Vertaa PF-selostetta

ZERBAXA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 1/0,5 g

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää keftolotsaanisulfaattia, joka vastaa 1 g:aa keftolotsaania, ja tatsobaktaaminatriumia, joka vastaa 0,5 g:aa tatsobaktaamia.

Kun kuiva-aine on liuotettu 10 ml:aan laimenninta, liuoksen kokonaistilavuus injektiopullossa on 11,4 ml, joka sisältää keftolotsaania 88 mg/ml ja tatsobaktaamia 44 mg/ml.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi injektiopullo sisältää 10 mmol (230 mg) natriumia.

Kun kuiva-aine on liuotettu 10 ml:aan 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä, näin saatu liuos sisältää 11,5 mmol (265 mg) natriumia injektiopulloa kohden.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos (kuiva-aine välikonsentraattia varten).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Zerbaxa on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon aikuisille ja pediatrisille potilaille (ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Farmakodynamiikka):

  • komplisoituneet vatsansisäiset infektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)
  • akuutti pyelonefriitti
  • komplisoituneet virtsatieinfektiot (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Zerbaxa on tarkoitettu myös seuraavan infektion hoitoon aikuisille (vähintään 18-vuotiaille) potilaille (ks. kohta Farmakodynamiikka):

  • sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien.

Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset suositukset tulee ottaa huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu laskimoon annettava annos aikuisille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on > 50 ml/min, on esitetty infektiotyypin mukaan taulukossa 1.

Taulukko 1:Laskimoon annettavaZerbaxa-annos infektiotyypin mukaan aikuisilla (vähintään 18-vuotiailla) potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma* on > 50 ml/min

Infektiotyyppi

Annos

Annostiheys

Infuusioaika

Hoidon kesto

Komplisoitunut vatsansisäinen infektio**

1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia

8 tunnin välein

1 tunti

4–14 vrk

Komplisoitunut virtsatieinfektio
Akuutti pyelonefriitti

1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia

8 tunnin välein

1 tunti

7 vrk

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien***2 g keftolotsaania / 1 g tatsobaktaamia8 tunnin välein1 tunti8–14 vrk
*Kreatiniinipuhdistuma lasketaan Cockcroft-Gaultin kaavalla.
**Käytettävä yhdessä metronidatsolin kanssa, jos anaerobisia taudinaiheuttajia epäillään.
***Käytettävä yhdessä grampositiivisiin taudinaiheuttajiin tehoavan bakteerilääkkeen kanssa, jos taudinaiheuttajien tiedetään tai epäillään vaikuttavan infektioprosessiin.


Suositeltu laskimoon annettava annos pediatrisille potilaille, joiden glomerulusten laskennallinen suodatusnopeus (eGFR) on > 50 ml/min/1,73 m2, on esitetty infektiotyypin mukaan taulukossa 2.

Taulukko 2: Laskimoon annettava Zerbaxa-annos infektiotyypin mukaan pediatrisilla potilailla (syntymästä* alle 18 vuoden ikään), joiden eGFR** on > 50 ml/min/1,73 m2

Infektiotyyppi

Annos

Annostiheys

Infuusioaika

Hoidon kesto

Komplisoitunut vatsansisäinen infektio***

20 mg/kg keftolotsaania / 10 mg/kg tatsobaktaamia, enimmäisannos 1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia****

8 tunnin välein

1 tunti

5–14 vrk*****

Komplisoitunut virtsatieinfektio

Akuutti pyelonefriitti

20 mg/kg keftolotsaania / 10 mg/kg tatsobaktaamia, enimmäisannos 1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia****

8 tunnin välein

1 tunti

7–14 vrk*****

*Määritelmä: gestaatioikä > 32 viikkoa ja syntymästä kulunut ≥ 7 vrk.
**eGFR lasketaan Bedside Schwartz -kaavalla.
***Käytettävä yhdessä metronidatsolin kanssa, jos anaerobisia taudinaiheuttajia epäillään.
****Hoidettaessa lapsia, joiden paino on > 50 kg, enimmäisannosta (1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia) ei saa ylittää.
*****Hoidon esitettyyn kokonaiskestoon voi kuulua laskimoon annettavaa Zerbaxa-valmistetta ja sen jälkeen asianmukaista hoitoa suun kautta.

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65-vuotiaat) potilaat
Annoksen säätäminen ei ole tarpeen pelkästään iän perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Lievä munuaisten vajaatoiminta (arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min) ei vaadi annoksen säätämistä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Jos aikuisella potilaalla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus, annosta tulee säätää taulukon 3 mukaisesti (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Taulukko 3: Suositellut laskimoon annettavan Zerbaxa-valmisteen annokset aikuisilla (vähintään 18-vuotiailla) potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma* on ≤ 50 ml/min

Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (ml/min)*

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot, komplisoituneet virtsatieinfektiot ja akuutti pyelonefriitti**

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien**

30–50

500 mg keftolotsaania / 250 mg tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein

1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein

15–29

250 mg keftolotsaania / 125 mg tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein

500 mg keftolotsaania / 250 mg tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein

Hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus

Yksi 500 mg:n keftolotsaani / 250 mg:n tatsobaktaami -kyllästysannos, ja sen jälkeen 8 tunnin kuluttua 100 mg:n keftolotsaani / 50 mg:n tatsobaktaami -ylläpitoannos, jonka antamista jatketaan 8 tunnin välein hoitojakson loppuun asti (hemodialyysipäivinä annos tulee antaa mahdollisimman pian hemodialyysin päättymisen jälkeen)

Yksi 1,5 g:n keftolotsaani / 0,75 g:n tatsobaktaami -kyllästysannos, ja sen jälkeen 8 tunnin kuluttua 300 mg:n keftolotsaani / 150 mg:n tatsobaktaami -ylläpitoannos, jonka antamista jatketaan 8 tunnin välein hoitojakson loppuun asti (hemodialyysipäivinä annos tulee antaa mahdollisimman pian hemodialyysin päättymisen jälkeen)
*Kreatiniinipuhdistuma lasketaan Cockcroft-Gaultin kaavalla.
**Kaikki Zerbaxa-annokset annetaan laskimoon 1 tunnin infuusiona, ja samoja annoksia suositellaan kaikkiin käyttöaiheisiin. Hoidon keston on oltava taulukon 1 suositusten mukainen.


