GENVOYA tabletti, kalvopäällysteinen 150/150/200/10 mg

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Yksi tabletti sisältää 150 mg elvitegraviiria, 150 mg kobisistaattia ja 200 mg emtrisitabiinia sekä tenofoviirialafenamidifumaraattia määrän, joka vastaa 10 mg tenofoviirialafenamidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää 58 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Genvoya on tarkoitettu ihmisen tyypin 1 immuunikatoviruksen (HIV‑1) aiheuttaman infektion hoitoon silloin, kun viruksessa ei ole sellaisia tunnettuja mutaatioita, joiden tiedetään aiheuttavan resistenssiä integraasin estäjien luokalle, emtrisitabiinille tai tenofoviirille. Valmiste on tarkoitettu aikuisille ja vähintään 2 vuoden ikäisille, vähintään 14 kg painaville pediatrisille potilaille.

Ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka.

Hoidon saa aloittaa HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Hoidon saa aloittaa HIV‑infektion hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Aikuiset ja pediatriset potilaat, jotka painavat vähintään 25 kg
Yksi 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletti kerran vuorokaudessa otettuna ruuan kanssa.

Vähintään 2 vuoden ikäiset pediatriset potilaat, jotka painavat vähintään 14 kg ja alle 25 kg
Yksi 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletti kerran vuorokaudessa otettuna ruuan kanssa.

Jos potilas unohtaa ottaa Genvoya-annoksen ja muistaa sen 18 tunnin kuluessa annoksen normaalista ottamisajankohdasta, hänen on otettava Genvoya-tablettinsa ruuan kanssa mahdollisimman pian ja seuraava annos normaalin annostusaikataulun mukaisesti. Jos potilas unohtaa ottaa Genvoya-annoksen ja muistaa sen vasta yli 18 tunnin kuluttua, potilaan ei pidä ottaa unohtunutta annosta, vaan hänen on otettava seuraava annoksensa normaalin annostusaikataulun mukaisesti.

Jos potilas oksentaa 1 tunnin kuluessa Genvoya-valmisteen ottamisesta, hänen on otettava toinen tabletti.

Erityisryhmät

Iäkkäät
Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisille tai nuorille (jotka ovat vähintään 12‑vuotiaita ja painavat vähintään 35 kg), joiden laskennallinen kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥ 30 ml/min.

Genvoya-hoito on lopetettava, jos potilaan laskennallinen CrCl laskee hoidon aikana arvoon, joka on alle 30 ml/min (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa aikuisilla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Tällaisilla potilailla on yleensä vältettävä Genvoya-hoitoa, mutta Genvoya-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdollisten hyötyjen katsotaan olevan mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Hemodialyysihoitopäivinä Genvoya annetaan hemodialyysihoidon jälkeen.

Genvoya-hoitoa on vältettävä, jos potilaan laskennallinen CrCl on ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min tai jos potilaan CrCl on < 15 ml/min eikä hän saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, koska Genvoya-valmisteen turvallisuutta näiden potilasryhmien hoidossa ei ole varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla annossuositusten antamiseen alle 12-vuotiaille lapsille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai alle 18-vuotiaille lapsille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus.

Maksan vajaatoiminta
Genvoya-valmisteen annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä (Child-Pugh‑luokka A) tai kohtalainen (Child-Pugh‑luokka B) maksan vajaatoiminta. Genvoya-valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh‑luokka C); siksi Genvoya-valmistetta ei suositella käytettäväksi potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 2 vuoden ikäisten tai < 14 kg painavien lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Genvoya-tabletit otetaan kerran vuorokaudessa suun kautta, ruuan kanssa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kalvopäällysteisen tabletin kitkerän maun takia sen pureskelua tai murskaamista ei suositella. Jos potilas ei pysty nielemään tablettia kokonaisena, tabletin voi puolittaa ja puolikkaat tabletit ottaa peräkkäin, jotta potilas saa välittömästi koko annoksen.

Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on voimakkaasti CYP3A:sta riippuvaista ja joiden suureen pitoisuuteen plasmassa liittyy vakavia tai hengenvaarallisia haittavaikutuksia. Siksi Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset):

• alfa‑1-adrenergisia reseptoreita salpaavat lääkeaineet: alfutsosiini
• rytmihäiriölääkkeet: amiodaroni, kinidiini
• torajyväjohdannaiset: dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini
• gastrointestinaaliseen motiliteettiin vaikuttavat lääkkeet: sisapridi
• HMG-CoA‑reduktaasin estäjät: lovastatiini, simvastatiini
• lipidejä muuntava lääkeaine: lomitapidi
• neuroleptit/psykoosilääkkeet: pimotsidi, lurasidoni
• PDE‑5:n estäjät: sildenafiili, jota käytetään pulmonaalihypertension hoitoon
• sedatiivit/unilääkkeet: suun kautta annettava midatsolaami, triatsolaami.

Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n induktoreja, koska on mahdollista, että virologinen vaste menetetään tai kehittyy resistenssi Genvoya-valmisteelle. Siksi Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muun muassa seuraavien lääkevalmisteiden kanssa (luettelo ei ole kattava) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset):

• kouristuslääkkeet: karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini
• mykobakteerilääkkeet: rifampisiini
• rohdosvalmisteet: mäkikuisma (Hypericum perforatum).

Samanaikainen käyttö dabigatraanieteksilaatin, P‑glykoproteiinin (P‑gp) substraatin, kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja hepatiitti B ‑ tai hepatiitti C ‑virusinfektio
Vaikeiden ja mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittavaikutusten riski on suurempi antiretroviraalista hoitoa saavilla kroonista hepatiitti B:tä tai hepatiitti C:tä sairastavilla potilailla.

Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV‑1- ja hepatiitti C -virusinfektio (HCV).

Tenofoviirialafenamidi tehoaa hepatiitti B -virukseen (HBV). Genvoya-hoidon lopettamiseen potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio, saattaa liittyä hepatiitin vaikea akuutti paheneminen. Potilaita, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio ja jotka lopettavat Genvoya-hoidon, on seurattava tarkoin sekä kliinisesti että laboratoriokokein vähintään usean kuukauden ajan hoidon päätyttyä.

Maksasairaus
Genvoya-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on merkittävä maksasairaus.

Potilailla, joilla jo entuudestaan on maksan toimintahäiriö, mukaan lukien potilaat, joilla on krooninen aktiivinen hepatiitti, maksan toiminnan poikkeavuuksia esiintyy useammin antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aikana. Siitä syystä heitä on seurattava vakiintuneen hoitokäytännön mukaisesti. Jos näillä potilailla todetaan viitteitä maksasairauden pahenemisesta, hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on harkittava.

Paino ja metaboliset parametrit
Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV‑infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt in utero -altistuksen jälkeen
Nukleos(t)idianalogit voivat vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan eriasteisesti, mikä on havaittavissa selvimmin käytettäessä stavudiinia, didanosiinia ja tsidovudiinia. HIV‑negatiivisilla pikkulapsilla, jotka ovat altistuneet nukleosidianalogeille in utero ja/tai synnytyksen jälkeen, on raportoitu mitokondrioiden toimintahäiriöitä; nämä raportit ovat koskeneet lähinnä tsidovudiinia sisältäviä hoito-ohjelmia. Tärkeimpiä raportoituja haittavaikutuksia ovat hematologiset häiriöt (anemia, neutropenia) ja metaboliset häiriöt (hyperlaktatemia, lipaasiarvon nousu). Nämä haitat ovat olleet usein ohimeneviä. Viiveellä ilmaantuvia neurologisia häiriöitä (lisääntynyt lihasjänteys, kouristukset, poikkeava käytös) on raportoitu harvoin. Toistaiseksi ei tiedetä, ovatko tällaiset neurologiset häiriöt pysyviä vai ohimeneviä. Nämä havainnot on huomioitava kaikkien sellaisten nukleos(t)idianalogeille in utero altistuneiden lasten kohdalla, joilla ilmenee vaikeita kliinisiä (erityisesti neurologisia) löydöksiä, joiden syy on tuntematon. Näillä havainnoilla ei ole vaikutusta tämänhetkisiin kansallisiin suosituksiin käyttää antiretroviraalista lääkitystä raskaana oleville naisille äidistä lapseen tapahtuvan HIV‑infektion tarttumisen estämiseksi.

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
HIV-infektiopotilailla, joilla on CART-hoitoa aloitettaessa vaikea immuunivajavuus, saattaa kehittyä tulehdusreaktio oireettomille tai residuaalisille opportunistisille patogeeneille ja aiheuttaa vakavia kliinisiä sairauksia tai oireiden pahenemista. Tällaisia reaktioita on havaittu tyypillisesti CART-hoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Huomionarvoisia esimerkkejä ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistyneet ja/tai paikalliset mykobakteeri-infektiot ja Pneumocystis jiroveciin aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet on arvioitava, ja tarvittaessa on aloitettava niiden hoito.

Myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu immuunireaktivaation yhteydessä; raportoitu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tällaisia tapahtumia saattaa ilmetä useiden kuukausien kuluttua hoidon aloittamisesta.

Opportunistiset infektiot
Genvoya-valmistetta tai jotakin muuta antiretroviraalista hoitoa saaneille potilaille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIV‑infektioon liittyviä komplikaatioita, joten HIV:hen liittyvien sairauksien hoitoon perehtyneiden lääkäreiden on seurattava potilaan kliinistä tilaa tarkasti.

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti pitkälle edenneen HIV‑infektion ja/tai pitkäaikaisen CART-hoidon yhteydessä, vaikkakin tapauksille katsotaan olleen monta syytä (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, suuri painoindeksi). Potilaita on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä ilmenee nivelsärkyä ja ‑kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia.

Nefrotoksisuus
Tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden käytön yhteydessä on myyntiluvan myöntämisen jälkeen raportoitu heikentynyttä munuaisten toimintaa, mukaan lukien akuutti munuaisten vajaatoiminta ja proksimaalinen tubulopatia. Nefrotoksisuuden mahdollista riskiä, joka johtuu tenofoviirialafenamidin antamisesta aiheutuvasta kroonisesta altistuksesta tenofoviirin pienille määrille, ei voida sulkea pois (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On suositeltavaa, että kaikkien potilaiden munuaisten toiminta arvioidaan ennen Genvoya-hoitoa tai hoitoa aloitettaessa ja että kaikkien potilaiden munuaisten toimintaa myös seurataan hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta heikkenee kliinisesti merkittävästi tai ilmenee proksimaalisen tubulopatian merkkejä, Genvoya-hoidon lopettamista on harkittava.

