaika on noin 18 tuntia.

Guanfasiinin farmakokinetiikka on samankaltainen niin terveillä vapaaehtoisilla aikuiskoehenkilöillä kuin lapsilla (6–12 vuoden ikäisillä) ja nuorilla (13–17 vuoden ikäisillä), joilla on ADHD.

Erityisryhmät
Alle 6 vuoden ikäisiä ADHD-diagnosoituja lapsia koskevia Intuniv-tutkimuksia ei ole tehty.

Guanfasiinin systeeminen altistus on samankaltainen miehillä ja naisilla, kun annetaan sama mg/kg-annos.

Rotuun perustuvia muodollisia farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty. Etnisyyden vaikutuksesta Intuniv-valmisteen farmakokinetiikkaan ei ole viitteitä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Guanfasiinilla ei havaittu karsinogeenista vaikutusta 78 viikkoa kestäneissä eläinkokeissa, joissa hiirille annettiin lääkettä enintään 10 mg/kg/vrk. 102 viikkoa hoitoa saaneilla urosrotilla havaittiin guanfasiiniannoksella 5 mg/kg/vrk merkittävä haimasaarekkeiden adenoomien esiintyvyyden kasvu, mutta vastaavaa ei havaittu naarasrotilla. Tulosten kliinistä merkittävyyttä ei tiedetä.

Guanfasiini ei ollut genotoksista useissa eri testimalleissa, joihin lukeutui Ames-testi ja in vitro -kromosomipoikkeavuustesti.

Eläinkokeissa (rotilla ja koirilla tehdyissä) havaittu guanfasiinihoidon yhteydessä esiintyvä yleinen toksisuus piti sisällään seuraavat: korjaamattoman QT-välin pidentyminen (sydän), haiman atrofia ja valkosolujen vähentyminen, maksavaikutukset – bilirubiini ja sisältyvien ALT-tasojen nousu, ärtynyt ja tulehtunut suolisto, kreatiniinin ja veren ureatypin tasojen nousu (munuaiset), sarveiskalvon samentuminen (silmät) ainoastaan hiirillä ja rotilla, alveolimakrofagien infiltraatio ja keuhkokuume sekä heikentynyt spermatogeneesi.

Haittavaikutuksia ei havaittu hedelmällisyystutkimuksissa, joissa naarasrotille annettiin enintään 22 kertaa suurempia annoksia kuin ihmisten suositeltu enimmäisannos suhteutettuna mg/m2.

Lääke vaikutti urosten hedelmällisyyteen annoksella 8 mg/kg/vrk, joka oli pienin testattu annos ja on 10,8 kertaa suurempi annos kuin ihmisten suositeltu enimmäisannos 0,12 mg/kg suhteutettuna mg/m2. Vertailu ihmisten kliiniseen altistukseen ei ollut mahdollista kunnollisten toksikokineettisten tietojen puutteen vuoksi.

Guanfasiinilla havaittiin emoon kohdistuneesta toksisuudesta kehitystoksisuutta alkiolle/sikiölle hiiri- ja rottakokeissa (NOAEL 0,5 mg/kg/vrk) sekä kaniineilla (NOAEL 3,0 mg/kg/vrk). Vertailu ihmisten kliiniseen altistukseen ei ollut mahdollista kunnollisten toksikokineettisten tietojen puutteen vuoksi.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Hypromelloosi 2208, metakryylihappo-etyyliakrylaatti-kopolymeeri, laktoosimonohydraatti, povidoni, krospovidoni tyyppi A, mikrokiteinen selluloosa, vedetön kolloidinen piioksidi, natriumlauryylisulfaatti, polysorbaatti 80, fumaarihappo, glyserolidibehenaatti.

3 mg:n ja 4 mg:n tabletit sisältävät lisäksi: Indigokarmiini alumiinilakka E132, keltainen rautaoksidi E172.

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

INTUNIV depottabletti
1 mg 28 fol (97,72 €)
2 mg 28 fol (105,81 €)
3 mg 28 fol (110,37 €)
4 mg 28 fol (110,37 €)

PF-selosteen tieto

Läpipainolevyissä on kaksi kerrosta: lämpömuovattu kirkas, jäykkä kalvo, joka on laminoitu polyklooritrifluorieteenillä PVC-taustaan, johon on kiinnitetty läpipainoalumiini. Läpipainolevyt ovat pahvipakkauksessa.

Intuniv 1 mg -pakkauskoot: 7 tai 28 tablettia.
Intuniv 2 mg -pakkauskoot: 7, 28 tai 84 tablettia.
Intuniv 3 mg -pakkauskoot: 28 tai 84 tablettia.
Intuniv 4 mg -pakkauskoot: 28 tai 84 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Intuniv 1 mg tabletti
Pyöreitä, valkoisia tai luonnonvalkoisia 7,14 mm:n tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”1MG” ja toisella puolella ”503”.

Intuniv 2 mg tabletti
Soikeita, valkoisia tai luonnonvalkoisia 12,34 mm:n × 6,10 mm:n tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”2MG” ja toisella puolella ”503”.

Intuniv 3 mg tabletti
Pyöreitä, vihreitä 7,94 mm:n tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”3MG” ja toisella puolella ”503”.

Intuniv 4 mg tabletti
Soikeita, vihreitä 12,34 mm:n × 6,10 mm:n tabletteja, joissa on toisella puolella merkintä ”4MG” ja toisella puolella ”503”.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

INTUNIV depottabletti
1 mg 28 fol
2 mg 28 fol
3 mg 28 fol
4 mg 28 fol

  • Rajoitettu peruskorvaus lääkärin lausunnolla (40 %). Atomoksetiini, deksamfetamiini, guanfasiini ja lisdeksamfetamiini: Tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoito erityisin edellytyksin (331).

ATC-koodi

C02AC02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.06.2019

Yhteystiedot

SHIRE
c/o Takeda Oy, Ilmalantori 1
00240 Helsinki
Suomi

+358 20 147 8200
www.shire.com
info.sweden@shire.com