KENGREXAL kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos 50 mg

Kukin injektiopullo sisältää kangreloritetranatriumia, joka vastaa 50 milligrammaa kangreloria. Käyttökuntoon saatettuna 1 ml konsentraattia sisältää 10 mg kangreloria. Laimennettuna 1 ml liuosta sisältää 200 mikrogrammaa kangreloria.

Apuaine, joiden vaikutus tunnetaan
Kukin injektiopullo sisältää 52,2 mg sorbitolia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos

Asetyylisalisylihapon (ASA:n) kanssa käytettävä Kengrexal on tarkoitettu tromboottisten kardiovaskulaaristen tapahtumien vähentämiseen aikuisille sepelvaltimotautipotilaille, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI) ja jotka eivät ole saaneet suun kautta otettavia P2Y12-estäjiä ennen PCI-toimenpidettä ja joilla suun kautta otettavien P2Y12-estäjien käyttö ei ole mahdollista tai toivottavaa.

Valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta joko akuuttien sepelvaltimotautikohtausten hoidosta tai angioplastiatoimenpiteistä.

Kengrexal-valmistetta saa antaa lääkäri, jolla on kokemusta joko akuuttien sepelvaltimotautikohtausten hoidosta tai angioplastiatoimenpiteistä. Valmiste on tarkoitettu akuutin hoidon yhteydessä sairaalassa tehtäviin erikoistoimenpiteisiin.

Annostus

Suositeltu Kengrexal-annos PCI-toimenpidepotilaille on 30 mikrogrammaa/kg boluksena laskimoon ja välittömästi sen jälkeen 4 mikrogrammaa/kg/minuutissa infuusiona laskimoon. Bolus ja infuusio on aloitettava ennen toimenpidettä. Niitä on jatkettava vähintään kahden tunnin ajan tai koko toimenpiteen ajan, jos se kestää yli kaksi tuntia. Lääkärin harkinnan mukaan infuusiota voidaan jatkaa yhteensä neljä tuntia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Potilaan pitkäaikaishoidoksi on vaihdettava suun kautta otettava P2Y12-lääkitys. Vaihdon yhteydessä annetaan P2Y12-hoidon (klopidogreeli, tikagrelori tai prasugreeli) latausannos suun kautta välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa latausannos tikagreloria tai prasugreelia, mutta ei klopidogreelia, 30 minuuttia ennen infuusion päättymistä (ks. kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset).

Käyttö samanaikaisesti muiden antikoagulanttien kanssa
PCI-toimenpiteen yhteydessä potilaille on annettava vakiokäytännön mukaista lisähoitoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Iäkkäät
Iäkkäiden potilaiden (≥75-vuotiaiden) annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä, kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Kangrelorin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdissa Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Kengrexal on tarkoitettu annosteltavaksi laskimoon ainoastaan käyttökuntoon saattamisen ja laimennuksen jälkeen.

Kengrexal on annettava potilaalle laskimoyhteyden kautta. Bolus annetaan nopeasti (<1 minuutti) laimennospussista manuaalisesti nopeana injektiona tai pumpun avulla. Varmista, että bolus on annettu kokonaan ennen PCI-toimenpiteen alkua. Aloita infuusio välittömästi boluksen annon jälkeen.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

• Aktiivinen verenvuoto tai tavallista suurempi verenvuotoriski, jonka aiheuttaa heikentynyt hemostaasi ja/tai irreversiibeli hyytymishäiriö tai äskettäinen laajamittainen leikkaus/trauma tai hallitsematon vaikea hypertensio
• Aiempi aivohalvaus tai ohimenevä aivojen verenkiertohäiriö (TIA)
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Verenvuotoriski

Kengrexal-hoito voi lisätä verenvuodon riskiä.

PCI-toimenpidepotilaiden keskeisissä tutkimuksissa GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) -luokituksen mukaisia kohtalaisia ja lieviä verenvuototapauksia esiintyi useammin kangreloria saaneilla potilailla kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset).

Suurin osa kangrelorin käyttöön liittyneistä verenvuodoista tapahtui valtimopunktiokohdassa, mutta verenvuotoa voi esiintyä missä tahansa. Selittämätön lasku potilaan verenpaineessa tai hematokriittiarvossa saattaa viitata verenvuotoon, jolloin kangrelorin annon lopettamista on tarkoin harkittava. Kangreloria on annettava varoen potilaille, joilla on sairaus tai tila, johon liittyy tavallista suurempi verenvuotoriski. Kangreloria on annettava varoen potilaille, jotka saavat verenvuotoriskiä mahdollisesti suurentavaa lääkitystä.

