Vertaa PF-selostetta

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 2 mg sebelipaasialfaa (sebelipasum alfa)*. Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg sebelipaasialfaa.

*Sebelipaasialfa on valmistettu siirtogeenisen kanan (Gallus) munanvalkuaisessa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:
Yksi injektiopullo sisältää 33 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kanuma on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon kaiken ikäisille lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastaville potilaille.

Ehto

Hoito on annettava käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. Valmisteen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen, joka osaa hoitaa hätätapauksia.

Annostus ja antotapa

Kanuma-hoito on annettava sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa, jolla on kokemusta lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta, muita aineenvaihduntasairauksia tai kroonisia maksasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta. Kanuma-valmisteen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen, joka osaa hoitaa hätätapauksia.

Annostus
On tärkeää, että hoito aloitetaan mahdollisimman varhain lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen diagnoosin jälkeen.

Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ohjeet yliherkkyysreaktioiden ehkäisyyn ja seurantaan. Jos potilaalla on ilmennyt yliherkkyysreaktio, sopivaa esilääkitystä on harkittava tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ).

Vauvat (< 6 kuukauden ikäiset)
Suositeltu aloitusannos vauvoille (< 6 kuukauden ikäisille), joilla on nopeasti etenevä lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa. Kliinisen vasteen mukaan on harkittava annoksen suurentamista 3 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna.

Lapset ja aikuiset
Suositeltu annos lapsille ja aikuisille, joilla ei ole nopeasti etenevää lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta ennen 6 kuukauden ikää, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran joka toinen viikko.

Erityisryhmät
Munuaisten tai maksan vajaatoiminta
Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella annoksen muuttamista sebelipaasialfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevan tämänhetkisen tietämyksen perusteella. Ks. kohta Farmakokinetiikka.

Pediatriset potilaat
Kanuma-valmisteen antaminen vauvoille, joilla on todettu monielinhäiriö, on hoitavan lääkärin harkinnassa.

Ylipainoiset potilaat
Kanuma-valmisteen turvallisuutta ja tehoa ylipainoisten potilaiden hoidossa ei ole arvioitu perusteellisesti, eikä siksi näille potilaille voida suositella vaihtoehtoista annosta tällä hetkellä.

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Kanuma-valmisteen turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, eikä näille potilaille voida suositella vaihtoehtoista annosta. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Antotapa
Kanumaannetaan vain laskimoon.

Koko infuusiomäärä annetaan noin 2 tunnin aikana. Yhden tunnin kestoista infuusiota voidaan harkita, kun potilaan sietokyky on varmistettu. Infuusion kestoa voidaan pidentää annosta suurennettaessa.

Kanuma-valmiste annetaan 0,2 μm:n suodattimen läpi (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

K. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeetohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle, kun uudelleenaltistusyritykset eivät ole onnistuneet, kananmunalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktiot, anafylaksia mukaan lukien
Sebelipaasialfahoitoa saaneilla potilailla on raportoitu esiintyneen yliherkkyysreaktioita, anafylaksia mukaan lukien; ks. kohta Haittavaikutukset. Siksi sopiva tukihoito on oltava helposti saatavilla sebelipaasialfahoitoa annettaessa. Jos vakavia reaktioita esiintyy, sebelipaasialfainfuusio on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava. Sebelipaasialfahoidon uudelleen antamisen riskejä ja hyötyjä on harkittava vakavan reaktion jälkeen.

Ensimmäisen sebelipaasialfainfuusion jälkeen, mukaan lukien ensimmäinen annos annoksen suurentamisen jälkeen, potilasta on tarkkailtava 1 tunnin ajan anafylaksian tai vakavan yliherkkyysreaktion merkkien ja oireiden seuraamiseksi.

Yliherkkyysreaktioita voidaan hoitaa keskeyttämällä infuusio tilapäisesti, hidastamalla infuusionopeutta ja/tai antamalla antihistamiineja, kuumelääkkeitä ja/tai kortikosteroideja. Valmistetta on annettava varoen uudelleen sellaisille potilaille, joilla on esiintynyt allergisia reaktioita infuusion aikana. Jos infuusio keskeytetään, se voidaan aloittaa hitaammalla nopeudella, jota suurennetaan sietokyvyn mukaan. Kuumelääkkeiden ja/tai antihistamiinien antaminen esilääkityksenä voi estää uudet reaktiot potilailla, jotka ovat tarvinneet oireidenmukaista hoitoa.

