Vertaa PF-selostetta

COTELLIC tabletti, kalvopäällysteinen 20 mg

Huomioitavaa

▼ Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää kobimetinibihemifumaraattia määrän, joka vastaa 20 mg:aa kobimetinibiä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 36 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Cotellic on tarkoitettu käytettäväksi yhdistelmänä vemurafenibin kanssa leikkaukseen soveltumattoman tai etäpesäkkeisen melanooman hoitoon aikuisille potilaille, joiden kasvaimessa on BRAF V600 ‑mutaatio (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Ehto

Hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön.

Annostus ja antotapa

Syöpälääkkeiden käyttöön perehtyneen lääkärin on aloitettava hoito Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmällä ja valvottava sen toteutumista.

Ennen hoidon aloittamista potilaan melanoomakasvaimen BRAF V600 ‑mutaatiostatus on varmistettava validoidulla testillä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Annostus

Suositeltu Cotellic-annos on 60 mg (kolme 20 mg:n tablettia) kerran päivässä.

Cotellic-tabletteja otetaan 28 päivän sykleinä. Yksi annos koostuu kolmesta 20 mg:n tabletista (60 mg). Annoksia otetaan kerran päivässä 21 peräkkäisenä päivänä (hoitojakso: päivät 1–21), minkä jälkeen pidetään 7 päivän hoitotauko (hoitotauko: päivät 22–28). Seuraava Cotellic-hoitosykli pitää aloittaa aina 7 päivän hoitotauon päättymisen jälkeen.

Ks. vemurafenibin annostus senvalmisteyhteenvedosta.

Hoidon kesto

Cotellic-hoitoa pitää jatkaa niin kauan kuin potilas hyötyy siitä tai kunnes ilmaantuu kestämättömiä haittavaikutuksia (ks. taulukko 1 jäljempänä).

Annoksen unohtuminen

Jos annos unohtuu, se voidaan ottaa viimeistään 12 tuntia ennen seuraavaa annosta, jotta tablettien ottamista kerran päivässä voidaan jatkaa.

Oksentelu

Jos potilas oksentaa Cotellic-tabletin ottamisen jälkeen, hän ei saa sinä päivänä ottaa uutta annosta, vaan hoitoa jatketaan seuraavana päivänä lääkärin antaman ohjeen mukaisesti.

Yleiset annosmuutokset

Päätöksen joko toisen tai kummankin lääkkeen annoksen pienentämisestä pitää perustua lääkkeen määränneen lääkärin tekemään potilaskohtaiseen arvioon hoidon turvallisuudesta ja siedettävyydestä. Cotellic-hoidon annostuksen muutokset voidaan tehdä riippumatta vemurafenibin annostuksen muutoksista.

Jos annoksia jää toksisuuden vuoksi ottamatta, näitä annoksia ei saa korvata. Kun annosta on pienennetty, sitä ei saa enää myöhemmin suurentaa.

Yleiset ohjeet Cotellic-hoidon annostuksen muutoksiin on taulukossa 1.

Taulukko 1. Suositukset Cotellic-hoidon annostuksen muutoksiin

Vaikeusaste (CTC-AE)*

Suositeltu Cotellic-annos

1. tai 2. aste (siedettävä)

Annosta ei pienennetä. Cotellic-hoitoa jatketaan annoksina 60 mg kerran päivässä (3 tablettia)

2. aste (sietämätön) tai 3./4. aste

 

1. esiintymiskerta

Keskeytä hoito, kunnes oireet lieventyvät tasolle ≤ 1, jatka hoitoa annoksina 40 mg kerran päivässä (2 tablettia)

2. esiintymiskerta

Keskeytä hoito, kunnes oireet lieventyvät tasolle ≤ 1, jatka hoitoa annoksina 20 mg kerran päivässä (1 tabletti)

3. esiintymiskerta

Harkitse hoidon lopettamista pysyvästi

*Kliinisten haittatapahtumien vaikeusaste on määritetty CTC-AE-kriteerien version 4 mukaan (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0)

Ohjeet annostuksen muutoksiin verenvuotojen yhteydessä

4. asteen tapahtumat tai aivoverenvuoto: Cotellic-hoito pitää keskeyttää. Jos verenvuototapahtuma liittyy Cotellic-hoitoon, Cotellic-hoito pitää lopettaa pysyvästi.

3. asteen tapahtumat: Cotellic-hoito pitää keskeyttää tutkimuksen ajaksi, jotta vältetään sen mahdollinen osuus tapahtumaan. Cotellic-hoidon annostusmuutosten tehosta verenvuototapahtumiin ei ole tietoja. Cotellic-hoidon jatkamista on arvioitava kliinisesti. Kun Cotellic-hoito keskeytetään, vemurafenibin käyttöä voidaan jatkaa, jos se on kliinisesti aiheellista.

Ohjeet annostuksen muutoksiin sydämen vasemman kammion toimintahäiriön yhteydessä

Cotellic-hoidon lopettamista pysyvästi pitää harkita, jos sydänoireet liittyvät Cotellic-hoitoon eivätkä lievene hoidon tilapäisen keskeyttämisen jälkeen.

Taulukko 2. Cotellic-hoidon suositellut annostuksen muutokset, jos potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pienenee lähtötilanteesta

Potilas

LVEF-arvo

Cotellic-hoidon suositeltu annostuksen muutos

LVEF-arvo hoitotauon jälkeen

Cotellic-hoidon suositeltu vuorokausiannos

Oireeton

≥ 50 %

(tai 40−49 % ja < 10 %:n absoluut-tinen pienene-minen lähtö-tilanteesta)

Jatka hoitoa aiemmalla annostuksella

Ei sovellu.

Ei sovellu.

< 40 %

(tai 40−49 % ja ≥ 10 %:n absoluut-tinen pienene-minen lähtö-tilanteesta)

Keskeytä hoito 2 viikoksi

< 10 %:n absoluuttinen pieneneminen lähtötilanteesta

1. esiintymiskerta: 40 mg

2. esiintymiskerta: 20 mg

3. esiintymiskerta:

lopeta hoito pysyvästi

< 40 %

(tai ≥ 10 %:n absoluuttinen pieneneminen lähtötilanteesta)

Lopeta hoito pysyvästi

Oireinen

Ei sovellu.

Keskeytä hoito 4 viikoksi

Oireeton ja < 10 %:n absoluuttinen pieneneminen lähtötilanteesta

1. esiintymiskerta: 40 mg

2. esiintymiskerta: 20 mg

3. esiintymiskerta:

lopeta hoito pysyvästi

Oireeton ja < 40 %

(tai ≥ 10 % absoluuttinen pieneneminen lähtötilanteesta)

Lopeta hoito pysyvästi

Oireinen LVEF-arvosta riippumatta

Lopeta hoito pysyvästi

Vemurafenibihoitoa voidaan jatkaa Cotellic-hoidon muuttamisen jälkeen, jos se on kliinisesti aiheellista.

Ohjeet annostuksen muutoksiin rabdomyolyysin ja kreatiinifosfokinaasipitoisuuden (CK) suurenemisen yhteydessä

Rabdomyolyysi tai oireinen kreatiinifosfokinaasipitoisuuden (CK) suureneminen:

Cotellic-hoito pitää keskeyttää. Jos rabdomyolyysi ei parane tai oireinen CK-pitoisuuden suureneminen ei korjaudu neljän viikon kuluessa, Cotellic-hoito pitää lopettaa pysyvästi. Jos vaikeusaste vähenee neljän viikon kuluessa vähintään yhden asteen, Cotellic-hoitoa voidaan jatkaa 20 mg pienemmällä annoksella, jos se on kliinisesti aiheellista. Potilasta pitää seurata tarkoin. Kun Cotellic-hoitoa muutetaan, vemurafenibihoitoa voidaan jatkaa.