Kangrelorin puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia. Verihiutaletoiminta palautuu 60 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä.

Intrakraniaalinen verenvuoto

Kengrexal-hoito voi lisätä intrakraniaalisen verenvuodon riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi intrakraniaalista verenvuotoa 30 päivän sisällä useammin kangreloria saaneilla potilailla (0,07 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,02 %). Neljä verenvuotoa kangreloria saaneilla potilailla ja yksi verenvuoto klopidogreelia saaneella potilaalla johti kuolemaan. Kangrelorin käyttö on vasta-aiheista potilaille, joilla on aiemmin ollut aivohalvaus/TIA (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset).

Sydämen tamponaatio

Kengrexal-hoito voi lisätä sydäntamponaation riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi sydämen tamponaatiota 30 päivän sisällä useammin kangreloria saaneilla potilailla (0,12 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,02 %) (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikutus munuaistoimintaan

PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa ilmoitettiin munuaisten akuutin vajaatoiminnan (0,1 %), munuaisten vajaatoiminnan (0,1 %) ja seerumin kreatiniiniarvon nousun (0,2 %) esiintymisestä, kun potilaille oli annettu kangreloria kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Haittavaikutukset). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma 15–30 ml/min) munuaisten toiminta heikkeni useammin kangreloriryhmässä (3,2 %) kuin klopidogreeliryhmässä (1,4 %). Lisäksi kangreloriryhmässä (6,7 %) esiintyi useammin GUSTO-luokituksen mukaan kohtalaista verenvuotoa kuin klopidogreeliryhmässä (1,4 %). Kangreloria on käytettävä varoen näille potilaille.

Yliherkkyys

Yliherkkyysreaktioita voi esiintyä Kengrexal-hoidon jälkeen. Kangreloriryhmässä (0,05 %) esiintyi enemmän vakavia yliherkkyystapauksia kuin kontrolliryhmässä (0,007 %). Näihin tapauksiin sisältyi anafylaktisia reaktioita / sokkia ja angioedeemaa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Dyspnean riski

Kengrexal-hoito voi lisätä dyspnean riskiä. PCI-potilaiden keskeisissä tutkimuksissa esiintyi dyspneaa (mukaan lukien rasitukseen liittyvää dyspneaa) useammin kangreloria saaneilla potilailla (1,3 %) kuin klopidogreelia saaneilla potilailla (0,4 %). Useimmat dyspneatapahtumat olivat vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Niiden keskikesto kangreloria saavilla potilailla oli kaksi tuntia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Fruktoosi-intoleranssi

Tämä lääkevalmiste sisältää 52,2 mg sorbitolia per injektiopullo. Potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), ei saa antaa tätä lääkevalmistetta, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Natrium
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per injektiopullo eli sen voidaan sanoa olevan "natriumiton".

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Suun kautta otettavat P2Y12-valmisteet (klopidogreeli, prasugreeli, tikagrelori)

Klopidogreelin verihiutaleiden toimintaa estävä vaikutus ei toteudu, kun lääke annetaan potilaalle kangrelori-infuusion aikana. Klopidogreelin täydellinen farmakodynaaminen vaikutus voidaan varmistaa antamalla potilaalle 600 mg:n klopidogreeliannos välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä. Vaiheen III tutkimuksissa ei todettu kliinisesti olennaisia P2Y12-eston keskeytyksiä, kun potilaille annettiin 600 mg klopidogreelia välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä.

Kangrelorin ja prasugreelin farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa osoitettiin, että kangreloria ja prasugreelia voi antaa samanaikaisesti. Potilaan lääkitys voidaan vaihtaa kangrelorista prasugreeliin, kun prasugreeli annetaan välittömästi kangrelori-infuusion päätyttyä tai enintään tuntia aikaisemmin. Paras antoaika on 30 minuuttia ennen kangrelori-infuusion päättymistä, jotta voidaan rajoittaa verihiutaleiden reaktiivisuuden palautumista.

