Vertaa PF-selostetta

SAVENE kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos 20 mg/ml

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 500 mg deksratsoksaania (589 mg deksratsoksaanihydrokloridia).
Käyttövalmiiksi sekoitettu liuos, jossa on 25 ml Savene-liuotinta, sisältää 20 mg deksratsoksaania millilitraa kohti.

Apuaineet, joilla tiedetään olevan tunnettu vaikutus:
Liuotinpullo:
Kalium 98 mg/500 ml tai 5,0 mmol/l
Natrium 1,61 g/500 ml tai 140 mmol/l

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos.

Kuiva-ainepullo: Lyofilisaatti, jonka väri vaihtelee valkoisesta kellertävään.
Liuotinpullo: Kirkas isotoninen liuos (295 mOsml/l, pH noin 7,4).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Savene on indisoitu aikuisille antrasykliinien ekstravasaation hoitoon.

Ehto

Valmistetta saa antaa vain syövän kemoterapian antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Savene on annettava syövän hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Hoito annetaan kerran päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä.
Suositeltu annos on:

Päivä 1: 1 000 mg/m2
Päivä 2: 1 000 mg/m2
Päivä 3: 500 mg/m2

Ensimmäinen infuusio aloitetaan mahdollisimman pian, viimeistään 6 tunnin kuluessa tapaturmasta. Päivinä 2 ja 3 annettava hoito aloitetaan samaan kellonaikaan (± 3 tuntia) kuin päivänä 1.

Yksittäisen annoksen ei tule ylittää 2 000 mg potilailla, joiden kehon pinta-ala on yli 2 m2.

Munuaisten vajaatoiminta
Savene-annosta on pienennettävä 50 % potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 40 ml/min) (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Deksratsoksaanin käyttöä potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta, ei ole tutkittu, eikä sen käyttöä tällaisille potilaille suositella (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Iäkkäät
Turvallisuutta ja tehoa iäkkäiden hoidossa ei ole arvioitu, eikä deksratsoksaanin käyttöä näille potilaille suositella.

Pediatriset potilaat
Savenen turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa
Annetaan laskimoon sekoittamisen ja laimentamisen jälkeen.
Ohjeet lääkevalmisteen sekoittamisesta ja laimentamisesta, ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.
Indisoitu annos tulee antaa 1–2 tuntia kestävänä infuusiona suureen laskimoon, joka sijaitsee muussa raajassa tai muulla alueella kuin ekstravasaatio. Viilentävät välineet, kuten jääpakkaukset, tulee poistaa alueelta vähintään 15 minuuttia ennen Savenen antamista riittävän verenkierron varmistamiseksi.

Vasta-aiheet

  • Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä mitään ehkäisymenetelmää (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Imettäminen (ks. kohta Raskaus ja imetys).
  • Keltakuumerokotteen antaminen samaan aikaan (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Jatkuva seuranta
Alue on tutkittava säännöllisesti hoidon jälkeen sen paranemiseen asti.

Jos epäillään muiden rakkuloita nostattavien yhdisteiden kuin antrasykliinien, esimerkiksi vinkristiinin, mitomysiinin tai vinorelbiinin, ekstravasaatiota saman laskimotien kautta, Savene ei vaikuta näiden yhdisteiden aiheuttamaan reaktioon.

Koska Savenea annetaan potilaille, jotka saavat sytotoksista hoitoa antrasykliineillä, sen potentiaalinen sytotoksisuus (erityisesti palautuva hematologinen toksisuus, jonka nadiiri on päivinä 11–12) lisää muun kemoterapian sytotoksisuutta. Tästä syystä säännöllinen hematologinen seuranta on tarpeen.

Maksan ja munuaisten toiminnan seuranta
Koska maksan toimintahäiriöitä (transaminaasin ja bilirubiinin lisääntymistä) voi esiintyä (erityisesti silloin, kun deksratsoksaaniannos on yli 1 000 mg/m2), on suositeltavaa tehdä tavanomaiset maksan toimintatestit aina ennen kuin deksratsoksaania annetaan potilaille, joilla on todettu maksan toimintahäiriöitä (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Koska munuaisten toimintahäiriö voi hidastaa deksratsoksaanin eliminaatiota, potilaita, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, seurataan mahdollisen hematologisen toksisuuden varalta (ks. kohdasta Annostus ja antotapa annostussuositukset potilaille, joilla kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 40 ml/min)).