Tiedot eivät riitä annoksen suosittelemiseen pediatrisille potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 50 ml/min/1,73 m2) tai loppuvaiheen munuaissairaus (ks. kohdat Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen säätämistä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Keftolotsaani/tatsobaktaamin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten sairaalakeuhkokuumeen hoidossa, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien, ei ole vielä varmistettu.

Antotapa

Kaikki Zerbaxa-annokset annetaan infuusiona laskimoon yhden tunnin aikana.

Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Katso kohdasta Yhteensopimattomuudet yhteensopimattomuudet.
Katso kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ja laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille
  • Yliherkkyys kefalosporiineihin kuuluvalle bakteerilääkkeelle
  • Voimakas yliherkkyys (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea ihoreaktio) jollekin toisentyyppiselle beetalaktaamirakenteiselle bakteerilääkkeelle (esim. penisilliinit tai karbapeneemit).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyysreaktiot

Vakavat, joskus kuolemaan johtavat yliherkkyysreaktiot (anafylaktiset reaktiot) ovat mahdollisia (ks. kohdat Vasta-aiheet ja Haittavaikutukset). Jos potilas saa vaikean allergisen reaktion keftolotsaani/tatsobaktaamihoidon aikana, lääkevalmisteen antaminen on lopetettava ja annettava asianmukaista hoitoa.

Potilaat, joilla on esiintynyt yliherkkyyttä kefalosporiineille, penisilliineille tai muille beetalaktaamirakenteisille bakteerilääkkeille, saattavat olla yliherkkiä myös keftolotsaani/tatsobaktaamille.

Keftolotsaani/tatsobaktaamin käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on esiintynyt yliherkkyyttä keftolotsaanille, tatsobaktaamille tai kefalosporiineille (ks. kohta Vasta-aiheet).

Keftolotsaani/tatsobaktaami on vasta-aiheinen myös, jos potilas on voimakkaasti yliherkkä (esim. anafylaktinen reaktio, vaikea ihoreaktio) jollekin toisentyyppiselle beetalaktaamirakenteiselle bakteerilääkkeelle (esim. penisilliinit tai karbapeneemit) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Keftolotsaani/tatsobaktaamia on käytettävä varoen, jos potilas on saanut muita yliherkkyysreaktioita penisilliineistä tai muista beetalaktaamirakenteisista bakteerilääkkeistä.

Vaikutus munuaisten toimintaan

Munuaisten toiminnan heikkenemistä on havaittu aikuisilla potilailla, jotka ovat saaneet keftolotsaani/tatsobaktaamia.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Keftolotsaani/tatsobaktaamin annos on säädettävä munuaisten toimintakyvyn mukaan (ks. kohta Annostus ja antotapa, taulukko 3).

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita ja komplisoituneita virtsatieinfektioita, pyelonefriitti mukaan lukien, keftolotsaani/tatsobaktaamin teho oli heikompi aikuisilla potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, kuin aikuisilla potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali tai vain lievästi heikentynyt lähtötilanteessa. Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt hoitoa aloitettaessa, mahdollisia munuaistoiminnan muutoksia on seurattava tiheästi hoidon aikana ja säädettävä keftolotsaani/tatsobaktaamin annosta tarpeen mukaan.

Kliinisten tietojen rajallisuus

Potilaat, joilla oli immuunivaje, potilaat, joilla oli vaikea neutropenia ja loppuvaiheen munuaissairauden vuoksi hemodialyysissä olevat potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista.

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot
Tutkimuksessa, jossa aikuisilla potilailla oli komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita, yleisin diagnoosi oli umpilisäkkeen puhkeaminen tai umpilisäkkeen vieruspaise (420/970 potilaalla [43,3 %]). Näistä 420 potilaasta 137:llä (32,6 %) oli diffuusi peritoniitti lähtötilanteessa. Noin 82 prosentilla kaikista tutkimukseen osallistuneista potilaista APACHE II pistearvo (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) oli < 10, ja 2,3 prosentilla potilaista oli bakteremia lähtötilanteessa. Kliinisesti arvioitavissa olleiden keftolotsaani/tatsobaktaamia saaneiden potilaiden osalta kliininen paranemisosuus oli alle 65-vuotiaiden (293 potilasta) ryhmässä 95,9 % ja 65 vuotta täyttäneiden (82 potilasta) ryhmässä 87,8 %.

Komplisoituneet virtsateiden infektiot
Tehoa koskevat kliiniset tiedot komplisoitunutta alempien virtsateiden infektiota sairastavista aikuisista potilaista ovat vähäisiä. Vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä satunnaistetuissa vertailututkimuksessa mikrobiologisesti arvioiduista potilaista 18,2 prosentilla (126/693) oli komplisoitunut alempien virtsateiden infektio, ja näistä 126 potilaasta 60 sai keftolotsaani/tatsobaktaamihoitoa. Yhdellä näistä 60 potilaasta oli bakteremia lähtötilanteessa.

Clostridioides difficilen aiheuttama ripuli

Bakteerilääkkeisiin liittyvää koliittia ja pseudomembranoottista koliittia on raportoitu keftolotsaani/tatsobaktaamin käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Tämäntyyppisten infektioiden vaikeusaste voi vaihdella lievästä hengenvaaralliseen. Tämä diagnoosi on siksi tärkeää ottaa huomioon, jos potilaalla ilmenee ripulia keftolotsaani/tatsobaktaamihoidon aikana tai sen jälkeen. Kyseisessä tilanteessa on harkittava keftolotsaani/tatsobaktaamihoidon lopettamista sekä elintoimintoja tukevaa hoitoa yhdistettynä spesifiseen Clostridioides difficile ‑infektion hoitoon.

Resistentit mikro-organismit

Keftolotsaani/tatsobaktaamin käyttö voi aiheuttaa resistenttien mikro-organismien ylikasvua. Jos hoidon aikana tai sen jälkeen ilmaantuu superinfektio, on ryhdyttävä tarpeellisiin toimiin.