Kangrelorin ja tikagrelorin farmakodynaamisessa yhteisvaikutustutkimuksessa ei todettu yhteisvaikutusta kangrelorin kanssa. Potilaan lääkitys voidaan vaihtaa kangrelorista tikagreloriin ilman, että verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus keskeytyy.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aggregometrian (valon transmissio ja impedanssi), vieritestauksen (esim. VerifyNow P2Y12 -testin), VASP-P-menetelmän (fosfoproteiinin vasodilataattori-stimuloitu fosforylaatio) ja virtaussytometrian avulla on todettu, että kangrelori estää verihiutaleiden aktivointia ja aggregaatiota.

Verihiutaleita estävä vaikutus todetaan kahdessa minuutissa siitä, kun potilas saa 30 mikrogrammaa boluksena ja sen jälkeen 4 mikrogrammaa/kg/min infuusiona (PCI-annos). Kangrelorin farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) vaikutus pysyy muuttumattomana koko infuusion ajan.

Annoksesta riippumatta kangrelorin pitoisuus veressä laskee nopeasti ja verihiutaleiden toiminta normaalistuu tunnin kuluessa infuusion päättymisestä.

Asetyylisalisyylihappo, hepariini ja nitroglyseriini

Aspiriinia, hepariinia ja nitroglyseriiniä tutkivassa yhteisvaikutustutkimuksessa ei todettu farmakokineettisiä tai farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia kangrelorin kanssa.

Bivalirudiini, pienimolekyylinen hepariini, fondaparinuksi ja GP IIb/IIIa -estäjät

Kliinisissä tutkimuksissa kangreloria annettiin potilaille samanaikaisesti bivalirudiinin, pienimolekyylisen hepariinin, fondaparinuksin ja GP IIb/IIIa -estäjien (absiksimabin, eptifibatidin ja tirofibaanin) kanssa, mutta kangrelorin farmakokinetiikassa tai farmakodynamiikassa ei havaittu ilmeisiä muutoksia.

Sytokromi P450 (CYP)

Kangrelorin metabolia ei ole riippuvainen CYP-sytokromeista eivätkä kangrelorin tai sen keskeisimpien metaboliittien terapeuttiset pitoisuudet estä CYP-isoentsyymejä.

Rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP)

ARC-69712XX-metaboliitin aikaansaamaa BCRP:n in vitro -estoa on todettu kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In vivo -tilanteen mahdollisia seurauksia ei ole tutkittu, mutta kangreloria on käytettävä varoen samanaikaisesti BCRP-substraattien kanssa.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja Kengrexal-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kengrexal-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Kengrexal ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea.

Hedelmällisyys

Kengrexal-valmisteen eläinkokeissa ei ole havaittu vaikutuksia naisten hedelmällisyyteen. Kengrexal-valmistetta saaneilla urosrotilla todettiin reversiibeli vaikutus hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Kengrexal-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Lievä ja kohtalainen verenvuoto ja dyspnea ovat yleisimmät kangrelorin aiheuttamat haittavaikutukset. Kangreloriin liittyviä vakavia haittavaikutuksia sepelvaltimotautipotilailla ovat muun muassa vaikea/hengenvaarallinen verenvuoto ja yliherkkyys.

Haittavaikutustaulukko
Taulukko 1 luetellaan haittavaikutukset, jotka on tunnistettu kaikkien CHAMPION-tutkimusten yhdistetyistä tiedoista. Haittavaikutukset on luokiteltu yleisyyden ja elinjärjestelmien mukaan. Yleisyysluokat on määritetty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1: CHAMPION-tutkimusten yhdistettyjen tietojen sisältämät kangreloriin liittyvät haittavaikutukset 48 tunnin kuluessa

Useita toisiinsa liittyviä haittavaikutuksia on ryhmitelty taulukkoon seuraavasti:
a. Ylemmän gastrointestinaalikanavan verenvuoto, suun verenvuoto, ikenien verenvuoto, esofaguksen verenvuoto, pohjukaissuolihaavan verenvuoto, hematemeesi, alemman gastrointestinaalikanavan verenvuoto, rektaalinen verenvuoto, hemorroidaalinen verenvuoto, hematoketsia
b. Antokohdan verenvuoto, katetrointikohdan verenvuoto tai hematooma, infuusiokohdan verenvuoto tai hematooma
c. Epänormaali koagulaatioaika, pidentynyt protrombiiniaika
d. Serebraalinen verenvuoto, serebrovaskulaarinen tapahtuma
e. Hematuria, verta virtsassa, virtsaputken verenvuoto
f. Eryteema, punoittava ihottuma, kutiava ihottuma
* Mukaan lukien fataalit haittatapahtumat
** Transfuusio oli melko harvinaista 101/12 565 (0,8 %).