Anafylaktiset reaktiot
Anafylaktista reaktiota, angioedeema, ihoreaktiot, bronkospasmi, hengitysvaikeudet, hypotensio ja tajunnanmenetys mukaan lukien, on havaittu deksratsoksaania ja antrasykliinejä saaneilla potilailla (ks. kohta Haittavaikutukset). Aiemmin esiintynyt deksratsoksaaniallergia on huomioitava tarkoin ennen valmisteen antamista (ks. kohta Vasta-aiheet).

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / Miesten ja naisten ehkäisy
Koska deksratsoksaaniin liittyy mutageenista aktiivisuutta ja sitä käytetään antrasykliinien kanssa, joilla tiedetään olevan sytotoksisia, mutageenisia ja sikiötoksisia ominaisuuksia, seksuaalisesti aktiivisten miesten ei pidä siittää lasta ja naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on vältettävä raskaaksi tulemista. Molempien sukupuolten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Naisten on välittömästi kerrottava lääkärilleen, jos he tulevat raskaaksi (ks. kohta Vasta-aiheet ja Raskaus ja imetys).

Kalium- ja natriumpitoisuus
Savene-liuotin sisältää 98 mg kaliumia 500 ml:n pulloa kohden. Tämä on huomioitava potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt tai potilailla, joiden ruokavaliossa on kaliumrajoitus. Plasman kaliumpitoisuutta on tarkkailtava huolellisesti, jos potilaalla on hyperkalemian riski.
Savene-liuotin sisältää myös 1,61 g natriumia per 500 ml:n pullo, joka vastaa 81 % WHO:n suosittelemasta natriumin 2 g:n päivittäisestä enimmäissaannista aikuiselle.

Yhteisvaikutukset

Samanaikainen käyttö on vasta-aiheinen seuraavissa tapauksissa:
Keltakuumerokote: rokotteesta johtuvan fataalin yleistyneen sairauden riski (ks. kohta Vasta-aiheet).

Samanaikaista käyttöä ei suositella seuraavissa tapauksissa:

  • Muut eläviä heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävät rokotteet: systeemisen, mahdollisesti fataalin sairauden riski. Riski on suurentunut potilailla, joiden taustalla oleva sairaus tai samanaikainen kemoterapia aiheuttaa jo immunosuppressiota. Käytä inaktivoituja taudinaiheuttajia sisältävää rokotetta, jos sellainen on olemassa (poliomyeliitti).
  • Dimetyylisulfoksidia (DMSO) ei tule käyttää potilailla, joille annetaan dekstratsoksaania antrasyklisen ekstravasaation hoitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
  • Fenytoiini: sytotoksisten aineiden käyttö voi heikentää fenytoiinin imeytymistä ja johtaa konvulsioiden pahenemiseen. Deksratsoksaanin käyttöä yhdessä fenytoiinin kanssa ei suositella.

Samanaikaista käyttöä tulee harkita huolellisesti seuraavissa tapauksissa:
Siklosporiini, takrolimuusi: eksessiivinen immunosuppressio, johon liittyy lymfoproliferatiivisen sairauden riski.

Kaikille sytotokseille ominaiset yhteisvaikutukset:

  • Syöpäpotilailla käytetään usein antikoagulanttihoitoa suurentuneen tromboosiriskin takia. Sytotoksisilla aineilla voi olla yhteisvaikutuksia oraalisten antikoagulanttien kanssa ja siksi antikoagulanttihoitoa saavia potilaita on seurattava muita useammin.
  • Deksratsoksaani voi lisätä kyseisen tapaturman aikaisen kemoterapiajakson toksisuutta, ja sen käyttö edellyttää hematologisten parametrien huolellista tarkkailua (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Deksratsoksaanille ominaiset yhteisvaikutukset:
Kun valmisteen käyttöä testattiin sytokromi P450:n viiden tärkeimmän isoentsyymin, CYP1A:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n ja CYP3A4:n, kanssa, deksratsoksaani ei estänyt niistä mitään.