Oireeton kreatiinifosfokinaasipitoisuuden (CK) suureneminen:

4. aste: Cotellic-hoito pitää keskeyttää. Jos CK-pitoisuuden suureneminen ei korjaudu neljän viikon kuluessa hoidon keskeyttämisestä ≤ 3. asteeseen, Cotellic-hoito pitää lopettaa pysyvästi. Jos CK-pitoisuus korjautuu neljän viikon kuluessa ≤ 3. asteeseen, Cotellic-hoitoa voidaan jatkaa 20 mg pienemmällä annoksella, jos se on kliinisesti aiheellista, ja potilasta pitää seurata tarkoin. Kun Cotellic-hoitoa muutetaan, vemurafenibihoitoa voidaan jatkaa.

≤ 3. aste: Kun rabdomyolyysi on suljettu pois, Cotellic-annosta ei tarvitse muuttaa.

Ohjeet Cotellic-hoidon annostuksen muutoksiin yhdistelmäkäytössä vemurafenibin kanssa

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten 1. ja 2. asteen poikkeavuuksien yhteydessä Cotellic- ja vemurafenibihoitoa pitää jatkaa lääkärin määräämällä annoksella.

3. aste: Cotellic-hoitoa pitää jatkaa lääkärin määräämällä annoksella. Vemurafenibiannosta voidaan pienentää kliinisen tarpeen mukaisesti. Ks. vemurafenibin valmisteyhteenveto.

4. aste:
Cotellic- ja vemurafenibihoito pitää keskeyttää. Jos maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuudet lievenevät 4 viikon kuluessa tasolle ≤ 1, Cotellic-hoitoa pitää jatkaa 20 mg pienemmällä annoksella ja vemurafenibihoitoa kliinisesti sopivalla annoksella sen valmisteyhteenvedon mukaisesti.

Cotellic- ja vemurafenibihoito pitää lopettaa, jos maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuudet eivät lievene 4 viikon kuluessa tasolle ≤ 1 tai jos maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten 4. asteen poikkeavuudet uusiutuvat sen jälkeen, kun ne ovat aluksi lieventyneet.

Valoyliherkkyys

≤ 2. asteen (siedettävä) valoyliherkkyys on hoidettava tukihoidolla.

2. asteen (sietämätön) tai ≥ 3. asteen valoyliherkkyys: Cotellic- ja vemurafenibihoito pitää keskeyttää, kunnes oireet lievenevät tasolle ≤ 1. Hoitoa voidaan jatkaa Cotellic-annosta muuttamatta. Vemurafenibiannosta pitää pienentää kliinisen tarpeen mukaisesti, ks. lisätietoja vemurafenibin valmisteyhteenvedosta.

Ihottuma

Cotellic- tai vemurafenibihoidon yhteydessä voi esiintyä ihottumaa. Cotellic- ja/tai vemurafenibihoito voidaan joko keskeyttää tilapäisesti ja/tai annosta pienentää kliinisen tarpeen mukaisesti. Lisäksi:

≤ 2. asteen (siedettävä) ihottuma pitää hoitaa tukihoidolla. Cotellic-hoitoa voidaan jatkaa annosta muuttamatta.

2. asteen (sietämätön) tai ≥ 3. asteen aknetyyppinen ihottuma: Taulukossa 1 annettuja yleisiä suosituksia Cotellic-hoidon annostuksen muutoksista pitää noudattaa. Vemurafenibihoitoa voidaan jatkaa Cotellic-hoidon muuttamisen jälkeen (jos se on kliinisesti aiheellista).

2. asteen (sietämätön) tai ≥ 3. asteen makulopapulaarinen tai muu kuin aknetyyppinen ihottuma: Cotellic-hoitoa voidaan jatkaa ilman annostuksen muutoksia, jos se on kliinisesti aiheellista. Vemurafenibihoito pitää joko keskeyttää tilapäisesti ja/tai annosta pienentää, ks. lisätietoja vemurafenibin valmisteyhteenvedosta.

QT-ajan piteneminen

Jos QTc-aika on hoidon aikana yli 500 millisekuntia, ks. vemurafenibin annosmuutokset vemurafenibin valmisteyhteenvedosta (kohta Annostus ja antotapa). Cotellic-annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään yhdistelmänä vemurafenibin kanssa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Annosmuutokset eivät ole tarpeen ≥ 65-vuotiaita potilaita hoidettaessa.

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosmuutoksia ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Cotellic-hoidosta on hyvin vähän tietoa eikä vaikutusta voida siksi sulkea pois. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Cotellic-hoidossa pitää olla varovainen.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosmuutoksia ei suositella. Sitoutumattoman kobimetinibin pitoisuudet plasmassa saattavat olla vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla suuremmat kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali (ks. kohta Farmakokinetiikka). Cotellic-hoidon yhteydessä voi esiintyä maksan laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joten minkä tahansa vaikeusasteen maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa pitää olla varovainen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Muut kuin valkoihoiset potilaat

Cotellic-hoidon turvallisuutta ja tehoa muiden kuin valkoihoisten potilaiden hoidossa ei ole varmistettu.

Pediatriset potilaat

Cotellic-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lasten ja alle 18 vuoden ikäisten nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Cotellic otetaan suun kautta.Tabletit niellään kokonaisina veden kanssa. Tabletit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Ennen kuin potilas aloittaa Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmän käytön, potilaan kasvaimen BRAF V600 ‑mutaatiopositiivisuusstatus pitää varmistaa validoidulla testillä.

Cotellic yhdistelmänä vemurafenibin kanssa potilaille, joiden sairaus on edennyt BRAF:n estäjähoidon aikana

Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää käyttävistä potilaista, joiden sairaus on edennyt aiemman BRAF:n estäjähoidon aikana, on vähän tietoa. Nämä tiedot osoittavat, että yhdistelmähoidon teho on tässä potilasryhmässä heikompi (ks. kohta Farmakodynamiikka). Sen vuoksi potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet BRAF:n estäjähoitoa, pitää harkita muita hoitovaihtoehtoja ennen kuin heitä hoidetaan tällä lääkeyhdistelmällä. Hoitojen antamista peräkkäin sen jälkeen, kun sairaus on edennyt BRAF:n estäjähoidon aikana, ei ole tutkittu.

Cotellic yhdistelmänä vemurafenibin kanssa potilaille, joilla on etäpesäkkeitä aivoissa

Cotellicin ja vemurafenibin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on BRAF V600 ‑mutaatiopositiivinen melanooma ja sen etäpesäkkeitä aivoissa. Kobimetibinin kallonsisäistä vaikutusta ei tällä hetkellä tiedetä (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Verenvuodot

Verenvuotoja, myös vakavia verenvuotoja, voi esiintyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos potilaalla on verenvuotojen lisäriskitekijöitä, kuten etäpesäkkeitä aivoissa, ja/tai potilas käyttää samanaikaisesti verenvuotoriskiä lisääviä lääkkeitä (verihiutaleiden aggregaation estäjiä tai antikoagulantteja), hoidossa on oltava varovainen. Verenvuotojen hoito, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Nesteinen verkkokalvosairaus

MEK:n estäjillä, kuten Cotellic-valmisteella, hoitoa saaneilla potilailla on havaittu nesteistä verkkokalvosairautta (nesteen kertymistä verkkokalvon kerroksiin) (ks. kohta Haittavaikutukset). Suurin osa tapahtumista raportoitiin korioretinopatiana tai verkkokalvon irtaumana.

Ajan mediaani nesteisen verkkokalvosairauden ensimmäiseen esiintymiskertaan oli 1 kuukausi (vaihteluväli 0–9 kuukautta). Useimmat kliinisissä tutkimuksissa havaitut tapahtumat hävisivät tai lievenivät oireettomiksi 1. asteeseen, kun lääkkeen käyttö keskeytettiin tai annosta pienennettiin.