Vakavissa infuusioon liittyvissä reaktioissa ja tehon puuttuessa tai hävitessä, potilailta on tutkittava vasta-aineet.

Tässä lääkevalmisteessa voi olla jäämiä kanamunan proteiineista. Potilaita, joilla tiedettiin olevan kananmuna-allergia, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin (ks. kohta Vasta-aiheet).

Apuaineet
Tämä lääkevalmiste sisältää 33 mg natriumia injektiopulloa kohden, ja se annetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen laimennettuna (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Tämä on otettava huomioon, jos potilaalla on ruokavalion natriumrajoitus.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuna ihmisen proteiinina sebelipaasialfa ei todennäköisesti aiheuta sytokromi P450 -välitteisiä tai muita yhteisvaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja sebelipaasialfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimena on suositeltavaa välttää sebelipaasialfan käyttöä raskauden aikana.

Imetys
Valmisteen käytöstä imettävillä naisilla ei ole tutkimustietoa. Ei tiedetä, erittyykö sebelipaasialfa ihmisen rintamaitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko sebelipaasialfahoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys
Sebelipaasialfan vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kanuma-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Vakavimmat haittavaikutukset, joita esiintyi 3 %:lla kliinisen tutkimuksen potilaista, olivat anafylaksian kaltaiset merkit ja oireet. Merkkejä ja oireita olivat mm. epämiellyttävä tunne rinnassa, silmien verestys, hengenahdistus, yleistynyt ja kutiava ihottuma, hyperemia, lievä silmäluomien turvotus, vetinen nuha, vakavat hengitysvaikeudet, takykardia, tiheä hengitys ja nokkosihottuma.

Haittavaikutustaulukko
Taulukossa 1 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa Kanuma-valmistetta saaneilla vauvoilla annosten ollessa enintään 3 mg/kg kerran viikossa. Taulukossa 2 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa sebelipaasialfaa saaneilla lapsilla ja aikuisilla annoksen ollessa 1 mg/kg kerran joka toinen viikko.

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin esiintyvyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Kanuma-valmistetta saaneilla vauvoillac esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintyvyysa

MedDRA:n mukainen haittavaikutus

Immuunijärjestelmä

Hyvin yleinen

Silmäluomien turvotus

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen

Kiihtyneisyysb, ärtyneisyysb

Hermosto

Hyvin yleinen

Hypotonia

Sydän

Hyvin yleinen

Takykardiab

Verisuonisto

Hyvin yleinen

Hypertensio, kalpeusb

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen

Hengitysvaikeudet, hengityksen vinkuminen, yskä, nuha, nenän tukkoisuus, aivastelu

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli, ruokatorven refluksitauti, yökkääminen, oksentelub

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen

Nokkosihottumab, ihottumab, ekseemab, kutina, makulopapulaarinen ihottuma

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Vilunväreet, hypertermia, kuumeb, turvotus

Tutkimukset

Hyvin yleinen

Ruumiinlämmön nousu, happisaturaation väheneminen, verenpaineen nousu, sydämen sykkeen kiihtyminen, hengitysnopeuden kiihtyminen

a Hyvin yleinen = Esiintyi ≥ 1:llä Kanuma-valmistetta saaneella potilaalla

b Esiintyi ≥ 2 Kanuma-valmistetta saaneella potilaalla

c Ikä ensimmäisen annoksen aikana: 1–6 kuukautta

Taulukko 2: Kanuma-valmistetta saaneilla lapsilla ja aikuisillad esiintyneet haittavaikutukset

MedDRA-elinjärjestelmä

Esiintyvyysa

MedDRA:n mukainen haittavaikutus

Infektiot

Yleinen

Virtsatieinfektio

Immuunijärjestelmä

Yleinen

Anafylaktinen reaktio, silmäluomien turvotus

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Tilapäinen hyperkolesterolemia, tilapäinen hypertriglyseridemia