Potilaat, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa
Potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saavat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, on yleensä vältettävä Genvoya-hoitoa, mutta Genvoya-valmistetta voidaan käyttää varovaisuutta noudattaen, jos mahdolliset hyödyt ovat mahdollisia riskejä suuremmat (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tutkimuksessa, jossa Genvoya-valmistetta tutkittiin HIV-1-infektiota sairastavilla aikuisilla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, teho säilyi 48 viikon ajan, mutta emtrisitabiinialtistus oli merkittävästi suurempi kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Vaikka uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu, suurentuneen emtrisitabiinialtistuksen vaikutuksista ei ole edelleenkään varmaa tietoa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö
Joitakin lääkevalmisteita ei pidä antaa samanaikaisesti Genvoya-valmisteen kanssa (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Yhteisvaikutukset).

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskauden ehkäisyyn liittyvät vaatimukset
Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä joko hormonaalisia ehkäisyvalmisteita, jotka sisältävät vähintään 30 µg etinyyliestradiolia ja jotka sisältävät progestogeenina drospirenonia tai norgestimaattia, tai heidän on käytettävä vaihtoehtoista luotettavaa ehkäisymenetelmää (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Raskaus ja imetys). Genvoya-valmisteen käyttöä muita progestogeeneja sisältävien ehkäisytablettien kanssa on vältettävä (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Drospirenonin pitoisuuden plasmassa odotetaan suurenevan, kun sitä annetaan samanaikaisesti Genvoya-valmisteen kanssa, joten kliinistä seurantaa suositellaan mahdollisen hyperkalemian varalta (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Raskaus
On osoitettu, että hoito kobisistaatilla ja elvitegraviirilla toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana johtaa pienentyneeseen elvitegraviirialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä sen aikaansaama tehostava vaikutus ole välttämättä riittävä. Merkittävä elvitegraviirialtistuksen pieneneminen saattaa johtaa virologiseen epäonnistumiseen ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentuneeseen riskiin. Sen vuoksi Genvoya-hoitoa ei saa aloittaa raskauden aikana, ja Genvoya-hoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Raskaus ja imetys).

Pediatriset potilaat
3 – < 12‑vuotiailla potilailla, jotka saivat Genvoya-valmistetta 48 viikon ajan tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106, raportoitiin luun mineraalitiheyden (BMD) pienentymistä (≥ 4 %) selkärangassa ja koko kehossa lukuun ottamatta päätä (total-body-less-head, TBLH) (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka). Luun mineraalitiheyden muutosten pitkäaikaisvaikutuksista kasvaviin luihin, murtumariski mukaan lukien, ei ole varmuutta. Moniammatillista lähestymistapaa suositellaan asianmukaista hoidonaikaista seurantaa koskevassa päätöksenteossa.

Apuaineet
Genvoya sisältää laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol (23 mg) natriumia per tabletti eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten lääkevalmisteiden kanssa. Sen vuoksi ei ole esitetty tietoja muiden antiretroviraalisten valmisteiden (mukaan lukien proteaasinestäjät [PI] ja ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät [NNRTI]) kanssa ilmenevistä yhteisvaikutuksista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisilla tehdyissä tutkimuksissa.

Genvoya-valmistetta ei pidä antaa samanaikaisesti tenofoviirialafenamidia, tenofoviiridisoproksiilia, lamivudiinia tai adefoviiridipivoksiilia sisältävien, HBV-infektion hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden kanssa.

Elvitegraviiri
Elvitegraviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A-entsyymin välityksellä, ja CYP3A-entsyymiä indusoivat tai estävät lääkevalmisteet saattavat vaikuttaa elvitegraviirialtistukseen. Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden kanssa saattaa pienentää elvitegraviirin pitoisuutta plasmassa ja heikentää Genvoya-valmisteen terapeuttista tehoa (ks. ”Samanaikainen käyttö vasta-aiheista” ja kohta Vasta-aiheet). Elvitegraviiri saattaa indusoida CYP2C9- ja/tai indusoituvia uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi- (UGT) entsyymejä; näin ollen se saattaa pienentää näiden entsyymien substraattien pitoisuutta plasmassa.

Kobisistaatti
Kobisistaatti on voimakas, mekanismiin perustuva CYP3A:n estäjä ja lisäksi CYP3A:n substraatti. Kobisistaatti on myös heikko CYP2D6:n estäjä ja se metaboloituu vähäisesti CYP2D6-entsyymin välityksellä. CYP3A-entsyymiä estävät lääkevalmisteet saattavat pienentää kobisistaatin puhdistumaa, mikä suurentaa kobisistaatin pitoisuutta plasmassa. Lääkevalmisteilla, joilla on yksi tai useampia CYP3A-entsyymin välityksellä muodostuvia aktiivisia metaboliitteja, saattaa näiden aktiivisten metaboliittien pitoisuus plasmassa pienentyä.

Lääkevalmisteet, jotka ovat hyvin riippuvaisia CYP3A-metaboliasta ja joiden ensikierron metabolia on voimakasta, ovat altteimpia altistuksen suurelle kasvulle, kun niitä annetaan samanaikaisesti kobisistaatin kanssa (ks. ”Samanaikainen käyttö vasta-aiheista” ja kohta Vasta-aiheet).

Kobisistaatti on seuraavien kuljettajaproteiinien estäjä: P‑gp, rintasyövän resistenssiproteiini (BCRP), orgaanisia anioneja kuljettava polypeptidi (OATP) 1B1 ja OATP1B3. Samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat P‑gp:n, BCRP:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n substraatteja, saattaa suurentaa näiden valmisteiden pitoisuuksia plasmassa.

Emtrisitabiini
In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun emtrisitabiinia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Emtrisitabiinin samanaikainen käyttö aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta eliminoituvien lääkevalmisteiden kanssa saattaa suurentaa emtrisitabiinin ja/tai samanaikaisesti annetun lääkevalmisteen pitoisuuksia. Munuaisten toimintaa heikentävät lääkevalmisteet saattavat suurentaa emtrisitabiinin pitoisuuksia.

Tenofoviirialafenamidi
Tenofoviirialafenamidin kuljettajaproteiinit ovat P‑gp ja BCRP. Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat P‑gp:n ja BCRP:n toimintaan voimakkaasti, voivat saada aikaan muutoksia tenofoviirialafenamidin imeytymisessä. Kun käytetään samanaikaisesti kobisistaattia, jota Genvoya-valmiste sisältää, saavutetaan kuitenkin lähes maksimaalinen kobisistaatin aikaansaama P‑gp:n esto, mikä suurentaa tenofoviirialafenamidin hyötyosuutta, jolloin altistukset ovat verrattavissa yksinään 25 mg:n annoksella annettuun tenofoviirialafenamidiin. Näin ollen Genvoya-valmisteen antamisen jälkeisten tenofoviirialafenamidialtistusten ei odoteta suurenevan enempää, kun Genvoya-valmistetta käytetään yhdessä jonkin toisen P‑gp:n ja/tai BCRP:n estäjän (esim. ketokonatsolin) kanssa. In vitro ‑tutkimuksesta saatujen tietojen perusteella tenofoviirialafenamidin ja ksantiinioksidaasin estäjien (kuten febuksostaatin) samanaikaisen antamisen ei odoteta lisäävän systeemistä altistusta tenofoviirille in vivo. In vitro- ja kliiniset farmakokineettiset yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, että CYP‑välitteisten yhteisvaikutusten todennäköisyys on pieni, kun tenofoviirialafenamidia käytetään yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa. Tenofoviirialafenamidi ei estä entsyymejä CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6. Tenofoviirialafenamidi ei ole CYP3A:n estäjä tai induktori in vivo. Tenofoviivialafenamidi on OATP:n substraatti in vitro. Siklosporiini kuuluu OATP:n ja BCRP:n estäjiin.

Samanaikainen käyttö vasta-aiheista
Genvoya-valmisteen ja joidenkin pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö saattaa suurentaa näiden valmisteiden pitoisuuksia plasmassa. Näihin kohonneisiin pitoisuuksiin liittyy vakavien tai hengenvaarallisten haittavaikutusten mahdollisuus. Tällaisia haittavaikutuksia ovat esimerkiksi perifeerinen vasospasmi tai iskemia (esim. dihydroergotamiini, ergotamiini, ergometriini), myopatia, mukaan lukien rabdomyolyysi (esim. simvastatiini, lovastatiini), ja pidentynyt tai lisääntynyt sedaatio tai hengityslama (esim. suun kautta annettava midatsolaami tai triatsolaami). Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö muiden pääasiassa CYP3A:n välityksellä metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa, kuten amiodaronin, lomitapidin, kinidiinin, sisapridin, pimotsidin, lurasidonin, alfutsosiinin ja pulmonaalihypertension hoitoon käytettävän sildenafiilin kanssa, on vasta-aiheista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Genvoya-valmisteen samanaikainen käyttö joidenkin CYP3A-entsyymiä indusoivien lääkevalmisteiden, kuten mäkikuisman (Hypericum perforatum), rifampisiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin ja fenytoiinin, kanssa saattaa pienentää merkittävästi kobisistaatin ja elvitegraviirin pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa terapeuttisen vaikutuksen häviämiseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta Vasta-aiheet).

Muut yhteisvaikutukset
Kobisistaatti ja tenofoviirialafenamidi eivät ole ihmisen UGT1A1-entsyymin estäjiä in vitro. Ei tiedetä, ovatko kobisistaatti, emtrisitabiini tai tenofoviirialafenamidi muiden UGT-entsyymien estäjiä.

Seuraavassa taulukossa 1 esitetään Genvoya-valmisteen aineosien ja mahdollisten samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset (taulukossa ”↑” = suurenee, ”↓” = pienenee, ”↔” = ei muutosta). Kuvatut yhteisvaikutukset perustuvat tutkimuksiin, jotka on tehty Genvoya-valmisteella tai Genvoya-valmisteen aineosilla (elvitegraviirilla, kobisistaatilla, emtrisitabiinilla ja tenofoviirialafenamidilla) erikseen ja/tai yhdistelmänä, tai ne ovat mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia, joita saattaa ilmetä Genvoya-valmistetta käytettäessä.

