Vertaa PF-selostetta

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2 mg/ml

Huomioitavaa

▼Tähän lääkevalmisteeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti turvallisuutta koskevaa uutta tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi millilitra konsentraattia sisältää 2 mg sebelipaasialfaa (sebelipasum alfa)*.

Yksi 10 ml:n injektiopullo sisältää 20 mg sebelipaasialfaa.

* valmistettu siirtogeenisen kanan (Gallus) munanvalkuaisessa yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi injektiopullo sisältää 33 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Kanuma on tarkoitettu pitkäaikaiseen entsyymikorvaushoitoon kaiken ikäisille lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastaville potilaille.

Ehto

Hoito on annettava käyttöaiheessa mainitun sairauden diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. Valmisteen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen, joka osaa hoitaa hätätapauksia.

Annostus ja antotapa

Kanuma-hoito on annettava sellaisen terveydenhuollon ammattilaisen valvonnassa, jolla on kokemusta lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta, muita aineenvaihduntasairauksia tai kroonisia maksasairauksia sairastavien potilaiden hoidosta. Kanuma-valmisteen saa antaa vain koulutettu terveydenhuollon ammattilainen, joka osaa hoitaa hätätapauksia.

Annostus

On tärkeää, että hoito aloitetaan mahdollisimman varhain lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen diagnoosin jälkeen.

Ks. kohdasta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ohjeet yliherkkyysreaktioiden ehkäisyyn ja seurantaan. Jos potilaalla on ilmennyt yliherkkyysreaktio, sopivaa esilääkitystä on harkittava tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet )

Vauvat (< 6 kuukauden ikäiset)
Suositeltu aloitusannos vauvoille (< 6 kuukauden ikäisille), joilla on nopeasti etenevä lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran viikossa. Annoksen suurentamista on harkittava kliinisiin ja biokemiallisiin kriteereihin perustuvan vasteen mukaan. Näitä kriteerejä ovat esim. heikko kasvu (etenkin olkavarren keskikohdan ympärysmitta, MUAC), biokemiallisten merkkiaineiden (esim. maksan transaminaasiarvot, ferritiini, C-reaktiivinen proteiini ja hyytymisarvot) arvojen huononeminen, pitkäkestoinen tai paheneva organomegalia, samanaikaisten infektioiden yleistyminen ja muiden oireiden (esim. ruoansulatuskanavan oireiden) pitkäkestoinen paheneminen.

  • Annoksen suurentamista tasolle 3 mg/kg on harkittava, jos kliininen vaste on suboptimaalinen vähintään 4 infuusion jälkeen.
  • Annoksen suurentamista edelleen tasolle 5 mg/kg on harkittava, jos kliininen vaste on suboptimaalinen vähintään 4 lisäinfuusion jälkeen.

Annosta voidaan säätää yksilöllisesti joko annosta pienentämällä tai annosväliä pidentämällä sen mukaan, miten hoitotavoitteita saavutetaan ja miten niissä pysytään. Kliinisissä tutkimuksissa on arvioitu kerran viikossa annettavia 1–5 mg/kg:n annoksia, ja yksi potilas sai suurempaa, 7,5 mg/kg:n, annosta kerran viikossa. Suurempia kuin 7,5 mg/kg:n annoksia ei ole tutkittu.

Lapset ja aikuiset
Suositeltu annos lapsille ja aikuisille, joilla ei ole nopeasti etenevää lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta ennen 6 kuukauden ikää, on 1 mg/kg laskimonsisäisenä infuusiona kerran joka toinen viikko. Kliinisen vasteen mukaan on harkittava annoksen suurentamista tasolle 3 mg/kg kerran joka toinen viikko.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella annoksen muuttamista sebelipaasialfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevan tämänhetkisen tietämyksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella annoksen muuttamista sebelipaasialfan farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa koskevan tämänhetkisen tietämyksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat)
Sebelipaasialfan turvallisuutta ja tehoa yli 65-vuotiaiden potilaiden hoidossa ei ole arvioitu, eikä näille potilaille voida suositella vaihtoehtoista annosta (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Ylipainoiset potilaat
Sebelipaasialfan turvallisuutta ja tehoa ylipainoisten potilaiden hoidossa ei ole arvioitu perusteellisesti, eikä näille potilaille siksi voida suositella vaihtoehtoista annosta tällä hetkellä.

Pediatriset potilaat
Sebelipaasialfan antaminen vauvoille, joilla on todettu monielinhäiriö, on hoitavan lääkärin harkinnassa.

Antotapa

Kanuma annetaan vain laskimoon (i.v.).

Koko infuusiomäärä annetaan noin 2 tunnin aikana. Yhden tunnin kestoista infuusiota voidaan harkita, kun potilaan sietokyky on varmistettu. Infuusion kestoa voidaan pidentää annosta suurennettaessa.

Kanuma-valmiste annetaan 0,2 μm:n suodattimen läpi (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

K. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeetohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Hengenvaarallinen yliherkkyys (anafylaktinen reaktio) vaikuttavalle aineelle, kun uudelleenaltistusyritykset eivät ole onnistuneet, kananmunalle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Yliherkkyysreaktiot, anafylaksia mukaan lukien

Sebelipaasialfahoitoa saaneilla potilailla on raportoitu esiintyneen yliherkkyysreaktioita, anafylaksia mukaan lukien; ks. kohta Haittavaikutukset. Siksi sopiva tukihoito on oltava helposti saatavilla sebelipaasialfahoitoa annettaessa. Jos vakavia reaktioita esiintyy, sebelipaasialfainfuusio on lopetettava välittömästi ja asianmukainen hoito aloitettava. Sebelipaasialfahoidon uudelleen antamisen riskejä ja hyötyjä on harkittava vakavan reaktion jälkeen.

Ensimmäisen sebelipaasialfainfuusion jälkeen, mukaan lukien ensimmäinen annos annoksen suurentamisen jälkeen, potilasta on tarkkailtava 1 tunnin ajan anafylaksian tai vakavan yliherkkyysreaktion merkkien ja oireiden seuraamiseksi.

Yliherkkyysreaktioita voidaan hoitaa keskeyttämällä infuusio tilapäisesti, hidastamalla infuusionopeutta ja/tai antamalla antihistamiineja, kuumelääkkeitä ja/tai kortikosteroideja. Valmistetta on annettava varoen uudelleen sellaisille potilaille, joilla on esiintynyt allergisia reaktioita infuusion aikana. Jos infuusio keskeytetään, se voidaan aloittaa hitaammalla nopeudella, jota suurennetaan sietokyvyn mukaan. Kuumelääkkeiden ja/tai antihistamiinien antaminen esilääkityksenä voi estää uudet reaktiot potilailla, jotka ovat tarvinneet oireidenmukaista hoitoa.