Psyykkiset häiriöt

Yleinen

Ahdistuneisuusc, unettomuus

Hermosto

Yleinen

Heitehuimaus

Sydän

Yleinen

Takykardia

Verisuonisto

Yleinen

Hyperemiae, hypotensio

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Kurkunpään turvotuse, hengenahdistusb,c,e

Ruoansulatuselimistö

Yleinen

Ripulib,e, vatsakipub,e, vatsan turvotus, pahoinvointib,e

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Nokkosihottuma, ihottumac,e (mukaan lukien papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma), kutinae, ekseemae

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Menorragia

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Yleinen

Vilunväreet, epämiellyttävä tunne rinnassac,e, turvotus, väsymys, infuusiokohdan kovettuminen, kuume

Tutkimukset

Yleinen

Ruumiinlämmön nousub,c

Vammat ja myrkytykset

Yleinen

Infuusioon liittyvä reaktioc

a Yleinen = Esiintyi ≥ 1:llä Kanuma-valmistetta saaneella potilaalla

b Esiintyi yhtä usein Kanuma- tai lumevalmistetta saaneilla potilailla tai useammin lumevalmistetta saaneilla potilailla LAL‑CL02-tutkimuksen kaksoissokkovaiheen aikana

c Esiintyi haittavaikutuksen osana yhdellä Kanuma-valmistetta saaneella potilaalla LAL‑CL02-tutkimuksessa

d Ikä ensimmäisen annoksen aikana: 4–58 vuotta

e Esiintyi ≥ 2:lla Kanuma-valmistetta saaneella potilaalla

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus
Yliherkkyys
Kolmella potilaalla 106 potilaasta (3 %), jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa Kanuma-valmistetta, mukaan lukien 1/14 vauvaa (7 %) ja 2/92 lasta ja aikuista (2 %), esiintyi anafylaksian kaltaisia merkkejä ja oireita. Anafylaksiaa esiintyi infuusion aikana niinkin myöhään kuin 1 vuosi hoidon aloittamisen jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa 21 potilaalla 106:sta (20 %) Kanuma-valmistetta saaneesta potilaasta, mukaan lukien 9/14 (64 %) vauvaa ja 12/92 (13 %) lasta ja aikuista, esiintyi merkkejä ja oireita, jotka olivat joko yliherkkyysreaktion kaltaisia tai jotka saattoivat liittyä yliherkkyysreaktioon. Näitä vähintään kahdella potilaalla esiintyneitä oireita olivat mm. vatsakipu, kiihtyneisyys, vilunväreet, ripuli, ekseema, hypertensio, ärtyneisyys, kurkunpään turvotus, pahoinvointi, turvotus, kalpeus, kutina, kuume / ruumiinlämmön nousu, ihottuma, takykardia, nokkosihottuma ja oksentelu. Useimmat reaktioista esiintyivät infuusion aikana tai 4 tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta.

Tilapäinen hyperlipidemia
Tunnetun vaikutustavan mukaisesti kiertävän kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuden oireetonta suurenemista on havaittu hoidon aloittamisen jälkeen. Pitoisuuksien suureneminen ilmenee yleensä ensimmäisen 2–4 viikon aikana, ja pitoisuudet korjaantuvat seuraavan 8 viikon aikana hoitoa jatkettaessa. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Immunogeenisuus
Potilaille on kehittynyt lääkevasta-aineita (anti-drug antibodies, ADA) sebelipaasialfaa vastaan. Vähäisten saatavissa olevien tietojen perusteella lääkevasta-aineita näyttää kehittyvän useammin vauvoille.

LAL-CL03-tutkimuksessa 4 tutkitulle vauvalle 7:stä (57 %) kehittyi lääkevasta-aineita Kanuma-hoidon aikana. Kun ADA-positiivisuus havaittiin ensimmäisen kerran, 3 potilasta sai annoksen 1 mg/kg kerran viikossa ja 1 potilas annoksen 3 mg/kg kerran viikossa. Jos lääkevasta-aineita kehittyi, ne kehittyivät useimmiten ensimmäisen 2 hoitokuukauden aikana. Kolmella potilaalla 4:stä lääkevasta-ainetiitterit pienenivät alle havaitsemisrajan hoidon jatkuessa. Kaksi potilasta määritettiin positiivisiksi sellaisille vasta-aineille, jotka estävät entsyymin aktiivisuuden in vitro ja entsyymin soluunoton. Erillisessä vauvoille tehdyssä tutkimuksessa yhdelle viidestä tutkitusta potilaasta kehittyi vasta-aineita, jotka estivät in vitro entsyymin aktiivisuuden ja entsyymin soluunoton.