Keftolotsaani/tatsobaktaami ei tehoa bakteereihin, jotka tuottavat beetalaktamaasientsyymejä, jotka pystyvät hajottamaan keftolotsaania ja joiden toimintaa valmisteen sisältämä tatsobaktaami ei estä (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Suoran antiglobuliinikokeen (Coombsin koe) serokonversio ja mahdollinen hemolyyttisen anemian vaara

Keftolotsaani/tatsobaktaamihoidon aikana voi suorassa antiglobuliinikokeessa ilmetä positiivinen tulos (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu hemolyysiä potilailla, joilla hoidon aikana ilmeni positiivinen tulos suorassa antiglobuliinikokeessa.

Natriumpitoisuus

Keftolotsaani/tatsobaktaami-valmiste sisältää 230 mg natriumia per injektiopullo. Tämä vastaa 11,5 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille. Kun kuiva-aine on liuotettu 10 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta), näin saatu liuos sisältää 265 mg natriumia per injektiopullo. Tämä vastaa 13,3 %:a WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuisille.

Yhteisvaikutukset

Keftolotsaani/tatsobaktaamilla ei odoteta olevan merkittäviä yhteisvaikutuksia sytokromi P450 ‑entsyymien (CYP) substraattien, estäjien eikä indusoijien kanssa in vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella.

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, etteivät keftolotsaani, tatsobaktaami ja tatsobaktaamin M1-metaboliitti estäneet CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- ja CYP3A4‑entsyymejä eivätkä indusoineet CYP1A2-, CYP2B6- ja CYP3A4‑entsyymejä terapeuttisina pitoisuuksina plasmassa.

Keftolotsaani ja tatsobaktaami eivät olleet P‑gp:n eivätkä BCRP:n substraatteja eikä tatsobaktaami ollut OCT2:n substraatti terapeuttisina pitoisuuksina plasmassa in vitro.In vitro ‑tietojen perusteella keftolotsaani ei estä P‑gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, MRP-, BSEP-, OAT1-, OAT3-, MATE1- eikä MATE2‑K-kuljettajaproteiineja terapeuttisina pitoisuuksina plasmassa. In vitro -tietojen perusteella tatsobaktaami tai sen M1-metaboliitti eivät kumpikaan estä P‑gp-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3-, OCT1-, OCT2- ja BSEP-kuljettajaproteiineja terapeuttisina pitoisuuksina plasmassa.

Tatsobaktaami on OAT1:n ja OAT3:n substraatti. Tatsobaktaami esti ihmisen OAT1- ja OAT3-kuljettajaproteiineja in vitro. IC50 oli OAT1:n osalta 118 mikrog/ml ja OAT3:n osalta 147 mikrog/ml. Kun keftolotsaani/tatsobaktaamia annettiin kliinisessä tutkimuksessa samanaikaisesti OAT1:n ja OAT3:n substraatin furosemidin kanssa, furosemidialtistus plasmassa ei suurentunut merkitsevästi (Cmax-arvojen geometristen keskiarvojen suhde 0,83 ja AUC-arvojen 0,87). Lääkeaineet, jotka estävät OAT1- tai OAT3-kuljettajaproteiineja (esim. probenesidi), saattavat kuitenkin suurentaa tatsobaktaamin pitoisuutta plasmassa.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja keftolotsaani/tatsobaktaamin käytöstä raskaana oleville naisille. Tatsobaktaami läpäisee istukan. Ei tiedetä, läpäiseekö keftolotsaani istukan.

Tatsobaktaamia koskevissa eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) mutta ei viitteitä teratogeenisista vaikutuksista. Keftolotsaania koskevissa tutkimuksissa hiirillä ja rotilla ei havaittu viitteitä lisääntymistoksisuudesta tai teratogeenisuudesta. Keftolotsaanin anto tiineille tai imettäville rotille johti äänen aikaansaaman säpsähdysreaktion heikkenemiseen urospoikasilla 60. päivänä syntymän jälkeen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Zerbaxa-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos odotettu hyöty on suurempi kuin äitiin ja sikiöön kohdistuvat mahdolliset riskit.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö keftolotsaani ja tatsobaktaami ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Zerbaxa-hoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Rotilla tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia hedelmällisyyteen eikä paritteluun, kun annettiin tatsobaktaamia vatsaonteloon tai keftolotsaania laskimoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Zerbaxalla voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn. Heitehuimausta voi esiintyä Zerbaxa-hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Zerbaxa-valmistetta arvioitiin kolmannen vaiheen kliinisissä vertailututkimuksissa komplisoituneiden vatsansisäisten infektioiden ja komplisoituneiden virtsatieinfektioiden (myös pyelonefriitin) hoidossa aikuisilla potilailla.

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 3 % tutkimuksissa potilailla, joilla oli komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita ja komplisoituneita virtsatieinfektioita, pyelonefriitti mukaan lukien, kun kolmannen vaiheen tutkimusten tulokset yhdistettiin) Zerbaxa-hoitoa saavilla potilailla olivat pahoinvointi, päänsärky, ummetus, ripuli ja kuume, ja ne olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Zerbaxa-valmistetta arvioitiin kolmannen vaiheen kliinisissä vertailututkimuksissa aikuisilla potilailla, joilla oli sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien.

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 5 % kolmannen vaiheen tutkimuksessa potilailla, joilla oli sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien) Zerbaxa-hoitoa saavilla potilailla olivat ripuli, alaniiniaminotransferaasiarvon kohoaminen ja aspartaattiaminotransferaasiarvon kohoaminen, ja ne olivat yleensä vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Luettelo haittavaikutuksista

Zerbaxa-valmisteella aikuisilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on todettu seuraavia haittavaikutuksia. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan (MedDRA). Esiintymistiheydet: yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100) (ks. taulukko 4).