Doksorubisiinin (50–60 mg/m2) tai epirubisiinin (60–100 mg/m2) samanaikaisella antamisella ei ollut merkittävää vaikutusta deksratsoksaanin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksissa deksratsoksaanilla ei ollut vaikutusta doksorubisiinin farmakokinetiikkaan. Tutkimuksista saadun rajallisen näytön mukaan epirubisiinin puhdistuma voi kasvaa, jos sitä ennen annetaan deksratsoksaania. Tätä ilmeni epirubisiinin suurilla annoksilla (120–135 mg/m2). On huomattava, että näissä tutkimuksissa deksratsoksaania annettiin ennen antrasykliinien antamista.

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi / miesten ja naisten ehkäisy
Koska deksratsoksaaniin liittyy mutageenista aktiivisuutta ja sitä käytetään antrasykliinien kanssa, joilla tiedetään olevan sytotoksisia, mutageenisia ja sikiötoksisia ominaisuuksia, seksuaalisesti aktiivisten miesten ei pidä siittää lasta ja naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on vältettävä raskaaksi tulemista. Molempien sukupuolten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Naisten on välittömästi kerrottava lääkärilleen, jos he tulevat raskaaksi (ks. kohta Vasta-aiheet).

Raskaus
Ei ole olemassa tietoja deksratsoksaanin käytöstä raskaana oleville naisille. Deksratsoksaani voi vahingoittaa sikiötä, jos sitä annetaan raskauden aikana. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Deksratsoksaania ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys
Ei tiedetä, erittyykö deksratsoksaani äidinmaitoon. Koska deksratsoksaanille altistuneille imeväisille voi tulla vaikeita haittavaikutuksia, imetys on vasta-aiheista Savene-hoidon aikana (ks. kohta Vasta-aiheet).

Hedelmällisyys
Eläinkokeista saadut hedelmällisyyttä koskevat tiedot ovat rajallisia, mutta toistuvan annon jälkeen rotilla ja kaneilla havaittiin kiveksiin liittyviä muutoksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Huimausta, unettomuutta ja tajuttomuutta on raportoitu muutamilla Savene-tutkimuksiin TT01 ja TT02 osallistuneilla potilailla. (ks. kohta Haittavaikutukset). Deksratsoksaanilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Julkaistuissa raporteissa, jotka ovat koskeneet yli 1 000 potilasta, on osoitettu, että annoksesta riippuvat haittavaikutukset noudattavat samaa kaavaa. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi/oksentelu, luuydinsuppressio (neutropenia, trombosytopenia), injektiokohdan reaktiot, ripuli, stomatiitti ja transaminaasien määrän suureneminen (ALT/AST) . Kaikki haittavaikutukset ovat olleet nopeasti palautuvia.

Seuraavat tiedot perustuvat kahteen kliiniseen tutkimukseen, TT01:een ja TT02:een, joissa Savenea annettiin ekstravasaatiopotilaille, jotka saivat jo kemoterapia-aineita.

Haittavaikutukset olivat samat kuin tavanomaisen kemoterapian ja deksratsoksaanin tyypilliset haittavaikutukset: pahoinvointi/oksentelu noin kolmasosalla potilaista, neutropenia ja trombosytopenia noin puolella potilaista ja suurentuneet maksan entsyymitasot (ALT/AST) harvemmissa tapauksissa.
Kahdessa tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset on lueteltu alla.

Haittavaikutusten (MedDRA) ilmaantuvuus TT01- ja TT02-tutkimuksessa. (n=80 potilasta) (Huom: veren ja imunestejärjestelmän häiriöt on kuvattu erillisessä laboratoriotutkimustaulukossa.)
Haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinryhmittäin ja yleisyytensä mukaan ryhmiteltyinä:
Hyvin yleinen (≥1/10)
Yleinen (≥1/100 – <1/10)
Melko harvinainen (≥1/1,000 – <1/100)
Harvinainen (≥1/10,000 – <1/1 000)
Hyvin harvinainen (<1/10 000)

Elinjärjestelmäluokat

Yleisyys

Haittavaikutukset

Infektiot

Hyvin yleinen

Postoperatiivinen infektio

Yleinen

Infektio

Neutropeninen infektio

Immuunijärjestelmä

Tuntematon

Anafylaktiset reaktiot

 

