SYNAGIS injektioneste, liuos 50 mg/0,5 ml, 100 mg/ml

1 ml Synagis injektioneste, liuosta sisältää 100 mg palivitsumabia*.

Yksi 0,5 ml injektiopullo sisältää 50 mg palivitsumabia.
Yksi 1 ml injektiopullo sisältää 100 mg palivitsumabia.

*Palivitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka on valmistettu rekombinantti-DNA-teknologialla hiiren myeloomasoluissa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos.

Synagis on tarkoitettu estämään vakavia RS-viruksen (RSV) aiheuttamia sairaalahoitoa vaativia alahengitystieinfektioita RSV-infektioriskiryhmään kuuluvilla lapsilla.

• Lapset, jotka ovat syntyneet korkeintaan 35-viikkoisina ja ovat RSV-kauden alkaessa alle 6 kuukauden ikäisiä.
• Alle 2-vuotiaat lapset, joita on hoidettu bronkopulmonaalisen dysplasian vuoksi viimeisten 6 kuukauden aikana.
• Alle 2-vuotiaat lapset, joilla on hemodynaamisesti merkitsevä synnynnäinen sydänvika.

Annostus
Palivitsumabin suositusannostus on 15 mg painokiloa kohti kerran kuukaudessa niin kauan kun RSV-infektion riski on olemassa.

Kuukauden välein annosteltavan palivitsumabiannoksen tilavuus (ml) = [potilaan paino (kg)] x 0,15.

Mikäli mahdollista, ensimmäinen annos tulee antaa ennen RSV-kauden alkua. Seuraavat annokset tulee antaa kuukausittain läpi RSV-kauden. Palivitsumabin tehoa muilla annoksilla kuin 15 mg painokiloa kohti tai annosteltuna muulla tavoin kuin kuukausittain läpi RSV-kauden, ei ole varmistettu.

Pääosa kokemuksesta, mukaanlukien vaiheen III kliiniset tutkimukset palivitsumabilla, on kerätty 5 annoksella yhden kauden aikana (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tietoa, joskin rajallista, on olemassa myöskin yli 5 annoksella (ks. kohdat Haittavaikutukset, Farmakodynamiikka ja Farmakokinetiikka).

Jotta uudelta sairaalahoidolta vältyttäisiin, on suositeltavaa, että lapset, jotka saavat palivitsumabia ja joutuvat sairaalaan RSV-infektion vuoksi, jatkavat palivitsumabiannoksen ottamista kuukausittain läpi RSV-kauden.

Lapsille, joille tehdään sydämen ohitusleikkaus, suositellaan annettavaksi palivitsumabi-injektio annoksella 15 mg painokiloa kohti heti, kun stabiili tilanne leikkauksen jälkeen on saavutettu, jotta riittävä palivitsumabipitoisuus seerumissa varmistettaisiin. Seuraavat annokset tulee antaa kuukausittain jäljellä olevan RSV-kauden aikana niille lapsille, joilla on suuri vaara sairastua RSV-tautiin (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa
Palivitsumabi annostellaan lihakseen, mieluiten reiden etusivuosaan. Pistosta ei tule antaa jatkuvasti pakaralihakseen, sillä tämä saattaa vahingoittaa iskiashermoa. Injektion antamisessa tulee noudattaa normaalia aseptista tekniikkaa.

Yli yhden millilitran injektiot tulee antaa jaettuina annoksina.

Synagis injektioneste, liuos on käyttövalmis lääkevalmiste. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet erityiset käsittelyohjeet.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille tai jollekin muulle humanisoidulle monoklonaaliselle vasta-aineelle.

Jäljitettävyys
Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Allergisia reaktioita, kuten hyvin harvinaista anafylaksiaa ja anafylaktisia shokkeja, on ilmoitettu palivitsumabin antamisen jälkeen. Joissain tapauksissa kuolemia on raportoitu (ks. kohta Haittavaikutukset).