Taulukko 4:Todetut haittavaikutukset keftolotsaani/tatsobaktaamilla aikuisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa

Elinjärjestelmä

Yleinen

(≥ 1/100, < 1/10)

Melko harvinainen

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Infektiot

Clostridioides difficile -koliitti2

kandidiaasi, mukaan lukien suun ja nielun sekä ulkosynnyttimien ja emättimen kandidiaasi1,

Clostridioides difficile ‑koliitti1, sienen aiheuttama virtsatieinfektio1, Clostridioides difficile -infektio2

Veri ja imukudos

trombosytoosi1

anemia1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

hypokalemia1

hyperglykemia1, hypomagnesemia1, hypofosfatemia1

Psyykkiset häiriöt

unettomuus1, ahdistuneisuus1

 

Hermosto

päänsärky1, heitehuimaus1

iskeeminen aivohalvaus1

Sydän

 

eteisvärinä1, takykardia1, angina pectoris1

Verisuonisto

hypotensio1

laskimotulehdus1, laskimotukos1

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina hengenahdistus1

Ruoansulatuselimistö

pahoinvointi1, ripuli3, ummetus1, oksentelu3, mahakipu1

gastriitti1, vatsan turvotus1, dyspepsia1, ilmavaivat1, suolilama1

Iho ja ihonalainen kudos

ihottuma1

nokkosrokko1
Munuaiset ja virtsatiet munuaisten toiminnan heikkeneminen1, munuaisten vajaatoiminta1

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

kuume1, reaktiot infuusiokohdassa1

 

Tutkimukset

alaniiniaminotransferaasin kohoaminen3, aspartaattiaminotransferaasin kohoaminen3, transaminaasien kohoaminen2, poikkeavat maksan toimintakokeen tulokset2, veren alkalisen fosfataasin kohoaminen2, gammaglutamyylitransferaasin kohoaminen2

positiivinen Coombsin koe3, seerumin gammaglutamyylitransferaasin (GGT) kohoaminen1, seerumin alkalisen fosfataasin kohoaminen1, positiivinen Clostridioides tulos2

1 Ominaisia potilailla, joita hoidettiin Zerbaxalla (1 g / 0.5 g laskimoon 8 tunnin välein)korkeintaan 14 vuorokauden ajan käyttöaiheissa komplisoituneet vatsansisäiset infektiot, akuutti pyelonefriitti ja komplisoituneet virtsatieinfektiot.
2 Ominaisia potilailla, joita hoidettiin Zerbaxalla (2 g / 1 g laskimoon 8 tunnin välein) korkeintaan 14 vuorokauden ajan käyttöaiheessa sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien.
3 Koskee kaikkia käyttöaiheita: komplisoituneet vatsansisäiset infektiot, akuutti pyelonefriitti, komplisoituneet virtsatieinfektiot ja sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien.


Pediatriset potilaat

Turvallisuuden arviointi pediatrisilla potilailla (syntymästä alle 18 vuoden ikään) perustuu turvallisuustietoihin kahdesta tutkimuksesta, joissa Zerbaxa-valmistetta annettiin 70 potilaalle komplisoituneen vatsansisäisen infektion hoitoon ja 100 potilaalle komplisoituneen virtsatieinfektion (akuutti pyelonefriitti mukaan lukien) hoitoon. Näillä 170 pediatrisella potilaalla todettu turvallisuusprofiili oli yleisesti samankaltainen kuin aikuisilla potilailla/tutkittavilla, joilla oli komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio (akuutti pyelonefriitti mukaan lukien). Pediatrisilla potilailla havaittiin lisäksi kolmea haittavaikutusta: neutropeniaa, lisääntynyttä ruokahalua ja makuhäiriöitä (kaikki esiintymistiheydellä yleinen). Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 2 % toisen vaiheen pediatrisissa tutkimuksissa, joiden tulokset yhdistettiin) Zerbaxa-hoitoa saavilla potilailla olivat ripuli, alaniiniaminotransferaasiarvon kohoaminen ja aspartaattiaminotransferaasiarvon kohoaminen. Alle 3 kuukauden ikäisistä potilaista, joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio, on niukasti turvallisuustietoa.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Laboratorioarvot
Zerbaxa-hoidon aikana voi suorassa Coombsin kokeessa ilmetä positiivinen tulos. Kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla potilailla, joilla oli komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita ja komplisoituneita virtsatieinfektioita, todettiin serokonversiota positiiviseksi tulokseksi suorassa Coombsin kokeessa ilmaantuvuudella 0,2 % Zerbaxa-valmistetta saaneilla potilailla ja 0 % vertailuvalmistetta saaneilla potilailla. Aikuisten sairaalakeuhkokuumetta, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien, koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa todettiin serokonversiota positiiviseksi tulokseksi suorassa Coombsin kokeessa ilmaantuvuudella 31,2 % Zerbaxa-valmistetta saaneilla potilailla ja 3,6 % meropeneemia saaneilla potilailla. Pediatristen potilaiden komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa todettiin serokonversiota positiiviseksi tulokseksi suorassa Coombsin kokeessa ilmaantuvuudella 45,3 % Zerbaxa-valmistetta saaneilla potilailla ja 33,3 % meropeneemia saaneilla potilailla. Pediatristen potilaiden komplisoituneita virtsatieinfektioita koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa todettiin serokonversiota positiiviseksi tulokseksi suorassa Coombsin kokeessa ilmaantuvuudella 29,7 % Zerbaxa-valmistetta saaneilla potilailla ja 8,7 % meropeneemia saaneilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa ei todettu missään hoitoryhmässä hemolyysiä potilailla, joilla hoidon aikana ilmeni positiivinen tulos suorassa Coombsin kokeessa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Ei ole kokemuksia Zerbaxan yliannoksesta. Suurin kliinisissä tutkimuksissa terveille vapaaehtoisille annettu Zerbaxa-valmisteen kerta-annos sisälsi 3 g keftolotsaania ja 1,5 g tatsobaktaamia.

Yliannostapauksessa Zerbaxa-hoito on keskeytettävä, ja potilaalle annettava yleistä, elintoimintoja tukevaa hoitoa. Zerbaxa-valmistetta voidaan poistaa hemodialyysin avulla. Noin 66 % keftolotsaanista, 56 % tatsobaktaamista ja 51 % tatsobaktaamin M1-metaboliitista poistui dialyysissa.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemisesti vaikuttavat infektiolääkkeet, muut kefalosporiinit ja peneemit, ATC-koodi: J01DI54.

Vaikutusmekanismi

Keftolotsaani on kefalosporiineihin kuuluva mikrobilääke. Keftolotsaani vaikuttaa bakterisidisesti sitoutumalla tärkeisiin penisilliiniä sitoviin proteiineihin (PBP), mikä johtaa bakteerin soluseinän synteesin estymiseen ja solun kuolemaan.

Tatsobaktaami on penisilliinejä rakenteellisesti muistuttava beetalaktaami. Se estää useita Molecular A-luokan beetalaktamaaseja mukaan lukien CTX-M, SHV ja TEM entsyymejä. Ks. jäljempänä.