Tuntematon

Yliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Heikentynyt ruokahalu

Hermosto

Yleinen

Huimaus

  

Aistihäiriöt

  

Pyörtyminen

  

Vapina

Verisuonisto

Yleinen

Flebiitti

  

Pinnallinen tromboflebiitti

  

Raajan laskimotromboosi

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Yleinen

Hengenahdistus

  

Keuhkokuume

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Pahoinvointi

 

Yleinen

Oksentelu

  

Ripuli

  

Stomatiitti

  

Suun kuivuminen

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Alopesia

  

Kutina

Luusto, lihakset ja sidekudos

Yleinen

Lihaskipu

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen

Verenvuoto emättimestä

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kipu injektiokohdassa

 

Yleinen

Kuume

  

Flebiitti injektiokohdassa

  

Punoitus injektiokohdassa

  

Väsymys

  

Injektiokohdan kovettuminen

  

Turvotus injektiokohdassa

  

Perifeerinen turvotus

  

Unettomuus

Tutkimukset

Yleinen

Painon lasku

Vammat ja myrkytykset. Kirurgiset ja lääketieteelliset olosuhteet

Yleinen

Haavakomplikaatiot

Abnormaliteettien ilmaantuvuus TT01- ja TT02-tutkimuksen laboratoriotesteissä (n=80 potilasta)

Laboratoriotesti

Potilaiden lukumäärä alkuarvon jälkeen

CTC-luokka 34

N

%

Hemoglobiini

80

2

2,5 %

Leukosyytit

80

36

45,0 %

Neutrofiilit

78

36

46,2 %

Verihiutaleet

80

17

21,3 %

Natrium (hypo)

79

5

6,3 %

Kalium (hypo)

79

2

2,5 %

Kalium (hyper)

79

0

0,0 %

Alkalinen fosfataasi

77

0

0,0 %

Bilirubiini

77

1

1,3 %

AST

57

2

3,5 %

ALT

71

3

3,9 %

Kreatiniini

76

2

2,6 %

LDH

78

0

0,0 %

Kokonaiskalsium (hypo)

28

2

7,1 %

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostuksen todennäköisiä merkkejä ja oireita ovat leukopenia, trombosytopenia, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ihoreaktiot ja alopesia. Hoidon tulee olla oireiden mukaista.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastisia aineita detoksifioivat aineet, ATC-koodi: V03AF02

Deksratsoksaanin kahta farmakodynaamista ominaisuutta on kuvattu kirjallisuudessa:

  • antrasykliinien kardiotoksisuuden ehkäiseminen, ja
  • antineoplastinen vaikutus

Vaikutusmekanismi
Deksratsoksaanilla on kaksi pääasiallista vaikutusmekanismia:

  • Raudan kelatoituminen erityisesti sen avorenkaisen metaboliitin vaikutuksesta vähentäen antrasykliinien kardiotoksisuutta aiheuttavaa raudasta riippuvaista oksidatiivista stressiä.
  • Topoisomeraasi II:n estäminen.

Ei tiedetä, missä laajuudessa kumpikin mekanismi ehkäisee kudosten tuhoutumista antrasykliinien ekstravasaation jälkeen.

Kelatoiva ominaisuus on todennäköisesti syynä myös raudan ja sinkin lisääntyneeseen erittymiseen virtsaan ja seerumin kalsiumpitoisuuden alentumiseen, joita on raportoitu muutamissa tutkimuksissa.

Kliininen teho ja turvallisuus
Savenen (deksratsoksaani) kliininen tutkimusohjelma koostui kahdesta avoimesta yhden ryhmän monikeskustutkimuksesta.
Kummankin tutkimuksen yleisenä tarkoituksena oli selvittää laskimoon annettavan Savenen tehoa antrasykliinien tapaturmaisesta ekstravasaatiosta johtuvan kudostuhon ehkäisemisessä ja siten tuhoutuneen kudoksen tavanomaisen kirurgisen poiston välttämisessä.

Tilan harvinaisuuden vuoksi vertailussa voitiin käyttää vain historiallisia tietoja (joissa kirurgisen toimenpiteen osuus oli 35–50 %, yhdessä maassa 100 % biopsian avulla varmistetuissa tapauksissa).