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisissä CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM ja PCI) -tutkimuksissa verenvuotoa mitattiin GUSTO-asteikolla. Taulukko 2 on analyysi verenvuototapahtumista, jotka eivät liittyneet sepelvaltimon ohitusleikkaukseen (CABG-toimenpiteeseen).

PCI-toimenpiteessä annettuna kangrelori yhdistettiin suurempaan GUSTO-asteikon mukaisen lievän verenvuodon esiintyvyyteen kuin klopidogreeli. GUSTO-asteikon mukaisen lievän verenvuodon tarkempi analyysi osoitti, että suuri osa lievistä verenvuodoista oli ekkymooseja, tihkumisia ja < 5 cm:n hematoomia. Transfuusion ja GUSTO-asteikon mukaisen vakavan/hengenvaarallisen verenvuodon esiintyvyydet olivat samankaltaisia. CHAMPION-tutkimusten yhdistetyssä turvallisuuspopulaatiossa fataalin verenvuodon esiintyvyys 30 vuorokauden sisällä lääkevalmisteen annosta oli alhainen, ja kangreloria ja klopidogreelia saaneiden potilaiden arvot olivat lähes samat (8 [0,1 %] ja 9 [0,1 %]).

Kangreloriin liittyvän verenvuodon suhteelliseen riskiin ei vaikuttanut mikään lähtötason demografinen tekijä.

Taulukko 2: Muut kuin sepelvaltimoiden ohitusleikkaukseen (CABG) liittyvät verenvuodot

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery / sepelvaltimoiden ohitusleikkaus; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries
^aYhdistetyssä CHAMPION-analyysissa lievän GUSTO-luokituksen määrityksenä oli verenvuoto, joka ei edellytä transfuusiota tai heikennä hemodynaamista tilaa.
^bCHAMPION PHOENIX -analyysissa lievän GUSTO-luokituksen määrityksenä oli verenvuoto, joka edellyttää toimenpiteitä mutta ei edellytä transfuusiota tai heikennä hemodynaamista tilaa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa terveille vapaaehtoisille annettiin lääkeannoksia, jotka olivat enintään kaksi kertaa suositeltu vuorokausiannos. Tutkimuksissa suurin tahaton yliannos oli 10-kertainen (bolus) tai 3,5-kertainen normaali infuusioannos. Verenvuoto oli yleisin todettu haittavaikutus.

Verenvuoto on yliannostuksen todennäköisin farmakologinen vaikutus. Jos verenvuotoa esiintyy, se on hoidettava tavallisilla tukitoimenpiteillä. Näihin voi kuulua lääkevalmisteen annon lopettaminen, jotta verihiutaleiden toiminta voisi palautua.

Kengrexal-valmisteelle ei ole vastalääkettä. Sen farmakokineettinen puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia, ja verihiutaleiden toiminta palautuu 60 minuutissa infuusion päättymisestä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: aggregaation estäjät lukuun ottamatta hepariinia, ATC-koodi: B01AC25.

Vaikutusmekanismi

Kengrexal sisältää kangreloria eli suoraa P2Y12-reseptoriantagonistia, joka estää adenosiinidifosfaatin (ADP:n) aktivoimaa verihiutaletoimintaa ja aggregaatiota in vitro ja ex vivo. Kangrelori sitoutuu P2Y12-reseptoreihin valikoivasti ja reversiibelisti estääkseen signalointia ja verihiutaleiden aktivointia.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Aggregometrian (valon transmissio ja impedanssi), vieritestauksen (esim. VerifyNow P2Y12-testin), VASP-P-menetelmän (fosfoproteiinin vasodilataattori-stimuloitu fosforylaatio) ja virtaussytometrian avulla on todettu, että kangrelori estää verihiutaleiden aktivointia ja aggregaatiota. P2Y₁₂-inhibitio alkaa nopeasti kangrelorin annon jälkeen.

Kun kangreloria annetaan boluksena 30 mikrogrammaa ja sitten infuusiona 4 mikrogrammaa/kg/min, verihiutaleiden inhibitio voidaan todeta kahden minuutin kuluessa. Kangrelorin farmakokineettinen/farmakodynaaminen (PK/PD) vaikutus pysyy muuttumattomana koko infuusion ajan.