Resistenssimekanismit

Bakteerien keftolotsaani/tatsobaktaamiresistenssin mekanismeihin kuuluvat:

i. Sellaisten beetalaktamaasien tuotanto, jotka voivat hydrolysoida keftolotsaania ja joiden toimintaa tatsobaktaami ei pysty estämään (ks. jäljempänä)
ii. Penisilliiniä sitovien proteiinien muuntuminen.

Tatsobaktaami ei estä kaikkia A-luokan entsyymejä.
Tatsobaktaami ei estä myöskään seuraavia beetalaktamaasityyppejä:

i. AmpC -entsyymit (Enterobacterales-bakteerien tuottamia)
ii. Seriinibeetalaktamaasit (esim. Klebsiella pneumoniaen karbapenemaasit [KPC])
iii. Metallobeetalaktamaasit (esim. New Delhi -metallobeetalaktamaasi [NDM])
iv. Ambler D -luokan beetalaktamaasit (OXA-karbapenemaasit).

Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet

Ajanjakso, jona keftolotsaanin pitoisuus plasmassa ylittää aiheuttajamikrobin kasvua estävän pienimmän keftolotsaanipitoisuuden, on osoittautunut parhaaksi keftolotsaanin tehoa ennustavaksi tekijäksi infektion eläinmalleissa.

Tatsobaktaamin tehoa osoittavaksi farmakodynaamiseksi indeksiksi on määritetty se prosentuaalinen osuus annosvälistä, jonka aikana tatsobaktaamin pitoisuus plasmassa ylittää kynnysarvon (%T > kynnysarvo). Tatsobaktaamin tehoa ei-kliinisissä in vitro‑ ja in vivo ‑malleissa parhaiten ennustavaksi parametriksi on määritetty aika, jolloin pitoisuus on suurempi kuin kynnysarvon pitoisuus.

Herkkyysmääritysten rajat

EUCAST:in (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) asettamat pienimmän bakteerien kasvua estävän lääkeainepitoisuuden herkkyysrajat ovat seuraavat:

 

 

Pienin estävä pitoisuus (mg/l)

Taudinaiheuttaja

Infektion tyyppi

Herkkä

Resistentti

Enterobacterales

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot*

Komplisoituneet virtsatieinfektiot*

Akuutti pyelonefriitti*

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien**

≤ 2

> 2

P. aeruginosa

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot*

Komplisoituneet virtsatieinfektiot*

Akuutti pyelonefriitti*

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien**

≤ 4

> 4

H. influenzae

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien**

≤ 0,5

> 0,5

* Perustuu annokseen 1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein.
**Perustuu annokseen 2 g keftolotsaania / 1 g tatsobaktaamia laskimoon 8 tunnin välein.

Kliininen teho spesifisiä taudinaiheuttajia vastaan

Zerbaxa-valmisteen on kliinisissä tutkimuksissa osoitettu tehoavan seuraaviin taudinaiheuttajiin, jotka olivat sille herkkiä in vitro:

Komplisoituneet vatsansisäiset infektiot

Gramnegatiiviset bakteerit
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa

Grampositiiviset bakteerit
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius

Komplisoituneet virtsatieinfektiot mukaan lukien pyelonefriitti

Gramnegatiiviset bakteerit
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis

Sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien

Gramnegatiiviset bakteerit
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens

Kliinistä tehoa ei ole varmistettu seuraavia taudinaiheuttajia vastaan, vaikka in vitro ‑tutkimukset viittaavat siihen, että ne ovat herkkiä Zerbaxa-valmisteelle hankinnaisten resistenssimekanismien puuttuessa:
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri

Klebsiella (Enterobacter) aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Serratia liquefaciens

In vitro -tiedot viittaavat siihen, että seuraavat lajit eivät ole herkkiä keftolotsaani/tatsobaktaamivalmisteelle:
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium

Pediatriset potilaat

Zerbaxa-valmistetta arvioitiin kahdessa sokkoutetussa, satunnaistetussa, vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa pediatrisilla potilailla, joiden ikä vaihteli syntymästä (määritelmä: gestaatioikä > 32 viikkoa ja syntymästä kulunut ≥ 7 vrk) alle 18 vuoteen. Toisessa näistä tutkimuksista potilailla oli komplisoitunut vatsansisäinen infektio (yhdessä metronidatsolin kanssa) ja toisessa komplisoitunut virtsatieinfektio tai akuutti pyelonefriitti. Näiden tutkimusten ensisijaisina tavoitteina oli keftolotsaanin ja tatsobaktaamin turvallisuuden ja siedettävyyden arviointi; teho oli toissijainen kuvaileva päätetapahtuma. Näistä kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois alle 18-vuotiaat potilaat, joiden eGFR oli < 50 ml/min/1,73 m2 (Bedside Schwartz ‑kaavalla laskettuna). Lisäksi on hyvin niukasti tietoa alle 3 kuukauden ikäisistä potilaista, joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio (yksi potilas Zerbaxa-ryhmässä). Kliininen paranemisosuus paranemisen testausajankohtana (modifioitu lähtöryhmien mukainen populaatio, MITT) oli 80,0 % (56/70) Zerbaxa-valmistetta saaneilla ja 100,0 % (21/21) meropeneemia saaneilla pediatrisilla potilailla, joilla oli komplisoitunut vatsansisäinen infektio. Mikrobiologinen eradikaatio-osuus paranemisen testausajankohtana (mikrobiologisesti modifioitu lähtöryhmien mukainen populaatio, mMITT) oli 84,5 % (60/71) Zerbaxa-valmistetta saaneilla ja 87,5 % (21/24) meropeneemia saaneilla pediatrisilla potilailla, joilla oli akuutti pyelonefriitti tai komplisoitunut virtsatieinfektio.

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Zerbaxa-valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän hoidossa sairaalakeuhkokuumeessa, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Keftolotsaani/tatsobaktaamin Cmax- ja AUC-arvot suurenevat lähes suoraan suhteessa annokseen kerta-annoksina annetun keftolotsaanin annosalueella 250 mg - 3 g ja kerta-annoksina annetun tatsobaktaamin annosalueella 500 mg - 1,5 g. Merkittävää keftolotsaani/tatsobaktaamin kumuloitumista ei ole havaittavissa, kun keftolotsaani/tatsobaktaamia annetaan terveille aikuisille, joiden munuaistoiminta on normaali, 1 g / 0,5 g:n tai 2 g / 1 g:n annoksina 1 tunnin infuusioina laskimoon 8 tunnin välein enintään 10 vuorokauden ajan. Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin eliminaation puoliintumisajat (t½) ovat annoksesta riippumattomia.