Vaikeiden yliherkkyysreaktioiden, mukaan lukien anafylaksian ja anafylaktisen sokin, hoitoon tarvittavien lääkevalmisteiden on oltava välittömästi saatavilla palivitsumabin antamisen jälkeen.

Keskivaikea tai vaikea akuutti infektio tai kuumesairaus saattaa siirtää palivitsumabin käytön aloittamista, ellei palivitsumabin käyttämättä jättäminen ole hoitavan lääkärin mielestä suurempi riski. Lievä kuumesairaus, kuten lievä ylähengitystietulehdus, ei tavallisesti edellytä palivitsumabin käytön lykkäämistä.

Palivitsumabin antamisessa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on trombosytopenia tai jokin hyytymishäiriö.

Palivitsumabin tehoa annettaessa sitä toisena hoitojaksona seuraavan RSV-kauden aikana ei ole varsinaisesti tutkittu tätä tarkoitusta varten tehdyssä tutkimuksessa. Tavanomaista vakavamman RSV-infektion mahdollisuutta kaudella, joka seuraa kautta, jolloin potilas sai palivitsumabihoitoa, ei ole kuitenkaan täysin suljettu pois tätä asiaa selvittäneissä tutkimuksissa.

Varsinaisia interaktiotutkimuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty. Keskosia ja bronkopulmonaalista dysplasiaa sairastavia lapsia koskevassa vaiheen III IMpact-RSV-tutkimuksessa tavalliset lasten rokotukset, influenssarokotteen, bronkolyyttejä tai kortikoidia saaneita potilaita oli plaseboryhmässä ja palivitsumabiryhmässä saman verran, eikä haittavaikutusten lisääntymistä näitä lääkkeitä saavilla potilailla havaittu.

Koska monoklonaalinen vasta-aine on RSV-spesifinen, palivitsumabin ei odoteta vaikuttavan rokotteilla saavutettavaan immuunivasteeseen.

Palivitsumabi voi vaikuttaa RSV:n diagnostiikassa käytettäviin immunologisiin testeihin, esim. tiettyihin antigeeninosoitukseen perustuviin testeihin. Palivitsumabi estää myös virusten replikaatiota soluviljelmissä ja voi siten vaikuttaa virusviljelytuloksiin. Palivitsumabi ei vaikuta RT-PCR-pohjaisiin testeihin. Valmisteen vaikutus testeihin voi aiheuttaa vääriä negatiivisia tuloksia diagnostisissa RSV-testeissä. Diagnostisten testien tulokset on siis yhdistettävä kliinisiin löydöksiin hoitopäätöksiä tehtäessä.

Ei merkityksellinen. Synagis ei ole tarkoitettu käytettäväksi aikuisilla. Tietoa vaikutuksista hedelmällisyyteen ja raskauden ja imetyksen aikaisesta käytöstä ei ole saatavilla.

Ei merkityksellinen.

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Palivitsumabihoidon aikana ilmenneitä vakavimpia haittavaikutuksia ovat anafylaksia ja muut akuutit yliherkkyysreaktiot. Palivitsumabihoidon aikana yleisesti ilmeneviä haittavaikutuksia ovat kuume, ihottuma ja pistokohdan reaktiot.

Haittavaikutustaulukko
Keskosilla ja bronkopulmonaalista dysplasiaa tai synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla pediatrisilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa ilmenneet kliiniset ja laboratoriokokeissa näkyvät haittavaikutukset esitetään elinryhmittäin ja esiintymistiheyden mukaan jaoteltuina (hyvin yleinen ≥ 1/10; yleinen ≥ 1/100, ≤ 1/10; melko harvinainen ≥ 1/1 000, ≤ 1/100; harvinainen ≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa havaitut haittavaikutukset perustuvat vapaaehtoisiin ilmoituksiin, eikä populaatiokokoa tiedetä varmasti. Näiden haittavaikutusten esiintymistiheyttä ei siis voida välttämättä arvioida luotettavasti, eikä mahdollista syy-yhteyttä palivitsumabialtistuksen kanssa voida vahvistaa. Seuraavassa taulukossa esitettävät näiden ”haittavaikutusten” esiintymistiheydet arvioitiin kahden kliinisen myyntilupatutkimuksen turvallisuustietojen perusteella. Tutkimuksissa näiden haittavaikutusten ilmaantuvuudessa ei ollut eroa palivitsumabi- ja lumeryhmien välillä, eivätkä haittavaikutukset liittyneet lääkkeeseen.

