Vertaa PF-selostetta

PROCYSBI enterokapseli, kova 25 mg, 75 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

PROCYSBI 25 mg enterokapseli, kova
Yksi kova enterokapseli sisältää merkaptamiinibitartraattia määrän joka vastaa 25 mg kysteamiinia.

PROCYSBI 75 mg enterokapseli, kova
Yksi kova enterokapseli sisältää merkaptamiinibitartraattia määrän joka vastaa 75 mg kysteamiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Enterokapseli, kova.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

PROCYSBI-valmiste on tarkoitettu todetun nefropaattisen kystinoosin hoitoon. Kysteamiini vähentää kystiinin kerääntymistä tiettyihin soluihin (esimerkiksi valkosoluihin, lihassoluihin ja maksasoluihin) nefropaattista kystinoosia sairastavilla potilailla. Jos hoito aloitetaan taudin varhaisvaiheessa, lääkkeellä pystytään viivyttämään munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä.

Ehto

Hoito tulee aloittaa vain kystinoosin hoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

PROCYSBI-hoito tulee aloittaa vain kystinoosin hoitoon erikoistuneen lääkärin valvonnassa.
Kysteamiinihoito on aloitettava heti, kun diagnoosi on vahvistettu (eli kohonnut valkosolujen kystiiniarvo), jotta potilaalle olisi hoidosta mahdollisimman paljon hyötyä.

Annostus

Valkosolujen kystiinipitoisuus voidaan mitata monilla eri menetelmillä, kuten erityisillä valkosolujen alaryhmien määrityksillä (esimerkiksi granulosyyttimäärityksellä) tai leukosyyttisekamäärityksellä. Kullakin määrityksellä on eri viitearvot. Terveydenhuollon ammattilaisten on käytettävä viitteinä yksittäisten testilaboratorioiden määrityskohtaisia hoidon tavoitearvoja päättäessään kystinoosipotilaiden diagnoosista ja PROCYSBI-annostuksesta. Hoidon tavoitteena on esimerkiksi pitää valkosolujen kystiinipitoisuus pienempänä kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia (leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna) 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Niiden potilaiden, jotka saavat PROCYSBI-valmistetta vakioannoksena ja jotka eivät pääse mittauttamaan valkosolujensa kystiiniarvoa helposti, hoidon tavoitteena on plasman kysteamiinipitoisuuden säilyttäminen suurempana kuin 0,1 mg/l 30 minuuttia lääkkeen ottamisesta.
Mittausajankohta: PROCYSBI on annettava 12 tunnin välein. Valkosolujen kystiiniarvo ja/tai plasman kysteamiiniarvo on määritettävä 12,5 tunnin kuluttua edellisen päivän ilta-annoksesta ja siis 30 minuutin kuluttua sitä seuraavan aamuannoksen jälkeen.

Lääkkeen vaihtaminen potilailla, jotka käyttävät kovia kysteamiinibitartraattikapseleita, joista lääkeainetta vapautuu välittömästi
Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia käyttävien kystinoosipotilaiden lääkitys voidaan vaihtaa sellaiseen päivittäiseen kokonaisannokseen PROCYSBI-valmistetta, joka vastaa heidän aiempaa päivittäistä kokonaisannostaan välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia. Päivittäinen kokonaisannos on jaettava kahdella ja annettava 12 tunnin välein. Kysteamiinin suositeltu enimmäisannos on 1,95 g/m2 päivässä. Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Niiden potilaiden, joiden välittömästi vapautuva kysteamiinibitartraattilääke vaihdetaan PROCYSBIin, valkosolujen kystiinipitoisuus on mitattava kahden viikon kuluessa ja sen jälkeen kolmen kuukauden välein, jotta voidaan arvioida, onko annos optimaalinen edellä kuvatun mukaisesti.

Vastadiagnosoidut aikuispotilaat
Diagnoosin hiljattain saaneiden aikuispotilaiden aloitusannos on 1/6–1/4 tavoitteena olevasta PROCYSBIn ylläpitoannoksesta. Tavoiteltu ylläpitoannos on 1,3 g/m2 päivässä jaettuna kahteen annokseen, jotka on otettava 12 tunnin välein. Annosta on suurennettava, mikäli potilas sietää lääkettä riittävästi ja mikäli valkosolujen kystiinipitoisuus pysyy suurempana kuin 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia (leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna). Kysteamiinin suositeltu enimmäisannos on 1,95 g/m2 päivässä. Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).
Valmisteyhteenvedossa annetut tavoitearvot on saatu leukosyyttisekamäärityksellä. On huomattava, että kystiinivajeen hoidon tavoitearvot ovat määrityskohtaisia ja että eri määrityksillä on erityiset viitearvot. Siksi terveydenhuollon ammattilaisten on käytettävä viitteinä yksittäisten testilaboratorioiden määrityskohtaisia hoidon tavoitearvoja.