Annoksesta riippumatta kangrelorin pitoisuus veressä laskee nopeasti ja verihiutaletoiminta palautuu normaaliksi tunnin kuluessa infuusion päättymisestä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Keskeisin näyttö kangrelorin kliinisestä tehosta perustuu CHAMPION PHOENIX -tutkimukseen. Se on satunnaistettu kakssoissokkotutkimus, jossa verrattiin kangreloria (n = 5472) ja klopidogreelia (n = 5470). Molempia lääkevalmisteita annettiin aspiriinin ja muun vakiolääkityksen kanssa, mukaan lukien fraktioimaton hepariini (78 %), bivalirudiini (23 %), pienimolekyylinen hepariini (LMWH) (14 %) tai fondaparinuksi (2,7 %). Kangrelori-infuusion keskikesto oli 129 minuuttia. GPIIb/IIIa-estäjät sallittiin vain hätätapauksissa, ja niitä käytettiin 2,9 prosentilla potilaista. Tutkimuksessa oli mukana sepelvaltimoateroskleroosia sairastavia potilaita, jotka tarvitsivat PCI-toimenpidettä stabiilin angina pectoriksen (58 %), sepelvaltimotautikohtauksen ilman ST-nousua (NSTE-ACS:n) (26 %) tai ST-nousuinfarktin (STEMI:n) (16 %) hoitoon.

CHAMPION-tutkimuksen yhdistetyssä populaatiossa oli mukana yli 25 000 PCI-potilasta, joiden tiedoista saatiin lisätukea lääkevalmisteen kliiniselle turvallisuudelle.

CHAMPION PHOENIX -tutkimuksessa kangrelori vähensi merkittävästi (suhteellinen riskivähenemä 22 %, absoluuttinen riskivähenemä 1,2 %) yhdistetyn ensisijaisen päätetapahtuman esiintymistä verrattuna klopidogreeliin 48 tunnin kohdalla. Yhdistettyyn päätetapahtumaan sisältyi kaikista syistä johtuva kuolleisuus, sydäninfarktit (MI), iskemiasta johtuva revaskularisaatio (IDR) ja stenttitromboosi (ST) (taulukko 3).

Taulukko 3: Tromboottiset tapahtumat 48 tunnin kohdalla CHAMPION PHOENIX -tutkimuksessa (mITT-populaatio)

^aEnsisijainen päätetapahtuma perustuu logistiseen regressioon, joka on korjattu latausannoksen ja potilaan tilan mukaan. Toissijaisten päätetapahtumien p-arvot perustuvat Khin neliötestiin.
OR = kerroinsuhde (odds ratio); CI = luottamusväli (confidence interval); IDR = iskemiasta johtuva revaskularisaatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = sydäninfarkti (myocardial infarction); mITT = muunnettu hoitoaie (modified intent-to-treat); ST = stenttitromboosi (stent thrombosis).

Kangreloriryhmässä 48 tunnin kohdalla todettu kuolema-/MI-/IDR-/ST-tapausten sekä ST-tapausten merkittävä väheneminen jatkui 30 päivän ajan (taulukko 4).

Taulukko 4: Tromboottiset tapahtumat 30 päivän kohdalla CHAMPION PHOENIX -tutkimuksessa (mITT-populaatio)

^ap-arvot perustuvat khiin neliötestiin.
OR = kerroinsuhde (odds ratio); CI = luottamusväli (confidence interval); IDR = iskemiasta johtuva revaskularisaatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = sydäninfarkti (myocardial infarction); mITT = muunnettu hoitoaie (modified intent-to-treat); ST = stenttitromboosi (stent thrombosis).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kengrexal-valmisteen käytöstä kaikissa pediatrisissa potilasryhmissä paikasta riippumattoman embolian ja tromboosin ehkäisyssä sekä tromboosin hoidossa sellaisten pediatristen potilaiden kohdalla, joille tehdään diagnostisia ja/tai terapeuttisia perkutaanisia vaskulaaritoimenpiteitä. Ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.