Jakautuminen

Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on vähäistä (keftolotsaanin noin 16–21 % ja tatsobaktaamin noin 30 %). Keskimääräinen (variaatiokerroin, CV %) vakaan tilan jakautumistilavuus terveillä aikuisilla miehillä (n = 51) 1 g / 0,5 g:n laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen oli keftolotsaanin osalta 13,5 litraa (21 %) ja tatsobaktaamin osalta 18,2 litraa (25 %), mikä vastaa solunulkoisen nesteen määrää.

Kun hengityslaitehoitoa saaville aikuisille potilaille, joilla oli varmistettu keuhkokuume tai epäiltiin keuhkokuumetta (N = 22), annettiin 1 tunnin infuusioina laskimoon 2 g / 1 g keftolotsaani/tatsobaktaamia tai munuaisten toiminnan mukaan säädetty annos 8 tunnin välein, keftolotsaanin pitoisuus oli keuhkoepiteeliä peittävässä nesteessä yli 8 mikrog/ml ja tatsobaktaamin pitoisuus yli 1 mikrog/ml koko annosvälin ajan. Keftolotsaanin keskimääräinen keuhkoepiteelissä ja vapaana plasmassa todettujen AUC-arvojen suhde oli noin 50 % ja tatsobaktaamin vastaava suhde oli noin 62 %. Nämä arvot ovat samankaltaisia kuin terveillä aikuisilla tutkittavilla, jotka ovat saaneet 1 g / 0,5 g keftolotsaani/tatsobaktaamia (noin 61 % ja 63 %).

Biotransformaatio

Keftolotsaani eliminoituu virtsaan muuttumattomana lähtöaineena eikä siis ilmeisesti metaboloidu merkittävissä määrin. Tatsobaktaamin beetalaktaamirengas hydrolysoituu, ja näin muodostuu farmakologisesti inaktiivista tatsobaktaamin M1-metaboliittia.

Eliminaatio

Keftolotsaani, tatsobaktaami ja tatsobaktaamin M1-metaboliitti eliminoituvat munuaisten kautta. Terveille aikuisille miehille kerta-annoksena laskimoon annetun 1 g / 0,5 g:n keftolotsaani/tatsobaktaamiannoksen jälkeen yli 95 % keftolotsaanista erittyi virtsaan muuttumattomana lähtöaineena. Tatsobaktaamista yli 80 % erittyi lähtöaineena ja loput tatsobaktaamin M1-metaboliittina. Kun keftolotsaani/tatsobaktaamia annettiin kerta-annoksena, keftolotsaanin munuaispuhdistuma (3,41‑ 6,69 l/h) oli samankaltainen kuin plasmapuhdistuma (4,10–6,73 l/h) ja vapaan fraktion glomerulaarinen suodattumisnopeus, mikä viittaa siihen, että keftolotsaani eliminoituu glomerulussuodatuksen kautta.

Keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika terveillä aikuisilla, joiden munuaisten toiminta on normaali, on keftolotsaanin osalta noin 3 tuntia ja tatsobaktaamin osalta noin 1 tunti.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Keftolotsaani/tatsobaktaamin Cmax- ja AUC-arvot suurenevat suhteessa annokseen. Keftolotsaani/tatsobaktaamin pitoisuudet plasmassa eivät suurene merkittävästi, kun terveille aikuisille, joiden munuaistoiminta on normaali, annetaan keftolotsaani/tatsobaktaamia enintään 2,0 g / 1,0 g:n annoksina laskimoon 8 tunnin välein enintään 10 vuorokauden ajan. Keftolotsaanin eliminaation puoliintumisaika (t½) on annoksesta riippumaton.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Keftolotsaani/tatsobaktaami ja tatsobaktaamin M1-metaboliitti eliminoituvat munuaisten kautta.

Keftolotsaanin annoksen suhteen normalisoitu AUC-arvojen geometrinen keskiarvo suureni enintään 1,26-kertaiseksi lievää, 2,5-kertaiseksi kohtalaista ja 5-kertaiseksi vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla aikuisilla verrattuna terveisiin aikuisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Tatsobaktaamin annoksen suhteen normalisoitu AUC-arvojen geometrinen keskiarvo suureni vastaavasti enintään 1,3‑kertaiseksi, 2-kertaiseksi ja 4-kertaiseksi. Annoksen säätäminen on tarpeen, jotta systeeminen altistus pysyy samanlaisena kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hemodialyysihoitoa vaativaa loppuvaiheen munuaistautia sairastaville aikuisille annetusta keftolotsaani/tatsobaktaamiannoksesta noin kaksi kolmasosaa poistui hemodialyysissa. Suositeltu keftolotsaani/tatsobaktaamiannostus aikuisille, joilla on hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus ja komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio (akuutti pyelonefriitti mukaan lukien), on yksi 500 mg / 250 mg:n kyllästysannos, jonka jälkeen annetaan 100 mg / 50 mg:n ylläpitoannos 8 tunnin välein hoitojakson loppuun asti. Suositeltu keftolotsaani/tatsobaktaamiannostus aikuisille, joilla on hemodialyysihoitoa vaativa loppuvaiheen munuaissairaus ja sairaalakeuhkokuume, hengityslaitehoitoon liittyvä keuhkokuume mukaan lukien, on yksi 1,5 g / 0,75 g:n kyllästysannos, jonka jälkeen annetaan 300 mg / 150 mg:n ylläpitoannos 8 tunnin välein hoitojakson loppuun asti. Hemodialyysin yhteydessä annos annetaan välittömästi hemodialyysin päättymisen jälkeen (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Suurentunut munuaispuhdistuma

Kun kriittisesti sairaille aikuisille, joilla kreatiniinipuhdistuma oli vähintään 180 ml/min (N = 10), annettiin 1 tunnin infuusioina laskimoon 2 g / 1 g keftolotsaani/tatsobaktaamia, keftolotsaanin keskimääräinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli 2,6 tuntia ja tatsobaktaamin 1,5 tuntia. Vapaan keftolotsaanin pitoisuudet plasmassa olivat yli 8 mikrog/ml 70 % 8 tunnin pituisesta ajanjaksosta ja vapaan tatsobaktaamin pitoisuudet plasmassa olivat yli 1 mikrog/ml 60 % 8 tunnin pituisesta ajanjaksosta. Sairaalakeuhkokuumetta, hengityslaitehoitoon liittyvää keuhkokuumetta mukaan lukien sairastavilla aikuisilla, joilla munuaispuhdistuma on suurentunut, ei ole tarpeen säätää keftolotsaani/tatsobaktaamiannosta.