Taulukko 1: Genvoya-valmisteen yksittäisten aineosien ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset

N/A = ei oleellinen
¹ Kun tietoja lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksista on saatavilla.
² Näissä tutkimuksissa käytettiin ritonaviirilla tehostettua elvitegraviiria.
³ Nämä lääkevalmisteet kuuluvat luokkaan, jossa on voitu ennustaa samanlaisia yhteisvaikutuksia.
⁴ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä elvitegraviiria/kobisistaattia/emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilifumaraattia.
⁵ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä Genvoya-valmistetta.
⁶ Tämä tutkimus tehtiin käyttämällä emtrisitabiinia/tenofoviirialafenamidia.
⁷ Tutkimus tehtiin käyttäen 100 mg:n lisäannosta voksilapreviiria, jotta saavutettaisiin HCV-infektiopotilailla odotettavissa olevat voksilapreviirialtistukset.

Muilla lääkevalmisteilla tehdyt tutkimukset

Genvoya-valmisteella tai Genvoya-valmisteen aineosilla tehtyjen yhteisvaikutustutkimusten perusteella kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia ei ole havaittu eikä niitä uskota ilmenevän Genvoya-valmisteen aineosien ja seuraavien lääkevalmisteiden välillä: entekaviiri, famsikloviiri, ribaviriini, famotidiini ja omepratsoli.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi/ehkäisy miehillä ja naisilla
Genvoya-hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Raskaus
Genvoya-valmisteella tai sen aineosilla ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja (alle 300 raskaudesta) Genvoya-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Laajat tiedot (yli 1 000 altistustapauksesta) emtrisitabiinin käytöstä raskaana olevien naisten hoidossa eivät kuitenkaan viittaa epämuodostumia aiheuttavaan, fetaaliseen tai neonataaliseen toksisuuteen.

Eläinkokeissa ei ole havaittu erikseen annetun elvitegraviirin, kobisistaatin tai emtrisitabiinin suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen, sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen. Eläimillä tehdyissä tenofoviirialafenamidikokeissa ei ole ilmennyt näyttöä tenofoviirialafenamidin haitallisista vaikutuksista hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin, tiineyteen tai sikiön kehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

On osoitettu, että hoito kobisistaatilla ja elvitegraviirilla toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana johtaa pienentyneeseen elvitegraviirialtistukseen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kobisistaattipitoisuus pienenee eikä sen aikaansaama tehostava vaikutus ole välttämättä riittävä. Merkittävä elvitegraviirialtistuksen pieneneminen saattaa johtaa virologiseen epäonnistumiseen ja äidistä lapseen tapahtuvan HIV-tartunnan suurentuneeseen riskiin. Sen vuoksi Genvoya-hoitoa ei saa aloittaa raskauden aikana, ja Genvoya-hoidon aikana raskaaksi tuleva nainen on siirrettävä saamaan vaihtoehtoista hoitoa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö elvitegraviiri, kobisistaatti tai tenofoviirialafenamidi ihmisen rintamaitoon. Emtrisitabiini erittyy ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeissa on osoitettu, että elvitegraviiri, kobisistaatti ja tenofoviiri erittyvät maitoon.

Ei ole riittävästi tietoja elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin vaikutuksista vastasyntyneeseen/imeväiseen. Sen vuoksi Genvoya-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

On suositeltavaa, etteivät HIV‑tartunnan saaneet naiset imetä lapsiaan, jotta vältettäisiin HIV:n tarttuminen lapseen.

Hedelmällisyys
Ei ole olemassa hedelmällisyyttä koskevia tietoja Genvoya-valmisteen käytöstä ihmisille. Eläinkokeissa elvitegraviiri, kobisistaatti, emtrisitabiini ja tenofoviirialafenamidi eivät vaikuttaneet paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviin tekijöihin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Genvoya-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että Genvoya-hoidon aikana on raportoitu huimausta.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Haittavaikutusten arviointi perustuu turvallisuustietoihin kaikista Genvoya-valmisteella tehdyistä vaiheen 2 ja 3 tutkimuksista sekä myyntiluvan myöntämisen jälkeiseen käyttöön. Useimmin raportoituja haittavaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa olivat viikkoon 144 mennessä pahoinvointi (11 %), ripuli (7 %) ja päänsärky (6 %).

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 2 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10) ja melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100).

Taulukko 2: Haittavaikutustaulukko

¹ Tätä haittavaikutusta ei havaittu Genvoya-valmisteen vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin emtrisitabiinin kliinisissä tutkimuksissa tai myyntiluvan myöntämisen jälkeen, kun emtrisitabiinia käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
² Tätä haittavaikutusta ei havaittu Genvoya-valmisteen vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa, vaan se todettiin elvitegraviirin kliinisissä tutkimuksissa, kun elvitegraviiria käytettiin muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa.
³ Tämä haittavaikutus todettiin emtrisitabiinia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.
⁴ Tämä haittavaikutus todettiin tenofoviirialafenamidia sisältävien valmisteiden seurannassa myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Metaboliset parametrit
Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Immuunireaktivaatio-oireyhtymä
Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV‑potilailla CART-hoidon aloitus saattaa laukaista tulehdusreaktion oireettomille tai residuaalisille opportunistisille infektioille. Myös autoimmuunisairauksia (kuten Gravesin tautia ja autoimmuunihepatiittia) on raportoitu; ilmoitettu puhkeamisajankohta kuitenkin vaihtelee ja tapahtumat saattavat ilmetä useamman kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Osteonekroosi
Osteonekroositapauksia on ilmoitettu erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä tai pitkälle edennyt HIV‑infektio tai jotka saavat pitkäaikaista CART-hoitoa. Tapausten esiintymistiheys on tuntematon (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Seerumin kreatiniiniarvojen muutokset
Kobisistaatti suurentaa seerumin kreatiniiniarvoa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyistä vaikuttamatta munuaisten glomerulusten toimintaan. Genvoya-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa seerumin kreatiniiniarvot suurenivat hoitoviikkoon 2 mennessä ja ne pysyivät vakaina viikolle 144 asti. Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin 0,04 ± 0,12 mg/dl:n (3,5 ± 10,6 μmol/l:n) keskimääräinen muutos lähtötilanteesta 144 hoitoviikon jälkeen. Keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta olivat Genvoya-ryhmässä pienempiä kuin ryhmässä, jossa potilaat saivat elvitegraviiria 150 mg/kobisistaattia 150 mg/emtrisitabiinia 200 mg/tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (E/C/F/TDF), viikolla 144 (ryhmien välinen ero ‑0,04; p < 0,001).

Lipidiarvojen muutokset laboratoriokokeissa
Tutkimuksissa, joihin osallistuneet potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, havaittiin paastolipidien, kuten kokonaiskolesterolin, suoran LDL- (low‑density lipoprotein) kolesterolin ja HDL- (high‑density lipoprotein) kolesterolin sekä triglyseridien kohonneita arvoja lähtötilanteeseen nähden molemmissa hoitoryhmissä viikolla 144. Näiden arvojen suurenemisen mediaani lähtötilanteeseen nähden oli suurempi Genvoya-ryhmässä kuin E/C/F/TDF-ryhmässä viikolla 144 (p < 0,001 erolle hoitoryhmien välillä kokonaiskolesterolin, suoran LDL- ja HDL‑kolesterolin sekä triglyseridien paastoarvojen osalta). Mediaani (Q1, Q3) kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin välisen suhteen muutokselle lähtötilanteeseen nähden viikolla 144 oli 0,2 (‑0,3; 0,7) Genvoya-ryhmässä ja 0,1 (‑0,4; 0,6) E/C/F/TDF-ryhmässä (p = 0,006 ryhmien väliselle erolle).

Pediatriset potilaat

Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 48 viikon ajan nuorilla, 12 - < 18‑vuotiailla HIV‑1-infektiopotilailla, jotka painoivat ≥ 35 kg (n = 100), 7 – < 12‑vuotiailla lapsilla, jotka painoivat > 25 kg (n = 52), sekä 3–9‑vuotiailla lapsilla, jotka painoivat ≥ 14 – < 25 kg (n = 27). Genvoya-hoitoa saaneiden pediatristen potilaiden turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikuisten turvallisuusprofiili. 48 viikon Genvoya-hoidon jälkeen on raportoitu selkärangan sekä päätä lukuun ottamatta koko kehon (TBLH) luun mineraalitiheyden (BMD) arvojen vähintään 4 %:n pienentymistä 2,1 %:lla (1/47, selkäranka) ja 0,0 %:lla (TBLH) nuorista, 12,2 %:lla (6/49, selkäranka) ja 3,9 %:lla (2/51, TBLH) 7 – < 12‑vuotiaista lapsista, jotka painavat vähintään 25 kg, ja 3,7 %:lla (1/27, selkäranka) ja 0,0 %:lla (TBLH) vähintään 3‑vuotiaista lapsista, jotka painavat vähintään 14 kg ja alle 25 kg.

Muut erityisryhmät

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin 248 HIV‑1-infektiopotilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (n = 6) tai jotka olivat saavuttaneet virologisen vasteen (n = 242) ja joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus Cockcroft‑Gault-menetelmän avulla [eGFR_CG]: 30−69 ml/min), viikkoon 144 asti avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑0112). Genvoya-valmisteen turvallisuusprofiili oli lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1825) 55:llä virologisen vasteen saavuttaneella HIV‑1-infektiopotilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin Genvoya-valmistetta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV‑ ja HBV‑infektio
Genvoya-valmisteen turvallisuutta arvioitiin viikkoon 48 asti 72 potilaalla, joilla oli samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka saivat hoitoa HIV‑infektioon, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa (GS‑US‑292‑1249), jossa potilaat vaihdettiin toisesta antiretroviraalisesta hoidosta (jossa 69 potilasta 72:sta sai tenofoviiridisoproksiilia) Genvoya-hoitoon. Näiden vähäisten tietojen perusteella Genvoya-valmisteen turvallisuusprofiili oli HIV‑ ja HBV‑infektiota sairastavilla potilailla samanlainen kuin potilailla, joilla on vain HIV‑1‑infektio.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostustapauksessa potilasta täytyy seurata myrkytysoireiden varalta (ks. kohta Haittavaikutukset). Genvoya-valmisteen yliannostuksen hoitoon kuuluvat tavanomainen tukihoito, mukaan lukien potilaan peruselintoimintojen tarkkailu ja potilaan kliinisen tilan seuranta.