Prospektiivisessa, avoimessa ja yksihaaraisessa vaiheen I monikeskustutkimuksessa arvioitiin kangreloria kahdella annostasolla, 0,5 ja 0,25 mikrogrammaa/kg/min, 15:llä < 28 vuorokauden ikäisellä vastasyntyneellä, joilla oli synnynnäinen sydänsairaus, joka vaati palliaatiota systeemiverenkierrosta tai oikeasta kammiosta keuhkovaltimoon kulkevalla suntilla tai valtimotiehyen stentillä (ks. kohta Annostus ja antotapa). Verihiutaleiden aggregaation estoa arvioitiin LTA:n (light transmission aggregometry) avulla vasteena 20 ja 5 µM:aan ADP:ta. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto verihiutaleiden aggregaation maksimaalisen eston prosentuaalisesta osuudesta 45 minuuttia kangrelori-infuusion aloittamisen jälkeen ja niiden tutkittavien lukumäärä, jotka saavuttivat >90 % verihiutaleiden aggregaation maksimaalisesta estosta.

Imeytyminen

Kangrelorin biologinen hyötyosuus on täydellinen ja se saavutetaan välittömästi. Kangrelori jakautuu nopeasti ja saavuttaa C_max-arvon kahdessa minuutissa siitä, kun potilaalle annetaan laskimobolus ja sen jälkeen infuusio. Keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus jatkuvassa laskimoinfuusiossa vauhdilla 4 mikrogrammaa/kg/min on kangrelorilla 488 ng/ml.

Jakautuminen

Kangrelorin jakautumisvolyymi on 3,9 l, ja sen sitoutuminen plasmaproteiineihin on 97–98 %.

Biotransformaatio

Kangrelori deaktivoituu nopeasti plasmassa defosforyloitumalla, mistä on tuloksena kangrelorin ensisijaista metaboliittia, nukleosidia. Kangrelorin metabolia ei ole riippuvainen elinten toiminnasta eikä se vaikuta muihin maksan entsyymien metaboloimiin lääkeaineisiin.

Eliminaatio

Kengrexal-valmisteen puoliintumisaika on kolmesta kuuteen minuuttia annoksesta riippumatta. Kun kangreloria annettiin laskimoinfuusiona 2 mikrogrammaa/kg/min [³H] terveille miespuolisille vapaaehtoisille, kokonaisradioaktiivisuudesta saatiin talteen 93 %. Tästä materiaalista 58 % löytyi virtsasta ja loput 35 % ulosteesta todennäköisesti sappierityksen kautta. Alkuvaiheessa erittyminen oli nopeaa. Noin 50 % käytetystä radioaktiivisuudesta saatiin talteen ensimmäisen 24 tunnin kuluessa ja 48 tunnin kuluessa talteenotettu määrä oli 75 %. Kangrelorin keskimääräinen puhdistuma oli noin 43,2 l/kg.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kangrelorin farmakokinetiikkaa on tutkittu potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla ja sen on todettu olevan lineaarista.

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Erityisryhmät
Kangrelorin farmakokinetiikkaan ei vaikuta potilaan sukupuoli, ikä tai munuaisten tai maksan toiminta. Erikoisryhmien annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat
Kangrelori-infuusiota on arvioitu vastasyntyneillä potilailla (ikä 0–28 vrk) annostasoilla 0,25 ja 0,5 mikrogrammaa/kg/min. Suurimmat pitoisuudet olivat 19 ng/ml ja vastaavasti 60 ng/ml, ja ne havaittiin noin 45 minuutin kuluttua infuusion aloittamisesta. Kangrelori metaboloituu vastasyntyneillä nopeasti ensisijaiseksi metaboliitiksi, AR-C69712XX:ksi. 5–10 minuuttia infuusion päättymisen jälkeen havaittiin vain hyvin pieniä tai alle havaittavan tason jääneitä kangreloripitoisuuksia ja melko suuria ensijaisen metaboliitin pitoisuuksia.

Farmakologista turvallisuutta, mutageenisuutta tai klastogeenistä potentiaalia koskevien tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty.

Kangrelorin ensisijaiset haittavaikutukset rotilla ja koirilla esiintyivät ylemmässä virtsatiessä. Tällaisia vaikutuksia olivat munuaistiehyeiden, munuaisaltaan ja virtsanjohtimen vammat. Anatomiset muutokset korreloivat plasman kreatiniini- ja ureapitoisuuksien nousun sekä virtsan albumiini- ja verisolumäärän nousun kanssa. Rottien esitutkimuksissa virtsatievammat olivat palautuvia, kun lääkevalmisteen anto lopetettiin.