Vakavissa infuusioon liittyvissä reaktioissa ja tehon puuttuessa tai hävitessä, potilailta on tutkittava vasta-aineet.

Tässä lääkevalmisteessa voi olla jäämiä kanamunan proteiineista. Potilaita, joilla tiedettiin olevan kananmuna-allergia, ei otettu mukaan kliinisiin tutkimuksiin (ks. kohta Vasta-aiheet).

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien käytössä, immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa. Sebelipaasialfan kliinisessä tutkimusohjelmassa potilailta testattiin rutiininomaisesti sebelipaasialfaa vastaan kehittyneet lääkevasta-aineet (ADA) sebelipaasialfaan liittyvän mahdollisen immunogeenisuuden määrittämiseksi. Potilailta, joilla todettiin lääkevasta-aineita, testattiin myös neutraloivien vasta-aineiden aktiivisuus. Neutraloivaa aktiivisuutta on havaittu kliinisissä tutkimuksissa joinakin ajankohtina lähtötilanteen jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset). Yleisesti ottaen lääkevasta-aineiden / neutraloivien vasta-aineiden kehittymisen ja niihin liittyvien yliherkkyysreaktioiden tai suboptimaalisen kliinisen vasteen välisestä suhteesta ei voida tehdä johtopäätöksiä.
Kliinisissä tutkimuksissa 3 potilaalle, jotka olivat homotsygoottisia lipaasi A-, lysosomihappo (LIPA)- ja kolesteroli-25-hydroksylaasigeenien molempia alleeleja koskevan deleetion suhteen, kehittyi neutraloivien vasta-aineiden aktiivisuutta, johon liittyi suboptimaalinen kliininen vaste. Näille potilaille annettiin immunomodulatorista hoitoa joko yksin tai yhdessä hematopoieettisten kantasolujen siirron tai luuydinsiirron kanssa, jolloin kliininen vaste sebelipaasialfalle parani.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää 33 mg natriumia injektiopulloa kohden, joka vastaa 1,7 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille. Se annetaan 9mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuokseen laimennettuna (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Tämä on otettava huomioon, jos potilaalla on ruokavalion natriumrajoitus.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettuna ihmisen proteiinina sebelipaasialfa ei todennäköisesti aiheuta sytokromi P450 -välitteisiä tai muita yhteisvaikutuksia.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja sebelipaasialfan käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varotoimena on suositeltavaa välttää sebelipaasialfan käyttöä raskauden aikana.

Imetys

Valmisteen käytöstä imettävillä naisilla ei ole tutkimustietoa. Ei tiedetä, erittyykö sebelipaasialfa ihmisen rintamaitoon. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko sebelipaasialfahoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Sebelipaasialfan vaikutuksista hedelmällisyyteen ei ole kliinisiä tietoja. Eläinkokeissa ei ole havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kanuma-valmisteella saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Sebelipaasialfan käyttöön liittyvänä haittatapahtumana on raportoitu huimausta, joka voi vaikuttaa ajokykyyn tai koneidenkäyttökykyyn (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Seuraavassa kuvatut tiedot on saatu 125 potilaan sebelipaasialfa-altistuksesta annoksilla, joiden vaihteluväli kliinisissä tutkimuksissa (ks. kohta Farmakodynamiikka) oli 0,35 mg/kg kerran joka toinen viikko annettuna – 7,5 mg/kg kerran viikossa annettuna. Hoidon keston vaihteluväli oli 1 päivä – 60,5 kuukautta (5 vuotta).

Kliinisiin tutkimuksiin otetuista 106 lapsesta ja aikuisesta 102 (96,2 %) sai sebelipaasialfaa siten, että altistuksen keston mediaani oli 33 kuukautta (6, 59 kuukautta). Altistuksen keston mediaani kliinisiin tutkimuksiin otetuilla 19 vauvalla oli 35,5 kuukautta (vaihteluväli: 1 päivä – 60 kuukautta).
Vakavimmat haittavaikutukset, joita esiintyi 4 %:lla kliinisen tutkimuksen potilaista, olivat anafylaksian kaltaiset merkit ja oireet. Merkkejä ja oireita olivat mm. epämiellyttävä tunne rinnassa, sidekalvon hyperemia, hengenahdistus, hyperemia, silmäluomien turvotus, vetinen nuha, vaikeat hengitysvaikeudet, takykardia, tiheä hengitys, ärtyneisyys, punastelu, kutina, nokkosihottuma hengityksen vinkuminen, hypoksia, kalpeus ja ripuli.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 1 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa sebelipaasialfaa saaneilla vauvoilla. Taulukossa 2 on kuvattu haittavaikutukset, joita esiintyi kliinisissä tutkimuksissa sebelipaasialfaa saaneilla lapsilla ja aikuisilla.

Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmäluokan ja esiintyvyyden mukaan. Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

Taulukko 1: Sebelipaasialfaa saaneilla vauvoilla esiintyneet haittavaikutukset (N = 19 potilasta)

MedDRA-elinjärjestelmä

MedDRAn mukainen haittavaikutusEsiintyvyys

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysa
Anafylaktinen reaktiob

Hyvin yleinen

Silmät

Silmäluomien turvotus

Hyvin yleinen

Sydän

Takykardia

Hyvin yleinen

Hengityselimet, rintakehä

ja välikarsina

Hengitysvaikeudet

Hyvin yleinen

Ruoansulatuselimistö

Oksentelu
Ripuli

Hyvin yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma
Makulopapulaarinen ihottuma

Hyvin yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Kuume
Hypertermia

Hyvin yleinen

Tutkimukset

Lääkespesifiset vasta-aineet
Ruumiinlämmön nousu
Happisaturaation väheneminen
Verenpaineen nousu
Sydämen sykkeen kiihtyminen
Hengitysnopeuden kiihtyminen

Hyvin yleinen

a Saattaa sisältää seuraavat: ärtyneisyys, kiihtyneisyys, oksentelu, nokkosihottuma, ekseema, kutina, kalpeus ja lääkeyliherkkyys
b Esiintyi 3 vauvalla, jotka saivat hoitoa kliinisissä tutkimuksissa. Perustuu suositeltuun termiin ”anafylaktinen reaktio” ja anafylaksiaan viittaavien merkkien/oireiden tunnistamiseen käytettäviin Sampsonin kriteereihin.

Taulukko 2: Sebelipaasialfa-valmistetta saaneilla lapsilla ja aikuisillad esiintyneet haittavaikutukset (N = 106 potilasta)

MedDRA-elinjärjestelmäMedDRAn mukainen haittavaikutusEsiintyvyys

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyysb

Hyvin yleinen

Anafylaktinen reaktioaYleinen

Hermosto

Heitehuimaus


Hyvin yleinen

Sydän

Takykardia

Yleinen

Verisuonisto

Hyperemia
Hypotensio

Yleinen

Hengityselimet, rintakehä

ja välikarsina

Hengenahdistus

Yleinen

Ruoansulatuselimistö

Vatsakipu
Ripuli


Hyvin yleinen

Vatsan pingotusYleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma
Papulaarien ihottuma

Yleinen

Yleisoireet ja antopaikassa

todettavat haitat

Väsymys
Kuume

Hyvin yleinen

Epämiellyttävä tunne rinnassa
Infuusiokohdan reaktioc
Yleinen

Tutkimukset

Ruumiinlämmön nousu

Yleinen

a Esiintyi 2 potilaalla, jotka saivat hoitoa kliinisissä tutkimuksissa. Perustuu suositeltuun termiin ”anafylaktinen reaktio” ja anafylaksiaan viittaavien merkkien/oireiden tunnistamiseen käytettäviin Sampsonin kriteereihin.
b Saattaa sisältää seuraavat: vilunväreet, ekseema, kurkunpään turvotus, pahoinvointi, kutina, nokkosihottuma.
c Sisältää seuraavat: infuusiokohdan ekstravasaatio, infuusiokohdan kipu ja infuusiokohdan nokkosihottuma

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Yliherkkyys
Viidellä potilaalla 125 potilaasta (4 %), jotka saivat kliinisissä tutkimuksissa sebelipaasialfaa, mukaan lukien 3/19 vauvaa (16 %) ja 2/106 lasta ja aikuista (2 %), esiintyi sebelipaasialfan aiheuttaman anafylaksian kaltaisia vakavia merkkejä ja oireita. Anafylaksiaa esiintyi infuusion aikana niinkin myöhään kuin 1 vuosi hoidon aloittamisen jälkeen.

Kliinisissä tutkimuksissa 59 potilaalla 125:stä (47 %) sebelipaasialfaa saaneesta potilaasta, mukaan lukien 13/19 (68 %) vauvaa ja 46/106 (43 %) lasta ja aikuista, esiintyi vähintään yksi yliherkkyysreaktio (valittu etukäteen määritetyistä, validoiduista termijoukoista, joita yhdistelemällä voidaan tunnistaa mahdollisia yliherkkyysreaktioita). Merkkejä ja oireita, jotka olivat joko yliherkkyysreaktion kaltaisia tai jotka saattoivat liittyä vähintään kahdella potilaalla esiintyneeseen yliherkkyysreaktioon, olivat mm. vatsakipu, kiihtyneisyys, bronkospasmi, vilunväreet, ripuli, silmäluomien turvotus, ekseema, kasvojen turvotus, hypertensio, ärtyneisyys, kurkunpään turvotus, huulten turvotus, pahoinvointi, turvotus, kalpeus, kutina, kuume / ruumiinlämmön nousu, ihottuma, takykardia, nokkosihottuma ja oksentelu. Useimmat reaktioista esiintyivät infuusion aikana tai 4 tunnin kuluessa infuusion lopettamisesta.

Tilapäinen hyperlipidemia
Tunnetun vaikutustavan mukaisesti kiertävän kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuden oireetonta suurenemista on havaittu hoidon aloittamisen jälkeen. Pitoisuuksien suureneminen ilmenee yleensä ensimmäisen 2–4 viikon aikana, ja pitoisuudet korjaantuvat seuraavan 8 viikon aikana hoitoa jatkettaessa. Ks. kohta Farmakodynamiikka.

Immunogeenisuus
Immunogeenisuuden mahdollisuus on olemassa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Potilaille on kehittynyt lääkevasta-aineita (ADA) sebelipaasialfaa vastaan. Lapsiin ja aikuisiin verrattuna vauvoilla on todettu enemmän lääkevasta-aineita (10 potilaalla 19:stä).

Kliiniseen tutkimukseen otetuista 125 potilaasta, joilla oli lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, 19 potilaalla (15,0 %) todettiin lääkevasta-aineita (ADA) jonakin ajankohtana sebelipaasialfahoidon aloittamisen jälkeen (9 lapsi- ja aikuispotilaalla ja 10 vauvalla). Lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavilla lapsilla ja aikuisilla lääkevasta-ainepositiivisuus oli ohimenevää ja raportoidut lääkevasta-ainetitterit yleensä pieniä. Pitkäkestoista lääkevasta-ainepositiivisuutta todettiin kaikilla 10 vauvalla ja pitkäkestoisia suuria lääkevasta-ainetittereitä 3 vauvalla 10:stä. Näistä 19 potilaasta 11:llä (58 %) todettiin myös neutraloivien vasta-aineiden (NAb) aktiivisuutta jonakin ajankohtana lähtötilanteen jälkeen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyötyhaittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta: www.fimea.fi.

Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa tutkitut sebelipaasialfan annokset olivat enintään 5 mg/kg kerran viikossa, eikä suurempien annosten jälkeen todettu mitään erityisiä oireita. Ks. kohdista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Haittavaikutukset tietoa haittavaikutusten hoidosta.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut ruuansulatuselimistön sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, entsyymit; ATC-koodi: A16A B14.

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on harvinainen sairaus, johon liittyy merkittävä sairastuvuus ja kuolleisuus ja johon sairastuneet henkilöt voivat olla vauvoista aikuisikäisiin. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on vauvoilla hätätilanne, jossa sairaus etenee nopeasti viikkojen aikana ja joka tyypillisesti johtaa kuolemaan ensimmäisen 6 elinkuukauden aikana. Lysosomaalisen happamen lipaasin puutos on autosomaalinen resessiivinen lysosomaalinen kertymäsairaus, jolle on ominaista geenivirhe, joka johtaa lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden merkittävään vähenemiseen tai puuttumiseen.

Vajavainen lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuus aiheuttaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalisen kertymisen useissa eri solujoukoissa, elimissä ja elinjärjestelmissä, esimerkiksi hepatosyyteissä ja makrofageissa. Maksassa tämä kertyminen johtaa hepatomegaliaan, maksan rasvapitoisuuden suurenemiseen, transaminaasipitoisuuden suurenemiseen, joka viestii kroonisesta maksavauriosta, sekä sairauden etenemiseen fibroosiksi, kirroosiksi ja loppuvaiheen maksasairauden komplikaatioihin. Pernassa lysosomaalisen happamen lipaasin puutos aiheuttaa splenomegaliaa, anemiaa ja trombosytopeniaa. Lipidien kertyminen suolen seinämään johtaa imeytymishäiriöön ja kasvuvajeeseen. Dyslipidemia (suurentuneet LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet ja pienentynyt HDL-kolesterolipitoisuus) on yleinen, ja siihen liittyy maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuden suureneminen. Maksasairauden lisäksi lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavalla potilaalla on suurentunut sydän- ja verisuonisairauden ja nopeutuneen ateroskleroosin riski.

Vaikutusmekanismi

Sebelipaasialfa on yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettu ihmisen lysosomaalinen hapan lipaasi (rhLAL).

Sebelipaasialfa sitoutuu solun pintareseptoreihin proteiinin pinnalla ilmentyvien glykaanien välityksellä ja tämän jälkeen internalisoituu lysosomeihin. Sebelipaasialfa katalysoi kolesteryyliesterien ja triglyseridien lysosomaalista hydrolyysiä vapaaksi kolesteroliksi, glyseroliksi ja vapaiksi rasvahapoiksi. Lysosomaalisen happamen lipaasientsyymin aktiivisuuden korvaaminen johtaa maksan rasvapitoisuuden ja transaminaasipitoisuuksien pienenemiseen ja mahdollistaa kolesteryyliesterien ja triglyseridien aineenvaihdunnan lysosomissa. Tämä pienentää LDL-kolesterolin ja non-HDL-kolesterolin sekä triglyseridien pitoisuutta ja suurentaa HDL-kolesterolin pitoisuutta. Kasvu paranee, kun substraatin määrä suolessa vähenee.

Kliiniset tutkimukset

Vauvat, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

LAL-CL03-tutkimus


LAL-CL03 oli avoin, yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa sebelipaasialfaa tutkittiin 9:llä alle 24 kuukauden ikäisellä potilaalla, joilla oli vahvistetusti diagnosoitu lysosomaalisen happamen lipaasin puutos ja kasvuvaje, jotka olivat alkaneet ennen 6 kuukauden ikää. Potilailla oli myös nopeasti etenevä maksasairaus ja vaikea hepatosplenomegalia. Potilaiden iän mediaani lääkityksen alkaessa oli 3 kuukautta (vaihteluväli: 1–6 kuukautta). Sebelipaasialfa-altistuksen keston mediaani oli 55,5 kuukautta potilasta kohden (vaihteluväli: 1 päivä – 60 kuukautta). Potilaat saivat sebelipaasialfaa 0,35 mg/kg kerran viikossa ensimmäisen 2 viikon ajan ja sitten 1 mg/kg kerran viikossa. Kliinisen vasteen perusteella annosta suurennettiin 3 mg:aan/kg (kerran viikossa) jopa 1 kuukauden jälkeen ja enintään 20 kuukauden jälkeen aloitusannoksesta, joka oli 1 mg/kg kerran viikossa 6 potilaan kohdalla. Näistä kuudesta potilaasta kahden annosta suurennettiin tämän jälkeen tutkimussuunnitelman sallimalla tavalla 5 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna.

Tehoa arvioitiin vertaamalla LAL-CL03-tutkimuksessa yli 12 kuukautta eläneiden sebelipaasialfahoitoa saaneiden potilaiden eloonjääntiä sellaisten aiemman kohortin hoitamattomien vauvojen eloonjääntiin, joilla oli lysosomaalisen happamen lipaasin puutos ja samankaltaisia kliinisiä piirteitä. LAL-CL03-tutkimuksessa 6 sebelipaasialfahoitoa saanutta potilasta 9:stä säilyi elossa yli 12 kuukautta (67 %, 12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 30–93 %). Kun hoitoa jatkettiin 48 kuukauden kään asti,, vielä yksi potilas kuoli 15 kuukauden ikäisenä. Aiemmassa kohortissa 0 potilasta 21:stä selvisi elossa yli 8 kuukauden ikäiseksi (0 %, 12 kuukauden eloonjääminen, 95 %:n LV: 0–16 %).

Sebelipaasialfa paransi alaniiniaminotransferaasiarvoja (ALAT) / aspartaattiaminotransferaasiarvoja (ASAT) (mikä viittaa maksavaurion lievenemiseen) ja lisäsi painonnousua. Parannukset havaittiin muutaman ensimmäisen hoitoviikon aikana, ja ne säilyivät tutkimuksen loppuun asti. Lähtötilanteesta viikkoon 240 (kuukauteen 60) mennessä ALAT-arvon keskimääräinen väheneminen oli -43,5 U/l ja ASAT-arvon -45,25 U/l. Lähtötilanteesta viikkoon 240 mennessä keskimääräinen iän mukainen painopersentiili parani 12,74 %:sta 43,17 %:iin ja keskimääräinen seerumin albumiinipitoisuus arvosta 26,9 g/l arvoon 31,98 g/l. Annoksen suurentaminen 3 mg:aan/kg kerran viikossa annettuna paransi edelleen painonnousua, lymfadenopatiaa ja seerumin albumiinia.

LAL-CL08-tutkimus

LAL-CL08-tutkimus oli avoin monikeskustutkimus, jossa sebelipaasialfaa annettiin 10:lle enintään 8 kuukauden ikäiselle vauvalle, joilla oli vahvistetusti diagnosoitu nopeasti etenevä, kiireellistä interventiota vaativa lysosomaalisen happamen lipaasin puutos ja joiden oireita olivat mm. huomattava vatsan pingotus ja hepatomegalia, kasvuhäiriö (huono menestyminen, FTT), hyytymishäiriö, vaikea anemia ja/tai nopeasti etenevää lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastava sisarus.

Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden iän mediaani ensimmäisen sebelipaasialfainfuusion antopäivänä oli 3 kuukautta (vaihteluväli: 0,5–4 kuukautta). Potilaista 8 (80 %) oli tutkimuksessa mukana loppuun asti. Altistuksen keston mediaani oli 34 kuukautta (vaihteluväli: 1–37 kuukautta). Kahden potilaan (20 %) osallistumisen katsottiin keskeytyneen ennenaikaisesti kuoleman takia. Kaikki 10 potilasta saivat aloitusannoksen 1 mg/kg kerran viikossa. Ne 9 potilasta, jotka olivat elossa vielä viikon 4 jälkeen, siirrettiin saamaan suurempaa, kerran viikossa annettavaa 3 mg/kg:n annosta, ja näistä potilaista 7 siirrettiin saamaan vielä tätäkin suurempaa, 5 mg/kg:n annosta kerran viikossa tutkimussuunnitelman sallimalla tavalla. Yhden potilaan annos suurennettiin vielä tasolle 7,5 mg/kg kerran viikossa. Kahden potilaan annosta pienennettiin myöhemmin onnistuneen elinsiirron jälkeen. Toinen potilaista sai luuydinsiirron ja toinen hematopoieettisten kantasolujen siirron. Niiden potilaiden prosenttiosuudet (95 %:n luottamusvälit [lv]), jotka elivät 12, 18, 24 ja 36 kuukauden ikään, olivat vastaavasti 90 % (55,5 %; 99,7 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %), 80 % (44,4 %; 97,5 %) ja 75 % (34,9 %; 96,8 %). Kaksi potilaista oli tutkimuksen päättyessä < 36 kuukauden ikäisiä, ja heidät suljettiin pois 36 kuukauden elossaoloanalyysistä. Tutkimuksen kokonaispopulaatiossa todettiin ASAT-arvon, gammaglutamyylitransferaasiarvon (GGT) ja kokonaisbilirubiiniarvon pienenemistä ja seerumin albumiiniarvon suurenemista, ja lähtötilanteesta viimeiseen arviointiin mennessä tapahtuneiden muutosten mediaanit olivat vastaavasti 34,5 U/l, 66,67 IU/l, -63,64 mikromol/l ja 33,33 g/l.

Pituus ja paino nousivat vähitellen. Painon ja pituuden suhteen (WFH) Z-pisteissä lähtötilanteen jälkeen tapahtuneiden muutosten mediaani pieneni viikolle 4 asti. Johdonmukaista paranemista oli nähtävissä viikosta 24 lähtien. Viikolla 144 painon ja pituuden suhteen Z-pisteiden muutosten mediaani (vaihteluväli) oli 3,07 (1,0; 5,3) lähtötilanteeseen nähden.

Lapset ja aikuiset, joilla on lysosomaalisen happamen lipaasin puutos

LAL-CL02-tutkimus


LAL CL02-tutkimus oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa oli mukana 66 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa lasta ja aikuista. Potilaat satunnaistettiin saamaan sebelipaasialfaa 1 mg/kg (n=36) tai lumevalmistetta (n=30) kerran joka toinen viikko 20 viikon ajan kaksoissokkojaksossa. Satunnaistamisvaiheessa potilaiden keskimääräinen ikäjakauma oli 16,5 vuotta, vaihteluväli 4–58 vuotta (36 % oli < 12-vuotiaita ja 71 % oli < 18-vuotiaita). Päästäkseen mukaan tutkimukseen potilaiden ALAT-arvojen piti olla ≥ 1,5 x normaalin ylärajan (ULN). Suurimmalla osalla potilaista (58 %) LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl tutkimukseen otettaessa, ja 24 %:lla potilaista, joiden LDL-kolesteroli oli > 190 mg/dl, oli lipidilääkitys. Tutkimukseen otettaessa 32 potilaalle tehtiin maksabiopsia; 100 %:lla oli fibroosi ja 31 %:lla kirroosi. Potilaat, joilla oli biopsianäyttöä kirroosista, olivat iältään 4–21-vuotiaita.

Seuraavat päätetapahtumat arvioitiin: ALAT-arvon normalisoituminen, LDL-kolesteroliarvon pieneneminen, non-HDL-kolesteroliarvon pieneneminen, ASAT-arvon normalisoituminen, triglyseridiarvon pieneneminen, HDL-kolesteroliarvon suureneminen, maksan rasvapitoisuuden pieneneminen magneettikuvauksen monikaiku-kenttäkaikusekvenssillä (MEGE-MRI) tutkittuna ja maksan rasvoittumisen paraneminen morfometrialla mitattuna.

Sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä havaittiin tilastollisesti merkitsevää paranemista useassa päätetapahtumassa verrattuna lumeryhmään tutkimuksen 20 viikkoa kestäneen kaksoissokkovaiheen loputtua, kuten on esitetty taulukossa 3. Keskimääräisen ALAT-arvon absoluuttinen pieneneminen oli -57,9 U/l (-53 %) sebelipaasialfahoitoa saaneessa ryhmässä ja -6,7 U/l (-6 %) lumeryhmässä.

Taulukko 3: Ensisijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat LAL-CL02-tutkimuksessa

Päätetapahtuma

Sebelipaasialfa

(n = 36)

Lumevalmiste

(n = 30)

P-arvod

Ensisijainen päätetapahtuma

 

 

 

ALAT-arvon normalisoituminena

31 %

7 %

0,0271

Toissijaiset päätetapahtumat

 

 

 

LDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-28 %

-6 %

< 0,0001

Non-HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-28 %

-7 %

< 0,0001

ASAT-arvon normalisoituminenb

42 %

3 %

0,0003

Triglyseridit, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-25 %

-11 %

0,0375

HDL-kolesteroli, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

20 %

-0,3 %

< 0,0001

Maksan rasvapitoisuusc, keskimääräinen %-muutos lähtötilanteesta

-32 %

-4 %

< 0,0001

a Niiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34 tai 43 U/l iän ja sukupuolen mukaan.
b Niiden potilaiden määritelmänä, joiden pitoisuus normalisoitui, oli 34–59 U/l iän ja sukupuolen mukaan. Tutkittiin niiltä potilailta, joilla oli epänormaalit lähtötilanteen arvot (sebelipaasialfa: n = 36; lumevalmiste: n = 29).
c Tutkittiin potilailta MEGE-MRI-tutkimuksella (sebelipaasialfa: n = 32; lumevalmiste: n = 25).
d P-arvot normalisoitumisen päätetapahtumille Fisherin tarkasta testistä ja kaikille muille päätetapahtumille Wilcoxonin järjestyslukujen summatestistä.

Potilaiden osajoukolle (n=26) oli saatavissa maksan paribiopsiat lähtötilanteessa ja viikolla 20. Niistä potilaista, joilta oli otettu maksan paribiopsiat, 63 %:lla (10/16) sebelipaasialfahoitoa saaneista potilaista maksan rasvoittuminen morfometrialla mitattuna parani (vähintään ≥ 5 %:n pieneneminen) verrattuna 40 %:iin (4/10) lumevalmistetta saaneista. Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Avoin vaihe
LAL-CL02-tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat jatkaa hoitoa tutkimuksen avoimissa vaiheissa. 66 potilasta jatkoi tutkimuksen ensimmäiseen avoimeen vaiheeseen (enintään 130 viikkoa), jossa sebelipaasialfaa annettiin 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Sebelipaasialfaa kaksoissokkovaiheessa saaneiden potilaiden ensimmäisen 20 hoitoviikon aikana pienentyneet ALAT-arvot säilyivät ja lipidiparametreissa, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien, havaittiin edelleen paranemista. Avoimessa vaiheessa 66 potilaasta kahdentoista (12) potilaan annosta suurennettiin 3 mg:aan/kg kerran joka toinen viikko annettuna kliinisen vasteen mukaan.

Lumevalmistetta saaneilla potilailla oli jatkuvasti suurentuneet seerumin transaminaasiarvot ja epänormaali seerumin lipidipitoisuus kaksoissokkovaiheen aikana. Kuten sebelipaasialfaa kaksoissokkovaiheessa saaneilla potilailla, sebelipaasialfahoidon aloittaminen avoimessa vaiheessa paransi nopeasti ALAT-arvoja ja lipidiparametreja, LDL- ja HDL-kolesteroliarvot mukaan lukien.

ALAT-arvojen ja lipidiparametrien (LDL- ja HDL-kolesteroliarvojen) parannukset säilyivät läpi avoimen, pidennetyn hoitojakson eli enimmillään 256 viikon (5 vuoden) ajan. Hoidon kokonaiskesto oli keskimäärin 42,5 kuukautta.

LAL-CL01 /LAL-CL04-tutkimus

Erillisessä avoimessa tutkimuksessa (LAL-CL01/LAL-CL04-tutkimus) parantuneet seerumin transaminaasiarvot ja lipidiarvot säilyivät lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavilla aikuispotilailla läpi 260 viikon hoitojakson. Kahdeksan potilasta yhdeksästä siirtyi LAL-CL01-tutkimuksesta 4 viikkoa kestäneen hoidon jälkeen (0,35 mg/kg kerran viikossa, 1 mg/kg kerran viikossa tai 3 mg/kg kerran viikossa) LAL-CL04-tutkimukseen (1 mg/kg kerran joka toinen viikko tai 3 mg/kg kerran joka toinen viikko). Näistä potilaista viisi sai 1 mg/kg:n annoksen kerran joka toinen viikko ja kolme sai 3 mg/kg:n annoksen kerran joka toinen viikko. Seerumin transaminaasiarvojen ja LDL-kolesteroliarvon suurenemista ja HDL-kolesteroliarvon pienenemistä todettiin sen jakson aikana, jolloin potilaiden sebelipaasialfahoito oli keskeytetty.

LAL-CL06-tutkimus

LAL-CL06 oli avoin monikeskustutkimus, jossa oli mukana 31 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa lasta ja aikuista. Tutkimusasetelman mukaan tutkimukseen pyrittiin ottamaan potilaita, jotka eivät välttämättä soveltuneet osallistumaan aiempiin kliinisiin tutkimuksiin iän, sairauden etenemisen, aiemman hoidon (hematopoieettisten kantasolujen siirto tai maksansiirto) tai sairauden harvinaisemman ilmenemismuodon takia, tai siksi, että heidän sairautensa piirteet estivät lumekontrolloituun tutkimukseen osallistumisen. Vähintään neljän tutkimukseen osallistuvan potilaan piti olla 2–4-vuotiaita. Tutkimus koostui enintään 45 päivää kestävästä seulontavaiheesta, enintään 96 viikkoa kestävästä hoitovaiheesta ja enintään 48 viikkoa kestävästä pidennetystä hoitovaiheesta (hoidon kokonaiskesto oli siis enintään 144 viikkoa). Sebelipaasialfa-altistuksen keston mediaani oli 33 kuukautta (vaihteluväli: 14–33,5 kuukautta).

Kaksikymmentäkahdeksan potilasta 31:stä suoritti 96 viikkoa kestäneen hoitovaiheen loppuun (yksi potilas keskeytti hoidon viikolla 61 suostumuksen peruuttamisen takia, yksi potilas viikolla 64 raskauden takia ja yksi potilas viikolla 76 kaupallisesti saatavilla olevaan hoitoon siirtymisen takia). Kaksikymmentäviisi potilasta niistä 28 potilaasta, jotka suorittivat loppuun 96 viikkoa kestäneen hoitovaiheen, jatkoi sebelipaasialfahoitoa pidennetyssä hoitovaiheessa. Kaikki 31 potilasta saivat sebelipaasialfaa aloitusannoksella 1 mg/kg kerran joka toinen viikko. Annosta suurennettiin tutkimussuunnitelman sallimalla tavalla 13 potilaalla 31:stä. Näistä 13 potilaasta 11 potilaan annosta suurennettiin aluksi tasolta 1 mg/kg kerran joka toinen viikko tasolle 3 mg/kg kerran joka toinen viikko, ja näistä potilaista neljän annosta suurennettiin vielä tasolle 3 mg/kg kerran viikossa.

Seerumin transaminaasiarvot (ALAT/ASAT) olivat lähtötilanteessa koholla noin 75 %:lla potilaista, ja noin puolella potilaista arvot olivat tasolla > 1,5 x ULN. ALAT- ja ASAT-arvojen pienenemistä oli nähtävissä viikkoon 4 mennessä, ja pienenemä säilyi pitkäkestoisen sebelipaasialfahoidon ajan. Keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta viikolle 144 olivat ALAT-arvojen osalta -40,3 U/l (-32,0 %) ja ASAT-arvojen osalta -42,2 U/l (34,2 %).

Kokonaiskolesteroli-, non-HDL-kolesteroli- ja LDL-kolesteroliarvon ohimenevää suurenemista todettiin pian hoidon aloittamisen jälkeen (viikolla 4), mutta arvot pienenivät lähtöarvoja pienemmiksi viikolla 8 tehtyyn seuraavaan arviointiin mennessä. Tämä havainto vastaa affisioituneisiin kudoksiin kertyneiden lipidisubstraattien mobilisoitumista, ja samanlaisia havaintoja on tehty aiemmissa sebelipaasialfalla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Pitkäkestoisen sebelipaasialfahoidon jatkaminen sai aikaan parannuksia seerumin lipidiprofiilissa: keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta viikolle 144 olivat LDL-kolesterolin kohdalla -54,2 mg/dl, triglyseridiarvojen kohdalla -47,5 mg/dl ja non-HDL-kolesterolin kohdalla -63,7 mg/dl. Prosentuaaliset muutokset olivat vastaavasti keskimäärin -31,2 %, 19,1 % ja -30,3 %. HDL-kolesteroliarvon kohoamista havaittiin: keskimääräinen suurenema lähtötilanteesta viikolle 144 oli 10,2 mg/dl ja prosentuaalisesti keskimäärin 39,7 %.

Maksabiopsian tulokset lapsilla ja aikuisilla
Maksabiopsia on maksasairauden aktiivisuuden ja fibroosin histologiseen arviointiin hyväksytty standarditutkimus huolimatta sen rajoitteista, joita ovat esimerkiksi näytteenoton vaihtelevuus, invasiivisen tekniikan mahdolliset komplikaatiot ja pisteytyksen subjektiivisuus.

LAL-CL02- ja LAL-CL06-tutkimuksiin osallistuneiden 59 potilaan maksabiopsiat arvioi keskitetysti riippumaton patologi, joka oli sokkoutettu arvioinnin ajankohdan ja potilaan saaman hoidon suhteen. Kaikista biopsioista arvioitiin semikvantitatiivisesti histologiset piirteet, kuten Ishakin fibroosipisteet, portaalinen tulehdus, lobulaarinen tulehdus, makrovesikulaarinen steatoosi ja mikrovesikulaarinen steatoosi. Tietokoneavusteisen morfometrian avulla määritettiin steatoosin prosenttiosuus sekä fibrogeenisten solujen, kollageenin ja makrofagien määrä.

Maksabiopsioista voitiin määrittää Ishakin fibroosipisteet lähtötilanteessa 59 potilaalta ja kuukauden 12 kohdalla (12 kuukautta kestäneen sebelipaasialfa-altistuksen jälkeen) 38 potilaalta. Kolmenkymmenenkuuden potilaan Ishak-pisteet määritettiin sekä lähtötilanteessa että kuukauden 12 kohdalla.

Lähtötilanteessa 59 potilaasta 3 potilaan (5 %) Ishak-pistearvo oli 0 (ei fibroosia) ja 15 potilaan (25 %) Ishak-pistearvo oli 6, mikä viittaa vakiintuneeseen tai pitkälle edenneeseen kirroosiin. Ishak-pisteet paranivat kuukauteen 12 mennessä, jolloin 38 potilaasta 9 potilaan (24 %) Ishak-pistearvo oli 0 ja 7 potilaan (18 %) Ishak-pistearvo oli 6. Kaiken kaikkiaan 36 potilaasta 31 potilaan (86,1 %) Ishak-pistearvo oli joko parantunut tai ei ollut huonontunut kuukauden 12 kohdalla. Kymmenen potilaan (28 %) Ishak-pistearvo pieneni ≥ 2 pisteellä lähtötilanteen ja kuukauden 12 välisenä aikana, mukaan lukien muutokset asteesta 2 asteeseen 0, asteesta 3 asteeseen 1 ja 0, asteesta 5 asteeseen 0 (> 3 pisteen pienenemä) sekä asteesta 6 asteeseen 4 ja 3. Yleisesti ottaen näillä 10 potilaalla, joiden Ishak-astetta kuvaavat pisteet pienenivät ≥ 2 pisteellä, todettiin huomattavaa paranemista myös muissa tutkimukseen liittyvissä arvioinneissa, esim. ALAT-arvon, LDL-kolesteroliarvon, HDL-kolesteroliarvon ja non-HDL-kolesteroliarvon pienenemistä samalla ajanjaksolla.

Soveltuvuuskriteerien perusteella LAL-CL06-tutkimukseen osallistuneilla potilailla odotettiin yleensä esiintyvän enemmän kirroosia ja vaikeahoitoista sairautta kuin LAL-CL02-tutkimukseen osallistuneilla potilailla, sillä heidän maksasairautensa oli lähtötilanteessa edennyt pidemmälle. LAL-CL02- ja LAL-CL06-tutkimuksissa maksabiopsioiden löydökset vastasivat toisiaan. Lähtötilanteessa suurimmalla osalla molempien tutkimusten potilaista oli mikrovesikulaarinen steatoosi (57/59, 97 %) ja 45 potilaalla 59:stä (76 %) pistearvo oli 4 (asteikolla 0–4, jolla 4 määritellään vaikea-asteiseksi ja vastaa > 66-prosenttista maksasolujen affisiota/korvautumista), kuten perussairauden kohdalla oli odotettavissa. Kuukauden 12 kohdalla vaikeaa mikrovesikulaarista steatoosia sairastavien potilaiden prosenttiosuus pieneni, ja 17 potilaalla 38:sta (45 %) oli > 66-prosenttinen maksasolujen affisio/korvautuminen (pistearvo 4).

Pediatriset potilaat

Kahdeksankymmentäkahdeksan potilasta 125:stä (70 %), jotka saivat sebelipaasialfaa kliinisissä tutkimuksissa, olivat iältään pediatrisia tai nuoria (ikä 1 kuukaudesta 18 vuoteen) ensimmäisen annoksen antohetkellä. Tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot on kuvattu kohdissa Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka.

Lysosomaalisen happamen lipaasin puutoksen tautirekisteri

Lääketieteen tai terveydenhuollon ammattilaisia kehotetaan rekisteröimään kaikki potilaat, joilla on diagnosoitu lysosomaalisen happamen lipaasin puutos, kyseiseen tautirekisteriin.

Farmakokinetiikka

Sebelipaasialfan farmakokinetiikka aikuisilla ja lapsilla määritettiin populaatiofarmakokineettisellä analyysillä. Analyysissä oli mukana 102 lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavaa potilasta, jotka saivat sebelipaasialfaa laskimonsisäisinä infuusioina neljässä kliinisessä tutkimuksessa LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 ja LAL-CL06 (taulukko 4).

Kliinisistä tutkimuksista peräisin olevat sebelipaasialfan ennustetut farmakokineettiset parametrit ja altistusparametrit on esitetty taulukossa 4 ikäryhmittäin.

Taulukko 4: Keskimääräiset (keskihajonta) ennustetut farmakokineettiset parametrit ja altistusparametrit sebelipaasialfan (1 mg/kg) toistuvan annon jälkeen lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastavilla potilailla ikäryhmittäin

Parametri

Ikä < 4 vuotta
(N = 5)

Ikä 4 – < 12 vuotta
(N = 32)

Ikä 12 – < 18 vuotta (N = 34)

Ikä ≥ 18 vuotta
(N = 31)

CL (l/h)

17,2 (7,07)

22,8 (11,2)

32,7 (10,8)

37,6 (13,8)

 

Q (l/h)

1,96 (0,963)

1,41 (0,633)

1,61 (0,551)

1,54 (0,594)

 

Vc (l)

2,06 (1,22)

2,72 (1,43)

4,06 (2,01)

6,01 (5,43)

Vss (l)

6,13 (1,22)

6,79 (1,43)

8,13 (2,01)

10,1 (5,43)

t½β (h)

1,88 (0,69)

2,71 (1,63)

2,18 (1,28)

2,24 (1,05)

 

AUCss (ng × h/ml)

521 (174)

1 410 (774)

1 610 (658)

2 060 (793)

Cmax,ss (ng/ml)

247 (80,6)

679 (370)

786 (315)

997 (367)


Huom.: Arviot perustuvat tutkimuksista LAL-CL02, LAL-CL03, LAL-CL04 ja LAL-CL06 saatuihin tietoihin.
AUCss = pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala vakaassa tilassa; CL = puhdistuma; Cmax,ss = suurin todettu seerumin pitoisuus vakaassa tilassa; PK = farmakokinetiikka/farmakokineettinen; Q = perifeerinen puhdistuma; t½β = terminaalinen eliminaation puoliintumisaika; Vc = sentraalinen jakautumistilavuus; jakautumistilavuus vakaassa tilassa

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Sebelipaasialfan farmakokinetiikan lineaarisuudesta ei voida tehdä johtopäätöksiä, koska suuremmista altistustasoista on vain vähän tietoa. Lääkkeen kertymistä ei ole havaittu annostuksella 1 mg/kg tai 3 mg/kg kerran joka toinen viikko, vaikka havainnot lääkkeen kertymisestä annostuksella 3 mg/kg joka toinen viikko perustuvatkin pieneen potilasmäärään. Suhteellisen nopean puhdistuman takia kertymistä ei ole odotettavissa, kun lääkettä annetaan kerran viikossa.

Erityisryhmät

Sebelipaasialfan populaatiofarmakokineettisen mallin kovariaattianalyysissä iällä, sukupuolella tai entsymaattisella kypsymisellä ei havaittu olevan merkittävää vaikutusta sebelipaasialfan puhdistumaan (CL) tai sentraaliseen jakautumistilavuuteen (Vc). Paino ja kehon pinta-ala ovat puhdistuman suhteen merkittäviä kovariaatteja. Sebelipaasialfaa ei ole tutkittu 65-vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla.

Sebelipaasialfan farmakokinetiikasta muilla kuin valkoihoisilla on vain vähän tietoa.

Sebelipaasialfa on proteiini, ja sen odotetaan hajoavan aineenvaihdunnassa peptidihydrolyysin kautta. Siksi maksan vajaatoiminnalla ei odoteta olevan vaikutusta sebelipaasialfan farmakokinetiikkaan. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Sebelipaasialfan eliminoitumista munuaisten kautta pidetään vähäisenä puhdistumatienä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista potilaista ei ole tietoa.

Kuten kaikkien terapeuttisten proteiinien käytössä, immunogeenisuuden kehittymisen mahdollisuus on olemassa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta rotilla ja apinoilla sekä hedelmällisyyttä, alkion/sikiön kehitystä ja peri- ja postnataalikehitystä rotilla ja kaniineilla koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Nuorilla jaavanmakakeilla tehdyissä kroonisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu toksisuutta annosten ollessa enintään 3 kertaa suurempia kuin vauvoille suositeltu annos ja 10 kertaa suurempia kuin aikuisille/lapsille suositeltu annos. Rotilla ja kaniineilla tehdyissä alkion/sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa ei todettu haitallisia löydöksiä, kun annokset olivat enintään vähintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat, eikä myöskään rotilla tehdyissä hedelmällisyyttä ja peri- ja postnataalikehitystä koskevissa tutkimuksissa, kun annokset olivat enintään 10 kertaa aikuisille/lapsille suositeltua annosta suuremmat.

Sebelipaasialfalla ei ole tehty mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumsitraatti, sitruunahappomonohydraatti, ihmisen seerumin albumiini, injektionesteisiin käytettävä vesi.

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Avaamattomat injektiopullot: 2 vuotta.

Laimennuksen jälkeen: Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina enintään 24 tuntia 2 ºC–8 ºC:ssa tai enintään 12 tuntia alle 25 ºC:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta laimennettu liuos on käytettävä heti. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, mutta ne ovat kuitenkin yleensä enintään 24 tuntia 2 °C–8 °C:n lämpötilassa tai enintään 12 tuntia alle 25 °C:n lämpötilassa, ellei valmistetta ole laimennettu kontrolloiduissa ja validioiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml (10906,12 €)

PF-selosteen tieto

Kirkasta lasia oleva injektiopullo (tyyppi I), jossa on silikonoitu butyylikumitulppa sekä alumiinisinetti ja irti napsautettava muovikorkki ja joka sisältää 10 ml konsentraattia.

Pakkauskoko: 1 injektiopullo

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai hieman himmeä, väritön tai hieman värillinen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Kukin Kanuma-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Kanuma on laimennettava 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella aseptista tekniikkaa käyttäen.
Laimennettu liuos annetaan potilaalle vähän proteiineja sitovalla infuusiosarjalla, jossa on letkunsisäinen vähän proteiineja sitova 0,2 μm:n suodatin (pinta-ala yli 4,5 cm2 suodattimen tukkeutumisen välttämiseksi).

Sebelipaasialfainfuusion valmistelu

Kanuma on valmisteltava ja käytettävä seuraavien ohjeiden mukaan. Aseptista tekniikkaa on noudatettava.
a. Infuusiota varten laimennettavien injektiopullojen määrä määritetään potilaan painon ja lääkärin määräämän annoksen perusteella.
b. Kanuma-injektiopullojen on hyvä olla lämpötilaltaan 15–25 ºC ennen niiden laimentamista, jotta minimoidaan sebelipaasialfaproteiinihiukkasten muodostuminen liuokseen. Injektiopulloja ei saa jättää jääkaapin ulkopuolelle yli 24 tunniksi ennen laimentamista infuusiota varten. Injektiopulloja ei saa pakastaa, lämmittää eikä laittaa mikroaaltouuniin. Herkkiä valolle.
c. Injektiopulloja ei saa ravistaa. Ennen laimentamista injektiopullossa oleva konsentraatti on tarkastettava silmämääräisesti; konsentraatin tulee olla kirkasta tai hieman himmeää, väritöntä tai hieman värillistä (kellertävää). Koska kyseessä on proteiinia sisältävä lääkevalmiste, injektiopullossa olevassa konsentraatissa voi näkyä hieman saostumista (esim. ohuita läpikuultavia kuituja), mikä ei estä käyttöä.
d. Älä käytä, jos konsentraatti on sameaa tai siinä on havaittavissa vierasaineita.
e. Enintään 10 ml konsentraattia vedetään hitaasti kustakin injektiopullosta ja laimennetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-infuusioliuoksella. Ks. taulukosta 5 suositellut infuusion kokonaistilavuudet painon mukaan. Liuos sekoitetaan varovasti, eikä sitä saa ravistaa.

Taulukko 5: Suositellut infuusion tilavuudet*

Paino (kg)

Annos 1 mg/kg

Annos 3 mg/kg**

Annos 5 mg/kg***

 

Infuusion kokonaistilavuus (ml)

Infuusion kokonaistilavuus (ml)

Infuusion kokonaistilavuus (ml)

1–10

10

25

50

11–24

25

50

150

25–49

50

100

250

50–99

100

250

500

100–120

250

500

600

* Infuusion tilavuus perustuu lääkärin määräämään annokseen, ja se valmistetaan niin, että sebelipaasialfan lopullinen pitoisuus on 0,1‑1,5 mg/ml.
** Potilaille, joilla ei saavuteta optimaalista kliinistä vastetta 1 mg/kg:n annoksella.
*** Lysosomaalisen happamen lipaasin puutosta sairastaville potilaille, joiden sairaus ilmenee ensimmäisten 6 elinkuukauden aikana ja joilla ei saavuteta optimaalista kliinistä vastetta 3 mg/kg:n annoksella.


Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

KANUMA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2 mg/ml 10 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A16AB14

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

20.11.2020

Yhteystiedot

ALEXION PHARMA NORDICS AB
Kungsgatan 3
111 43 Tukholma/Stockholm
Ruotsi/Sverige

+46 (0)8 557 727 50

alexion.nordics@alexion.com