Koska elvitegraviiri ja kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, on epätodennäköistä, että niitä voitaisiin merkittävästi poistaa hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä. Emtrisitabiinia voidaan poistaa hemodialyysillä, joka poistaa noin 30 % emtrisitabiiniannoksesta 3 tunnin dialyysijakson aikana, joka aloitetaan 1,5 tunnin sisällä emtrisitabiiniannoksen antamisesta. Tenofoviiri poistuu tehokkaasti hemodialyysillä, jolloin sen poistumiskerroin on noin 54 %. Ei ole tietoa siitä, voidaanko emtrisitabiinia tai tenofoviiria poistaa peritoneaalidialyysillä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet; HIV‑infektion hoitoon tarkoitetut viruslääkkeiden yhdistelmävalmisteet. ATC‑koodi: J05AR18.

Vaikutusmekanismi

Elvitegraviiri on HIV‑1‑integraasin säikeen siirron estäjä (INSTI). Integraasi on HIV‑1‑viruksen koodaama entsyymi, jota tarvitaan viruksen replikaatiossa. Integraasin estäminen estää HIV‑1‑viruksen deoksiribonukleiinihapon (DNA:n) tunkeutumisen isäntäsolun genomin DNA:han, mikä estää HIV‑1‑proviruksen muodostumisen ja virusinfektion leviämisen.

Kobisistaatti on selektiivinen, mekanismiin perustuva CYP3A-alaryhmän sytokromi P₄₅₀ (CYP) ‑entsyymien estäjä. Kun kobisistaatti estää CYP3A‑välitteistä metaboloitumista, sellaisten elvitegraviirin kaltaisten CYP3A‑substraattien systeeminen altistus suurenee, joiden hyötyosuus on vähäinen ja puoliintumisaika lyhyt CYP3A:sta riippuvaisen metabolian vaikutuksesta.

Emtrisitabiini on nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NRTI) ja 2’‑deoksisytidiinin nukleosidianalogi. Solun entsyymit fosforyloivat emtrisitabiinin emtrisitabiinitrifosfaatiksi. Emtrisitabiinitrifosfaatti estää HI‑viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Emtrisitabiini tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja hepatiitti B -viruksiin.

Tenofoviirialafenamidi on nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä (NtRTI) ja tenofoviirin fosfonamidaattiaihiolääke (2’‑deoksiadenosiinimonofosfaattianalogi). Tenofoviirialafenamidi pystyy siirtymään soluihin läpäisemällä solukalvon. Koska tenofoviirialafenamidi on stabiilimpi plasmassa ja se aktivoituu intrasellulaarisesti katepsiini A:n katalysoiman hydrolyysin ansiosta, tenofoviiri konsentroituu perifeerisen veren mononukleaarisoluihin (lymfosyytit ja muut HI‑viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageihin tehokkaammin tenofoviirialafenamidin aktivoituessa kuin tenofoviiridisoproksiilin aktivoituessa. Tämän jälkeen intrasellulaarinen tenofoviiri fosforyloituu farmakologisesti aktiiviseksi tenofoviiridifosfaattimetaboliitiksi. Tenofoviiridisfosfaatti estää HI‑viruksen replikaatiota liittymällä viruksen DNA:han HIV:n käänteiskopiojaentsyymin avulla, mikä johtaa DNA-ketjutuksen keskeytymiseen. Tenofoviiri tehoaa HIV‑1-, HIV‑2- ja HBV‑viruksiin.

Antiviraalinen vaikutus in vitro

Elvitegraviirille, emtrisitabiinille ja tenofoviirialafenamidille on osoitettu synergistinen antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä. Antiviraalinen synergistinen vaikutus säilyi elvitegraviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin osalta, kun niitä tutkittiin kobisistaatin läsnä ollessa.

Elvitegraviirin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisoluissa, monosyytti-/makrofagisoluissa ja perifeerisen veren lymfosyyteissä, ja 50 %:sti tehoavan pitoisuuden arvot (EC50‑arvot) olivat välillä 0,02–1,7 nM. Elvitegraviirilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelyssä HIV‑1:n linjoja A, B, C, D, E, F, G ja O (EC50-arvot olivat 0,1–1,3 nM) ja HIV‑2‑virusta vastaan (EC50 oli 0,53 nM).

Kobisistaatilla ei ole havaittavaa antiviraalista vaikutusta HIV‑1-virusta vastaan, eikä se antagonisoi elvitegraviirin, emtrisitabiinin tai tenofoviirin antiviraalisia vaikutuksia.

Emtrisitabiinin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI‑CCR5‑solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin EC50‑arvot olivat välillä 0,0013–0,64 µM. Emtrisitabiinilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä HIV‑1:n linjoja A, B, C, D, E, F ja G vastaan (EC50‑arvot olivat 0,007–0,075 µM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC50‑arvot olivat 0,007–1,5 µM).

Tenofoviirialafenamidin antiviraalinen vaikutus HIV‑1:n alatyypin B laboratorio- ja kliinisiä isolaatteja vastaan arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, primaareissa monosyytti-/makrofagisoluissa ja CD4+‑T-lymfosyyteissä. Tenofoviirialafenamidin EC50‑arvot olivat 2,0–14,7 nM. Tenofoviirialafenamidilla todettiin antiviraalinen vaikutus soluviljelmässä kaikkia HIV‑1-ryhmiä vastaan (M, N ja O), mukaan lukien alatyypit A, B, C, D, E, F ja G (EC50‑arvot olivat 0,10–12,0 nM), ja sillä osoitettiin olevan kantaspesifinen vaikutus HIV‑2-virusta vastaan (EC50-arvot olivat 0,91–2,63 nM).

Resistenssi

In vitro
Heikentynyt herkkyys elvitegraviirille liittyy yleisimmin primaarisiin integraasimutaatioihin T66I, E92Q ja Q148R. Muita soluviljelyvalinnassa havaittuja integraasimutaatioita olivat mm. H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ja R263K. HIV‑1-virukselle, jossa oli raltegraviirille valikoituneet substituutiot T66A/K, Q148H/K ja N155H, todettiin ristiresistenssi elvitegraviirille.

Kobisistaatilla ei voida osoittaa mitään in vitro -resistenssiä, koska sillä ei ole antiviraalista vaikutusta.

Heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille liittyy M184V/I‑mutaatioihin HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä.

HIV‑1-isolaatit, joiden herkkyys tenofoviirialafenamidille on heikentynyt, ilmentävät K65R‑mutaatiota HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä, minkä lisäksi HIV‑1:n käänteiskopioijaentsyymissä on havaittu ohimenevästi K70E‑mutaatiota. HIV‑1-isolaattien, joissa on K65R‑mutaatio, herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on hieman heikentynyt.

Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa
Vaiheen 3 tutkimusten GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviraalisia lääkkeitä ja jotka saivat Genvoya-valmistetta, tehdyssä yhdistetyssä analyysissä suoritettiin genotyypitys plasman HIV‑1-isolaateille, jos HIV‑1 RNA ‑määrä oli ≥ 400 kopiota/ml vahvistetun virologisen epäonnistumisen hetkellä, viikolla 144 tai tutkimuslääkkeen käytön ennenaikaisen lopettamisen hetkellä. Viikkoon 144 asti havaittiin yhden tai useamman elvitegraviiri-, emtrisitabiini- tai tenofoviirialafenamidiresistenssiin liittyvän primaarimutaation kehittyminen HIV‑1-isolaateissa 12 potilaalla 22 potilaasta, joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja pareiksi järjestetyistä lähtötilanteen ja epäonnistuneen Genvoya-hoidon isolaateista (12 potilasta 866:sta [1,4 %]), verrattuna 12 potilaaseen 20 potilaasta, joilta saatiin epäonnistuneen hoidon isolaatit ja joilla oli arvioitavia genotyyppitietoja E/C/F/TDF-hoitoa saaneessa ryhmässä (12 potilasta 867:sta [1,4 %]). Niillä 12 potilaalla, joille Genvoya-ryhmässä kehittyi resistenssi, HIV‑1-isolaateissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 11) ja K65R/N (n = 2) käänteiskopioijaentsyymissä ja T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ja N155H (n = 2) integraasissa. Niillä 12 potilaalla, joille E/C/F/TDF-ryhmässä kehittyi resistenssi, HIV‑1-isolaateissa ilmaantuneet mutaatiot olivat M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ja L210W (n = 1) käänteiskopioijaentsyymissä ja E92Q/V (n = 4) ja Q148R (n = 2) ja N155H/S (n = 3) integraasissa. Molempien hoitoryhmien potilailla, joille kehittyi resistenssimutaatioita elvitegraviirille, kehittyi useimmissa HIV‑1-isolaateissa resistenssimutaatioita sekä emtrisitabiinille että elvitegraviirille.

Resistenssin lopulliseen analyysiryhmään kuuluvien potilaiden fenotyyppianalyyseissä Genvoya-ryhmässä 7 potilaalla 22:sta (32 %) oli HIV‑1-isolaatteja, joiden herkkyys elvitegraviirille oli heikentynyt, verrattuna E/C/F/TDF-ryhmään, jossa näitä HIV‑1-isolaatteja oli 7 potilaalla 20:stä (35 %). Genvoya-ryhmässä 8 potilaalta (36 %) saaduissa HIV‑1-isolaateissa oli heikentynyt herkkyys emtrisitabiinille verrattuna E/C/F/TDF-ryhmään, jossa näitä HIV‑1-isolaatteja oli 7 potilaalla (35 %). Yhdellä potilaalla Genvoya‑ryhmässä (1 potilaalla 22:sta [4,5 %]) ja kahdella potilaalla E/C/F/TDF‑ryhmässä (2 potilaalla 20:stä [10 %]) oli heikentynyt herkkyys tenofoviirille.

Potilaat, joilla saavutettiin virologinen vaste
Kliinisessä tutkimuksessa tunnistettiin kolme potilasta, joille oli kehittynyt HIV-1-resistenssi Genvoya-valmisteelle (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) viikkoon 96 mennessä. Tutkimukseen osallistui virologisen vasteen saavuttaneita potilaita, jotka vaihtoivat tähän hoitoon emtrisitabiinia/tenofoviiridisoproksiilia ja kolmatta lääkeainetta sisältäneestä hoito-ohjelmasta (GS‑US‑292‑0109, n = 959).

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli saavutettu virologinen vaste HI-viruksen suhteen ja joilla oli samanaikainen krooninen hepatiitti B -infektio, potilaille annettiin Genvoya-valmistetta 48 viikon ajan (GS‑US‑292‑1249, n = 72). Näistä potilaista 2 oli sopivia resistenssianalyysiin. Näillä 2 potilaalla ei tunnistettu HIV-1:ssä eikä HBV:ssä yhtään aminohapposubstituutiota, joka olisi liittynyt resistenssiin jollekin Genvoya-valmisteen aineosalle.