Kummassakin tutkimuksessa annostus oli sama. Savene-hoito oli aloitettava 6 tunnin kuluessa tapahtumasta, ja se toistettiin 24 ja 48 tunnin kuluttua. Ensimmäinen ja toinen annos olivat 1 000 mg/m2 ja kolmas annos 500 mg/m2.

Edellytys ottamiselle mukaan tutkimuksen osaan, jossa arvioitiin hoidon tehoa, oli se, että antrasykliinin ekstravasaatio varmistettiin tutkimalla yksi tai useampi biopsianäyte fluoresenssimikroskoopin avulla.

Tutkimuksellisista syistä tehon arviointiin ei otettu mukaan potilaita, joiden ekstravasaation yhteydessä oli käytetty sentraalista laskimoyhteyttä.

Kliinisiin tutkimuksiin ei otettu potilaita, joiden neutropenian ja trombosytopenian CTC-luokka (yleinen toksisuuskriteeri) oli > 1.

TT01-tutkimukseen osallistui 23 potilasta, jotka saivat Savene-hoitoa. Tehoa ja turvallisuutta voitiin arvioida 18 potilaan kohdalla, ja viiden muun potilaan kohdalla voitiin arvioida vain toksisuutta. Yhdenkään potilaan tila ei edellyttänyt kirurgisia toimenpiteitä.

TT02-tutkimukseen osallistui 57 potilasta, jotka saivat ensimmäisen Savene-annoksen. Tehoa voitiin arvioida 36 potilaan kohdalla. Vain yksi 36 potilaasta tarvitsi leikkaushoitoa.

Kummassakin tutkimuksessa kaikki potilaat olivat saaneet antrasykliiniä. Yleisesti ottaen useimmin käytetty antrasykliini oli epirubisiini (jota oli saanut 56 % potilaista).

Kummassakin tutkimuksessa deksratsoksaanihoito esti nekroosin kehittymisen, salli syöpähoidon jatkamisen aiemman aikataulun mukaisesti useimpien potilaiden kohdalla (70,4 %) ja vähensi jälkiseurauksia (vain muutama lievä pitkäaikainen jälkiseuraus todettiin).

Farmakokinetiikka

Savenea saa antaa vain laskimoon.

Jakautuminen
Bibliografiset tiedot osoittavat, että laskimoon antamisen jälkeen deksratsoksaanin kinetiikka seerumissa noudattaa avointa kaksitilamallia, joka ei ole riippuvainen aikataulusta tai annoksesta. Näennäinen jakautumistilavuus on 0,13–1,3 l/kg (mediaani 0,49 l/kg). Jakautumistilavuus ei riipu annoksesta. AUC-arvot olivat annoksesta riippuvaisia. Kudoksiin jakautuminen on nopeaa; muuttumattoman yhdisteen ja sen hydrolysoituneen tuotteen pitoisuus on suurin maksassa ja munuaisissa. Noin 2 % deksratsoksaanista sitoutuu proteiineihin.

Biotransformaatio
Intrasellulaarisen hydrolyysin vaikutuksesta deksratsoksaani muuttuu ensin kahdeksi yksirenkaiseksi avoimeksi intermediaatiksi (B ja C) ja sen jälkeen kaksirenkaiseen avoimeen muotoon (ADR-925), jonka rakenne on EDTA:n kaltainen ja joka kelatoi tehokkaasti rautaa ja divalentteja kationeja, kuten kalsiumioneja.

Eliminaatio
Deksratsoksaanin eliminaation kinetiikka on kaksivaiheinen. Eliminaation alkuvaiheen (alfa) puoliintumisaika on 0,18–1 h (mediaani 0,34 h) ja eliminaation loppuvaiheen puoliintumisaika 1,9–9,1 h (mediaani 2,8 h). Muuttumattomasta deksratsoksaanista poistuu virtsan mukana 34 % – 60 %. Systeeminen puhdistuma on annoksesta riippumaton. Metaboliittien farmakokinetiikkaa on selvitetty yhdessä tutkimuksessa, johon osallistui viisi potilasta. Yksirenkaisen avoimen metaboliitin B ja metaboliitin C keskimääräiset eliminaation puoliintumisajat ovat 0,9–3,9 h (n=5) ja 0,5–0,8 h (n=3) vastaavassa järjestyksessä. Kaksirenkaisen avoimen metaboliitin ADR-925 eliminaation puoliintumisaikaa ei kerrota kirjallisuudessa. ADR-925:n on raportoitu lisääntyneen kolminkertaiseksi 15 minuutin kuluessa infuusiosta, jonka pitoisuus on ollut 1 500 mg/m2, pysyneen suhteellisen vakaana 4 tuntia ja pienentyneen sitten noin puoleen 24 tunnin kuluttua.