Vasta diagnoosin saaneet lapsipotilaat
Tavoiteltu ylläpitoannos 1,3 g/m2 päivässä voidaan määrittää seuraavan taulukon avulla; siinä otetaan huomioon sekä kehon pinta-ala että potilaan paino.

Paino kilogrammoina

Suositeltu annos (mg)

12 tunnin välein

0–5

200

5–10

300

11–15

400

16–20

500

21–25

600

26–30

700

31–40

800

41–50

900

> 50

1 000

* Suurempi annos saattaa olla tarpeen, jotta valkosolujen kystiinipitoisuuden tavoitearvo saavutetaan.
Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella.

Erityispotilasryhmät

Lääkettä huonosti sietävät potilaat
Lääkettä huonosti sietäville potilaille lääkkeestä koituu kuitenkin merkittävää hyötyä, jos valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia (leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna). Kysteamiiniannosta voidaan suurentaa enintään tasolle 1,95 g/m2 päivässä tämän pitoisuuden saavuttamiseksi. Kun välittömästi vapautuvan kysteamiinibitartraatin annos on ollut 1,95 g/m2 päivässä, on havaittu, että hoidon keskeytykset ovat lisääntyneet intoleranssin ja haittavaikutusten yleistymisen vuoksi. Jos potilas sietää kysteamiinia aluksi huonosti maha-suolikanavan oireiden vuoksi tai jos hänellä esiintyy ohimenevää ihottumaa, hoito on lopetettava väliaikaisesti ja aloitettava uudestaan pienemmällä annoksella, jota suurennetaan vähitellen tarkoituksenmukaiseen annokseen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Potilaat, jotka käyvät dialyysissä tai joille on tehty munuaisensiirto
On jonkin verran kokemusta siitä, että dialyysipotilaat sietävät tiettyjä kysteamiinin muotoja huonommin (eli heillä ilmenee enemmän haittavaikutuksia). Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuuden tarkka seuranta on suositeltavaa.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Annosta ei yleensä tarvitse muuttaa, mutta valkosolujen kystiinipitoisuutta on seurattava.

Antotapa

Tämä lääkevalmiste voidaan ottaa nielemällä ehjät kapselit; vaihtoehtoisesti kapselin sisältö (suolistoliukoisia pieniä helmiä) voidaan ottaa ruoan päälle siroteltuna tai maharuokintaletkun kautta.
Älä murskaa tai pureskele kapseleita tai kapseleiden sisältöä.

Annoksen unohtaminen
Mikäli lääkeannos on jäänyt ottamatta, se on otettava mahdollisimman pian. Jos seuraava annos on otettava neljän tunnin kuluessa, jätä unohtunut annos ottamatta ja noudata normaalia lääkkeenottoaikataulua. Älä ota kaksinkertaista annosta.

Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa
Kysteamiinibitartraatti voidaan ottaa happaman hedelmämehun tai veden kanssa.
Kysteamiinitartraattia ei pidä ottaa paljon rasvaa tai proteiineja sisältävien eikä jäädytettyjen ruokien (kuten jäätelön) kanssa. Potilaiden on pyrittävä välttämään aterioiden ja maitotuotteiden nauttimista vähintään tuntia ennen PROCYSBI-valmisteen ottamista ja tunnin ajan sen ottamisen jälkeen. Jos tämän ohjeen noudattaminen ei ole mahdollista, potilas saa syödä vain pienen määrän (noin 100 grammaa) ruokaa (mieluiten hiilihydraatteja) PROCYSBI-valmisteen ottamista edeltävän ja sitä seuraavan tunnin aikana. On tärkeää, että PROCYSBI-valmisteen käyttämisen yhteydessä toimitaan ruoan suhteen jatkuvasti yhtenäisellä ja toistettavalla tavalla (katsoks. kohta Farmakokinetiikka).
Noin kuuden vuoden ikäisillä ja sitä nuoremmilla lapsipotilailla on aspiraation riski. Sen vuoksi kovat kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava ruokaan tai nesteeseen, jotka on lueteltu seuraavassa.