* Koko tutkimuksen kuvaus, ks. kohta Farmakodynamiikka Kliiniset tutkimukset
^# Markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset

Kuvaus valituista haittavaikutuksista
Kokemukset markkinoille tulon jälkeen:
Markkinoille tulon jälkeen spontaanisti ilmoitetut palivitsumabin vakavat haittavaikutukset vuosien 1998 ja 2002 välillä on arvioitu. Ajanjakso kattaa 4 RSV-kautta. Kaiken kaikkiaan 1291 vakavaa raporttia on saatu, joissa palivitsumabia on annettu käyttöaiheen mukaisesti yhden kauden aikana. Haittavaikutukset ilmenivät kuudennen tai useamman annoksen jälkeen vain 22:ssa näistä raporteista (15 kuudennen annoksen jälkeen, 6 seitsemännen annoksen jälkeen ja 1 kahdeksannen annoksen jälkeen). Nämä haittavaikutukset olivat luonteeltaan samantyyppisiä kuin viiden ensimmäisen annoksen jälkeen.

Palivitsumabihoidon aikataulua ja haittavaikutuksia seurattiin lähes 20 000 lapsen ryhmästä, jota seurattiin hoitomyöntyvyyttä koskevan rekisterin kautta vuosien 1998 ja 2000 välillä. Tästä ryhmästä 1250 potilasta sai 6 annosta, 183 lasta sai 7 annosta ja 27 lasta sai joko 8 tai 9 annosta. Haittavaikutukset potilailla, jotka saivat 6 tai useampia annoksia, olivat luonteeltaan ja esiintyvyydeltään samantyyppiset kuin ensimmäisten viiden annoksen jälkeen.

Pieneen, avoimeen, prospektiiviseen tutkimukseen osallistui 14 tutkittavaa, jotka saivat 6 annosta, ja heillä raportoidut haittavaikutukset vastasivat palivitsumabin tiedossa olevaa turvallisuusprofiilia.

Markkinoille tulon jälkeisessä tietokantaan pohjautuneessa havainnointitutkimuksessa palivitsumabia saaneilla keskosilla havaittiin hienoista astman esiintyvyyden lisääntymistä. Syy-yhteydestä ei kuitenkaan ole varmuutta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Kliinisissä tutkimuksissa kolme lasta sai yli 15 mg/kg:n yliannoksen. Annokset olivat 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg ja 22,27 mg/kg. Mitään lääketieteellisiä seurauksia ei todettu.

Markkinoille tulon jälkeen kertyneen kokemuksen mukaan niinkin suuria yliannostuksia kuin 85 mg/kg on raportoitu, ja joissakin tapauksissa haittavaikutuksia raportoitiin, mutta ne eivät eronneet 15 mg/kg annostuksella raportoiduista haittavaikutuksista (ks. kohta Haittavaikutukset). Yliannostuksen yhteydessä suositellaan, että potilasta tarkkaillaan haittavaikutusten oireiden ja löydösten varalta, ja että asianmukainen oireenmukainen hoito aloitetaan välittömästi.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: immunoseerumit ja immunoglobuliinit, antiviraaliset monoklonaaliset vasta-aineet; ATC-koodi: J06BD01

Palivitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (IgG_1κ), joka kohdistuu RS-viruksen fuusioproteiinin A-antigeeniosan epitooppia vastaan. Tämä humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine sisältää ihmisen (95 %) ja hiiren (5 %) vasta-ainejaksoja. Sillä on potentti neutraloiva ja fuusiota estävä vaikutus RSV-alatyypin A- ja B-kantoihin.

Noin 30 μg/ml:n palivitsumabipitoisuudella seerumissa on puuvillarottamallissa osoitettu RS-viruksen replikaation keuhkoissa vähenevän 99 %.