Potilaalta pitää tutkia jokaisen käynnin yhteydessä uusien näköhäiriöiden tai aiempien näköhäiriöiden pahenemisen oireet. Jos uuden näköhäiriön tai aiemman näköhäiriön pahenemisen oireita todetaan, suositellaan silmälääkärin tekemää tutkimusta. Jos nesteinen verkkokalvosairaus todetaan, Cotellic-hoito pitää keskeyttää, kunnes näköoireet lievenevät ≤ 1. asteeseen. Nesteinen verkkokalvosairaus voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. taulukko 1 kohdassa Annostus ja antotapa).

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Cotellic-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä lähtötilanteesta (ks. kohta Haittavaikutukset). Ajan mediaani tapahtumien ensimmäiseen esiintymiskertaan oli 4 kuukautta (vaihteluväli 1–13 kuukautta).

Vasemman kammion ejektiofraktio pitää määrittää ennen hoidon aloittamista, jotta saadaan lähtötilanteen arvo, ja tämän jälkeen se on määritettävä ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen ja vähintään 3 kuukauden välein tai kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen lähtötilanteesta voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Kaikilta Cotellic-hoitoa aiempaa pienemmällä annoksella jatkavilta potilailta pitää määrittää sydämen vasemman kammion ejektiofraktio noin 2 viikon, 4 viikon, 10 viikon ja 16 viikon jälkeen, ja tämän jälkeen kliinisen tarpeen mukaan.

Potilaita, joiden sydämen vasemman kammion ejektiofraktio on lähtötilanteessa joko alle laitoskohtaisen normaaliarvon alarajan tai alle 50 %, ei ole tutkittu.

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuuksia voi esiintyä, kun Cotellic-valmistetta käytetään yhdistelmänä vemurafenibin kanssa sekä käytettäessä pelkästään vemurafenibia (ks. vemurafenibin valmisteyhteenveto).

Cotellic-hoitoa yhdistelmänä vemurafenibin kanssa saaneilla potilailla on havaittu maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuuksia, etenkin alaniiniaminotransferaasipitoisuuksien (ALAT), aspartaattiaminotransferaasipitoisuuksien (ASAT) ja alkalisen fosfataasin (AFOS) pitoisuuksien suurenemista (ks. kohta Haittavaikutukset).

Maksa-arvojen poikkeavuuksia pitää seurata maksan toimintaa mittaavilla laboratoriokokeilla ennen yhdistelmähoidon aloittamista ja hoidon aikana kuukausittain tai tiheämmin, kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten 3. asteen poikkeavuudet pitää hoitaa keskeyttämällä vemurafenibihoito tai pienentämällä sen annosta. Hoida maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten 4. asteen poikkeavuudet keskeyttämällä sekä Cotellic- että vemurafenibihoito, pienentämällä niiden annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Rabdomyolyysi ja kreatiinifosfokinaasipitoisuuden (CK) suureneminen

Cotellic-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu rabdomyolyysia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Jos rabdomyolyysi todetaan, Cotellic-hoito pitää keskeyttää, ja CK-pitoisuutta ja muita oireita pitää seurata, kunnes pitoisuus korjautuu ja oireet häviävät. Rabdomyolyysin vaikeusasteesta riippuen saattaa olla tarpeen pienentää annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla esiintyi myös 3. ja 4. asteen CK-pitoisuuden suurenemista, mukaan lukien oireetonta suurenemista yli lähtötilanteen (ks. kohta Haittavaikutukset). Ajan mediaani CK-pitoisuuden ensimmäiseen 3. tai 4. asteen suurenemiseen oli 16 vuorokautta (vaihteluväli: 11 vuorokaudesta 10 kuukauteen); ajan mediaani täydelliseen korjautumiseen oli 16 vuorokautta (vaihteluväli: 2 vuorokaudesta 15 kuukauteen).

Seerumin CK- ja kreatiniinipitoisuus pitää määrittää ennen hoidon aloittamista, jotta saadaan lähtötilanteen arvot. Hoidon aikana niitä seurataan kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Jos seerumin CK-pitoisuus on suurentunut, tarkistetaan rabdomyolyysin oireet ja löydökset tai muut syyt. Oireiden tai CK-pitoisuuden suurenemisen vaikeusasteesta riippuen saattaa olla tarpeen keskeyttää hoito, pienentää annosta tai lopettaa hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Ripuli

Cotellic-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ≥ 3. asteen ja vakavaa ripulia. Ripuli pitää hoitaa ripulilääkkeillä ja tukihoidolla. Jos tukihoidosta huolimatta ilmaantuu ≥ 3. asteen ripulia, Cotellic- ja vemurafenibihoito pitää keskeyttää, kunnes ripuli on lieventynyt ≤ 1. asteeseen. Jos ≥ 3. asteen ripuli uusiutuu, Cotellic- ja vemurafenibiannosta pitää pienentää (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laktoosi-intoleranssi

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, perinnöllinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, pitää kysyä neuvoa lääkäriltä ja selvittää, ovatko yksilölliset hyödyt hoidon riskejä suuremmat.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset: CYP3A:n estäjät

Voimakkaiden CYP3A:n estäjien käyttöä pitää välttää Cotellic-hoidon aikana. Kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaisessa käytössä Cotellic-tablettien kanssa pitää olla varovainen. Jos voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, potilaan hoidon turvallisuutta pitää seurata tarkoin ja annosta muuttaa, jos se on kliinisesti aiheellista (ks. taulukko 1 kohdassa Annostus ja antotapa)

QT-ajan piteneminen

Jos QTc-aika on hoidon aikana yli 500 millisekuntia, ks. vemurafenibin valmisteyhteenvedon kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutus kobimetinibiin

CYP3A:n estäjät

Kobimetinibi metaboloituu CYP3A:n välityksellä, ja kobimetinibin AUC suureni terveillä tutkittavilla voimakkaan CYP3A:n estäjän (itrakonatsoli) vaikutuksesta noin 7‑kertaiseksi. Potilailla yhteisvaikutukset saattavat olla heikompia.

Voimakkaat CYP3A:n estäjät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.): Vältä voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä kobimetinibihoidon aikana. Voimakkaita CYP3A:n estäjiä ovat mm. ritonaviiri, kobisistaatti, telapreviiri, lopinaviiri, itrakonatsoli, vorikonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, posakonatsoli, nefatsodoni ja greippimehu. Jos voimakkaiden CYP3A:n estäjien samanaikaista käyttöä ei voida välttää, potilaiden hoidon turvallisuutta pitää seurata tarkoin. Jos voimakkaita CYP3A:n estäjiä käytetään lyhyen aikaa (7 päivää tai vähemmän), harkitse kobimetinibihoidon keskeyttämistä estäjähoidon ajaksi.

Kohtalaiset CYP3A:n estäjät (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.): Kobimetinibin ja kohtalaisten CYP3A:n estäjien samanaikaisessa käytössä pitää olla varovainen. Kohtalaisia CYP3A:n estäjiä ovat mm. amiodaroni, erytromysiini, flukonatsoli, mikonatsoli, diltiatseemi, verapamiili, delavirdiini, amprenaviiri, fosamprenaviiri, imatinibi. Kun kobimetinibiä käytetään yhdessä kohtalaisen CYP3A:n estäjän kanssa, potilaan hoidon turvallisuutta pitää seurata tarkoin.

Heikot CYP3A:n estäjät: Kobimetinibiä voidaan käyttää yhdessä heikkojen CYP3A:n estäjien kanssa ilman annosmuutoksia.