Ruokaan sekoittaminen
Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on siroteltava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja ruokaa sisältävä seos. Seos on syötävä kokonaan (koko annos). Sen jälkeen voi juoda 250 ml sopivan hapanta nestettä, kuten hedelmämehua (esimerkiksi appelsiinimehua tai muuta hapanta hedelmämehua) tai vettä. Seos on syötävä kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Annostelu ravintoletkun kautta
Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava noin 100 grammaan omenasosetta tai marjahilloa. Sekoita lääkekapselin sisältö kevyesti pehmeään ruokaan, jolloin syntyy kysteamiinirakeita ja pehmeää ruokaa sisältävä seos. Annostele seos sen jälkeen PEG-letkun, nenä-mahaletkun tai PEJ-letkun kautta. Seos on annettava kahden tunnin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja käyttämisen välisen ajan.

Sekoittaminen appelsiinimehuun tai muuhun happamaan hedelmämehuun tai veteen
Aamu- tai ilta-annoksen kapselit on avattava ja sisältö on sekoitettava 100–150 ml:aan hapanta hedelmämehua tai vettä. Annos voidaan antaa seuraavilla tavoilla:

  • Vaihtoehto 1 / ruisku: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan ja vedä kysteamiinirakeita ja hapanta hedelmämehua tai vettä sisältävä seos ruiskuun.

  • Vaihtoehto 2 / muki: Sekoita seosta kevyesti viiden minuutin ajan kupissa tai ravista sitä kevyesti viiden minuutin ajan kannellisessa mukissa (esimerkiksi nokkamukissa). Juo kysteamiinirakeita ja hapanta hedelmämehua tai vettä sisältävä seos.

Seos on otettava (juotava) 30 minuutin kuluessa sen valmistamisesta, ja se on säilytettävä jääkaapissa valmistuksen ja ottamisen välisen ajan.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, kaikille kysteamiinin muodoille (merkaptamiinille) tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

  • Yliherkkyys penisillamiinille.

  • Imetys.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Suurempien annosten kuin 1,95 g/m2 päivässä käyttöä ei suositella (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Suun kautta otettavan kysteamiinin ei ole osoitettu ehkäisevän kystiinikiteiden kertymistä silmiin. Mikäli kysteamiinisilmätippoja on käytetty tähän tarkoitukseen, niiden käyttöä on syytä jatkaa.

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoitoa on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiinin mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä (ks. kohta Hedelmällisyys, raskaus ja imetys).

Kokonaisia PROCYSBI-kapseleita ei pidä antaa noin 6-vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille aspiraatiovaaran vuoksi (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Iho

Vaikeista iholeesioista on ilmoitettu potilailta, joita on hoidettu suurilla annoksilla välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia tai muilla kysteamiinisuoloilla. Leesiot ovat reagoineet kysteamiiniannoksen pienentämiseen. Lääkäreiden on seurattava kysteamiinia saavien potilaiden ihon ja luuston kuntoa.

Jos ihon tai luuston poikkeavuuksia ilmenee, kysteamiinin annosta on pienennettävä tai lääkitys on lopetettava. Hoito voidaan aloittaa uudestaan pienemmällä annoksella tarkassa seurannassa, ja annosta on titrattava hitaasti asianmukaiseen hoitavaan annokseen (ks. kohta Annostus ja antotapa). Jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, kuten erythema multiforme bullosa tai toksinen epidermaalinen nekrolyysi, kysteamiinihoitoa ei saa aloittaa uudestaan (ks. kohta Haittavaikutukset).

Ruoansulatuselimistö

Maha-suolikanavan haavaumia ja verenvuotoa on ilmoitettu välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia saavilla potilailla. Lääkäreiden on tarkkailtava potilaita haavaumien ja verenvuodon merkkien varalta, ja heidän on myös kerrottava potilaille ja/tai näiden huoltajille vakavan ruoansulatuselimistöön kohdistuvan myrkyllisyyden merkeistä ja oireista sekä siitä, mitä on tehtävä, jos niitä esiintyy.

Kysteamiinin käyttöön on liitetty ruoansulatuskanavan oireita, joita ovat esimerkiksi pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus ja vatsakipu.

Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla kuvattiin esiintyvän sykkyräsuolen, umpisuolen ja paksusuolen kuroumaa (fibrotisoituva kolonopatia), kun heitä hoidettiin suuriannoksisilla haimaentsyymitableteilla, joiden enteropäällysteessä oli metakryylihappo–etyyliakrylaattikopolymeeria (1:1). Se on yksi PROCYSBI-valmisteen apuaineista. Varotoimena epätavalliset vatsan alueen oireet tai niiden muutokset on arvioitava lääketieteellisesti fibrotisoituvan kolonopatian mahdollisuuden poissulkemiseksi.

Keskushermosto

Kysteamiinin käyttöön on liitetty keskushermostoon kohdistuvia oireita, kuten kouristuksia, letargiaa, uneliaisuutta, masennusta ja enkefalopatiaa. Jos keskushermosto-oireita kehittyy, potilas on tutkittava huolellisesti ja annosta on tarvittaessa muutettava. Potilaita on kehotettava välttämään mahdollisesti riskialttiita tehtäviä siihen saakka, kunnes tiedetään, mitä vaikutuksia kysteamiinilla on henkiseen toimintakykyyn (ks. kohta Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn).

Leukopenia ja poikkeava maksan toiminta

Kysteamiinin käyttöön on silloin tällöin liitetty korjaantuva leukopenia ja poikkeava maksan toiminta. Sen vuoksi potilaan veriarvoja ja maksan toimintaa on seurattava.

Hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen

Kysteamiinibitartraattihoitoon liittyvästä hyvänlaatuisesta kallonsisäisen paineen kohoamisesta (tai valeaivokasvaimesta) ja/tai näköhermon nystyn turvotuksesta on ilmoitettu. Nämä tilat ovat kuitenkin korjaantuneet, kun lääkitykseen on lisätty diureetti (markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista). Lääkäreiden on kehotettava potilaita kertomaan seuraavista oireista: päänsärky, tinnitus, huimaus, pahoinvointi, kaksoiskuvat, näön sumentuminen, näönmenetys, silmäntakainen kipu tai silmien liikkeisiin liittyvä kipu. Säännöllinen silmätutkimus on tarpeen, jotta tämä tila havaittaisiin ajoissa, ja jos se kehittyy, hoito on aloitettava heti näönmenetyksen estämiseksi.

Tärkeää tietoa PROCYSBI-valmisteen sisältämistä apuaineista

Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli sen voidaan sanoa olevan ”natriumiton”.

Yhteisvaikutukset

On mahdollista, että kysteamiini on kliinisesti merkittävä CYP-entsyymien indusoija, P-gp:n ja BCRP:n estäjä suolistossa ja maksan soluunoton kuljettajaproteiinien (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) estäjä.

Elektrolyytti- ja kivennäisainesubstituution samanaikainen käyttö

Kysteamiinia voidaan käyttää Fanconin oireyhtymän hoidossa tarvittavien elektrolyytti- (paitsi bikarbonaatti-) ja kivennäisainesubstituuttien sekä D-vitamiinin ja kilpirauhashormonin kanssa. Bikarbonaatti on otettava vähintään tuntia ennen PROCYSBI-valmistetta tai aikaisintaan tunnin kuluttua siitä, jotta kysteamiinin mahdollinen varhainen vapautuminen vältetään.

Indometasiinia ja kysteamiinia on käytetty samanaikaisesti muutamilla potilailla. Munuaisensiirtopotilailla kysteamiinia on käytetty yhdessä hylkimisenestolääkkeiden kanssa.

Kun protonipumpun estäjää omepratsolia ja PROCYSBI-valmistetta annettiin samanaikaisesti in vivo, sillä ei ollut vaikutusta kysteamiinibitartraatille altistumiseen.

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa riittävästi tietoja kysteamiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta ja epämuodostumia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Hoitamattoman kystinoosin vaikutusta raskauteen ei myöskään tunneta. Siksi kysteamiinibitartraattia ei pidä käyttää raskauden aikana, ei varsinkaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Jos raskaus todetaan tai sitä suunnitellaan, hoito on harkittava tarkkaan, ja potilasta on varoitettava kysteamiiniin liittyvästä mahdollisesta teratogeenisuuden riskistä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö kysteamiini rintamaitoon. Imettävillä naarailla ja vastasyntyneillä poikasilla tehtyjen eläinkokeiden tulosten perusteella (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta) imetys on vasta-aiheista PROCYSBI-valmistetta käyttävillä naisilla (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa on havaittu hedelmällisyyteen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kystinoosia sairastavilta miespotilailta on ilmoitettu siittiökatoa.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Kysteamiinilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Kysteamiini voi aiheuttaa uneliaisuutta. Kun lääkitys aloitetaan, potilaiden pitää välttää mahdollisesti riskialttiita tehtäviä, kunnes tiedetään, miten lääke vaikuttaa kuhunkin potilaaseen.