Lisääntymistoksisuus

Rotilla kangrelorin todettiin aiheuttavan sikiökasvun viivästymistä, jossa epätäydellisen luunmuodostuksen ja takaraajan metatarsaaliluiden luutumattomuus esiintyminen lisääntyi. Vaikutukset olivat riippuvaisia lääkeannoksesta. Kaneilla kangrelorin käyttöön liittyi keskenmenon ja sikiökauden aikaisten kuolemien lisääntyminen sekä sikiön kasvun viivästyminen suuremmilla annoksilla. Nämä saattoivat olla maternaalisen toksisuuden sekundaarisia vaikutuksia. Kangrelori ei aiheuttanut epämuodostumia rottien tai kanien lisääntymistutkimuksissa.

Hedelmällisyyden heikkeneminen

Urosrottien hedelmällisyystutkimuksissa todettiin vaikutuksia hedelmällisyyteen ja kykyyn saada raskaus alkuun naaraspuolisen kumppani(e)n kanssa sekä vaikutuksia sperman morfologiaan ja motiliteettiin, kun kangreloria annettiin rotille annoksina, jotka vastaavat ihmisten annostelussa 1,8-kertaista suositeltua PCI-annosta. Näitä vaikutuksia ei esiintynyt pienemmillä annoksilla ja ne olivat palautuvia, kun lääkevalmisteen käyttö lopetettiin. Tässä tutkimuksessa siemenneste analysoitiin 8 viikon jatkuvan lääkityksen jälkeen.

Naarailla mikään annos ei vaikuttanut hedelmällisyyteen.

Mannitoli, sorbitoli, natriumhydroksidi (pH:n säätämiseen)

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Jauhe on laimennettava välittömästi ennen laimennusta ja käyttöä. Ei saa säilyttää jääkaapissa.
Mikrobiologiselta kannalta valmiste on syytä käyttää välittömästi, paitsi jos käytettävä valmistamis-/laimennusmenetelmä ehkäisee mikrobiologisen kontaminaation riskin. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja käyttöä edeltävät säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Käyttökuntoon valmistetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KENGREXAL kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos
50 mg (L:ei) 10 x 10 ml (4052,31 €)

PF-selosteen tieto

Jauhe lasisissa 10 ml:n injektiopulloissa (tyyppi 1), joissa on FluroTec-pinnoitettu butyylikumitulppa ja alumiininen puristustiiviste.

Kengrexal on saatavana 10 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai lähes valkoinen pakastekuivattu jauhe.

Valmistusohjeet
Kengrexal on saatettava käyttökuntoon aseptisesti.

Jauhe on liuotettava injektiopullossa välittömästi ennen laimennusta ja käyttöä. Lisää kuhunkin 50 mg:n injektiopulloon 5 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä. Sekoita varovasti, kunnes kaikki materiaali liukenee. Vältä voimakasta sekoitusta. Anna vaahdon laskeutua. Varmista, että injektiopullon sisältö on liuennut kokonaan ja että liuotettu valmiste on kirkas liuos, jonka väri vaihtelee värittömästä vaalean kellertävään.

Liuotettua valmistetta ei saa käyttää laimentamatta. Ennen valmisteen antoa potilaalle on liuotettu 5 ml:n liuos vedettävä kustakin injektiopullosta ja laimennettava edelleen lisäämällä 250 ml 9 mg/ml:n natriumkloridi-injektionestettä (0,9 %) tai glukoosi-injektionestettä (5 %). Sekoita pussin sisältö perusteellisesti.

Käyttökuntoon valmistamisen jälkeen lääkevalmiste on tutkittava silmämääräisesti saostumien varalta.

Kengrexal annostellaan potilaan painon mukaan. Ensiksi annetaan laskimoon bolus, jonka jälkeen aloitetaan laskimoinfuusio. Sekä bolus että infuusio ovat infuusioliuosta.

Tämän laimennoksen pitoisuus on 200 mikrogrammaa/ml ja sen pitäisi riittää vähintään kahden tunnin hoitoon tarpeen mukaan. Yli 100 kg painavien potilaiden hoitoon tarvitaan vähintään kaksi pussia.

Hävittäminen
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

KENGREXAL kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos
50 mg 10 x 10 ml

• Ei korvausta.

B01AC25

16.01.2023