LAL-CL02-tutkimuksessa 5 tutkitulle lapselle ja aikuiselle 35:stä (14 %), jotka saivat Kanuma-valmistetta tutkimuksen 20 viikkoa kestäneen kaksoissokkovaiheen aikana, kehittyi lääkevasta-aineita. Kaikki potilaat saivat valmistetta 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Kun lääkevasta-aineita kehittyi, ne kehittyivät ensimmäisen 3 hoitokuukauden aikana. Kaikilla potilailla lääkevasta-ainetiitterit pienenivät alle havaitsemisrajan hoidon jatkuessa. Kaksi potilasta oli positiivisia ainoastaan yhdellä määrityskerralla. Kenellekään potilaista ei kehittynyt sellaisia vasta-aineita, jotka estivät entsyymin aktiivisuuden in vitro, ja yhdelle potilaalle kehittyi vasta-aineita, jotka estivät entsyymin soluunoton in vitro.

Lääkevasta-aineiden kehittymistä sebelipaasialfaa vastaan ja sen yhteyttä hoitovaikutuksen heikkenemiseen tai haittavaikutusten esiintymiseen ei ole selvitetty.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa tutkitut sebelipaasialfan annokset olivat enintään 5 mg/kg kerran viikossa, eikä suurempien annosten jälkeen todettu mitään erityisiä oireita. Ks. kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset tietoa haittavaikutusten hoidosta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit; ATC-koodi: A16A B14.

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos
Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on harvinainen sairaus, johon liittyy merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus ja johon sairastuneet henkilöt voivat olla vauvoista aikuisikäisiin. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on vauvoilla hätätilanne, jossa sairaus etenee nopeasti viikkojen aikana ja joka tyypillisesti johtaa kuolemaan ensimmäisen 6 elinkuukauden aikana. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on autosomaalinen resessiivinen lysosomaalinen kertymäsairaus, jolle on ominaista geenivirhe, joka johtaa lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden merkittävään vähenemiseen tai puuttumiseen.

Vajavainen lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuus aiheuttaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalisen kertymisen. Maksassa tämä kertyminen johtaa hepatomegaliaan, maksan rasvapitoisuuden suurenemiseen, transaminaasipitoisuuden suurenemiseen, joka viestii kroonisesta maksavauriosta, sekä sairauden etenemiseen fibroosiksi, kirroosiksi ja loppuvaiheen maksasairauden komplikaatioihin. Pernassa lysosomaalisen happamen lipaasin puutos aiheuttaa splenomegaliaa, anemiaa ja trombosytopeniaa. Lipidien kertyminen suolen seinämään johtaa imeytymishäiriöön ja kasvuvajeeseen. Dyslipidemia (suurentuneet LDL- ja triglyseridipitoisuudet ja pienentynyt HDL-pitoisuus) on yleinen, ja siihen liittyy maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuden suureneminen. Maksasairauden lisäksi lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavalla potilaalla on suurentunut sydän- ja verisuonisairauden ja nopeutuneen ateroskleroosin riski.

Vaikutusmekanismi
Sebelipaasialfa on yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu ihmisen lysosomaalinen hapan lipaasi (rhLAL).

Sebelipaasialfa sitoutuu solun pintareseptoreihin proteiinin pinnalla ilmentyvien glykaanien välityksellä ja tämän jälkeen internalisoituu lysosomeihin. Sebelipaasialfa katalysoi kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalista hydrolyysiä vapaaksi kolesteroliksi, glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden korvaaminen johtaa maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuksien pienenemiseen ja mahdollistaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien aineenvaihdunnan lysosomissa. Tämä pienentää LDL-kolesterolin ja non-HDL-kolesterolin sekä triglyseridien pitoisuutta ja suurentaa HDL-kolesterolin pitoisuutta. Kasvu paranee, kun substraatin määrä suolessa vähenee.