Haittavaikutukset


Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia sisältävän valmisteen osalta noin 35 %:lla potilaista voidaan odottaa esiintyvän haittavaikutuksia. Ne kohdistuvat etupäässä ruoansulatuselimistöön ja keskushermostoon. Jos näitä reaktioita ilmenee kysteamiinihoidon alkuvaiheissa, sietokyky saattaa parantua, jos hoito keskeytetään väliaikaisesti ja aloitetaan vähitellen uudelleen.
Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui terveitä vapaaehtoisia, yleisimmät haittavaikutukset olivat hyvin yleiset ruoansulatuselimistön oireet (16 %). Niitä esiintyi pääasiassa yksittäisinä tapahtumina, ja ne olivat lieviä tai keskivaikeita. Terveiden vapaaehtoisten haittavaikutusprofiili oli samanlainen kuin potilaiden turvallisuusprofiili ruoansulatuselimistön oireiden osalta (ripuli ja vatsakipu).

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, < /1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa ole tieto ei riitä arviointiin).
Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

MedDRA-elinjärjestelmä

Yleisyys: haittavaikutus

Veri ja imukudosMelko harvinainen: Leukopenia

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinainen: Anafylaktinen reaktio

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen: Ruokahaluttomuus

Psyykkiset häiriöt

 

Melko harvinainen: Hermostuneisuus, hallusinaatiot

Hermosto

Yleinen: Päänsärky, enkefalopatia

Melko harvinainen: Uneliaisuus, kouristukset

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen: Oksentelu, pahoinvointi, ripuli

Yleinen: Vatsakipu, pahanhajuinen hengitys, ruoansulatushäiriöt, maha-suolitulehdus

Melko harvinainen: Ruoansulatuskanavan haavauma

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen: Ihon poikkeava tuoksu, ihottuma

Melko harvinainen: Hiusten muuttunut väri, ihon arpijuovat, ihon hauraus (ontelosyylämäinen valekasvain kyynärpäissä)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Melko harvinainen: Yliojentuvat nivelet, jalkakipu, pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtuma, skolioosi

Munuaiset ja virtsatiet

Melko harvinainen: Nefroottinen oireyhtymä

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen: Letargia, kuume

Yleinen: Voimattomuus

Tutkimukset

Yleinen: Maksan toiminnan kokeiden poikkeavuudet

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Kliinisistä tutkimuksista saatu kokemus PROCYSBI-valmisteesta
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa PROCYSBI-valmistetta verrattiin välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, kolmanneksella potilaista esiintyi hyvin yleisesti ruoansulatuselimistön häiriöitä (pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua). Myös yleisiä hermoston häiriöitä (päänsärkyä, uneliaisuutta ja letargiaa) sekä yleisiä yleisoireita (voimattomuutta) havaittiin.

Markkinoille tulon jälkeinen kokemus välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista
Välittömästi vapautuvasta kysteamiinibitartraatista on ilmoitettu seuraavia haittavaikutuksia: hyvänlaatuinen kallonsisäisen paineen kohoaminen (tai valeaivokasvain), johon liittyy näköhermon nystyn turvotus; iholeesiot, ontelosyylämäiset valekasvaimet, ihon arpijuovat, ihon hauraus, yliojentuvat nivelet, jalkakipu, pihtipolvet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kaksi nefroottinen oireyhtymä -tapausta on ilmoitettu puolen vuoden kuluessa hoidon alkamisesta. Tila korjaantui asteittain hoidon lopettamisen jälkeen. Kudostutkimus (histologia) osoitti, että toisessa tapauksessa kyse oli munuaissiirteen membranoosista munuaiskerästulehduksesta ja toisessa tapauksessa yliherkkyyteen liittyvästä interstitiaalisesta nefriitistä.