In vitroantiviraaliset aktiivisuustutkimukset
Palivitsumabin antiviraalinen aktiivisuus määritettiin mikroneutralisaatiotestin avulla, missä RSV:tä inkuboitiin kasvavien vasta-ainepitoisuuksien kanssa ennen ihmisen HEp-2-epiteelisolujen lisäämistä. RSV antigeeni määritettiin ELISA-testin avulla 4-5 päivän inkuboinnin jälkeen. Neutralointititteri (50 % vaikuttava pitoisuus [EC₅₀]) on ilmaistu vasta-aineen pitoisuutena, joka tarvitaan alentamaan RSV-antigeenin havaitsemista 50 % verrattuna käsittelemättömiin viruksen infektoimiin soluihin. Palivitsumabille osoitettiin EC₅₀-arvon mediaaniksi 0,65 µg/ml (keskiarvo [keskihajonta] = 0,75 [0,53] µg/ml; n=69; vaihteluväli 0,07-2,89 µg/ml) ja 0,28 µg/ml (keskiarvo [keskihajonta] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35; vaihteluväli 0,03-0,88 µg/ml) kliinisiä RSV A ja RSV B -isolaatteja vastaan. Suurin osa tutkituista kliinisistä RSV-isolaateista (n=96) kerättiin USA:sta.

Resistenssi
Palivitsumabi sitoutuu kypsän RSV:n F-proteiinin solunulkoisen domeenin hyvin konservoituneeseen kohtaan, jota kutsutaan antigeenikohta II:ksi tai A-antigeenikohdaksi ja joka kattaa aminohapot 262-275. Genotyyppianalyysissä, joka tehtiin 126 kliinisestä isolaatista, jotka olivat peräisin 123 lapselta, joille ei kehittynyt immunoprofylaksia, kaikissa palivitsumabille resistenteissä mutatoituneissa RS-viruksissa (n = 8) on havaittu aminohappomuutoksia tällä F-proteiinin alueella. RSV:n F-proteiinin A-antigeenikohdan ulkopuolella sijaitsevien polymorfisten tai ei-polymorfisten sekvenssimuutosten ei ole havaittu muuttavan RSV:tä resistentiksi palivitsumabin RSV:tä neutraloivalle vaikutukselle. Ainakin yksi palivitsumabiresistenssiin liittyvistä substituutioista, N262D, K272E/Q tai S275F/L, löydettiin näistä 8:sta kliinisestä RSV-isolaatista, jotka oli eristetty yksilöiltä, joille immunoprofylaksiaa ei kehittynyt. Tästä johdettiin resistenssiin liittyvän mutaation yhdistetyksi esiintymistiheydeksi 6,3 % näillä potilailla. Tarkasteltaessa kliinisiä löydöksiä yhteyttä A-antigeenikohdan sekvenssimuutosten ja RSV-taudin vakavuuden välillä ei ilmennyt lapsilla, jotka olivat saaneet palivitsumabi-immunoprofylaksian ja joille kehittyi RSV:n aiheuttama alempien hengitysteiden sairaus. Immunoprofylaktisesti suojaamattomilta yksilöiltä kerättyjen 254 kliinisen RSV-isolaatin analyysi paljasti palivitsumabiresistenssiin liittyviä substituutioita kahdessa (yksi N262D ja yksi S275F). Tästä johdettiin resistenssiin liittyvän mutaation esiintymistiheydeksi 0,79 %.

Immunogeenisuus
Palivitsumabin vasta-aineita havaittiin noin 1 %:lla IMpact-RSV-tutkimukseen osallistuneista potilaista ensimmäisen hoitokuurin aikana. Ilmiö oli ohimenevä, pitoisuudet pieniä ja vasta-aineet hävisivät, vaikka lääkitystä jatkettiin (ensimmäinen ja toinen kausi). Vasta-aineita ei todettu enää 55 lapsella 56:sta toisen kauden aikana (mukaan lukien 2 lasta, joilla niitä esiintyi ensimmäisen kauden aikana). Immunogeenisuutta ei arvioitu synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla tehdyssä tutkimuksessa. Palivitsumabivasta-aineita arvioitiin neljässä muussa tutkimuksessa, joihin osallistui 4 337 potilasta (raskausviikolla 35 tai sitä ennen syntyneitä, enintään 6 kk ikäisiä lapsia tai enintään 24 kk ikäisiä lapsia, joilla oli bronkopulmonaalinen dysplasia tai hemodynaamisesti merkittävä synnynnäinen sydänvika). Niitä todettiin eri tutkimusajankohtina 0–1,5 %:lla potilaista. Vasta-aineilla ja haittatapahtumilla ei havaittu olevan yhteyttä. Siksi lääkevasta-aine-vasteella ei näytä olevan kliinistä merkitystä.

Tutkimukset kylmäkuivatulla palivitsumabilla
Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin RSV-profylaksia (IMpact-RSV-tutkimus) 1 502:lla korkean riskin lapsella (1 002 Synagis, 500 lumelääke), viisi kuukausittaista annosta (15 mg/kg) vähensi RSV-infektion vuoksi sairaalahoitoon joutumista 55 prosentilla (p < 0,001). RSV-potilaiden sairaalahoitoprosentti oli 10,6 % plaseboryhmässä. Tällä perusteella absoluuttinen riskin väheneminen on 5,8 %, mikä merkitsee, että yhden sairaalaan joutumisen estämiseksi on hoidettava 17 lasta. RSV-taudin vaikeusaste palivitsumabiprofylaksista huolimatta sairaalaan joutuneilla lapsilla tehohoitopäivinä 100 lasta kohti laskettuna ja mekaanisen ventilaation tarpeena 100 lasta kohti ei muuttunut.

Kaikkiaan 222 lasta otettiin kahteen eri tutkimukseen, joissa tutkittiin toisella RSV-kaudella annetun palivitsumabin turvallisuutta. Ensimmäistä kertaa palivitsumabia sai kaikkiaan 103 lasta kuukausittaisina injektioina, ja kahtena peräkkäisenä kautena palivitsumabia sai 119 lasta. Kummassakaan tutkimuksessa ei ryhmien välillä todettu mitään eroa immunogeenisuudessa. Koska palivitsumabin tehoa annettaessa sitä toisena hoitojaksona seuraavan RSV-kauden aikana ei ole tutkittu muodollisesti tätä tarkoitusta varten tehdyssä tutkimuksessa, tämän tiedon relevanssia mitä tulee tehoon ei tiedetä.

Avoimessa prospektiivisessa tutkimuksessa arvioitiin farmakokinetiikkaa ja immunogeenisuutta kuuden palivitsumabiannoksen antamisen jälkeen, saman kauden aikana. Farmakokinetiikkatiedot viittasivat siihen, että riittävä palivitsumabipitoisuuden keskiarvo saavutettiin kaikilla 14:llä tutkimukseen osallistuneella lapsella, joiden osalta tiedot 30 päivän pienimmistä pitoisuuksista seerumissa kuudennen annoksen antamisen jälkeen olivat saatavilla (ks. kohta Farmakokinetiikka). Antipalivitsumabivasta-aineiden titterin ei havaittu suurentuneen merkittävästi näillä 14 tutkittavalla. Tilapäisesti huomattiin matalia antipalivitsumabivasta-ainepitoisuuksia yhdellä lapsella toisen palivitsumabiannoksen jälkeen. Pitoisuus pieneni mittaamattomiin viidennen ja seitsemännen annoksen jälkeen.

Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 1287 korkeintaan 24 kuukauden ikäistä potilasta, joilla oli hemodynaamisesti merkitsevä synnynnäinen sydänvika (639 Synagis, 648 plasebo), viisi kuukausittaista Synagis-annosta (15 mg/kg) vähensi RSV-infektion vuoksi sairaalahoitoon joutumista 45 % (p = 0,003) (synnynnäistä sydänvikaa koskeva tutkimus). Syanoottisia ja ei-syanoottisia potilaita oli molemmissa ryhmissä samassa suhteessa. RSV:n vuoksi sairaalahoitoon joutui 9,7 % plaseboryhmän potilasta ja 5,3 % Synagis-ryhmän potilaista. Toissijaiset tehoa mittaavat päätetapahtumat osoittivat, että sairaalassaoloaika RSV:n vuoksi väheni Synagis-ryhmässä plaseboryhmään verrattuna merkitsevästi (vähenemä 56 %, P = 0,003) ja niiden RSV-päivien lukumäärä, joina tarvittiin lisähappea, väheni (73 %, P = 0,014) 100 lasta kohti.

Retrospektiiviseen havainnointitutkimukseen osallistui pikkulapsia, joilla oli hemodynaamisesti merkittävä synnynnäinen sydänvika. Tutkimuksessa vertailtiin ensisijaisten vakavien haittatapahtumien (infektiot, rytmihäiriöt ja kuolemantapaukset) esiintymistiheyttä lapsilla, jotka saivat Synagis-estohoitoa (1 009) tai eivät saaneet sitä (1 009). Ryhmät kaltaistettiin iän, sydänvikatyypin ja korjausleikkausanamneesin mukaan. Ensisijaisista vakavista haittatapahtumista rytmihäiriöiden ja kuolemantapausten ilmaantuvuus oli samaa luokkaa riippumatta siitä, saivatko lapset estohoitoa vai eivät. Ensisijaisiksi vakaviksi haittatapahtumiksi luokiteltujen infektioiden ilmaantuvuus oli estohoitoa saaneilla lapsilla pienempi kuin lapsilla, jotka eivät saaneet sitä. Tutkimuksen tulokset eivät viittaa siihen, että vakavien infektioiden, vakavien rytmihäiriöiden tai kuolemantapausten riski olisi ollut Synagis-estohoitoa saaneilla, hemodynaamisesti merkittävää synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla suurempi kuin vastaavilla lapsilla, jotka eivät saaneet estohoitoa.

Tutkimukset palivitsumabiliuoksella
Palivitsumabiliuoksen ja kylmäkuivatun palivitsumabivalmistemuodon tehoa on verrattu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Ensimmäisessä tutkimuksessa kaikki 153 keskosta saivat molempia valmistemuotoja eri järjestyksissä. Toisessa tutkimuksessa palivitsumabiliuosta sai 211 ja kylmäkuivattua palivitsumabia 202 keskosta tai kroonista keuhkosairautta sairastavaa lasta. Lisäksi kahdessa muussa tutkimuksessa palivitsumabiliuosta käytettiin aktiivisena kontrollina (3918 lasta) arvioitaessa tutkimusvaiheessa olevan monoklonaalisen vasta-aineen tehoa vakavan RSV-infektion profylaksiassa keskosilla tai bronkopulmonaalista dysplasiaa tai hemodynaamisesti merkittävää synnynnäistä sydänvikaa sairastavilla lapsilla (ks. alla tarkemmat tiedot tutkimuksista). Haittatapahtumien kokonaismäärä ja luonne, tutkimuslääkityksen kesteytykset haittatapahtumien vuoksi ja raportoitujen kuolemantapausten määrä kliinisten tutkimusten aikana vastasivat kylmäkuivatun valmistemuodon kliinisessä kehitysvaiheessa havaittuja. Minkään kuolemantapauksen ei katsottu liittyvän palivitsumabiin eikä uusia haittavaikutuksia havaittu näissä tutkimuksissa aikana.

Keskoset ja lapset, joilla oli keskosten krooninen keuhkosairaus (CLDP), osallistuivat tutkimukseen, joka suoritettiin 347 keskuksessa Pohjois-Amerikassa, EU:ssa ja 10 muussa maassa. Siihen osallistui 24 kuukauden ikäisiä tai sitä nuorempia CLDP:tä sairastavia tai keskosena syntyneitä potilaita (35 raskausviikolla tai aiemmin syntyneitä), jotka olivat tutkimuksen alkaessa korkeintaan 6 kuukauden ikäisiä. Potilaita, joilla oli hemodynaamisesti merkittävä synnynnäinen sydänvika, ei otettu mukaan tähän tutkimukseen vaan heidät tutkittiin erillisessä tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan palivitsumabiliuosta 5 pistosta 15 mg/kg kuukauden välein (n=3 306). Tämä ryhmä toimi tutkimusvaiheessa olevaa monoklonaalista vasta-ainetta saaneen ryhmän (n=3 329) aktiivisen kontrollin ryhmänä. Potilaita seurattiin 150 vuorokautta hoidon turvallisuuden ja tehon osoittamiseksi. Yhdeksänkymmentäkahdeksan prosenttia (98 %) kaikista niistä potilaista, jotka saivat palivitsumabia, pysyi mukana tutkimuksessa koko tutkimuksen ajan ja 97 % sai kaikki viisi pistosta. Ensisijaisena päätetapahtuma oli RSV:n vuoksi sairaalahoitoon joutumisen ilmaantuvuus. Palivitsumabia saaneen ryhmän potilaista 62/3306 (1,9 %) joutui sairaalahoitoon RSV:n vuoksi. CLDP:tä sairastavista potilaista 28/723 (3,9 %) ja keskosista, joilla ei ollut CLDP:tä, 34/2583 (1,3 %) joutui sairaalahoitoon RSV:n vuoksi.

CHD-tutkimus 2: tutkimukseen, joka suoritettiin 162 keskuksessa Pohjois-Amerikassa, EU:ssa ja 4 muussa maassa ja joka kesti kahden RSV-kauden ajan, osallistui 24 kuukauden ikäisiä tai sitä nuorempia potilaita, jotka sairastivat hemodynaamisesti merkittävää CHD:tä. Tässä tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan palivitsumabiliuosta 5 pistosta 15 mg/kg kuukauden välein (n=612). Tämä ryhmä toimi tutkimusvaiheessa olevaa monoklonaalista vasta-ainetta saaneen ryhmän (n=642) aktiivisen kontrollin ryhmänä. Potilaat jaoteltiin sydämen vaurion mukaan (syanoottinen tai muu) ja heitä seurattiin 150 vuorokautta hoidon turvallisuuden ja tehon osoittamiseksi. Yhdeksänkymmentäseitsemän prosenttia (97 %) potilaista, jotka saivat palivitsumabia, pysyi mukana tutkimuksessa koko tutkimuksen ajan ja 95 % potilaista sai kaikki 5 pistosta. Ensisijainen päätetapahtuma oli haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien yhteenveto, ja toissijainen päätetapahtuma oli RSV:n vuoksi sairaalahoitoon joutumisen ilmaantuvuus. Palivitsumabia saaneista potilaista 16/612 (2,6 %) joutui sairaalahoitoon RSV:n vuoksi.

Kylmäkuivattu palivitsumabivalmistemuoto
Tutkimuksissa, joihin osallistui aikuisia vapaaehtoisia, palivitsumabilla oli samanlainen farmakokineettinen profiili kuin ihmisen IgG₁-vasta-aineella jakautumistilavuuden (keskiarvo 57 ml/kg) ja puoliintumisajan (keskiarvo 18 päivää) osalta. Keskosia ja bronkopulmonaalista dysplasiaa sairastavia lapsia koskevissa profylaktisissa tutkimuksissa palivitsumabin puoliintumisajan keskiarvo oli 20 päivää, ja seerumin pienin palivitsumabipitoisuus kuukausittaisten lihaksensisäisten annosten ollessa 15 mg/kg oli 30 päivän ajanjaksolla ensimmäisen injektion jälkeen keskimäärin noin 40 μg/ml, toisen injektion jälkeen noin 60 μg/ml ja kolmannen ja neljännen injektion jälkeen noin 70 μg/ml. Synnynnäistä sydänvikaa koskevassa tutkimuksessa kuukausittain lihakseen annettujen annosten ollessa 15 mg/kg oli seerumin pienin palivitsumabipitoisuus 30 päivän ajanjaksolla ensimmäisen injektion jälkeen keskimäärin noin 55 μg/ml ja neljännen injektion jälkeen noin 90 μg/ml.

Farmakokinetiikkaa arvioitiin avoimessa, prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa palivitsumabia annettiin lihakseen kerran kuukaudessa annoksella 15 mg/kg kuuden kuukauden ajan. 30 päivän pienimpien pitoisuuksien keskiarvo seerumissa oli ensimmäisen annoksen jälkeen noin 40 mikrog/ml, neljännen annoksen jälkeen noin 120 mikrog/ml ja kuudennen annoksen jälkeen noin 140 mikrog/ml.

Niillä 139 lapsella, jotka saivat synnynnäistä sydänvikaa koskevassa tutkimuksissa palivitsumabia, jotka olivat sydänkeuhkokoneessa ja joista oli pariseeruminäytteet, seerumin palivitsumabipitoisuus ennen ohitusleikkausta oli keskimäärin 100 μg/ml ja ohitusleikkauksen jälkeen 40 μg/ml.

Palivitsumabiliuos:
Palivitsumabiliuoksen ja kylmäkuivatun palivitsumabivalmistemuodon farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta verrattiin cross-over –tutkimuksessa, jossa palivitsumabia annettiin lihakseen 15 mg/kg 153 lapselle, jotka olivat korkeintaan 6 kuukauden ikäisiä ja olivat syntyneet keskosina (35 raskausviikolla tai aiemmin). Tulokset osoittivat, että palivitsumabin pienimmät pitoisuudet seerumissa olivat samankaltaisia palivitsumabiliuosta ja kylmäkuivattua valmistemuotoa saaneilla, ja siten palivitsumabiliuoksen ja kylmäkuivatun valmistemuodon biologinen samanarvoisuus voitiin osoittaa.

Kerta-annostutkimuksia on tehty makakiapinoilla (maksimiannos 30 mg/kg), kaniineilla (maksimiannos 50 mg/kg) sekä rotilla (maksimiannos 840 mg/kg). Mitään merkittäviä havaintoja ei tehty.

Tutkimukset jyrsijöillä eivät osoittaneet RS-virusten monistumisen lisääntyvän eikä RSV-infektio aiheuttanut elimistössä muutoksia eikä palivitsumabiin liittyen havaittu virusmutanttien kehittymistä valituissa koeolosuhteissa.

Histidiini, glysiini, injektionesteisiin käytettävä vesi

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

3 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2°C - 8°C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SYNAGIS injektioneste, liuos
50 mg/0,5 ml 0,5 ml (951,72 €)
100 mg/ml 1 ml (1555,75 €)

PF-selosteen tieto

Kertakäyttöinen injektiopullo: tilavuudeltaan 3 ml, kirkas, väritön injektiopullo (tyypin I lasia), jossa tulppa (klooributyylia) ja repäisysinetti (alumiinia), sisältää joko 0,5 ml tai 1 ml injektioneste, liuosta.

Pakkauskoko 1.

Valmisteen kuvaus:

Liuos on kirkas tai hieman samea.

Tuotetta ei saa laimentaa.

Ei saa ravistaa.

Molemmissa 0,5 ml:n ja 1 ml:n injektiopulloissa on ylitäyttöä, jotta pullosta saadaan 50 mg:n tai 100 mg:n annos.

Lääkettä annosteltaessa poista injektiopullon korkin liuskamainen osa ja puhdista kumitulppa 70 % etanolilla tai vastaavalla. Pistä neula injektiopulloon ja ime ruiskuun tarvittava määrä liuosta.

Palivitsumabi-injektioneste, liuos ei sisällä säilöntäaineita, on kertakäyttöinen ja tulee annostella välittömästi sen jälkeen, kun annos on otettu ruiskuun.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

SYNAGIS injektioneste, liuos
50 mg/0,5 ml 0,5 ml
100 mg/ml 1 ml

• Ei korvausta.

J06BD01

14.09.2023