CYP3A:n indusorit

Kobimetinibin samanaikaista käyttöä voimakkaan CYP3A:n indusorin kanssa ei tutkittu kliinisessä tutkimuksessa, mutta kobimetinibialtistuksen väheneminen on todennäköistä. Samanaikaista käyttöä kohtalaisten ja voimakkaiden CYP3A:n indusorien (esim. karbamatsepiinin, rifampisiinin, fenytoiinin ja mäkikuisman) kanssa pitää siksi välttää. Käyttöön pitää harkita vaihtoehtoisia lääkeaineita, joihin ei liity CYP3A:n induktiota tai liittyy vain minimaalista CYP3A:n induktiota. Jos kobimetinibiä käytetään yhdessä kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n indusorien kanssa, sen pitoisuudet todennäköisesti pienenevät ja potilaan hoidon teho saattaa vaarantua.

P-glykoproteiinin estäjät

Kobimetinibi on P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. P-gp:n estäjien, kuten siklosporiinin ja verapamiilin, samanaikainen käyttö saattaa suurentaa plasman kobimetinibipitoisuutta.

Kobimetinibin vaikutus muihin lääkevalmisteisiin

CYP3A:n ja CYP2D6:n substraatit

Syöpäpotilailla tehty kliininen lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus osoitti, että kobimetinibi ei muuttanut midatsolaamin (herkkä CYP3A:n substraatti) eikä dekstrometorfaanin (herkkä CYP2D6:n substraatti) pitoisuuksia plasmassa.

CYP1A2:n substraatit

Kobimetinibi saattaa olla CYP1A2:n indusori in vitro ja se saattaa siksi pienentää altistusta tämän entsyymin substraateille, esim. teofylliinille. Tämän löydöksen kliinisen merkityksen arvioimiseksi ei ole tehty kliinisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia.

Rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatit

Kobimetinibi on rintasyövän resistenssiproteiinin (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) kohtalainen estäjä in vitro. Tämän löydöksen arvioimiseksi ei ole tehty kliinisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia eikä suolistossa ilmentyvän rintasyövän resistenssiproteiinin kliinisesti oleellista estymistä voida sulkea pois.

Muut syöpälääkkeet

Vemurafenibi

Kobimetinibin ja vemurafenibin välisistä kliinisesti merkittävistä lääkeyhteisvaikutuksista ei ole näyttöä leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavilla potilailla eikä annosmuutoksia siksi suositella.

Kobimetinibin vaikutukset lääkkeiden kuljettajaproteiinijärjestelmiin

In vitro ‑tutkimukset osoittavat, että kobimetinibi ei ole lääkeaineita maksaan kuljettavien kuljettajaproteiinien OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 substraatti, mutta se estää näitä kuljettajaproteiineja heikosti. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei ole tutkittu.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, pitää neuvoa käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten kondomia tai muuta estemenetelmää (sekä spermisidiä, jos sitä on käytettävissä) Cotellic-hoidon aikana ja vähintään kolme kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Cotellic-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on osoitettu alkiokuolleisuutta sekä suurten verisuonten ja kallon epämuodostumia sikiöillä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Cotellic-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei käyttö ole selvästi välttämätöntä ja silloinkin vain, kun äidin hoitotarve ja sikiölle aiheutuva riski on arvioitu tarkoin.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kobimetinibi ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Cotellic-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Kobimetinibistä ei ole ihmistä koskevia tietoja. Eläimillä ei ole tehty hedelmällisyystutkimuksia, mutta haittavaikutuksia lisääntymiselimiin on havaittu (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Cotellic-valmisteella on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Joillakin kliinisten tutkimusten aikana kobimetinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu näköhäiriöitä (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset). Potilaita pitää kehottaa olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, jos heillä on näköhäiriöitä tai muita tällaiseen toimintakykyyn vaikuttavien haittavaikutuksia.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Tutkimuksessa GO28141 on tutkittu Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmäkäytön turvallisuutta on 247:llä pitkälle edennyttä BRAF V600 ‑mutaatiopositiivista melanoomaa sairastavalla potilaalla. Ajan mediaani ensimmäisen ≥ 3. asteen haittavaikutuksen ilmaantumiseen oli Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 0,6 kuukautta verrattuna 0,8 kuukauteen lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Tutkimuksessa NO25395 on tutkittu Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmäkäytön turvallisuutta myös 129:llä pitkälle edennyttä BRAF V600 ‑mutaatiopositiivista melanoomaa sairastavalla potilaalla. Tutkimuksen NO25395 turvallisuusprofiili oli yhdenmukainen tutkimuksessa GO28141 havaitun turvallisuusprofiilin kanssa.

Tutkimuksessa GO28141 Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä yleisimmin (> 20 %) havaittuja haittavaikutuksia olivat ripuli, ihottuma, pahoinvointi, kuume, valoyliherkkyysreaktiot, suurentunut alaniiniaminotransferaasipitoisuus, suurentunut aspartaattiaminotransferaasipitoisuus, suurentunut veren kreatiinifosfokinaasipitoisuus ja oksentelu. Lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä yleisimmin (> 20 %) havaittuja haittavaikutuksia olivat nivelsärky, alopesia ja hyperkeratoosi. Uupumuksen esiintyvyys oli kummassakin ryhmässä yhtä yleistä.

Ks. tarkat tiedot vemurafenibihoitoon liittyvistä haittavaikutuksista vemurafenibin valmisteyhteenvedosta.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutukset perustuvat vaiheen III satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta (GO28141) saatuihin tuloksiin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmäkäytön turvallisuutta ja tehoa verrattuna pelkän vemurafenibin käyttöön aiemmin hoitamattomilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivista leikkaukseen soveltumatonta alueellisesti edennyttä (levinneisyysaste IIIc) tai etäpesäkkeistä melanoomaa (levinneisyysaste IV) sairastavilla potilailla.

Haittavaikutusten yleisyydet perustuvat kobimetinibia ja vemurafenibia yhdistelmänä saaneiden potilaiden turvallisuusanalyysiin, jossa seuranta-ajan mediaani oli 11,2 kuukautta (tiedonkeräyksen katkaisukohta 19. syyskuuta 2014).

Melanoomapotilailla raportoidut haittavaikutukset luetellaan seuraavassa MedDRA-elinjärjestelmän, yleisyyden ja vaikeusasteen mukaan. Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavan esitystavan mukaisesti:
hyvin yleinen ≥ 1/10
yleinen ≥ 1/100 – < 1/10
melko harvinainen ≥ 1/1 000 – < 1/100
harvinainen ≥ 1/10 000 – < 1/1 000
hyvin harvinainen < 1/10 000

Taulukossa 3 luetellaan Cotellic-valmisteen käyttöön liittyviksi katsotut haittavaikutukset. Haittavaikutukset esitetään kussakin esiintymistiheysluokassa haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan laskevassa järjestyksessä, ja ne on raportoitu tutkimuksessa GO28141 esiintyneen toksisuuden arvioimiseksi NCI-CTCAE v 4.0 (common toxicity criteria) ‑luokituksen mukaisesti.

Taulukko 3. Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat tutkimuksessa GO28141^ Cotellic-hoitoa yhdistelmänä vemurafenibin kanssa

Elinjärjestelmäluokka

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit)

 

Tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä**, keratoakantooma**

 

Veri ja imukudos

Anemia

  

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Dehydraatio, hypofosfatemia, hyponatremia, hyperglykemia

 

Silmät

Nesteinen verkkokalvosairausa, näön sumeneminen

Näön heikkeneminen

 

Verisuonisto

Korkea verenpaine, verenvuoto*

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Pneumoniitti

 

Ruoansulatuselimistö

Ripuli, pahoinvointi, oksentelu

  

Iho ja ihonalainen kudos

Valoyliherkkyysb, ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, aknetyyppinen dermatiitti, hyperkeratoosi**

  
Luusto, lihakset ja sidekudos  Rabdomyolyysi***

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume, vilunväristykset

  

Tutkimukset

CK-arvon nousu, ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu, GGT-arvon nousu, alkalisen fosfataasiarvon nousu

Pienentynyt ejektiofraktio, suurentunut veren bilirubiinipitoisuus

 

^ Tiedonkeräyksen katkaisukohta 19. syyskuuta 2014
* Ks. kohdasta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus otsikon Verenvuodot alta
** Ks. kohdasta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus otsikon Ihon okasolusyöpä, keratoakantooma ja hyperkeratoosi alta
*** Ks. kohdasta Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus otsikon Rabdomyolyysi alta.
a Sisältää nesteiseen verkkokalvosairauteen viittaavan korioretinopatian ja verkkokalvon irtauman (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
b Yhdistetty luku sisältää valoyliherkkyysreaktioita, auringonpolttamia, aurinkoihottumaa, aurinkoelastoosia koskevat raportit.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Verenvuodot

Verenvuotoa on raportoitu yleisemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä kuin lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (kaikki verenvuototyypit ja vaikeusasteet: 13 % vs. 7 %). Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ajan mediaani ensimmäiseen verenvuotoon oli 6,1 kuukautta.

Useimpien haittavaikutusten vaikeusaste oli 1 tai 2 eivätkä ne olleet vakavia. Useimmat tapahtumat korjautuivat Cotellic-annosta muuttamatta. Valmisteen markkinoille tulon jälkeen raportoitiin vakavia verenvuotoja (mukaan lukien kallonsisäisiä ja maha-suolikanavan verenvuotoja). Verihiutaleiden aggregaation estäjien tai antikoagulanttien samanaikainen käyttö saattaa lisätä verenvuotoriskiä. Jos verenvuotoja ilmenee, ne hoidetaan kliinisen tarpeen mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Rabdomyolyysi

Valmisteen markkinoille tulon jälkeen on raportoitu rabdomyolyysiä. Rabdomyolyysin oireet ja löydökset edellyttävät asianmukaisia kliinisiä tutkimuksia ja aiheellista hoitoa. Lisäksi haittavaikutuksen vaikeusasteen mukaan Cotellic-annosta on muutettava tai hoito lopetettava (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Valoyliherkkyys

Valoyliherkkyyttä on havaittu yleisemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (47 % vs. 35 %). Useimpien haittavaikutusten vaikeusaste oli 1 tai 2. Vaikeusasteen ≥ 3 tapahtumia esiintyi 4 %:lla Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneista potilaista verrattuna 0 %:iin lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneista potilaista.

Ajassa vaikeusasteen ≥ 3 tapahtumien ilmaantumiseen ei ollut selkeää yhtäläisyyttä. Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä esiintyneitä vaikeusasteen ≥ 3 valoyliherkkyysreaktioita hoidettiin pääasiassa paikallisesti käytettävillä lääkevalmisteilla sekä keskeyttämällä sekä kobimetinibi- että vemurafenibihoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pelkän Cotellic-hoidon yhteydessä ei havaittu viitteitä valoyliherkkyydestä.

Ihon okasolusyöpä, keratoakantooma ja hyperkeratoosi

Ihon okasolusyöpää on raportoitu harvemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (kaikki vaikeusasteet: 3 % vs. 13 %). Keratoakantoomaa on raportoitu harvemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (kaikki vaikeusasteet: 2 % vs. 9 %). Hyperkeratoosia on raportoitu harvemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (kaikki vaikeusasteet: 11 % vs. 30 %).

Nesteinen verkkokalvosairaus

Cotellic-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu nesteistä verkkokalvosairautta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Jos potilaalla raportoidaan uudenlaisia näköhäiriöitä tai aiempien näköhäiriöiden pahenemista, silmälääkärin tekemää tutkimusta suositellaan. Nesteinen verkkokalvosairaus voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. taulukko 1 kohdassa Annostus ja antotapa).

Sydämen vasemman kammion toimintahäiriö

Cotellic-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu vasemman kammion ejektiofraktion pienenemistä lähtötilanteesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vasemman kammion ejektiofraktio pitää määrittää ennen hoidon aloittamista, jotta saadaan lähtötilanteen arvo, minkä jälkeen se on määritettävä ensimmäisen hoitokuukauden jälkeen ja vähintään 3 kuukauden välein tai kliinisen tarpeen mukaan, kunnes hoito lopetetaan. Sydämen vasemman kammion ejektiofraktion pieneneminen lähtötilanteesta voidaan hoitaa keskeyttämällä hoito, pienentämällä annosta tai lopettamalla hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Laboratoriokoetulosten poikkeavuudet

Maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten poikkeavuudet
Cotellic-hoitoa yhdistelmänä vemurafenibin kanssa saaneilla potilailla on havaittu maksan toimintaa mittaavien laboratoriokoetulosten, etenkin alaniiniaminotransferaasipitoisuuksien (ALAT), aspartaattiaminotransferaasipitoisuuksien (ASAT) ja alkalisen fosfataasin (AFOS) pitoisuuksien, poikkeavuuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Maksan toimintaa mittaavia laboratoriokoetuloksia pitää seurata ennen yhdistelmähoidon aloittamista ja hoidon aikana kuukausittain tai tiheämmin, jos se on kliinisesti aiheellista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Veren kreatiinifosfokinaasipitoisuuden suureneminen
Veren CK-pitoisuuksien oireetonta suurenemista havaittiin tutkimuksessa GO28141 yleisemmin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (ks. kohta Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tutkimuksen kummassakin hoitoryhmässä havaittiin yksi rabdomyolyysitapaus, joihin liittyi samanaikaisesti suurentunut veren CK-arvo.

Taulukossa 4 esitetään maksan toimintaa mittaavissa laboratoriokoetuloksissa havaittujen poikkeavuuksien ja kohonneiden kreatiinifosfokinaasipitoisuuksien kaikkien vaikeusasteiden ja vaikeusasteiden 3–4 esiintyvyys.

Taulukko 4. Vaiheen III tutkimuksessa GO28141 todetut maksan toimintaa mittaavat ja muut laboratoriokokeet

Raportoitujen laboratoriotulosten muutokset

Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmä

(n = 247)

(%)

Lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmä

(n = 246)

(%)

 

Kaikki vaikeusasteet

Vaikeusasteet 34

Kaikki vaikeusasteet

Vaikeusasteet 34

Maksantoimintakoe

Suurentunut AFOS-arvo

69

7

55

3

Suurentunut ALAT-arvo

67

11

54

5

Suurentunut ASAT-arvo

71

7

43

2

Suurentunut GGT-arvo

62

20

59

17

Suurentunut veren bilirubiinipitoisuus

33

2

43

1

Muiden laboratoriokoetulosten poikkeavuudet

Suurentunut veren CK-pitoisuus

70

12

14

< 1

Erityiset potilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Vaiheen III tutkimuksessa, jossa leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa sairastaville potilaille (n = 247) annettiin Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää, 183 potilasta (74 %) oli iältään < 65-vuotiaita, 44 potilasta (18 %) oli iältään 65–74-vuotiaita, 16 potilasta (6 %) oli 75–84-vuotiaita ja 4 potilasta (2 %) oli iältään ≥ 85-vuotiaita. Niiden potilaiden osuus, joilla esiintyi haittavaikutuksia, oli samankaltainen < 65-vuotiaiden ja ≥ 65-vuotiaiden potilaiden ryhmässä. Vakavat haittavaikutukset, samoin kuin kobimetinibihoidon lopettamiseen johtaneet haittavaikutukset, olivat iältään ≥ 65-vuotiailla potilailla todennäköisempiä kuin < 65-vuotiailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla ei ole tehty farmakokineettisiä tutkimuksia. Lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annostusta ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella suositella muuttamaan. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Cotellic-hoidosta on hyvin vähän tietoa. Cotellic-hoidossa pitää olla varovainen, jos potilas sairastaa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosmuutoksia ei suositella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannoksesta ei ole kokemusta ihmisellä tehdyistä kliinisistä tutkimuksista. Yliannostusta epäiltäessä kobimetinibihoito on lopetettava ja aloitettava elintoimintoja tukeva hoito. Kobimetinibin yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, ATC-koodi: L01XE38

Vaikutusmekanismi

Kobimetinibi on suun kautta otettava reversiibeli, selektiivinen, allosteerinen estäjä, jonkavaikutus kohdistuu mitogeenin aktivoiman solunulkoisen signaalin säätelykinaaseihin 1 ja 2 (MEK1 ja MEK2) ja joka siten salpaa mitogeenin vaikutuksesta aktivoituvien proteiinikinaasien (MAPK) reitin, jolloin solunulkoisen säätelyn alaisten proteiinikinaasien ERK1 ja ERK2 fosforylaatio estyy. Kobimetinibi estää näin MEK1/2-signalointikohdan ja salpaa siten MAPK-reitin indusoiman solujen jakautumisen.
Prekliinisissä malleissa todettiin, että kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmä vaikuttaa samanaikaisesti melanoomasolujen mutatoituneisiinBRAF V600 ‑proteiineihinja MEK-proteiineihin.Näiden kahden valmisteen yhdistelmä estää siten MEK1/2-kinaasien välittämää MAPK-reitin reaktivaatiota, jolloinsolunsisäinensignaalinvälitys estyy tehokkaammin ja kasvainsolujen jakautuminen vähenee.

Kliininen teho ja turvallisuus

Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmän turvallisuudesta ja tehosta potilaille, joilla on etäpesäke keskushermostossa tai joiden maligni melanooma on muualla kuin ihossa, ei ole tietoja.

Tutkimus GO28141 (coBRIM)

Tutkimus GO28141 on vaiheen III satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa oli tarkoitus selvittää Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmäkäytön turvallisuutta ja tehoa verrattuna vemurafenibin ja lumelääkkeen käyttöön aiemmin hoitamattomilla BRAF V600 ‑mutaatiopositiivista leikkaukseen soveltumatonta alueellisesti edennyttä (levinneisyysaste IIIc) tai etäpesäkkeistä melanoomaa (levinneisyysaste IV) sairastavilla potilailla.

Tutkimukseen GO28141 otettiin mukaan vain potilaita, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 0 tai 1. Tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joiden ECOG-toimintakykyluokka oli 2 tai suurempi.

Kun BRAF V600 ‑mutaatio oli varmistettu cobas® 4800 BRAF V600 ‑mutaatiotestillä, 495 aiemmin hoitamatonta leikkaukseen soveltumatonta alueellisesti edennyttä tai etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan joko:

  • lumelääkettä kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivinä 1–21 ja 960 mg vemurafenibiä kaksi kertaa vuorokaudessa päivinä 1–28 tai
  • 60 mg Cotellic-valmistetta kerran vuorokaudessa kunkin 28 vuorokauden pituisen hoitosyklin päivinä 1–21 ja 960 mg vemurafenibiä kaksi kertaa vuorokaudessa päivinä 1–28.

Ensisijainen päätetapahtuma oli tutkijan (INV) arvioima etenemisvapaa elossaoloaika (progression-free survival, PFS). Toissijaisia tehon päätetapahtumia olivat kokonaiselossa oloaika (overall survival, OS), objektiivinen vasteluku, tutkijan arvioima hoitovasteen kestoaika (duration of response, DoR) ja riippumattomaan arvioon (independent review facility, IRF) perustuva etenemisvapaa elossaoloaika.

Lähtötilanteen keskeisiä ominaisuuksia olivat: 58 % potilaista oli miehiä, iän mediaani oli 55 vuotta (vaihteluväli 23–88 vuotta), 60 %:lla oli levinneisyysasteen M1c etäpesäkkeinen melanooma, ja niiden potilaiden osuus, joilla oli kohonnut laktaattidehydrogenaasipitoisuus (LDH), oli 46,3 % kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä ja 43,0 % lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä.

Tutkimuksessa GO28141 oli mukana 89 (18,1 %) iältään 65–74-vuotiasta potilasta, 38 (7,7 %) iältään 75–84-vuotiasta potilasta ja 5 (1,0 %) iältään 85-vuotiasta ja vanhempaa potilasta.

Tehoa kuvaavien tulosten tiivistelmä on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5. Tutkimuksen GO28141 (coBRIM) tehon tulokset

 

Cotellic + vemurafenibi

N = 247

Lumelääke + vemurafenibi

N = 248

Ensisijainen päätetapahtumaa, f

Etenemisvapaa elossaoloaika (PFS)

Mediaani (kuukautta)

(95 %:n luottamusväli)

12,3

(9,5, 13,4)

7,2

(5,6, 7,5)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b

0,58 (0,46; 0,72)

Keskeiset toissijaiset päätetapahtumata, f

Kokonaiselossaoloaika (OS)g

  

Mediaani (kuukautta)

(95 %:n luottamusväli)

22,3

(20,3, NE)

17,4

(15,0, 19,8)

Riskisuhde (95 %:n luottamusväli)b

0,70

(95 %:n luottamusväli: 0,55, 0,90)

(p-arvo = 0,0050e)

Objektiivinen vasteluku (ORR)

172 (69,6 %)

124 (50,0 %)

Objektiivinen vastelukuc (95 %:n luottamusväli)

(63,5 %, 75,3 %)

(43,6 %, 56,4 %)

Objektiivisen vasteluvun ero (%) (95 %:n luottamusväli)d

19,6 (11,0, 28,3)

Paras kokonaisvaste

  

Täydellinen vaste

39 (15,8 %)

26 (10,5 %)

Osittainen vaste

133 (53,8 %)

98 (39,5 %)

Vakaa tauti

44 (17,8 %)

92 (37,1 %)

Vasteen kestoaika

  

Vasteen kestoaika (mediaani, kuukautta)

(mediaanin 95 %:n luottamusväli)

13

(11,1, 16,6)

9,2

(7,5, 12,8)

NE = ei arvioitavissa (not evaluable)
a Tutkija (INV) arvioinut ja vahvistanut RECIST v1.1 -luokituksen mukaisesti
b Maantieteellisen alueen ja metastaasiluokituksen (taudin levinneisyysasteen) perusteella ositettu analyysi
c Clopper-Pearsonin menetelmällä
d Hauck–Andersonin menetelmällä
e Kokonaiselossaoloajan p-arvo (0,0050) ylitti ennalta määritellyn raja-arvon (p-arvo < 0,0499)
f Tämän etenemisvapaan elossaolon päivitetyn analyysin sekä toissijaisten päätetapahtumien (objektiivisen vasteluvun, parhaan kokonaisvasteen ja vasteen kestoajan) tiedonkeräyksen katkaisukohta on 16. tammikuuta 2015. Seuranta-ajan mediaani oli 14,2 kuukautta.
g Lopullisen kokonaiselossaoloajan analyysin tiedonkeräyksen katkaisukohta on 28. elokuuta 2015, ja seuranta-ajan mediaani oli 18,5 kuukautta.

Tutkimuksen GO28141 ensisijaisen analyysin tiedonkeräyksen katkaisukohta oli 9. toukokuuta 2014. Ensisijaisessa päätetapahtumassa, tutkijan arvioimassa etenemisvapaassa elossaoloajassa, havaittiin merkittävää paranemista Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (riskisuhde 0,51 [0,39; 0,68]; p-arvo < 0,0001). Tutkijan arvioiman etenemisvapaan elossaoloajan mediaanin estimaatti oli Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 9,9 kuukautta verrattuna 6,2 kuukauteen lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Etenemisvapaan elossaoloajan riippumattoman arvion mediaanin estimaatti oli Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 11,3 kuukautta verrattuna 6,0 kuukauteen lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä (riskisuhde 0,60 [0,45; 0,79]; p-arvo = 0,0003). Objektiivinen vasteluku (ORR) oli Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä 67,6 % verrattuna 44,8 %:iin lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneessa ryhmässä. Objektiivisten vastelukujen ero oli 22,9 % (p-arvo < 0,0001).

Tutkimuksen GO28141 lopullisen kokonaiselossaoloajan analyysi tehtiin, kun tiedonkeräys oli katkaistu 28. elokuuta 2015. Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneen ryhmän kokonaiselossaoloajan havaittiin pidentyneen merkittävästi verrattuna lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneeseen ryhmään (kuva 1). Arviot Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneen ryhmän kokonaiselossaoloajasta yhden vuoden (75 %) ja kahden vuoden (48 %) hoidon jälkeen olivat suuremmat kuin arviot lumelääkkeen ja vemurafenibin yhdistelmää saaneen ryhmän kokonaiselossaoloajasta (ensimmäisen hoitovuoden jälkeen 64 % ja toisen hoitovuoden jälkeen 38 %).

Kuva 1. Lopullisen kokonaiselossaoloajan Kaplan–Meier-käyrät – hoitoaikeen mukainen potilasjoukko (tiedonkeräyksen katkaisukohta: 28. elokuuta 2015)

Kuva 2. Lopullisen kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysien riskisuhteiden metsikkökuvio – hoitoaikeen mukainen potilasjoukko (tiedonkeräyksen katkaisukohta: 28. elokuuta 2015)

Potilaan raportoimaa yleistä terveydentilaa / terveyteen liittyvää elämänlaatua mitattiin EORTC Quality of Life Questionnaire – Core 30 (QLQ-C30) ‑kyselyllä. Kaikkien toimintakykyalueiden ja useimpien oireiden (ruokahaluttomuus, ummetus, pahoinvointi ja oksentelu, hengenahdistus, kipu, uupumus) pisteet osoittivat, että keskimääräinen muutos lähtötilanteesta oli kummassakin hoitoryhmässä samankaltainen eivätkä ne osoittaneet kliinisesti merkittävää muutosta (kaikissa pisteytyksissä muutos oli < 10 pistettä lähtötilanteesta).

Tutkimus NO25395 (BRIM7)

Cotellic-hoidon tehoa arvioitiin vaiheen Ib tutkimuksessa NO25395, joka oli suunniteltu vemurafenibihoitoon lisätyn Cotellic-valmisteen turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja tehon selvittämiseen BRAFV600-mutaatiopositiivista (cobas® 4800 BRAF V600 ‑mutaatiotestillä todettua) leikkaukseen soveltumatonta tai etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavien potilaiden hoidossa.
Tässä tutkimuksessa 129 potilasta sai hoitoa Cotellic-valmisteen ja vemurafenibin yhdistelmällä: 63 potilasta ei ollut aiemmin saanut BRAF-estäjähoitoa (BRAFi) ja 66 potilaan sairaus oli edennyt aiemman vemurafenibihoidon aikana. Niistä 63 potilaasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet BRAF-estäjähoitoa, 20 potilasta oli saanut aiemmin pitkälle edenneen melanooman hoitoon systeemistä hoitoa, joka oli useimmiten (80 %) immuunihoitoa.

Tulokset tutkimuksen NO25395 potilasjoukosta, joka ei ollut aiemmin saanut BRAF-estäjähoitoa, olivat yleisesti yhdenmukaiset tutkimuksesta GO28141 saatujen tulosten kanssa. Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet BRAF‑estäjähoitoa (n = 63), objektiivinen vasteluku oli 87 %, missä on mukana myös 16 % potilaista, jotka saivat täydellisen vasteen. Vasteen kestoajan mediaani oli 14,3 kuukautta. Etenemisvapaan elossaoloajan mediaani potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet BRAF‑estäjähoitoa, oli 13,8 kuukautta, kun seuranta-ajan mediaani oli 20,6 kuukautta.

Objektiivinen vasteluku niillä potilailla, joiden tauti oli edennyt vemurafenibihoidon aikana (n = 66), oli 15 %. Vasteen kestoajan mediaani oli 6,8 kuukautta. Etenemättömyysajan mediaani potilailla, joiden tauti oli edennyt vemurafenibihoidon aikana, oli 2,8 kuukautta, ja seuranta-ajan mediaani oli 8,1 kuukautta.

Potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa BRAF‑estäjillä, kokonaiselossaoloajan mediaani oli 28,5 kuukautta (95 %:n luottamusväli 23,3–34,6). Potilailla, joiden tauti oli edennyt BRAF‑estäjähoidon aikana, kokonaiselossaoloajan mediaani oli 8,4 kuukautta (95 %:n luottamusväli 6,7, 11,1).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Cotellic-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän kiinteiden syöpäkasvainten hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Imeytymisnopeuden todettiin syöpäpotilaille suun kautta annetun 60 mg:n kobimetinibiannoksen jälkeen olleen kohtalainen, ja Tmax-arvon mediaani oli 2,4 tuntia. Vakaan tilan keskimääräinen Cmax-arvo oli 273 ng/ml ja AUC0–24 oli 4340 ng.h/ml. Vakaan tilan keskimääräinen kertymissuhde oli noin 2,4-kertainen.
Kobimetinibin farmakokinetiikka on lineaarinen annoksilla ~3,5–100 mg.

Kobimetinibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli terveillä tutkittavilla 45,9 % (90 %:n luottamusväli: 39,7 %; 53,1 %). Ihmisen massatasetutkimus tehtiin terveillä tutkittavilla, ja siinä todettiin, että kobimetinibi metaboloituu tehokkaasti ja eliminoituu ulosteisiin. Imeytynyt osuus oli ~88 %, mikä osoittaa, että valmiste imeytyy tehokkaasti ja käy läpi runsaan ensikierron metabolian.

Kobimetinibin farmakokinetiikka ei muutu terveillä tutkittavilla, jos se annetaan aterian jälkeen (runsasrasvainen ateria) verrattuna paastotilaan. Koska ruoka ei muuta kobimetinibin farmakokinetiikkaa, se voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Jakautuminen

94,8 % kobimetinibistä sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro. Ihmisen veren punasolujen ei havaittu olevan ensisijainen sitoutumiskohta (veren ja plasman suhde 0,93).

Terveille tutkittaville laskimoon annetun 2 mg:n annoksen jakautumistilavuus oli 1050 l. Syöpäpotilaiden näennäinen jakautumistilavuus oli populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella 806 l.

Kobimetinibi on P-gp:n substraatti in vitro. Kuljetuksesta veri-aivoesteen läpi ei ole tietoja.

Biotransformaatio

Kobimetinibin keskeiset metaboliareitit vaikuttavat olevan CYP3A:n välityksellä tapahtuva hapettuminen ja UGT2B7:n välityksellä tapahtuva glukuronidaatio. Kobimetinibi on vallitseva fraktio plasmassa. Plasmassa ei havaittu hapettumalla muodostuneita metaboliitteja, joita olisi enemmän kuin 10 % verenkierrossa olevasta kokonaisradioaktiivisuudesta. Plasmassa ei havaittu myöskään ihmiselle spesifisiä metaboliitteja. Muuttumatonta lääkevalmistetta havaittiin ulosteissa 6,6 % annetusta annoksesta ja virtsassa 1,6 % annetusta annoksesta, mikä osoittaa, että vain minimaalinen osa kobimetinibin ensisijaisesta metaboliasta tapahtuu erittymällä munuaisten kautta.

Eliminaatio

Kobimetinibin ja sen metaboliittien ominaisuuksia tutkittiin terveillä tutkittavilla massatasetutkimuksessa. Keskimäärin 94 % annoksesta havaittiin 17 vuorokauden kuluessa. Kobimetinibi metaboloituu tehokkaasti ja eliminoituu ulosteeseen. In vitro ‑tiedot viittaavat siihen, ettei kobimetibini ole OAT1:n, OAT3:n eikä OCT2:n estäjä.

Keskimääräinen puhdistuma (Cl) plasmasta laskimoon annetun 2 mg:n kobimetinibiannoksen jälkeen oli 10,7 l/h. Keskimääräinen näennäinen puhdistuma syöpäpotilaille suun kautta annetun 60 mg:n annoksen jälkeen oli 13,8 l/h.
Eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika suun kautta annetun kobimetinibiannoksen jälkeen oli 43,6 tuntia (vaihteluväli: 23,1–69,6 tuntia). Kobimetinibin täydellinen poistuminen systeemisestä verenkierrosta voi siksi viedä hoidon lopettamisen jälkeen enimmillään 2 viikkoa.

Erityiset potilasryhmät

Sukupuoli, rotu, etninen tausta, lähtötilanteen ECOG tai lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta eivät populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella vaikuttaneet kobimetinibin farmakokinetiikkaan. Lähtötilanteen iän todettiin olevan kobimetinibin puhdistuman suhteen ja lähtötilanteen painon todettiin olevan kobimetinibin jakautumistilavuuden suhteen tilastollisesti merkitseviä yhteismuuttujia. Herkkyysanalyysit viittaavat kuitenkin siihen, ettei kummallakaan näistä yhteismuuttujista ole merkityksellistä vaikutusta vakaan tilan altistukseen.

Sukupuoli

210 naisesta ja 277 miehestä tehdyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sukupuoli ei vaikuta kobimetinibialtistukseen.

Iäkkäät potilaat

Populaatiofarmakokineettinen analyysi tehtiin 133:sta iältään ≥ 65-vuotiaasta potilaasta eikä ikä sen perusteella vaikuta kobimetinibialtistukseen.

Munuaisten vajaatoiminta

Prekliinisten tietojen ja ihmisellä tehdyn massatasetutkimuksen perusteella kobimetinibi pääasiassa metaboloituu ja eliminaatio munuaisten kautta on minimaalista. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tehty varsinaisia farmakokineettisiä tutkimuksia.

Populaatiofarmakokineettinen analyysi tiedoista, jotka käsittävät 151 lievää munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma [CrCl] 60 – < 90 ml/min) sairastavaa potilasta ja 48 keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CrCl 30 – < 60 ml/min) sairastavaa potilasta sekä 286 potilasta, joiden munuaisten toiminta oli normaali (CrCl vähintään 90 ml/min), osoitti, ettei kreatiniinipuhdistumalla ollut merkitystä kobimetinibialtistuksen kannalta.
Lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ei populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella vaikuta kobimetinibialtistukseen. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden Cotellic-hoidosta on hyvin vähän tietoa.

Maksan vajaatoiminta

Kobimetinibin farmakokinetiikkaa tutkittiin kuudella lievää maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka A) sairastavalla, kuudella keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka B) sairastavalla, kuudella vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child–Pugh-luokka C) sairastavalla ja kymmenellä terveellä tutkittavalla. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien systeemiset kokonaisaltistukset kobimetinibille olivat kerta-annoksen ottamisen jälkeen samankaltaiset kuin terveillä tutkittavilla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien kokonaisaltistus kobimetinibille oli pienempi (AUC0-∞-arvon geometrisen keskiarvon suhde 0,69 terveisiin tutkittaviin verrattuna), mutta tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä. Lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien altistus sitoutumattomalle kobimetinibille oli samanlainen kuin tutkittavilla, joiden maksan toiminta oli normaali, kun taas vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien tutkittavien altistus oli noin kaksinkertainen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat

Kobimetinibin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu pediatrisilla potilailla.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Kobimetinibilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Kobimetinibilla tehdyt tavanomaiset geenitoksisuustutkimukset olivat negatiivisia.

Kobimetinibilla ei ole tehty erityisesti hedelmällisyyttä koskevia eläinkokeita. Toksisuutta selvittäneissä tutkimuksissa havaittiin lisääntymiskudoksissa rappeutumismuutoksia, kuten keltarauhasten ja rakkularauhasten, lisäkivesten ja emättimen epiteelisolujen lisääntynyttä apoptoosia/nekroosia rotalla sekä lisäkivesten epiteelisolujen lisääntynyttä apoptoosia/nekroosia koiralla. Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta.

Tiineille rotille annettu kobimetinibi aiheutti alkiokuolleisuutta sekä sikiöiden suurten verisuonten ja kallon epämuodostumia, kun systeeminen altistus oli samankaltainen kuin suositellusta annoksesta ihmiselle aiheutuva altistus.

Kobimetinibin ja vemurafenibin yhdistelmän kardiovaskulaarista turvallisuutta ei ole tutkittu in vivo. Kobimetinibi esti hERG-ionikanavaa kohtalaisesti in vitro (IC50 ꞊ 0,5 mikroM [266 ng/ml]), mikä on noin 18-kertainen verrattuna plasman huippupitoisuuteen (Cmax) suositellulla 60 mg:n annoksella (sitoutumaton Cmax ꞊ 14 ng/ml [0,03 mikroM]).

Rotalla ja koiralla tehdyissä toksisuustutkimuksissa tunnistettiin yleisesti korjautuvia rappeutumismuutoksia luuytimessä, maha-suolikanavassa, ihossa, kateenkorvassa, lisämunuaisissa, maksassa, pernassa, imusolmukkeissa, munuaisissa, sydämessä, munasarjoissa ja emättimessä, kun altistus plasmassa oli pienempi kuin tehokas kliininen altistus. Annosta rajoittavia haittoja olivat rotalla ihon haavaumat, ihon pinnan eksudaatit ja akantoosi sekä koiralla krooninen aktiivinen ruokatorven tulehdus ja rappeuma, mihin liittyi eriasteisia maha-suolisairauksia.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta nuorilla rotilla selvittäneessä tutkimuksessa systeeminen kobimetinibialtistus oli 10. päivänä syntymän jälkeen 2–11-kertainen verrattuna 38. päivään syntymän jälkeen, kun altistus oli samankaltainen kuin aikuisilla rotilla. Kobimetinibin antaminen aiheutti nuorille rotille samankaltaisia muutoksia kuin aikuisilla havaittiin pivotaalitutkimuksissa, mukaan lukien kateenkorvan ja maksan korjautuvia rappeumamuutoksia, pernan ja kilpirauhasen/lisäkilpirauhasen painon vähenemistä, suurentuneita fosfori- ja bilirubiinipitoisuuksia ja veren punasolumassan lisääntymistä sekä pienentyneitä triglyseridipitoisuuksia. Nuoria eläimiä kuoli annoksella (3 mg/kg), joka ei aiheuttanut aikuisten eläinten kuolemia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa (E 460), kroskarmelloosinatrium (E 468), magnesiumstearaatti (E 470b).
Kalvopäällyste: Polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi (E 171), makrogoli 3350, talkki (E 553b),

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

4 vuotta.

Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Ei markkinoilla olevia pakkauksia.

PF-selosteen tieto

Läpinäkyvät PVC/PVDC-läpipainoliuskat sisältävät 21 tablettia. Pakkaus sisältää 63 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen, pyöreä kalvopäällysteinen tabletti, jonka läpimitta on noin 6,6 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu COB.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ATC-koodi

L01XE38

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

24.05.2017

Yhteystiedot

ROCHE OY
Klovinpellontie 3, PL 12
02180 Espoo

010 554 500
www.roche.fi
etunimi.sukunimi@roche.com