Muutamia kyynärpäissä ilmenevän Ehlers-Danlosin kaltaisen oireyhtymän tapauksia on raportoitu lapsilla, joita on hoidettu pitkäaikaisesti suurilla annoksilla erilaisia kysteamiinivalmisteita (kysteamiinihydrokloridi, kysteamiini tai kysteamiinibitartraatti); annokset olivat yleensä suurempia kuin enimmäisannos 1,95 g/m2 päivässä. Joissakin tapauksissa iholeesiot liittyivät ihon arpijuoviin ja luustoleesioihin, jotka havaittiin ensimmäisen kerran röntgentutkimuksessa. Ilmoitettuja luuston häiriöitä olivat pihtipolvet, jalkakipu ja yliojentuvat nivelet, osteopenia, kompressiomurtumat ja skolioosi. Muutamissa tapauksissa, joissa tehtiin ihon histopatologinen tutkimus, tulokset viittasivat angioendoteliomatoosiin. Yksi potilas kuoli myöhemmin verisuonisairaudesta johtuvaan akuuttiin aivoinfarktiin. Joillakin potilailla kyynärpäiden iholeesiot hävisivät välittömästi vapautuvan kysteamiinin annoksen pienentämisen jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Kysteamiinin yliannostus voi aiheuttaa etenevää letargiaa.

Mahdollisten yliannostusten hoidossa on tuettava hengitys- ja kardiovaskulaaritoimintoja tarkoituksenmukaisesti. Spesifistä vasta-ainetta ei ole olemassa. Ei tiedetä, voidaanko kysteamiini poistaa hemodialyysillä.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Ruoansulatuselinten sairauksien ja aineenvaihduntasairauksien lääkkeet, ATC-koodi: A16AA04.

Kysteamiini on yksinkertaisin vakaa aminotioli ja kysteiiniaminohapon hajoamistuote. Kysteamiini osallistuu lysosomeissa tioli-disulfidi-vaihtoreaktioon, jossa kystiini muuttuu kysteiiniksi ja disulfidiseokseksi, joka sisältää kysteiiniä ja kysteamiinia. Niistä molemmat voivat poistua kystinoosipotilaiden lysosomeista.

Terveillä ihmisillä valkosolujen kystiinipitoisuus on alle 0,2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia, kun taas kystinoosin suhteen heterotsygoottisten ihmisten valkosolujen kystiinipitoisuus on normaalisti alle 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna. Henkilöillä, joilla on kystinoosi, tavataan valkosolujen kohonneita kystiinipitoisuuksia, jotka ovat yli 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia.

Näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuutta seurataan, jotta annos voitaisiin määrittää asianmukaisesti. Arvot mitataan 30 minuutin kuluttua lääkkeen ottamisesta, kun potilaita hoidetaan PROCYSBI-valmisteella.

Keskeinen vaiheen 3 satunnaistettu vaihtovuoroinen farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus (joka oli ensimmäinen koskaan tehty välittömästi vapautuvaa kysteamiinibitartraattia koskeva satunnaistettu tutkimus) osoitti, että kun potilaat saivat PROCYSBI-valmistetta 12 tunnin välein (Q12H), valkosolujen pienentynyt kystiinipitoisuus säilyi vakaana verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiinibitartraattiin, jota annettiin kuuden tunnin välein (Q6H). Yhteensä 43 potilasta satunnaistettiin. Heistä 27 oli lapsia (6–12-vuotiaita), 15 nuorta (12–21-vuotiaita) ja yksi aikuinen. Kaikki sairastivat kystinoosia, ja heidän omien munuaistensa toiminta arvioitiin laskennallisen glomerulusten suodattumisnopeuden (GFR) perusteella (kehon pinta-alalla korjattuna), joka oli > 30 ml/min/1,73 m2. Näistä 43 potilaasta kaksi (2) sisarusta keskeytti tutkimuksen ensimmäisen vertailujakson lopussa. Toisella potilaalla syynä oli aiemmin suunniteltu leikkaus. Yhteensä 41 potilasta osallistui koko tutkimukseen suunnitelman mukaisesti. Kaksi potilasta suljettiin pois suunnitelman mukaisesta analyysista, koska näiden potilaiden valkosolujen kystiinipitoisuus kohosi suuremmaksi kuin 2 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia sen vaiheen aikana, kun potilaille annettiin välittömästi vapautuvaa kysteamiinia. Lopulliseen suunnitelman mukaiseen tehokkuusanalyysiin sisältyi siis 39 potilasta.

Suunnitelman mukainen populaatio (N = 39)

 

Välittömästi vapautuva

kysteamiinibitartraatti

PROCYSBI

Valkosolujen kystiinipitoisuus

(LS-keskiarvo ± SE (keskivirhe)) / nmol hemikystiiniä / mg proteiinia*

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

Hoidon vaikutus

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

0,08 ± 0,03; 0,01–0,15; < 0,0001

Kaikki arvioitavat potilaat (ITT-populaatio) (N = 41)

 

Välittömästi vapautuva

kysteamiinibitartraatti

PROCYSBI

Valkosolujen kystiinipitoisuus

(LS-keskiarvo ± SE) / nmol hemikystiiniä / mg proteiinia*

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

Hoidon vaikutus

(LS-keskiarvo ± SE; 95,8 % CI; p-arvo)

-0,21 ± 0,14; -0,48–0,06; < 0,001

* leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna

Yhteensä 40 potilasta 41:stä (40/41), jotka osallistuivat vaiheen 3 tutkimuksen keskeiseen vaiheeseen, otettiin mukaan PROCYSBIä koskevaan prospektiiviseen tutkimukseen, joka oli avoin niin kauan kuin potilaiden lääkärit eivät voineet määrätä PROCYSBI-valmistetta. Tässä tutkimuksessa valkosolujen kystiiniarvo leukosyyttisekamäärityksellä mitattuna oli aina keskimäärin pienempi kuin optimaalinen kontrolliarvo, joka oli < 1 nmol hemikystiiniä milligrammassa proteiinia. Laskennallinen glomerulusten suodattumisnopeus (eGFR) ei muuttunut tutkimuspopulaatiossa ajan myötä.

Farmakokinetiikka


Imeytyminen

Suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 125 prosenttia verrattuna välittömästi vapautuvaan kysteamiiniin.

Lääkkeen ottaminen ruoan yhteydessä vähentää PROCYSBI-valmisteen imeytymistä 30 minuutin ajan ennen annoksen ottamista (altistus pienenee noin 35 prosenttia) ja 30 minuutin ajan annoksen ottamisen jälkeen (altistus pienenee 16 % kokonaisten kapseleiden ja 45 % avattujen kapseleiden osalta). Ruokailu kahden tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta ei vaikuttanut PROCYSBI-valmisteen imeytymiseen.

Jakautuminen

Kysteamiinin sitoutuminen plasman proteiineihin, ensisijaisesti albumiiniin, in vitro on noin 54 prosenttia, eikä siihen ei vaikuta plasman lääkeainepitoisuus terapeuttisella alueella.

Biotransformaatio

Virtsan kautta eliminoituvan kysteamiinin määrä oli 0,3–1,7 prosenttia kokonaispäiväannoksesta neljällä potilaalla. Suurin osa kysteamiinista erittyy sulfaattina.

In vitro -tiedot osoittavat, että kysteamiinibitartraatti metaboloituu todennäköisesti useiden CYP-entsyymien kautta, mukaan luettuina CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1. Sen sijaan CYP2A6 ja CYP3A4 eivät osallistuneet kysteamiinibitartraatin metaboliaan koeolosuhteissa.

Eliminaatio

Kysteamiinibitartraatin loppuvaiheen puoliintumisaika on noin neljä tuntia.

Kysteamiinibitartraatti ei estä seuraavia entsyymejä in vitro: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4.

In vitro: Kysteamiinibitartraatti on P-gp:n ja OCT2:n substraatti, mutta se ei ole seuraavien proteiinien substraatti: BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT1. Kysteamiinibitartraatti ei ole OAT1-, OAT3- ja OCT2-proteiinien estäjä.

Erityispotilasryhmät

Kysteamiinibitartraatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityispotilasryhmissä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Julkaistuissa kysteamiinia tarkastelleissa genotoksisuustutkimuksissa on ilmoitettu kromosomipoikkeamien induktiota viljellyissä eukaryoottisissa solulinjoissa. Spesifiset tutkimukset kysteamiinibitartraatista eivät osoittaneet mutageenisia vaikutuksia Amesin testissä tai klastogeenisia vaikutuksia hiiren mikrotumatestissä. Bakteereilla tehtävä takaisinmutaatiotutkimus (Amesin testi) tehtiin PROCYSBI-valmisteessa käytetyllä kysteamiinibitartraatilla. Kysteamiinibitartraatin ei havaittu aiheuttavan minkäänlaisia mutageenisia vaikutuksia tässä kokeessa.

Lisääntymiskokeissa ilmeni alkioon/sikiöön kohdistuvia myrkyllisiä vaikutuksia (resorptioita ja kiinnittymisen jälkeisiä alkiokuolemia) rotilla annostasolla 100 mg/kg/vrk ja kaneilla 50 mg/kg/vrk kysteamiinia. Rotilla teratogeenisia vaikutuksia on kuvattu, kun kysteamiinia on annettu elinten kehityskauden aikana annoksella 100 mg/kg/päivä.

Rotilla tämä vastaa annosta 0,6 g/m²/päivä, joka on hieman vähemmän kuin kysteamiinin suositeltu kliininen ylläpitoannos eli
1,30 g/m²/päivä. Rotilla havaittiin lisääntymiskyvyn heikkenevän, kun annos oli 375 mg/kg/päivä. Tämä annos hidasti myös painonnousua. Tämä annos vähensi myös poikasten painonnousua ja henkiinjäämistä imetyksen aikana. Suuret kysteamiiniannokset heikentävät imettävien emojen kykyä imettää jälkeläisiään. Kerta-annokset estävät prolaktiinin eritystä eläimillä.

Vastasyntyneillä rotilla kysteamiini aiheutti kaihia.

Suuret kysteamiiniannokset – joko suun kautta tai parenteraalisesti annettuna – aiheuttavat pohjukaissuolihaavaumia rotille ja hiirille mutta eivät apinoille. Lääkkeen kokeellinen anto aiheuttaa monilla eläinlajeilla somatostatiinivajetta. Tämän havainnon merkitys lääkkeen kliinisen käytön kannalta on epäselvä.

Kysteamiinibitartraattia sisältävistä kovista enterokapseleista ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Enterokapselin sisältö
mikrokiteinen selluloosa, metakryylihappo – etyyliakrylaattikopolymeeri (1:1), hypromelloosi, talkki, trietyylisitraatti, natriumlauryylisulfaatti.

Enterokapselin kuori
gelatiini, titaanidioksidi (E171), indigokarmiini (E132)

Painomuste
sellakka, povidoni K-17, titaanidioksidi (E171)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

24 kuukautta.
Käytönaikainen kestoaika: 30 vuorokautta.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C). Ei saa jäätyä.
Säilytä avattuna alle 25°C:n lämpötilassa.
Pidä pakkaus tiiviisti suljettuna. Herkkä valolle ja kosteudelle.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

PROCYSBI enterokapseli, kova
25 mg 60 kpl (617,95 €)
75 mg 250 kpl (7260,66 €)

PF-selosteen tieto

PROCYBI 25 mg enterokapseli, kova
50 ml:n valkoinen HDPE-purkki, joka sisältää 60 enterokapselia. Purkissa on yksi kuivausainetta sisältävä säiliö ja yksi happea imevä säiliö sekä polypropeenista valmistetu turvasuljin.
Jokaisessa purkissa on kaksi muovisäiliötä, joiden tehtävänä on poistaa ylimääräinen kosteus ja suojata kapseleita ilman vaikutukselta.
Pidä nämä kaksi säiliötä jokaisessa purkissa, joita käytät. Säiliöt voi hävittää purkin kanssa käytön jälkeen.

PROCYBI 75 mg enterokapseli, kova
400 ml:n valkoinen HDPE-purkki, joka sisältää 250 enterokapselia. Purkissa on yksi kuivausainetta sisältävä säiliö ja kaksi happea imevä säiliö sekä polypropeenista valmistetu turvasuljin.
Jokaisessa purkissa on kolme muovisäiliötä, joiden tehtävänä on poistaa ylimääräinen kosteus ja suojata kapseleita ilman vaikutukselta.
Pidä nämä kolme säiliötä jokaisessa purkissa, joita käytät. Säiliöt voi hävittää purkin kanssa käytön jälkeen.

Valmisteen kuvaus:

PROCYSBI 25 mg enterokapseli, kova
Vaaleansiniset koon 3 kovat kapselit, joihin on painettu merkintä ”25 mg” valkoisella musteella. Kapseleissa on vaaleansininen yläosa, johon on painettu "PRO"-logo valkoisella musteella.

PROCYSBI 75 mg enterokapseli, kova
Vaaleansiniset koon 0 kovat kapselit, joihin on painettu merkintä ”75 mg” valkoisella musteella. Kapseleissa on tummansininen yläosa, johon on painettu ”PRO”-logo valkoisella musteella.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

PROCYSBI enterokapseli, kova
25 mg 60 kpl
75 mg 250 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

A16AA04

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.09.2019

Yhteystiedot

Chiesi Pharma AB
Klara Norra Kyrkogata 34
111 22 Stockholm
Sverige

(+46) 8 753 35 20
www.chiesi.fi
infonordic@chiesi.com