Kliiniset tutkimukset
Vauvat, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos
LAL-CL03 oli avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa Kanuma-valmistetta tutkittiin 9:llä lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavalla potilaalla. Potilailla oli kasvuvaje tai muuta näyttöä nopeasti etenevästä sairaudesta ennen 6 kuukauden ikää. Potilailla oli myös nopeasti etenevä maksasairaus ja vaikea hepatosplenomegalia. Potilaiden ikä tutkimukseen otettaessa oli 1-6 kuukautta. Potilaat saivat sebelipaasialfaa 0,35 mg/kg kerran viikossa ensimmäisen 2 viikon ajan ja sitten 1 mg/kg kerran viikossa. Kliinisen vasteen perusteella annosta suurennettiin 3 mg:aan/kg (kerran viikossa) jopa 1 kuukauden jälkeen ja enintään 20 kuukauden jälkeen aloitusannoksen ollessa 1 mg/kg. Tutkimuksessa sallittiin annoksen suurentaminen edelleen 5 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna.

Tehoa arvioitiin vertaamalla LAL-CL03-tutkimuksessa yli 12 kuukautta eläneiden Kanuma-hoitoa saaneiden potilaiden eloonjääntiä sellaisten aiemman kohortin hoitamattomien vauvojen eloonjääntiin, joilla oli lysosomaalisen happamen lipaasin puutos ja samankaltaisia kliinisiä piirteitä. LAL-CL03-tutkimuksessa 6 Kanuma-hoitoa saanutta potilasta 9:stä säilyi elossa yli 12 kuukautta (67 %, 12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 30–93 %). Kun hoitoa jatkettiin yli 12 kuukauden iän, vielä yksi potilas kuoli 15 kuukauden ikäisenä. Aiemmassa kohortissa 0 potilasta 21:stä selvisi elossa yli 8 kuukauden ikäiseksi (0 %, 12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 0–16 %).

Kanuma kerran viikossa annettuna annosten ollessa enintään 1 mg/kg paransi alaniiniaminotransferaasiarvoja (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasiarvoja (ASAT) sekä lisäsi painonnousua muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana. Lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä ALAT-arvon keskimääräinen väheneminen oli -34,0 U/l ja ASAT-arvon -44,5 U/l. Annoksen suurentaminen 3 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna paransi edelleen painonnousua, lymfadenopatiaa ja seerumin albumiinia. Lähtötilanteesta viikkoon 48 mennessä keskimääräinen iän mukainen painopersentiili parani 12,74 %:sta 29,83 %:iin ja keskimääräinen seerumin albumiinipitoisuus arvosta 26,7 g/l arvoon 38,7 g/l.

Yksi vauva sai valmistetta 5 mg/kg kerran viikossa LAL-CL03-tutkimuksessa; tällä annoksella ei esiintynyt mitään uusia haittavaikutuksia. Tätä annosta ei suositella kliinisten lisätietojen puuttuessa.

Lapset ja aikuiset, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos
LAL-CL02 oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa oli mukana 66 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa lasta ja aikuista. Potilaat satunnaistettiin saamaan Kanuma-valmistetta 1 mg/kg (n=36) tai lumevalmistetta (n=30) kerran joka toinen viikko 20 viikon ajan kaksoissokkojaksossa. Satunnaistamisvaiheessa potilaiden ikäjakauma oli 4–58 vuotta (71 % oli < 18-vuotiaita). Päästäkseen mukaan tutkimukseen potilaiden ALAT-arvojen piti olla ≥ 1,5 x normaalin ylärajan (ULN). Suurimmalla osalla potilaista (58 %) LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl tutkimukseen otettaessa, ja 24 %:lla potilaista, joiden LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl, oli lipidilääkitys. Tutkimukseen otettaessa 32 potilaalle tehtiin maksabiopsia; 100 %:lla oli fibroosi ja 31 %:lla kirroosi. Potilaat, joilla oli biopsianäyttöä kirroosista, olivat iältään 4–21-vuotiaita.

Seuraavat päätetapahtumat arvioitiin: ALAT-arvon normalisoituminen, LDL-kolesteroliarvon pieneneminen, non-HDL-kolesteroliarvon pieneneminen, ASAT-arvon normalisoituminen, triglyseridiarvon pieneneminen, HDL-kolesteroliarvon suureneminen, maksan rasvapitoisuuden pieneneminen magneettikuvauksen monikaiku-kenttäkaikusekvenssillä (MEGE-MRI) tutkittuna ja maksan rasvoittumisen paraneminen morfometrialla mitattuna.

Sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevää paranemista useassa päätetapahtumassa verrattuna lumeryhmään tutkimuksen 20 viikkoa kestäneen kaksoissokkovaiheen loputtua, kuten on esitetty taulukossa 3. Keskimääräisen ALAT-arvon absoluuttinen pieneneminen oli -57,9 U/l (-53 %) sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä ja -6,7 U/l (-6 %) lumeryhmässä.

Taulukko 3: Ensisijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat LAL-CL02-tutkimuksessa

Päätetapahtuma

Kanuma

(n=36)

Lumevalmiste

(n=30)

P-arvod

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

ALAT-arvon normalisoituminena

31 %

7 %

0,0271

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

LDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-28 %

-6 %

< 0,0001

non-HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-28 %

-7 %

< 0,0001

ASAT-arvon normalisoituminenb

42 %

3 %

0,0003

Triglyseridit, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-25 %

-11 %

0,0375

HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

20 %

-0,3 %

< 0,0001

Maksan rasvapitoisuusc, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-32 %

-4 %

< 0,0001

a Niiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34 tai 43 U/l iän ja sukupuolen mukaan.

b Niiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34–59 U/l iän ja sukupuolen mukaan. Tutkittiin niiltä potilailta, joilla oli epänormaalit lähtötilanteen arvot (Kanuma: n=36; lumevalmiste: n=29).

c Tutkittiin potilailta MEGE-MRI-tutkimuksella (Kanuma: n=32; lumevalmiste: n=25).

d P-arvot normalisoitumisen päätetapahtumille Fisherin tarkasta testistä ja kaikille muille päätetapahtumille Wilcoxonin järjestyslukujen summatestistä.

Potilaiden osajoukolle (n=26) oli saatavissa maksan paribiopsiat lähtötilanteessa ja viikolla 20. Niistä potilaista, joilta oli otettu maksan paribiopsiat, 63 %:lla (10/16) Kanuma-hoitoa saaneista potilaista maksan rasvoittuminen morfometrialla mitattuna parani (vähintään ≥ 5 %:n pieneneminen) verrattuna 40 %:iin (4/10) lumevalmistetta saaneista. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Avoin vaihe
Kuusikymmentäviisi potilasta 66:sta jatkoi tutkimuksen avoimeen vaiheeseen (enintään 130 viikkoa), jossa Kanuma-valmistetta annettiin 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Kanuma-valmistetta kaksoissokkovaiheessa saaneiden potilaiden ensimmäisen 20 hoitoviikon aikana pienentyneet ALAT-arvot säilyivät ja lipidiparametreissa, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien, havaittiin edelleen paranemista. Avoimessa vaiheessa neljän (4) potilaan annosta 65 potilaasta suurennettiin 3 mg:aan/kg kerran joka toinen viikko annettuna kliinisen vasteen mukaan.

Lumevalmistetta saaneilla potilailla oli jatkuvasti suurentuneet seerumin transaminaasiarvot ja epänormaali seerumin lipidipitoisuus kaksoissokkovaiheen aikana. Kuten Kanuma-valmistetta kaksoissokkovaiheessa saaneilla potilailla, Kanuma-hoidon aloittaminen avoimessa vaiheessa paransi nopeasti ALAT-arvoja ja lipidiparametreja, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien.

Erillisessä avoimessa tutkimuksessa (LAL-CL01/LAL-CL04-tutkimus) parantuneet seerumin transaminaasiarvot ja lipidiarvot säilyivät lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavilla aikuispotilailla läpi 104 viikon hoitojakson.

Pediatriset potilaat
Viisikymmentäkuusi potilasta 84:stä (67 %), jotka saivat sebelipaasialfaa kliinisissä tutkimuksissa (LAL-CL01/LAL-CL04-, LAL-CL02- ja LAL-CL03-tutkimukset), olivat iältään pediatrisia tai nuoria (ikä 1 kuukaudesta 18 vuoteen).

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Kanuma-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen tautirekisteri
Lääketieteen tai terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan rekisteröimään kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, kyseiseen tautirekisteriin.

Farmakokinetiikka

Lapset ja aikuiset
Sebelipaasialfan farmakokinetiikka aikuisilla ja lapsilla määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä LAL-CL02-tutkimuksessa. Analyysissä oli mukana 65 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa potilasta, jotka saivat Kanuma-valmistetta laskimonsisäisinä infuusioina 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Kaksikymmentäneljä potilasta oli iältään 4–11-vuotiaita, 23 potilasta 12–17-vuotiaita ja 18 potilasta oli iältään ≥ 18-vuotiaita (taulukko 4). Aikuispotilaiden tiedoista tehdyn tilamalleista riippumattoman analyysin perusteella (LAL-CL01/LAL-CL-04-tutkimus) sebelipaasialfan farmakokinetiikka näyttää olevan ei-lineaarinen ja altistuksen on havaittu suurenevan annosta enemmän annoksen ollessa 1–3 mg/kg. Akkumulaatiota ei havaittu annoksilla 1 mg/kg (kerran viikossa tai kerran joka toinen viikko) tai 3 mg/kg kerran viikossa.

Taulukko 4: Keskimääräiset populaatiofarmakokineettiset parametrit

Farmakokineettinen parametri

LAL-CL02-tutkimus – lapset ja aikuiset

1 mg/kg kerran joka toinen viikko

4–11-vuotiaat

n=24

12–17-vuotiaat

n=23

≥ 18-vuotiaat

n=18

Viikko 0

Viikko 22*

Viikko 0

Viikko 22*

Viikko 0

Viikko 22*

AUCss (ng·h/ml)

1 133,8

941,6

1 436,4

1 453,6

1 989,3

1 861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1 076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Lumevalmistetta saaneiden potilaiden viikko 22 palautui viikoksi 0 eli ensimmäiseksi viikoksi, kun he saivat vaikuttavaa ainetta sisältävää hoitoa
AUCss = pitoisuuskäyrän alle jäävä pinta-ala vakaassa tilassa
Cmax = maksimipitoisuus
Tmax = aika maksimipitoisuuteen
CL = puhdistuma
Vc = sentraalinen jakautumistilavuus
T1/2 = puoliintumisaika

Vauvat (< 6 kuukauden ikäiset)
LAL-CL03-tutkimuksessa sebelipaasialfan eliminaation mediaani puoliintumisaika (T1/2) oli 0,1 h (vaihteluväli: 0,1–0,2) annoksen ollessa 3 mg/kg kerran viikossa (n=4). Sebelipaasialfa-altistuksen ero 0,35 mg/kg tai 3 mg/kg kerran viikossa saaneiden ryhmien välillä oli annoksen suhteen suurempi; 8,6 kertaa suurempi annos suurensi altistuksen AUC-arvon 9,6-kertaiseksi ja Cmax-arvon 10,0-kertaiseksi.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus
Näiden tietojen perusteella sebelipaasialfan farmakokinetiikka näyttää olevan ei-lineaarinen ja altistuksen on havaittu suurenevan annosta enemmän annoksen ollessa 1–3 mg/kg.

Erityisryhmät
Sebelipaasialfan populaatiofarmakokineettisen mallin kovariaattianalyysissä iällä, painolla tai sukupuolella ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta sebelipaasialfan puhdistumaan tai sentraaliseen jakautumistilavuuteen. Sebelipaasialfaa ei ole tutkittu 2–4-vuotiailla potilailla eikä 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Sebelipaasialfan farmakokinetiikasta muilla kuin valkoihoisilla on vain vähän tietoa.