Deksratsoksaanilla ihmisen mikrosomeissa tehdyt in-vitro-tutkimukset ovat osoittaneet deksratsoksaanin säilyvän erittäin vakaana, mikä viittaa siihen, että merkittävä metabolia sytokromi P450:n kautta on epätodennäköistä.

Saatavilla olevat tiedot eivät riitä lopullisten johtopäätösten tekemiseen sisäisten farmakokineettisten tekijöiden, kuten iän, sukupuolen, rodun ja painon osalta. Potilaiden välisiä ja potilaskohtaisia farmakokineettisiä muuttujia ei ole tutkittu systemaattisesti. Rajallisen potilasmäärän perusteella potilaiden välisen variaation, joka laskettiin variaatiokertoimena (CV %), arvioitiin olevan noin 30 % tärkeimpien farmakokineettisten parametrien osalta.

Munuaisten vajaatoiminta
Terveisiin henkilöihin (kreatiniinipuhdistuma (CLcr) yli 80 ml/min) verrattuna altistus oli kaksi kertaa suurempi henkilöillä, joilla oli kohtalainen (CLcr 30–50 ml/min) tai vaikea (CLcr alle 30 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Mallintamisen mukaan vastaava altistus voidaan saavuttaa, jos annostusta pienennetään 50 % henkilöillä, joiden CLcr on alle 40 ml/min verrattuna vertailuhenkilöihin (CLcr yli 80 ml/min) (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Farmakokinetiikka potilailla, joilla on ekstravasaatiota
Kliininen tutkimus TT04 tehtiin kuudella naispotilaalla, jotka saivat parhaillaan hoitoa antrasykliinien ekstravasaatioon. Tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia deksratsoksaanin kolmen päivän annostusohjelman farmakokinetiikkaa ja tehoa potilailla antrasykliinien ekstravasaatiossa. Systemaattiset puhdistumat olivat samanlaiset 1. päivän (9,9 l/h ± 3,1) ja 2. päivän (11,1 l/h ± 4,5) välillä, ja ne eivät eronneet kirjallisuudessa raportoiduista puhdistumista. Deksratsoksaanin vakaan tilan tilavuus oli 1. päivänä 30,5 l ± 11,1 ja 2. päivänä 35,8 l ± 19,7. Terminaalisen eliminaation puoliintumisaika oli yhdenmukainen 1.–3. päivän ajan (2,1–2,2 h). 1. ja 2. päivän keskimääräiset AUC0-24-arvot olivat keskenään verrattavissa, ja 3. päivän AUC0-last-arvo oli noin puolet kahden ensimmäisen päivän arvosta, mikä osoittaa, että deksratsoksaanin farmakokinetiikka on riippuvainen annoksesta. AUC0-24-arvojen kokonaisvaihteluväli ja keskiarvo olivat hyvin samanlaisia, eikä deksratsoksaani näytä kertyvän merkittävästi.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Deksratsoksaanin toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa todettiin, että primaarisia kohde-elimiä olivat kudokset, joissa solujen jakautuminen on nopeaa: luuydin, imukudos, kivekset ja ruoansulatuskanava. Myelosuppressio on täten yleistä. Selvät vaikutukset olivat kroonisessa annostelussa akuutteja suurempia. Doksorubisiinin kanssa annettaessa toksisuus oli additiivista, ei synergististä.
Deksratsoksaanilla on todettu mutageenisia vaikutuksia. Deksratsoksaanin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, mutta ratsoksaaniin (deksratsoksaanin ja levratsoksaanin raseemiseen seokseen) on raportoitu liittyvän maligniteettien kehittymistä hiirillä (lymfoidiset neoplasmat) ja rotilla (kohdun karsinoomat) pitkäaikaisessa käytössä. Kumpikin näistä vaikutuksista on odotettavissa tämän luokan yhdisteeltä.

Eläinkokeista saadut hedelmällisyyttä koskevat tiedot ovat rajallisia, mutta toistuvan annon jälkeen rotilla ja kaneilla havaittiin kiveksiin liittyviä muutoksia.

Ratsoksaanin on osoitettu olevan embryotoksista hiirillä, rotilla ja kaneilla ja teratogeenista rotilla ja hiirillä.

Kun hiiriä, joilla oli eksperimentaalinen daunorubisiinin ekstravasaatio, hoidettiin systeemisellä deksratsoksaanilla, johon yhdistettiin topikaalinen DMSO-hoito kyseisellä ihoalueella, 67 %:lle hiiristä kehittyi pieniä ihohaavoja, kun taas pelkkä deksratsoksaanihoito esti kokonaan daunorubisiinista johtuvan ihonekroosin toisessa hiiriryhmässä. Dimetyylisulfoksidia (DMSO) ei tästä syystä tule käyttää potilaille, joille annetaan deksratsoksaania antrasykliinien ekstravasaation hoitoon.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-ainepullo
ei mitään

Liuotinpullo
Natriumkloridi
Kaliumkloridi
Magnesiumkloridiheksahydraatti
Natriumasetaattitrihydraatti
Natriumglukonaatti
Natriumhydroksidi
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Kuiva-aine ja liuotin:
3 vuotta.

Sekoittamisen ja laimentamisen jälkeen:
Käyttöön otetun valmisteen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 4 tuntia, kun valmistetta säilytetään 2–8 °C:ssa.
Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi.
Mikäli käyttöön valmistettua liuosta ei käytetä välittömästi, käyttäjä vastaa sen säilytysajasta ja ‑olosuhteista ennen käyttöä. Liuosta saa säilyttää enintään 4 tuntia 2–8 °C:ssa.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C:ssa.
Pidä injektiopullot ja liuotinpullot ulkopakkauksessa niiden suojaamiseksi valolta.

Säilytys lääkevalmisteen valmistuksen ja laimennuksen jälkeen, ks kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SAVENE kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
20 mg/ml 10 kpl (12735,56 €)

PF-selosteen tieto

Savene-kuiva-aine: ruskea, 36 ml:n tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa on klorobutyylikumista valmistettu tulppa ja flipp-off-korkki.
Savene-liuotin: 500 ml liuos tyypin I lasista valmistetuissa pulloissa.

Pakkauskoot:
Savene on saatavana ensiapupakkauksessa, jossa on 10 injektiopulloa Savene-kuiva-ainetta, sekä 3 pulloa, joissa on Savene-liuotinta ja joiden mukana toimitetaan kolme infuusiopullon ripustinta.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ennen infuusiota Savene-kuiva-aine on sekoitettava 25 ml:aan Savene-liuotinta, jolloin deksratsoksaanin pitoisuus on 20 mg millilitraa kohti. Konsentraatti on kellertävää. Konsentraatti tulee laimentaa edelleen jäljellä olevaan Savene-liuottimeen.

Liuosta sekoitettaessa ja laimennettaessa on noudatettava varovaisuutta ja sytotoksisten lääkevalmisteiden asianmukaista käsittelyä koskevia menetelmiä. Raskaana oleva henkilökunta ei saa käsitellä valmistetta. Käsineiden ja muun suojavaatetuksen käyttö on suositeltavaa ihokontaktin ehkäisemiseksi. Ihoreaktioita on raportoitu deksratsoksaanikontaktin jälkeen. Jos kuiva-ainetta tai liuosta joutuu iholle tai limakalvoille, pese ne välittömästi ja huolellisesti vedellä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

SAVENE kuiva-aine ja liuotin välikonsentraatiksi infuusionestettä varten, liuos
20 mg/ml 10 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

V03AF02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

11.01.2019

Yhteystiedot

CAMPUS PHARMA AB
Karl Gustavsgatan 1A
SE-411 25 Göteborg
Sweden

+46 3120 5020
www.campuspharma.se
info@campuspharma.se