Ristiresistenssi HIV‑1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa tai joilla oli saavutettu virologinen vaste
Elvitegraviirille resistenteillä viruksilla todettiin vaihtelevaa ristiresistenssiä integraasin estäjä (INSTI) raltegraviirille mutaatioiden tyypin ja lukumäärän mukaan. T66I/A‑mutaatioita ilmentävät virukset säilyttävät herkkyyden raltegraviirille, vaikka useimmissa muissa malleissa todettiin herkkyyden raltegraviirille heikentyneen. Elvitegraviiri- tai raltegraviiriresistenssimutaatioita ilmentävät virukset säilyttävät herkkyyden dolutegraviirille.

Emtrisitabiinille resistentit virukset, joissa oli M184V/I‑substituutio, olivat ristiresistenttejä lamivudiinille mutta edelleen herkkiä didanosiinille, stavudiinille, tenofoviirille ja tsidovudiinille.

K65R- ja K70E‑mutaatiot heikentävät herkkyyttä abakaviirille, didanosiinille, lamivudiinille, emtrisitabiinille ja tenofoviirille, mutta säilyttävät herkkyyden tsidovudiinille.

Kliiniset tiedot

Potilaat, joilla oli HIV‑1-infektio ja jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa
Tutkimuksissa GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan joko Genvoya-valmistetta (n = 866) kerran vuorokaudessa tai elvitegraviiria 150 mg/kobisistaattia 150 mg/emtrisitabiinia 200 mg/tenofoviiridisoproksiilia (fumaraattina) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) kerran vuorokaudessa. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18–76), 85 % oli miehiä, 57 % valkoihoisia, 25 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. 19 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. HIV‑1 RNA:n lähtötilanteen keskiarvo plasmassa oli 4,5 log₁₀ kopiota/ml (vaihteluväli 1,3–7,0) ja 23 %:lla lähtötilanteen virustaakka oli > 100 000 kopiota/ml. Lähtötilanteen CD4+ ‑solumäärän keskiarvo oli 427 solua/mm³ (vaihteluväli 0–1 360) ja 13 %:lla potilaista CD4+ ‑solumäärä oli < 200 solua/mm³.

Genvoya osoittautui tilastollisesti paremmaksi HIV‑1 RNA -arvon < 50 kopiota/ml saavuttamisessa verrattuna E/C/F/TDF-hoitoon viikolla 144. Prosentuaalinen ero oli 4,2 % (95 %:n luottamusväli: 0,6–7,8 %). Yhdistetyt hoitotulokset viikoilla 48 ja 144 esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3: Tutkimusten GS‑US‑292‑0104 ja GS‑US‑292‑0111 yhdistetyt virologiset tulokset viikoilla 48 ja 144^a,b

E/C/F/TDF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna), viikon 144 aikaikkuna sisälsi päivien 966 ja 1 049 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Molemmissa tutkimuksissa potilaat stratifioitiin lähtötilanteen HIV‑1 RNA:n mukaan (≤ 100 000 kopiota/ml, > 100 000, ≤ 400 000 kopiota/ml tai > 400 000 kopiota/ml), CD4+ ‑solumäärän mukaan (< 50 solua/μl, 50-199 solua/μl tai ≥ 200 solua/μl) ja alueen mukaan (Yhdysvallat tai muu kuin Yhdysvallat).
^c Sisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai 144 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviäimisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^d Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta.

CD4+ ‑solumäärä suureni lähtötilanteesta keskimäärin 230 solua/mm³ Genvoya-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 211 solua/mm³ E/C/F/TDF‑valmisteella hoidetuilla potilailla (p = 0,024) viikkoon 48, ja keskimäärin 326 solua/mm³ Genvoya-valmisteella hoidetuilla potilailla ja 305 solua/mm³ E/C/F/TDF‑valmisteella hoidetuilla potilailla (p = 0,06) viikkoon 144.

Potilaat, joilla on HIV‑1-infektio ja joilla on saavutettu virologinen vaste
Lääkevaihdon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin siirryttäessä joko efavirentsi (EFV)/emtrisitabiini (FTC-)/tenofoviiridisoproksiilihoidosta, FTC-/tenofoviiridisoproksiilihoidosta yhdistettynä atatsanaviiriin (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla) tai E/C/F/TDF-hoidosta Genvoya-hoitoon arvioitiin satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa GS‑US‑292‑0109, johon osallistui virologisen vasteen saavuttaneita (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) aikuisia, joilla oli HIV‑1-infektio (n = 1 436). Potilailta edellytettiin, että heillä oli säilynyt vakaa vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) lähtötilanteen hoito-ohjelmassa vähintään 6 kuukauden ajan ja että heillä oli HIV‑1, johon ei sisältynyt resistenssimutaatioita Genvoya-valmisteen millekään aineosalle ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 2:1 joko vaihtamaan Genvoya-hoitoon lähtötilanteessa (n = 959) tai jatkamaan lähtötilanteen antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan (n = 477). Potilaiden keskimääräinen ikä oli 41 vuotta (vaihteluväli 21−77), 89 % oli miehiä, 67 % valkoihoisia ja 19 % mustaihoisia. Lähtötilanteen CD4+ ‑solumäärän keskiarvo oli 697 solua/mm³ (vaihteluväli 79 – 1 951). Potilaat stratifioitiin aikaisemman hoito-ohjelman mukaan. Seulontavaiheessa 42 % potilaista sai FTC-/tenofoviiridisoproksiilivalmistetta ja atatsanaviiria (tehostettuna joko kobisistaatilla tai ritonaviirilla), 32 % potilaista sai E/C/F/TDF-hoitoa ja 26 % potilaista sai EFV-/FTC-/tenofoviiridisoproksiilihoitoa.

Vaihtaminen tenofoviiridisoproksiilipohjaisesta hoito-ohjelmasta Genvoya-hoitoon oli parempi HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml -tason säilyttämisessä verrattuna lähtötilanteen hoito-ohjelmassa pysymiseen (taulukko 4).

Taulukko 4: Tutkimuksen GS‑US‑292‑0109 virologiset tulokset viikoilla 48^a ja 96^b

EFV = efavirentsi; FTC = emtrisitabiini;
E/C/F/TDF = elvitegraviiri/kobisistaatti/emtrisitabiini/tenofoviiridisoproksiilifumaraatti
^a Viikon 48 aikaikkuna sisälsi päivien 294 ja 377 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^b Viikon 96 aikaikkuna sisälsi päivien 630 ja 713 välisen ajan (ko. päivät mukaan luettuna).
^c Paremmuustestin p‑arvo, jolla verrataan virologista onnistumista prosentuaalisesti, otettiin CMH-testistä stratifioituna aiemman hoito-ohjelman mukaan (EFV/FTC/tenofoviiridisoproksiili, FTC/tenofoviiridisoproksiili + tehostettu atatsanaviiri tai E/C/F/TDF).
^d Sisälsi potilaat, joilla oli ≥ 50 kopiota/ml viikon 48 tai viikon 96 aikaikkunassa; potilaat, jotka lopettivat hoidon ennenaikaisesti tehon puutteen tai häviämisen vuoksi; potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muista syistä kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviämisen vuoksi ja joiden virusarvo lopettamishetkellä oli ≥ 50 kopiota/ml.
^e Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi milloin tahansa alkaen päivästä 1 koko aikaikkunan loppuun asti, jos tästä ei saatu virologisia tietoja hoidosta tietyn aikaikkunan aikana.
^f Sisältää potilaat, jotka keskeyttivät tutkimukseen osallistumisen muiden syiden kuin haittatapahtuman, kuoleman tai tehon puutteen tai häviäimisen vuoksi, esim. vetäytyivät tutkimuksesta tai putosivat pois seurannasta jne.

HIV‑1-infektiota sairastavat potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta
Genvoya-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS-US-292-0112, johon osallistui 242 HIV‑1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR_CG: 30−69 ml/min). Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen Genvoya-hoitoon vaihtamista. Keskimääräinen ikä oli 58 vuotta (vaihteluväli 24–82 vuotta) ja potilaista 63 (26 %) oli ≥ 65-vuotiaita. 79 % oli miehiä, 63 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 14 % aasialaisia. 13 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteessa 80 potilaan (33 %) eGFR_CG-arvo oli < 50 ml/min ja 162 potilaan GFR_CG-arvo oli ≥ 50 ml/min. Lähtötilanteessa eGFR:n mediaani oli 56 ml/min. Lähtötilanteen CD4+ ‑solumäärän keskiarvo oli 664 solua/mm³ (vaihteluväli 126 - 1 813).

Viikolla 144 Genvoya-hoitoon vaihtamisen jälkeen 83,1 %:lla potilaista (197/237) HIV‑1 RNA oli säilynyt < 50 kopiota/ml.

Genvoya-hoidon tehoa ja turvallisuutta arvioitiin yksihaaraisessa avoimessa kliinisessä tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, johon osallistui 55 HIV‑1-infektiota sairastavaa potilasta, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (eGFR_CG < 15 ml/min) ja jotka olivat saaneet pitkäaikaista hemodialyysihoitoa vähintään 6 kuukauden ajan ennen vaihtamista Genvoya-hoitoon. Potilailla oli saavutettu virologinen vaste (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukautta ennen hoidon vaihtamista.

Potilaiden keskimääräinen ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 23–64). 76 % oli miehiä, 82 % mustaihoisia ja 18 % valkoihoisia. 15 % potilaista määriteltiin latinalaisamerikkalaisiksi. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 545 solua/mm³ (vaihteluväli 205 – 1 473). Viikolla 48 81,8 %:lla potilaista (45/55) HIV-1 RNA -pitoisuus oli edelleen < 50 kopiota/ml Genvoya-hoitoon vaihtamisen jälkeen. Hoitoa vaihtaneilla potilailla ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia laboratoriokokeissa todetuissa lipidien paastoarvoissa.

Potilaat, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV-infektio
Avoimessa tutkimuksessa GS‑US‑292‑1249 arvioitiin Genvoya-valmisteen tehoa ja turvallisuutta aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti HIV‑1- ja krooninen hepatiitti B -infektio. Yhteensä 69 potilasta 72:sta sai aiemmin tenofoviiridisoproksiilia sisältävää antiretroviraalista hoitoa. Genvoya-hoidon alussa näillä 72 potilaalla oli ollut HIV-suppressio (HIV‑1 RNA < 50 kopiota/ml) vähintään 6 kuukauden ajan HBV DNA –suppression kanssa tai sitä ilman, ja heillä oli kompensoitunut maksan toiminta. Potilaiden keskimääräinen ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli 28–67), 92 % potilaista oli miehiä, 69 % valkoihoisia, 18 % mustaihoisia ja 10 % aasialaisia. Lähtötilanteen CD4+-solumäärän keskiarvo oli 636 solua/mm³ (vaihteluväli 263–1 498). 86 %:lla potilaista (62/72) todettiin HBV-suppressio (HBV DNA < 29 ky/ml) ja 42 % potilaista (30/72) oli HBeAg-positiivisia lähtötilanteessa.

Lähtötilanteessa HBeAg-positiivisista potilaista 1/30 (3,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBe:ksi viikolla 48. Lähtötilanteessa HBsAg-positiivisista potilaista 3/70 (4,3 %) oli saavuttanut serokonversion anti‑HBs:ksi viikolla 48.

Viikolla 48 92 %:lla potilaista (66/72) HIV‑1 RNA säilyi tasolla < 50 kopiota/ml sen jälkeen, kun he vaihtoivat Genvoya-valmisteeseen. Keskimääräinen CD4+-solumäärän muutos lähtötilanteeseen verrattuna viikolla 48 oli ‑2 solua/mm³. 92 %:lla (66 potilaalla 72:sta) HBV DNA oli < 29 ky/ml käytettäessä analyysiä, jossa puuttuva tieto tulkittiin niin, että vastetta ei saavutettu viikolla 48. 62 potilaasta, joilla oli todettu HBV-suppressio lähtötilanteessa, 59:llä suppressio oli säilynyt ja 3 potilaasta puuttui tietoja. 10 potilaasta, joilla ei todettu HBV-suppressiota lähtötilanteessa (HBV DNA ≥ 29 ky/ml), seitsemän (7) saavutti suppression, kaksi (2) pysyi havaittavalla tasolla ja 1 potilaasta puuttui tietoja.

Kliinisiä tietoja Genvoya-valmisteen käytöstä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HBV‑infektio ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa, on vain vähän.

Muutokset luun mineraalitiheyttä kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, Genvoya-hoidon yhteydessä luun mineraalitiheys (BMD), mitattuna lonkan (keskimääräinen muutos: -0,8 % vs. ‑3,4 %, p < 0,001) ja lannerangan (keskimääräinen muutos: -0,9 % vs. -3,0 %, p < 0,001) DXA-tutkimuksessa, oli pienentynyt E/C/F/TDF-hoitoon verrattuna vähemmän 144 hoitoviikon jälkeen.

BMD:n havaittiin parantuneen 96 viikon jälkeen, kun oli vaihdettu tenofoviiridisoproksiilia sisältävästä hoito-ohjelmasta Genvoya-hoitoon, verrattuna hoito-ohjelmaan, jossa potilaat jatkoivat tenofoviiridisoproksiilin käyttöä.

Muutokset munuaisten toimintaa kuvaavissa arvoissa
Tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, Genvoya-hoitoon liittyi pienempi vaikutus munuaisten turvallisuusparametreihin (mitattuna 144 hoitoviikon jälkeen glomerulusten laskennallisena suodatusnopeutena Cockcroft‑Gault-menetelmän avulla ja virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteena sekä 96 hoitoviikon jälkeen virtsan albumiinin ja kreatiniinin suhteena) verrattuna E/C/F/TDF-valmisteeseen (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 144 hoitoviikon aikana yksikään tutkittava ei keskeyttänyt Genvoya-hoitoa hoidosta johtuvan haittatapahtuman vuoksi, kun taas 12 tutkittavaa keskeytti E/C/F/TDF-hoidon (p < 0,001).

Genvoya-hoitoon vaihtaneiden potilaiden munuaisten turvallisuusprofiili oli viikolla 96 parempi kuin potilailla, jotka jatkoivat tenofoviiridisoproksiilia sisältävää hoito-ohjelmaa.

Pediatriset potilaat

Tutkimus GS‑US‑292‑0106
Tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106 Genvoya-valmisteen turvallisuutta, tehoa ja farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa tutkimuksessa HIV‑1-infektiota sairastavilla 12 – < 18-vuotiailla nuorilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa ja jotka painoivat ≥ 35 kg (kohortti 1, n = 50), 7 – < 12-vuotiailla lapsilla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka painoivat > 25 kg (kohortti 2, n = 52), sekä 3–9‑vuotiailla lapsilla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka painoivat ≥ 14 – < 25 kg (kohortti 3, n = 27).

Potilaiden keskimääräinen ikä kohortissa 1 oli 15 vuotta (vaihteluväli 12–17) ja 44 % potilaista oli miespuolisia, 12 % aasialaisia ja 88 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa keskimääräinen plasman HIV‑1 RNA -pitoisuus oli 4,6 log₁₀ kopiota/ml, CD4+ ‑solumäärän mediaani oli 456 solua/mm³ (vaihteluväli 95 – 1 110) ja CD4+ ‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 23 % (vaihteluväli 7–45 %). Kaiken kaikkiaan 22 %:lla potilaista plasman HIV‑1 RNA ‑pitoisuus oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/ml.

Viikolla 48 virologisten vasteiden määrä Genvoya-valmisteelle nuorilla HIV-1-infektiopotilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa, oli samanlainen kuin vasteiden määrä tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia HIV‑1-infektiopotilaita, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. Genvoya-valmisteella hoidetuista potilaista 92 % (46/50) saavutti HIV‑1 RNA -pitoisuuden < 50 kopiota/ml. CD4+ ‑solumäärä oli suurentunut lähtötilanteesta viikolle 48 keskimäärin 224 solua/mm³. Kolmen potilaan hoito oli virologisesti epäonnistunut viikolla 48; virologista resistenssiä Genvoya-valmisteelle ei todettu.

Potilaiden keskimääräinen ikä kohortissa 2 oli 10 vuotta (vaihteluväli 7–11 vuotta), keskimääräinen paino lähtötilanteessa oli 32 kg (vaihteluväli 26–58 kg) ja 42 % potilaista oli miespuolisia, 25 % aasialaisia ja 71 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+ -solumäärän mediaani oli 926 solua/mm³ (vaihteluväli 336–1 611) ja CD4+ -solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 38 % (vaihteluväli 23–51 %).

Genvoya-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 98 %:lla (51/52) kohortin 2 potilaista suppressio oli säilynyt (HIV‑1-RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 48. Viikolla 48 CD4+ -solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli -66 solua/mm³ ja prosentuaalisen osuuden keskimääräinen muutos -0,6 %. Viikkoon 48 mennessä yksi 52 potilaasta täytti resistenssianalyysipopulaatioon mukaanoton kriteerit. Kehittyvää resistenssiä Genvoya-valmisteelle ei todettu viikkoon 48 mennessä.

Potilaiden keskimääräinen ikä kohortissa 3 oli 6 vuotta (vaihteluväli 3–9 vuotta), keskimääräinen paino lähtötilanteessa oli 19 kg (vaihteluväli 15–24 kg), 37 % potilaista oli miespuolisia, 11 % aasialaisia ja 89 % mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+ -solumäärän mediaani oli 1 061 solua/mm³ (vaihteluväli 383 – 2 401) ja CD4+ -solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 37 % (vaihteluväli 24–53 %).

Genvoya-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 96 %:lla (26/27) kohortin 3 potilaista suppressio oli säilynyt (HIV‑1-RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 48. Viikolla 48 CD4+ -solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli -179 solua/mm³ ja prosentuaalisen osuuden keskimääräinen muutos 0,2 %. Yhden potilaan hoito oli virologisesti epäonnistunut viikolla 48. Kehittyvää resistenssiä Genvoya-valmisteelle ei todettu viikkoon 48 mennessä.

Tutkimus GS‑US‑292‑1515
Tutkimuksessa GS‑US‑292‑1515 Genvoya-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin avoimessa tutkimuksessa HIV‑1-infektiota sairastavilla 12–18-vuotiailla nuorilla, joilla oli saavutettu virologinen vaste ja jotka painoivat ≥ 35 kg (n = 50).

Potilaiden mediaani-ikä tutkimuksessa oli 15 vuotta (vaihteluväli 12–17 vuotta), 64 % potilaista oli naispuolisia ja 98 % oli mustaihoisia. Lähtötilanteessa CD4+ ‑solumäärän mediaani oli 742 solua/mm³ (vaihteluväli 255 – 1 246) ja CD4+ ‑solujen prosentuaalisen osuuden mediaani oli 34 % (vaihteluväli 21–53 %).

Genvoya-valmisteeseen vaihtamisen jälkeen 90 %:lla (45/50) potilaista suppressio oli säilynyt (HIV‑1‑RNA < 50 kopiota/ml) viikolla 48. Viikolla 48 CD4+ ‑solumäärän keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli -43 solua/mm³ ja prosentuaalisen osuuden keskimääräinen muutos -0,1 %. Viidellä tutkittavalla ei saavutettu virologista vastetta tutkimuksen päättymiseen mennessä; fenotyyppistä tai genotyyppistä resistenssiä Genvoya-valmisteelle ei todettu.

Imeytyminen

Sen jälkeen, kun valmistetta oli annettu suun kautta ruuan kanssa potilaille, joilla oli HIV‑1‑infektio, huippupitoisuudet plasmassa havaittiin elvitegraviirilla noin 4 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, kobisistaatilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, emtrisitabiinilla 3 tuntia annoksen ottamisen jälkeen ja tenofoviirialafenamidilla 1 tunti annoksen ottamisen jälkeen. Vakaan tilan keskimääräinen C_max, AUC_tau ja C_trough (keskiarvo ± keskihajonta) potilailla, joilla oli HIV‑1‑infektio, olivat elvitegraviirilla 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml ja 0,45 ± 0,26 µg/ml, jolloin inhibitoriseksi osamääräksi saadaan ~ 10 (C_trough-arvon suhde proteiineihin sitoutumisen suhteen korjattuun IC95-arvoon villin tyypin HIV‑1‑viruskannalle). Vastaavat vakaan tilan keskimääräiset C_max, AUC_tau ja C_trough (keskiarvo ± keskihajonta) olivat kobisistaatilla 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml ja 0,05 ± 0,13 µg/ml ja emtrisitabiinilla 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml ja 0,14 ± 0,25 µg/ml. Vakaan tilan keskimääräinen C_max ja AUC_tau olivat tenofoviirialafenamidilla 0,16 ± 0,08 µg/ml ja 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Kun elvitegraviiri annettiin kevyen aterian yhteydessä, C_max suureni 22 % ja AUC suureni 36 %, ja kun elvitegraviiri annettiin runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä, C_max suureni 56 % ja AUC suureni 91 % verrattuna tyhjään mahaan antamiseen. Kevyt ateria ei vaikuttanut kobisistaattialtistuksiin, ja vaikka runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä annettuna kobisistaatin C_max- ja AUC-arvot pienenivät hieman (24 % ja 18 %), sen elvitegraviiria farmakologisesti tehostavassa vaikutuksessa ei havaittu eroja. Emtrisitabiinialtistukset eivät muuttuneet kevyen tai runsasrasvaisen aterian yhteydessä. Tyhjään mahaan antamiseen verrattuna Genvoya-valmisteen antaminen kevyen aterian yhteydessä (~ 400 kcal, 20 % rasvaa) tai runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä (~ 800 kcal, 50 % rasvaa) ei vaikuttanut kokonaistenofoviirialafenamidialtistuksiin kliinisesti merkittävästi (AUC oli noin 15 % suurempi kevyen aterian yhteydessä ja 18 % suurempi runsaasti rasvaa sisältävän aterian yhteydessä verrattuna tyhjään mahaan antamiseen).

Jakautuminen

Elvitegraviiri sitoutuu 98–99-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja on lääkepitoisuudesta riippumatonta välillä 1 ng/ml – 1,6 µg/ml. Plasman ja veren lääkepitoisuuden keskimääräinen suhde oli 1,37.

Kobisistaatti sitoutuu 97–98-prosenttisesti ihmisen plasman proteiineihin ja plasman ja veren lääkepitoisuuden keskimääräinen suhde oli 2.

Emtrisitabiinin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro oli < 4 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,02–200 µg/ml. Kun huippupitoisuus plasmassa oli saavutettu, plasman ja veren lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 1,0, ja siemennesteen ja plasman lääkepitoisuuden suhde oli keskimäärin ~ 4,0.

Tenofoviirin sitoutuminen ihmisen plasmaproteiineihin in vitro on < 0,7 % ja pitoisuudesta riippumatonta välillä 0,01–25 µg/ml. Kliinisten tutkimusten aikana kerätyissä näytteissä tenofoviirialafenamidi sitoutui ihmisen plasman proteiineihin ex vivo noin 80‑prosenttisesti.

Biotransformaatio

Elvitegraviiri metaboloituu ensisijaisesti hapettumalla CYP3A:n välityksellä ja toissijaisesti se glukuronidoituu UGT1A1/3-entsyymien välityksellä. Tehostetun [¹⁴C]‑elvitegraviirin suun kautta antamisen jälkeen elvitegraviiri oli pääasiallinen yhdiste plasmassa, ~ 94 % plasman radioaktiivisuudesta liittyi elvitegraviiriin. Aromaattisia ja alifaattisia hydroksylaation tai glukuronidaation kautta muodostuneita metaboliitteja esiintyy hyvin pieninä pitoisuuksina, ja niiden antiviraalinen vaikutus HIV‑1-virukseen on huomattavasti pienempi eikä niillä ole osuutta elvitegraviirin antiviraaliseen kokonaisvaikutukseen.

Kobisistaatti metaboloituu CYP3A- (pääreitti) ja/tai CYP2D6‑välitteisen (sivureitti) hapettumisen kautta eikä se glukuronidoidu. [¹⁴C]‑kobisistaatin suun kautta antamisen jälkeen 99 % plasman radioaktiivisuudesta liittyi muuttumattomaan kobisistaattiin.

In vitro ‑tutkimusten mukaan emtrisitabiini ei ole ihmisen CYP-entsyymien estäjä. [¹⁴C]‑emtrisitabiinin antamisen jälkeen koko emtrisitabiiniannos erittyi virtsaan (~ 86 %) ja ulosteeseen (~ 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena oletettuna metaboliittina. Emtrisitabiinin biotransformaatio käsittää tioliosan hapettumisen, jolloin muodostuu 3’‑sulfoksididiastereomeerejä (~ 9 % annoksesta), ja konjugaation glukuronihapon kanssa, jolloin muodostuu 2’‑O‑glukuronidia (~ 4 % annoksesta). Muita metaboliitteja ei ollut tunnistettavissa.

Tenofoviirialafenamidin tärkein eliminaatioreitti ihmisillä on metabolia, jonka osuus suun kautta otetusta annoksesta on noin > 80 %. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että tenofoviirialafenamidi metaboloituu tenofoviiriksi (päämetaboliitti) katepsiini A:n vaikutuksesta perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (lymfosyytit ja muut HI‑viruksen kohdesolut mukaan lukien) ja makrofageissa; ja karboksyyliesteraasi‑1:n vaikutuksesta maksasoluissa. In vivo tenofoviirialafenamidi hydrolysoituu solujen sisällä, jolloin muodostuu tenofoviiria (päämetaboliitti), joka fosforyloituu vaikuttavaksi metaboliitiksi, tenofoviiridifosfaatiksi. Ihmisellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Genvoya-valmisteen sisältämä, suun kautta otettu 10 mg:n tenofoviirialafenamidiannos johti tenofoviiridifosfaattipitoisuuksiin, jotka olivat > 4 kertaa suuremmat perifeerisen veren mononukleaarisoluissa, ja tenofoviiripitoisuuksiin, jotka olivat > 90 % pienemmät plasmassa, verrattuna E/C/F/TDF:n sisältämään, suun kautta annettavaan 245 mg:n tenofoviiridisoproksiiliannokseen (fumaraattina).

Tenofoviirialafenamidi ei metaboloidu in vitro entsyymien CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 tai CYP2D6 välityksellä. Tenofoviirialafenamidi metaboloituu erittäin vähäisesti CYP3A4:n välityksellä. Tutkimuksessa samanaikainen käyttö kohtalaisesti CYP3A:ta indusoivan efavirentsin kanssa ei vaikuttanut merkittävästi tenofoviirialafenamidialtistukseen. Tenofoviirialafenamidin antamisen jälkeen [¹⁴C]‑radioaktiivisuudella oli plasmassa ajasta riippuvainen profiili, ja tenofoviirialafenamidia esiintyi runsaimmin ensimmäisten tuntien aikana ja virtsahappoa sen jälkeen.

Eliminaatio

Kun [¹⁴C]‑elvitegraviiria/ritonaviiria annettiin suun kautta, 94,8 % annoksesta erittyi ulosteeseen, mikä vastaa elvitegraviirin erittymistä maksan ja sapen kautta. Annetusta annoksesta 6,7 % erittyi virtsaan. Elvitegraviirin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa E/C/F/TDF-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 12,9 tuntia.

Kun [¹⁴C]‑kobisistaattia annettiin suun kautta, 86 % annoksesta erittyi ulosteeseen ja 8,2 % virtsaan. Kobisistaatin terminaalisen puoliintumisajan mediaani plasmassa E/C/F/TDF-valmisteen antamisen jälkeen oli noin 3,5 tuntia ja tällöin kobisistaattialtistukset aikaansaavat elvitegraviirin C_trough-arvon, joka on noin 10 kertaa suurempi kuin proteiineihin sitoutumisen suhteen korjattu IC95-arvo villin tyypin HIV‑1‑viruskannalle.

Emtrisitabiini erittyy pääasiassa munuaisten kautta, ja koko annos erittyy virtsaan (noin 86 %) ja ulosteeseen (noin 14 %). 13 % emtrisitabiiniannoksesta erittyi virtsaan kolmena metaboliittina. Emtrisitabiinin systeeminen puhdistuma oli keskimäärin 307 ml/min. Suun kautta antamisen jälkeen emtrisitabiinin eliminaation puoliintumisaika on noin 10 tuntia.

Muuttumaton tenofoviirialafenamidi erittyy vähäisemmin munuaisten kautta; tätä reittiä < 1 % annoksesta poistuu virtsaan. Tenofoviirialafenamidi eliminoituu pääasiassa tenofoviiriksi metaboloitumisensa jälkeen. Tenofoviirialafenamidin puoliintumisajan mediaani plasmassa on 0,51 tuntia ja tenofoviirin vastaavasti 32,37 tuntia. Tenofoviiri poistuu elimistöstä munuaisten kautta sekä glomerulussuodatuksella että aktiivisella tubulaarisella erityksellä.

Farmakokinetiikka erityisryhmissä

Ikä, sukupuoli ja etninen tausta
Sukupuolesta tai etnisestä taustasta johtuvia kliinisesti merkityksellisiä farmakokineettisiä eroavaisuuksia ei ole todettu kobisistaatilla tehostetulla elvitegraviirilla, kobisistaatilla, emtrisitabiinilla tai tenofoviirialafenamidilla.

24 nuorella potilaalla, jotka olivat iältään 12 – < 18-vuotiaita ja jotka saivat Genvoya-valmistetta tutkimuksessa GS‑US‑292‑0106, saavutetut elvitegraviiri‑, kobisistaatti‑, emtrisitabiini‑, tenofoviiri- ja tenofoviirialafenamidialtistukset olivat samanlaisia kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen saavutetut altistukset aikuisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (taulukko 5).

Taulukko 5: Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka nuorilla ja aikuisilla, jotka eivät ole saaneet aiemmin antiretroviraalista hoitoa

EVG = elvitegraviiri; COBI = kobisistaatti; FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri
N/A = ei oleellinen
Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).
^a n = 24 nuorta
^b n = 23 nuorta
^c AUC_last
^d n = 15 nuorta
^e n = 19 aikuista
^f n = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista

Saavutetut keskimääräiset elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja tenofoviirialafenamidin altistukset lapsilla, jotka olivat iältään 8 – < 12-vuotiaita (> 25 kg; n = 23) ja jotka saivat Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg ‑valmistetta GS-US-292-0106-tutkimuksessa, olivat suurempia (20–80 %) kuin aikuisilla saavutetut keskimääräiset altistukset (Taulukko 6).

Taulukko 6: Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka lapsilla (8 – < 12-vuotiaat, > 25 kg) ja aikuisilla, joilla on saavutettu virologinen vaste

EVG = elvitegraviiri; COBI = kobisistaatti; FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri
N/A = ei oleellinen
Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).
^a n = 23 lasta
^b n = 22 lasta
^c n = 20 lasta
^d AUC_last
^e n = 19 aikuista
^f n = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista

Saavutetut keskimääräiset elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja tenofoviirialafenamidin altistukset lapsilla, jotka olivat ≥ 2‑vuotiaita (≥ 14 – < 25 kg; n = 27) ja jotka saivat Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg ‑valmistetta GS‑US‑292‑0106-tutkimuksessa, olivat yleensä suurempia (alle kaksinkertaisia) kuin Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg ‑valmistetta saaneilla aikuisilla saavutetut keskimääräiset altistukset (taulukko 7).

Taulukko 7: Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikka lapsilla (≥ 2-vuotiaat, ≥ 14 – < 25 kg) ja aikuisilla, joilla on saavutettu virologinen vaste

EVG = elvitegraviiri; COBI = kobisistaatti; FTC = emtrisitabiini; TAF = tenofoviirialafenamidifumaraatti; TFV = tenofoviiri
N/A = ei oleellinen
Tiedot on ilmoitettu keskiarvoina (% CV).
^a n = 27 lasta
^b n = 24 lasta
^c n = 22 lasta
^d n = 21 lasta
^e n = 18 lasta
^f AUC_last
^g n = 19 aikuista
^h n = 539 (TAF) tai 841 (TFV) aikuista

Munuaisten vajaatoiminta
Elvitegraviirin, kobisistaatin, tenofoviirialafenamidin tai tenofoviirin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja terveiden tutkittavien ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) sairastavien potilaiden välillä kobisistaatilla tehostettua elvitegraviiria tai vastaavasti tenofoviirialafenamidia koskevissa vaiheen 1 tutkimuksissa. Erillisessä vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa tutkittiin vain emtrisitabiinia, keskimääräinen systeeminen emtrisitabiinialtistus oli suurempi potilailla, jotka sairastivat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml), verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia (11,8 µg•h/ml). Genvoya-valmisteen turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (laskennallinen CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min).

Emtrisitabiini- ja tenofoviirialtistukset olivat merkittävästi suuremmat 12 potilaalla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min), jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin Genvoya-valmistetta tutkimuksessa GS‑US‑292‑1825, kuin potilailla, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus ja jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa, ei todettu kliinisesti merkittäviä eroja elvitegraviirin, kobisistaatin tai tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikassa verrattuna potilaisiin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Uusia turvallisuuteen liittyviä seikkoja ei todettu loppuvaiheen munuaissairautta sairastavilla potilailla, jotka saivat pitkäaikaista hemodialyysihoitoa ja joille annettiin Genvoya-valmistetta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Elvitegraviiria, kobisistaattia, emtrisitabiinia tai tenofoviirialafenamidia koskevia farmakokineettisiä tietoja ei ole olemassa potilaista, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (laskennallinen CrCl < 15 ml/min) ja jotka eivät saa pitkäaikaista hemodialyysihoitoa. Elvitegraviirin, kobisistaatin, emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin turvallisuutta ei ole varmistettu näillä potilailla.

Maksan vajaatoiminta
Sekä elvitegraviiri että kobisistaatti metaboloituvat ja eliminoituvat pääasiassa maksan kautta. Kobisistaatilla tehostetun elvitegraviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin potilailla, joilla ei ollut HIV‑1‑infektiota, mutta joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh‑luokka B). Elvitegraviirin tai kobisistaasin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja sellaisten tutkittavien välillä, joiden maksa toimi normaalisti. Vaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-luokka C) vaikutusta elvitegraviirin tai kobisistaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Emtrisitabiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Emtrisitabiini ei kuitenkaan metaboloidu merkittävästi maksan entsyymien välityksellä, joten maksan vajaatoiminnan vaikutuksen pitäisi olla vähäinen.

Lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei havaittu tenofoviirialafenamidin tai sen metaboliitin tenofoviirin farmakokinetiikassa kliinisesti merkityksellisiä muutoksia. Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, tenofoviirialafenamidin ja tenofoviirin kokonaispitoisuudet plasmassa ovat pienempiä kuin tutkittavilla, joilla maksa toimii normaalisti. Kun mitatut arvot korjataan proteiineihin sitoutumisen suhteen, tenofoviirialafenamidin sitoutumattomat (vapaat) pitoisuudet plasmassa ovat samansuuruisia potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joiden maksa toimii normaalisti.

Samanaikainen hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C ‑infektio
Emtrisitabiinin ja tenofoviirialafenamidin farmakokinetiikkaa ei ole täysin selvitetty potilailla, joilla on samanaikaisesti hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C -virus. Populaatiofarmakokineettisestä analyysistä saadut niukat tiedot (n = 24) osoittivat, että samanaikaisella hepatiitti B- ja/tai hepatiitti C ‑infektiolla ei ole kliinisesti merkityksellistä vaikutusta altistukseen tehostetulle elvitegraviirille.

Raskaus ja synnytyksen jälkeinen aika
Prospektiivisen tutkimuksen (IMPAACT P1026s) raportoidut tulokset osoittivat, että kobisistaattia ja elvitegraviiria sisältävien hoitojen käyttö raskauden aikana johti pienentyneisiin elvitegraviiri- ja kobisistaattialtistuksiin (taulukko 8).

Taulukko 8: Elvitegraviirin ja kobisistaatin farmakokineettisten parametrien muutokset IMPAACT P1026s -tutkimuksessa naisilla, jotka saivat kobisistaattia ja elvitegraviiria sisältävää hoitoa toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana, verrattuna synnytyksen jälkeisiin parittaisiin tietoihin

2T = toinen raskauskolmannes; 3T = kolmas raskauskolmannes; PP = synnytyksen jälkeen
^a parittaiset vertailut
^b p < 0,10 verrattuna synnytyksen jälkeisiin tietoihin

Elvitegraviiri oli negatiivinen bakteereilla in vitro tehdyssä mutageenisuustestissä (Amesin testi) ja negatiivinen rotalla in vivo tehdyssä mikrotumatestissä enintään 2 000 mg/kg:n annoksilla. In vitro tehdyssä kromosomipoikkeavuustestissä elvitegraviiri oli negatiivinen metabolisen aktivaation yhteydessä; yksiselitteinen vaste kuitenkin havaittiin ilman aktivaatiota.

Kobisistaatti ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä. Kaneilla tehtyjen ex vivo ‑tutkimusten ja koirilla tehtyjen in vivo ‑tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että kobisistaatilla on vähäinen kyky QT-ajan pidentämiseen ja että se voi hieman pidentää PR-väliä ja heikentää vasemman kammion toimintaa pitoisuuksina, jotka ovat vähintään 11-kertaisia ihmisen saamaan altistukseen nähden käytettäessä suositeltua 150 mg:n vuorokausiannosta. 35 terveellä tutkittavalla tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa lähtötilanteessa otettiin sydämestä kaikukuva, ja kun tutkittavat olivat saaneet 150 mg kobisistaattia kerran vuorokaudessa vähintään 15 päivän ajan, vasemman kammion toiminnassa ei todettu kliinisesti merkittäviä muutoksia.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä kobisistaatin lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Rotilla havaittiin kuitenkin lisääntynyttä implantaation jälkeistä sikiökuolleisuutta ja sikiön painon vähenemistä, joka liittyi emojen painon merkittävään laskuun annoksella 125 mg/kg/vrk.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta, karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien, emtrisitabiinilla tehtyjen konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Elvitegraviiri, kobisistaatti ja emtrisitabiini ovat kaikki osoittaneet lievää karsinogeenisuutta hiirillä ja rotilla.

Rotilla ja koirilla tehdyissä ei-kliinisissä tenofoviirialafenamiditutkimuksissa ilmeni, että luusto ja munuaiset ovat toksisuuden ensisijaiset kohde-elimet. Luustotoksisuus on havaittu pienentyneenä luun mineraalitiheytenä rotilla ja koirilla tenofoviirialtistuksilla, jotka olivat vähintään neljä kertaa suurempia kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset. Koirien silmissä havaittiin hyvin vähäinen histiosyytti-infiltraatio tenofoviirialafenamidialtistuksen ollessa noin 4 kertaa suurempi ja tenofoviirialtistuksen ollessa noin 17 kertaa suurempi kuin Genvoya-valmisteen annon jälkeen odotetut altistukset.

Tenofoviirialafenamidi ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen tavanomaisissa genotoksisuusmäärityksissä.

Koska tenofoviirialtistus on rotilla ja hiirillä tenofoviirialafenamidin annon jälkeen pienempi tenofoviiridisoproksiiliin verrattuna, karsinogeenisuustutkimukset ja rotan peri-postnataalinen tutkimus tehtiin vain tenofoviiridisoproksiililla. Karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Rotilla ja kaneilla tehdyissä lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei ilmennyt mitään vaikutuksia paritteluun, hedelmällisyyteen, tiineyteen tai sikiöön liittyviin tekijöihin. Tenofoviiridisoproksiili kuitenkin vähensi poikasten elinkykyisyysindeksiä ja painoa peri-postnataalisessa toksisuustutkimuksessa emolle toksisilla annoksilla.

Tabletin ydin: laktoosi (monohydraattina), mikrokiteinen selluloosa (E460), kroskarmelloosinatrium, hydroksipropyyliselluloosa (E463), piidioksidi (E551), natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste: polyvinyylialkoholi (E1203), titaanidioksidi (E171), polyetyleeniglykoli (E1521), talkki (E553b), keltainen rautaoksidi (E172), indigokarmiinialumiinilakka (E132)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Säilytä alkuperäispakkauksessa, herkkä kosteudelle. Pidä purkki tiiviisti suljettuna.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

GENVOYA tabletti, kalvopäällysteinen
150/150/200/10 mg 30 kpl (1457,85 €)

PF-selosteen tieto

Suurtiheyksisestä polyeteenistä (HDPE) valmistettu purkki, jossa on polypropeenista valmistettu lapsiturvallinen kierrekorkki, joka on tiivistetty induktioaktivoidulla alumiinikalvotiivisteellä. Purkissa on 30 kalvopäällysteistä tablettia. Kukin purkki sisältää silikageelikuivausainetta ja polyesteripehmusteen.

Saatavilla on seuraavat pakkauskoot: ulkopakkaus, jossa on yksi purkki, joka sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaus, jossa on 90 kalvopäällysteistä tablettia (3 purkkia, joissa kussakin 30 tablettia).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vihreä, kapselinmuotoinen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 19 mm x 8,5 mm, tabletin toisella puolella merkintä ”GSI” ja tabletin toisella puolella merkintä ”510”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

GENVOYA tabletti, kalvopäällysteinen
150/150/200/10 mg 30 kpl

• Ei korvausta.

J05AR18

03.10.2022