Sebelipaasialfa on proteiini, ja sen odotetaan hajoavan aineenvaihdunnassa peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan vaikutusta sebelipaasialfan farmakokinetiikkaan. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Sebelipaasialfan eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Lääkevasta-aineiden vaikutuksesta sebelipaasialfan farmakokinetiikkaan on vain vähän tietoa.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta rotilla ja apinoilla sekä hedelmällisyyttä, alkion/sikiön kehitystä ja peri- ja postnataalikehitystä rotilla ja kaniineilla koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Nuorilla jaavanmakakeilla tehdyissä kroonisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu toksisuutta annosten ollessa enintään 3 kertaa suurempia kuin vauvoille suositeltu annos ja 10 kertaa suurempia kuin aikuisille/lapsille suositeltu annos. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa ei todettu haitallisia löydöksiä, kun annokset olivat enintään vähintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat, eikä myöskään rotilla tehdyissä hedelmällisyyttä ja peri- ja postnataalikehitystä koskevissa tutkimuksissa, kun annokset olivat enintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat.

Sebelipaasialfalla ei ole tehty mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Trinatriumsitraattidihydraatti, sitruunahappomonohydraatti, ihmisen seerumin albumiini, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot: 2 vuotta.

Laimennuksen jälkeen: Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina enintään 24 tuntia 2 ºC–8 ºC:ssa tai enintään 12 tuntia alle 25 ºC:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos on käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, mutta ne ovat kuitenkin yleensä enintään 24 tuntia 2 °C–8 °C:n lämpötilassa tai enintään 12 tuntia alle 25 °C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validioiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml (10906,12 €)

PF-selosteen tieto

Kirkasta lasia oleva injektiopullo (tyyppi I), jossa on silikonoitu butyylikumitulppa sekä alumiinisinetti ja irti napsautettava muovikorkki ja joka sisältää 10 ml konsentraattia.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman himmeä, väritön tai hieman värillinen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kukin Kanuma-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Kanuma on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa käyttäen.
Laimennettu liuos annetaan potilaalle vähän proteiineja sitovalla infuusiosarjalla, jossa on letkunsisäinen vähän proteiineja sitova 0,2 μm:n suodatin (pinta-ala yli 4,5 cm2 suodattimen tukkeutumisen välttämiseksi).

Sebelipaasialfainfuusion valmistelu
Kanuma on valmisteltava ja käytettävä seuraavien ohjeiden mukaan. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.
a. Infuusiota varten laimennettavien injektiopullojen määrä määritetään potilaan painon ja lääkärin määräämän annoksen perusteella.
b. Kanuma-injektiopullojen on hyvä olla lämpötilaltaan 15–25 ºC ennen niiden saattamista käyttökuntoon, jotta minimoidaan sebelipaasialfaproteiinihiukkasten muodostuminen liuokseen. Injektiopulloja ei saa jättää jääkaapin ulkopuolelle yli 24 tunniksi ennen laimentamista infuusiota varten. Injektiopulloja ei saa pakastaa, lämmittää eikä laittaa mikroaaltouuniin. Herkkiä valolle.
c. Injektiopulloja ei saa ravistaa. Ennen laimentamista injektiopullossa oleva liuos on tarkastettava silmämääräisesti; liuoksen tulisi olla kirkasta tai hieman himmeää, väritöntä tai hieman värillistä (kellertävää). Koska kyseessä on proteiinivalmiste, injektiopullossa olevassa liuoksessa voi näkyä hieman saostumista (esim. ohuita läpikuultavia kuituja), mikä ei estä käyttöä.
d. Älä käytä, jos liuos on sameaa tai siinä on havaittavissa vierasaineita.
e. Enintään 10 ml liuosta vedetään hitaasti kustakin injektiopullosta ja laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella. Ks. taulukosta 5 suositellut infuusion kokonaistilavuudet painon mukaan. Liuos sekoitetaan varovasti, eikä sitä saa ravistaa.

Taulukko 5: Suositellut infuusion tilavuudet (1 mg/kg annos)

Paino (kg)

Infuusion kokonaistilavuus (ml)

1–10

10

11–24

25

25–49

50

50–99

100

100–120

250

* Infuusion tilavuus perustuu lääkärin määräämään annokseen, ja se valmistetaan niin, että sebelipaasialfan lopullinen pitoisuus on 0,1‑1,5 mg/ml.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A16AB14

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

14.06.2019

Yhteystiedot

ALEXION PHARMA NORDICS AB
7A Centralen, Vasagatan 7
11120 Tukholma/Stockholm
Ruotsi

+46 (0)8 557 727 50

alexion.nordics@alexion.com