Maksan vajaatoiminta

Koska keftolotsaani/tatsobaktaami ei metaboloidu maksassa, maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan keftolotsaani/tatsobaktaamin systeemiseen puhdistumaan. Maksan vajaatoiminta ei vaadi keftolotsaani/tatsobaktaamiannoksen säätämistä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iäkkäät potilaat

Keftolotsaani/tatsobaktaamista tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä iästä riippuvaisia eroja altistuksessa. Keftolotsaani/tatsobaktaamiannoksen säätäminen pelkästään iän perusteella ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Zerbaxa-valmisteen annossuositukset pediatrisille potilaille, joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio, pyelonefriitti mukaan lukien, ks. taulukko 2 kohdassa Annostus ja antotapa.

Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin farmakokinetiikkaa pediatrisilla (alle 18-vuotiailla) potilailla arvioitiin yhdessä ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa (joka käsitteli todettuja tai epäiltyjä gramnegatiivisten mikrobien aiheuttamia infektioita) ja kahdessa toisen vaiheen tutkimuksessa (joka käsitteli komplisoituneita vatsansisäisiä infektioita ja komplisoituneita virtsatieinfektioita, pyelonefriitti mukaan lukien). Näistä kolmesta tutkimuksesta saadut tiedot yhdistettiin, minkä jälkeen populaatiofarmakokineettisellä mallinnuksella arvioitiin pediatristen potilaiden yksilöllisiä vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvoja ja simuloitiin farmakokineettisten/farmakodynaamisten tavoitteiden saavuttamisen todennäköisyyttä (probability of target attainment, PTA).

Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin yksilölliset vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvot pediatrisilla potilailla, joiden ikä oli 2 vuodesta alle 18 vuoteen ja joilla oli komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio, olivat yleisesti samankaltaiset kuin aikuisilla. Keftolotsaanin ja tatsobaktaamin käytöstä alle 2-vuotiailla pediatrisilla potilailla on niukasti kokemusta. Näille pediatrisille potilaille suositellut annokset perustuivat simulaatioihin, joissa käytettiin populaatiofarmakokineettisiä malleja, eikä vakaan tilan AUC- ja Cmax-arvoissa odoteta olevan kliinisesti merkittäviä eroja alle 2-vuotiaiden lasten, vanhempien lasten ja aikuisten välillä.

Pediatrisista potilaista, joiden eGFR on ≤ 50 ml/min/1,73 m2 ja joilla on komplisoitunut vatsansisäinen infektio tai komplisoitunut virtsatieinfektio, ei ollut riittävästi kliinistä farmakokineettistä tietoa annossuositusten antamiseen pediatrisille potilaille, joiden eGFR on ≤ 50 ml/min/1,73 m2.

Sukupuoli

Keftolotsaani/tatsobaktaamista tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa sukupuolten välillä ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja keftolotsaanin AUC-arvoissa eikä tatsobaktaamin AUC-arvoissa. Annoksen säätäminen sukupuolen perusteella ei ole tarpeen.

Etninen alkuperä

Keftolotsaani/tatsobaktaamista tehdyssä populaatiofarmakokineettisessä analyysissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja keftolotsaani/tatsobaktaamin AUC-arvoissa valkoihoisten ja muihin etnisiin ryhmiin kuuluvien potilaiden välillä. Annoksen säätäminen etnisen taustan perusteella ei ole tarpeen.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aikuisilla ja nuorilla eläimillä aiheuttamaa toksisuutta tai genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Keftolotsaani/tatsobaktaamilla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Haittoja on koe-eläimillä todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Seuraavia haittavaikutuksia ei ole todettu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä on todettu koe-eläimillä, jotka ovat saaneet hoitoannoksia vastaavia määriä lääkeainetta. Siksi haitoilla voi olla kliinistä merkitystä. Keftolotsaanin (300 ja 1 000 mg/kg/vrk) anto tiineille tai imettäville rotille johti äänen aikaansaaman säpsähdysreaktion heikkenemiseen urospoikasilla 60. päivänä syntymän jälkeen. Rotille annetun 300 mg/kg:n vuorokausiannoksen aikaansaama keftolotsaanialtistus plasmassa (AUC) oli pienempi kuin suurimman ihmisille suositellun annoksen eli 8 tunnin välein annetun 2 gramman annoksen aikaansaama keftolotsaanin AUC-arvo ihmisen plasmassa.

Rotille vatsaonteloon annettu tatsobaktaami johti peri-/postnataalisen kehityksen heikentymiseen (poikasten painon lasku ja kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja poikaskuolleisuuden lisääntyminen) emoon kohdistuvan toksisuuden myötä.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Ympäristöön kohdistuvia riskejä arvioivissa tutkimuksissa on havaittu, että yhdellä vaikuttavalla aineella, keftolotsaanilla, saattaa olla haitallinen vaikutus pintavesien organismeille (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Natriumkloridi
Arginiini
Sitruunahappo, vedetön

Yhteensopimattomuudet

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

3 vuotta.

Käyttövalmiiksi saattamisen ja laimentamisen jälkeen käytönaikaisen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia huoneenlämmössä tai 4 vuorokautta 2–8 °C:n lämpötilassa. Lääkevalmiste on valoherkkä ja suojattava valolta kun injektiopulloa ei säilytetä alkuperäispakkauksessa.

Mikrobiologisista syistä lääkevalmiste tulee käyttää heti käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla, eivätkä yleensä saisi olla enempää kuin 24 tuntia 2 °C – 8 °C:ssa, ellei käyttökuntoon saattaminen / laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C – 8 °C).

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

Käyttökuntoon saatetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZERBAXA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1/0,5 g 10 kpl (1146,49 €)

PF-selosteen tieto

20 ml:n injektiopullo (tyypin I kirkasta lasia), jossa tulppa (bromobutyylikumia) ja suojakansi.
Pakkauskoko: 10 injektiopulloa.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai kellertävä jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Yksi injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten.

Infuusioliuoksen valmistamisessa on käytettävä aseptista tekniikkaa.

Annosten valmistaminen

Lisää yhteen kuiva-ainetta sisältävään injektiopulloon 10 ml steriiliä injektionesteisiin käytettävää vettä tai 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä. Liuota kuiva-aine ravistamalla injektiopulloa varovasti. Liuoksen määrä injektiopullossa on tämän jälkeen noin 11,4 ml ja lääkeainepitoisuus injektiopullossa noin 132 mg/ml (keftolotsaania 88 mg/ml ja tatsobaktaamia 44 mg/ml).

VAROITUS: KÄYTTÖKUNTOON SAATETTUA LIUOSTA EI SAA ANTAA INJEKTIONA.

Zerbaxa-infuusioliuokset ovat kirkkaita ja värittömiä tai kellertäviä.

Tällä värivaihtelulla ei ole vaikutusta valmisteen tehoon.

Katso kohdasta Annostus ja antotapa käyttöaiheeseen ja munuaisten toimintaan perustuvat Zerbaxa-valmisteen suositellut annokset. Kunkin annoksen valmistaminen on esitetty alla.

Ohjeet aikuisten annosten valmistamiseen INFUUSIOPUSSISSA:

Annoksen 2 g keftolotsaania / 1 g tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä kahden käyttökuntoon saatetun injektiopullon koko sisältö (kummassakin injektiopullossa noin 11,4 ml) ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9‑prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5‑prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 1,5 g keftolotsaania / 0,75 g tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä yhden käyttökuntoon saatetun injektiopullon koko sisältö (yhdessä injektiopullossa noin 11,4 ml) ja 5,7 ml liuosta toisesta käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9‑prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5‑prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä käyttökuntoon saatetun injektiopullon koko sisältö (noin 11,4 ml) ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 500 mg keftolotsaania / 250 mg tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta 5,7 ml liuosta ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 300 mg keftolotsaania / 150 mg tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta 3,5 ml liuosta ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9‑prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5‑prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 250 mg keftolotsaania / 125 mg tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta 2,9 ml liuosta ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

Annoksen 100 mg keftolotsaania / 50 mg tatsobaktaamia valmistaminen: Vedä käyttökuntoon saatetusta injektiopullosta 1,2 ml liuosta ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 100 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.

Ohjeet pediatristen annosten valmistamiseen INFUUSIOPUSSISSA tai INFUUSIORUISKUSSA:

HUOM. Seuraavassa menettelyssä kuvataan vaiheet, joiden mukaisesti valmistetaan 100 ml kantaliuosta, jossa lopulliset lääkepitoisuudet ovat 10 mg/ml keftolotsaania ja 5 mg/ml tatsobaktaamia. Pediatriselle potilaalle annettavan kantaliuoksen määrä perustuu potilaan painon mukaan laskettuun annokseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Tarkat tiedot vaiheista ja laskutoimituksista esitetään alla.

  • Kantaliuoksen valmistaminen (100 ml liuosta, jossa 10 mg/ml keftolotsaania / 5 mg/ml tatsobaktaamia): Vedä käyttökuntoon saatetun injektiopullon koko sisältö (noin 11,4 ml) ruiskuun ja lisää se infuusiopussiin, joka sisältää 89 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionestettä (injektionesteisiin käytettävää keittosuolaliuosta) tai 5-prosenttista glukoosiliuosta.
  • Kantaliuoksen oikean määrän valmistaminen infuusiota varten:
    1. Laske Zerbaxa-valmisteen määrä (milligrammoina), joka tarvitaan vaaditun annoksen antamiseen kyseiselle pediatriselle potilaalle. Laske tämän milligrammamääräisen annoksen perusteella potilaalle annettavan, 10 mg/ml keftolotsaania / 5 mg/ml tatsobaktaamia sisältävän, kantaliuoksen oikea määrä. Laskelman vahvistamiseksi ks. taulukko 5 alla. Huomaa, että taulukossa EI ole kaikkia mahdollisia laskettuja annoksia mutta sitä voidaan käyttää liuoksen määrän summittaiseen arviointiin laskelman vahvistamiseksi.
    2. Siirrä asianmukaisesti laskettu määrä kantaliuosta sopivan kokoiseen infuusiopussiin tai infuusioruiskuun. Taulukossa 5 esitetyt arvot ovat summittaisia, ja pienemmät määrät on mahdollisesti pyöristettävä sopivan kokoisen ruiskun lähimpään asteikkomerkkiin.

Taulukko 5: Zerbaxa-valmisteen valmistaminen pediatrisille potilaille (syntymästä* alle 18 vuoden ikään) 100 ml:sta kantaliuosta, joka sisältää 10 mg/ml keftolotsaania / 5 mg/ml tatsobaktaamia

Zerbaxa-annos (mg/kg)

Paino (kg)

Laskettu määrä keftolotsaania (mg)

Laskettu määrä tatsobaktaamia (mg)

Potilaalle annettava määrä kantaliuosta (ml)

20 mg/kg keftolotsaania / 10 mg/kg tatsobaktaamia**

Vähintään 50

1 000

500

100

40

800

400

80

30

600

300

60

20

400

200

40

15

300

150

30

10

200

100

20

5

100

50

10

3

60

30

6

1,5

30

15

3

*Määritelmä: gestaatioikä > 32 viikkoa ja syntymästä kulunut ≥ 7 vrk.
**Lapsilla, joiden paino on > 50 kg ja eGFR > 50 ml/min/1,73 m2, enimmäisannosta (1 g keftolotsaania / 0,5 g tatsobaktaamia) ei saa ylittää.

Yhdellä vaikuttavalla aineella, keftolotsaanilla, saattaa olla haitallisia vaikutuksia, jos sitä pääsee vesistöön (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudessta). Käyttämätöntä lääkevalmistetta tai jätettä ei tule heittää viemäriin. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Näin menetellen suojelet luontoa.

Korvattavuus

ZERBAXA kuiva-aine välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
1/0,5 g 10 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01DI54

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

25.07.2022

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaniementie 1, PL 46
02151 Espoo


09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi