Vertaa PF-selostetta

ADYNOVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten 500 IU, 1000 IU, 2000 IU

Huomioitavaa

▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Adynovi 500 IU / 2 ml injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää nimellisesti 500 IU:ta ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (rDNA), rurioktokogi alfa pegolia, joka vastaa pitoisuutta 250 IU/ml sen jälkeen, kun se on sekoitettu 2 ml:aan liuotinta.

Adynovi 1000 IU / 2 ml injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää nimellisesti 1000 IU:ta ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (rDNA), rurioktokogi alfa pegolia, joka vastaa pitoisuutta 500 IU/ml sen jälkeen, kun se on sekoitettu 2 ml:aan liuotinta.

Adynovi 2000 IU / 5 ml injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
Yksi injektiopullo sisältää nimellisesti 2000 IU:ta ihmisen hyytymistekijä VIII:aa (rDNA), rurioktokogi alfa pegolia, joka vastaa pitoisuutta 400 IU/ml sen jälkeen, kun se on sekoitettu 5 ml:aan liuotinta.

Vahvuus (kansainvälisinä yksikköinä, IU) määritetään käyttämällä kromogeenistä hyytymistestiä. Adynovi-valmisteen spesifinen aktiivisuus on noin 4 000–6 500 IU/mg proteiinia.

Vaikuttava aine rurioktokogi alfa pegoli on oktokogi alfa -proteiinin kovalenttinen konjugaatti*, joka on valmistettu molekyylipainoltaan 20 kDa:n polyetyleeniglykolin (PEG) avulla.

*Ihmisen hyytymistekijä VIII, joka on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinankääpiöhamsterin munasarjan (CHO) solulinjassa.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan
Yksi kuiva-aineinjektiopullo sisältää 0,45 mmol (10 mg) natriumia, ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Vähintään 12-vuotiaiden hemofilia A (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puutos) -potilaiden verenvuodon hoito ja estohoito.

Ehto

Hoito pitää toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Hoito pitää toteuttaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Aiemmin hoitamattomat potilaat
Adynovi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa aiemmin hoitamattomien potilaiden hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Hoidon seuranta
Suositellaan, että potilaalle annettava annos ja toistuvien infuusioiden antotiheys hoidon aikana selvitetään määrittämällä ensin tekijä VIII:n pitoisuus asianmukaisesti. Yksittäisten potilaiden vaste tekijä VIII:lle voi vaihdella, ja eri potilaiden puoliintumisajat ja saanto voivat olla erilaiset. Ali- tai ylipainoisten potilaiden kehonpainoon perustuvaa annosta voi olla tarpeen muuttaa. Erityisesti suurten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä korvaushoidon tarkka seuranta koagulaatioanalyysin (plasman tekijä VIII:n aktiivisuuden) avulla on välttämätöntä.
Kenttätutkimus osoitti, että plasman tekijä VIII -pitoisuutta voi seurata joko kromogeenisen substraattitestin tai yksivaiheisen hyytymistestin avulla, joita käytetään tavanomaisesti kliinisissä laboratorioissa.

Annostus
Korvaushoidon annos ja kesto riippuvat tekijä VIII:n puutoksen vaikeudesta, verenvuodon sijainnista ja laajuudesta ja potilaan kliinisestä tilasta.

Annetun hyytymistekijä VIII:n yksikkömäärä ilmoitetaan kansainvälisinä yksikköinä (IU), jotka liittyvät hyytymistekijä VIII ‑valmisteiden nykyiseen WHO-konsentraattistandardiin. Tekijä VIII:n aktiivisuus plasmassa ilmaistaan joko prosenttilukuna (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai mieluummin kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa kansainväliseen standardiin, joka koskee tekijä VIII:aa plasmassa).

Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijä VIII:aa vastaa hyytymistekijä VIII:n määrää yhdessä millilitrassa normaalia ihmisen plasmaa.

Tarvittaessa toteutettava hoito
Tarvittavan tekijä VIII -annoksen laskeminen perustuu empiiriseen havaintoon, jonka mukaan 1 IU tekijä VIII:aa painokiloa kohden lisää plasman tekijä VIII:n aktiivisuutta 2 IU:lla/dl. Tarvittava annos määritetään seuraavan kaavan avulla:

Tarvittava kansainvälinen yksikkömäärä (IU) = kehonpaino (kg) x tekijä VIII:n pitoisuuden haluttu lisäys (%) x 0,5

Annettavalla annoksella ja antotiheydellä on aina pyrittävä yksilölliseen kliiniseen tehokkuuteen.

Jos potilaalla on jokin seuraavista verenvuototapahtumista, FVIII-aktiivisuus ei saa laskea taulukossa mainitun pitoisuuden alapuolelle (% normaalista tai IU/dl) vastaavan hoitojakson aikana.

Taulukkoa 1 voidaan käyttää annostusohjeena verenvuotojen ja kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä:

Taulukko 1 Annostusohje verenvuototapahtumia ja leikkauksia varten

Verenvuodon laajuus / kirurgisen toimenpiteen tyyppi

Tekijä VIII:n tarvittava pitoisuus (% tai IU/dl)

Annosten antotiheys (tunteina) / hoidon kesto (päivinä)

Verenvuoto

Alkava hemartroosi, lihasverenvuoto tai suun verenvuoto

20 – 40

Injektio toistetaan 12–24 tunnin välein vähintään 1 päivän ajan, kunnes kipuna ilmenevä vuotoepisodi on mennyt ohi tai paraneminen on tapahtunut.

Laajempi hemartroosi, lihasverenvuoto tai hematooma

30 – 60

Injektio toistetaan 12–24 tunnin välein 3–4 tai useamman päivän ajan, kunnes kipu lakkaa ja akuutti toimintakyvyn vajaus korjautuu.

Hengenvaaralliset verenvuodot

60 – 100

Injektio toistetaan 8–24 tunnin välein, kunnes vaara on ohi.

Leikkaus

Pieni

Hampaanpoisto mukaan lukien.

30 – 60

Injektio toistetaan 24 tunnin välein vähintään 1 päivän ajan, kunnes paraneminen on tapahtunut.

Suuri

80 – 100

(leikkausta ennen ja sen jälkeen)

Injektio toistetaan 8–24 tunnin välein, kunnes haava on parantunut riittävästi. Hoitoa jatketaan sen jälkeen vielä vähintään 7 vuorokauden ajan, jotta tekijä VIII -aktiivisuus pysyy 30–60 %:n (IU/dl) tasolla.

Estohoito
Pitkäaikaisessa estohoidossa suositeltu annos on 40–50 IU Adynovi-valmistetta painokiloa kohden kaksi kertaa viikossa, 3–4 päivän välein annettuna. Annosten ja antovälien säätämistä voidaan harkita saavutettujen tekijä VIII -pitoisuuksien ja potilaskohtaisen vuototaipumuksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Tarvittaessa toteutettavan hoidon annostus pediatrisille potilaille (12–18-vuotiaille) on sama kuin aikuispotilaiden annostus. 12–17-vuotiaiden potilaiden estohoito ei eroa aikuispotilaiden estohoidosta. Adynovi-valmisteen pitkäaikaisen käytön turvallisuutta alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Annosten ja antovälien säätämistä voidaan harkita saavutettujen tekijä VIII -pitoisuuksien ja potilaskohtaisen vuototaipumuksen perusteella (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa
Adynovi-valmiste annetaan laskimoon.

Antonopeus on määritettävä potilaan sietotaso huomioiden, ja se voi olla enintään 10 ml/min.

Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, oktokogi alfa -isäntämolekyylille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Tunnettu hiiri- tai hamsteriproteiinin aiheuttama allerginen reaktio.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yliherkkyys
Adynovi-hoito saattaa aiheuttaa allergisia yliherkkyysreaktioita. Lääkevalmiste sisältää jäämiä hiiri- ja hamsteriproteiineista. Jos potilaalla ilmenee yliherkkyysoireita, häntä on kehotettava keskeyttämään lääkkeen käyttö välittömästi ja ottamaan yhteyttä lääkäriin. Potilaille on kerrottava yliherkkyysreaktioiden varhaisista merkeistä, kuten nokkosihottumasta, yleistyneestä urtikariasta, puristavasta tunteesta rinnassa, vinkuvasta hengityksestä, alentuneesta verenpaineesta ja anafylaksiasta.

Anafylaktisen sokin saanutta potilasta on hoidettava yleisten sokinhoito-ohjeiden mukaisesti.

Estäjät
Tekijä VIII:aa neutraloivien vasta aineiden (inhibiittoreiden) muodostuminen on tunnettu komplikaatio hemofilia A -potilaiden hoidossa. Inhibiittorit ovat yleensä IgG-immunoglobuliineja, jotka estävät tekijä VIII -hyytymistoiminnan aktivoitumisen ja joiden määrä ilmaistaan Bethesda-yksikköinä (Bethesda Units, BU) millilitrassa plasmaa. Määrityksessä käytetään modifioitua menetelmää. Inhibiittoreiden muodostumisen riski riippuu taudin vaikeusasteesta ja altistumisesta tekijä VIII:lle. Riski on suurin 20 ensimmäisen altistuspäivän aikana. Vasta-aineita muodostuu harvoin ensimmäisten 100 altistuspäivän jälkeen.

Inhibiittorien uudelleen muodostumista (alhainen titteri) on havaittu vaihdettaessa hoitoa yhdestä tekijä VIII -valmisteesta toiseen. Tätä on havaittu aiemmin yli 100 vuorokautta hoidetuilla potilailla, joille on aiemmin muodostunut inhibiittoreita. Siksi on suositeltavaa seurata kaikkia potilaita huolellisesti inhibiittorien esiintymisen varalta valmisteen vaihdon jälkeen.

Inhibiittorien muodostumisen kliininen merkitys riippuu inhibiittorititteristä. Riittämättömän kliinisen vasteen riski on pienempi, jos potilaalle muodostuu ohimenevästi alhaisen titterin inhibiittoreita tai jos inhibiittorien titteri pysyy johdonmukaisesti alhaisena verrattuna tilanteeseen, jossa potilaalla on korkean titterin inhibiittoreita.

Hyytymistekijä VIII -valmisteilla hoidettavien potilaiden inhibiittoreiden esiintyvyyttä on seurattava tarkkaan asianmukaisin kliinisin havainnoin ja laboratoriokokein. Jos odotettua tekijä VIII:n aktiivisuuden plasmapitoisuutta ei saavuteta tai jos verenvuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on potilaalta testattava tekijä VIII:n inhibiittorin esiintyminen. Jos potilaalla on korkea inhibiittoripitoisuus, tekijä VIII -hoito ei ehkä ole tehokasta ja on harkittava muita terapeuttisia vaihtoehtoja. Näiden potilaiden hoidon on tapahduttava sellaisten lääkäreiden valvonnassa, joilla on kokemusta hyytymistekijä VIII:lle inhibiittoreita kehittäneiden hemofiliapotilaiden hoitamisesta.

Immuunitoleranssin induktio (ITI)
Adynovi-valmisteen käytöstä immuunitoleranssin induktioon ei ole kliinistä tietoa.

Sydän- ja verisuonitapahtumat
Jos potilaalla on sydämeen ja verisuoniin liittyviä riskitekijöitä, korvaushoito tekijä VIII:lla voi lisätä sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä.

Katetriin liittyvät komplikaatiot hoidon aikana
Jos keskuslaskimokatetria (CVAD) tarvitaan, siihen liittyvien komplikaatioiden, kuten paikallisten infektioiden, bakteremian ja katetrointikohdan tromboosin riski on arvioitava.

Apuaineisiin liittyvät huomioon otettavat asiat
Käyttökuntoon saattamisen jälkeen tämä lääkevalmiste sisältää 0,45 mmol (10 mg) natriumia injektiopulloa kohden. Tämä tulee ottaa huomioon vähänatriumista ruokavaliota noudattavien potilaiden kohdalla.

Lääkevalmisteen nimi ja eränumero
Aina kun potilaalle annetaan Adynovi-valmistetta, on suositeltavaa kirjata muistiin valmisteen nimi ja eränumero, jotta lääkevalmisteen erää koskevat tiedot jäävät potilastietoihin.

Pediatriset potilaat
Luetellut varoitukset ja varotoimet pätevät sekä aikuisiin että lapsiin.

Yhteisvaikutukset

Ihmisen hyytymistekijä VIII (rDNA) -valmisteilla ei ole raportoitu olevan yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Raskaus ja imetys

Tekijä VIII:sta ei ole tehty lisääntymistutkimuksia eläimillä. Kokemusta tekijä VIII:n käytöstä raskauden ja imetyksen aikana ei ole, koska hemofilia A -tapaukset ovat naisilla harvinaisia. Tämän vuoksi tekijä VIII:aa saa käyttää raskauden tai imetyksen aikana vain silloin, jos käyttö on selvästi aiheellista.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Adynovi-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yliherkkyys- tai allergiareaktioita (joita ovat esimerkiksi angioödeema, pistoskohdan poltto ja kirvely, vilunväreet, punoitus, levinnyt urtikaria, päänsärky, nokkosihottuma, alhainen verenpaine, uneliaisuus, pahoinvointi, levottomuus, takykardia, puristava tunne rinnassa, pistely, oksentelu, vinkuva hengitys) on havaittu harvoin, ja ne voivat joissakin tapauksissa edetä vaikeaksi anafylaksiaksi (mukaan lukien sokki).

Neutraloivia vasta-aineita (inhibiittoreita) voi kehittyä hemofilia A -potilaille, jotka saavat tekijä VIII -hoitoa, kuten Adynovi-hoitoa. Mikäli tällaisia inhibiittoreita ilmaantuu, se näkyy riittämättömänä kliinisenä vasteena hoidolle. Tällaisissa tapauksissa on suositeltavaa ottaa yhteyttä erikoistuneeseen hemofiliakeskukseen.

Haittavaikutustaulukko
Adynovi-valmisteen turvallisuus arvioitiin 243 aiemmin hoidetun potilaan perusteella. Nämä potilaat sairastivat vaikeaa hemofilia A:ta (tekijä VIII alle 1 % normaalista) ja saivat vähintään yhden annoksen Adynovi-valmistetta 3 valmistuneessa prospektiivisessa avoimessa kliinisessä monikeskustutkimuksessa ja 2 meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa. Adynovi-valmisteelle altistumispäivien tutkittavakohtainen mediaanimäärä oli 103,5 (vaihtelu: 1–278).

Alla esitetty taulukko noudattaa MedDRA-järjestelmän elinjärjestelmäluokitusta (elinjärjestelmiä ja suositettavia termejä).

Yleisyys on arvioitu seuraavan tavan mukaisesti: hyvin yleinen (≥1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 2: Adynovi-valmisteen raportoidut haittavaikutukset

MedDRAnelinjärjestelmäluokitus

Haittavaikutukset

Esiintyvyys potilasta kohti

Veri ja imukudos

Tekijä VIII:n esto

Melko harvinainen (PTP)*

Immuunijärjestelmä

Yliherkkyys

Melko harvinainen

Hermosto

Päänsärky

Yleinen

Verisuonisto

Punoitus

Melko harvinainen

Ruoansulatuselimistö

Ripuli

Yleinen

Pahoinvointi

Yleinen

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma

Yleinen

* Yleisyys perustuu kaikilla tekijä VIII -valmisteilla tehtyihin tutkimuksiin, joihin osallistui vaikeaa hemofilia A:ta sairastavia potilaita. PTP = aiemmin hoidetut potilaat.

Kuvaus valikoiduista haittavaikutuksista

Yliherkkyys
Havaittu yliherkkyystapahtuma oli lievä, tilapäinen, ei-vakava ihottuma, joka ilmeni yhdellä 2-vuotiaalla potilaalla, jolle oli kehittynyt ihottuma ensimmäisellä Adynovi-valmisteen käyttökerralla kahdesta hoitokerrasta.

Pediatriset potilaat
Lasten haittavaikutusten esiintyvyys, tyyppi ja vaikeusaste ovat odotettavasti samoja kuin aikuisilla. Adynovi-valmisteen turvallisuus arvioitiin 38:lta <6-vuotiaalta tutkittavalta, joille oli kertynyt yhteensä 2 880 altistumispäivää, ja 34:ltä 6–11-vuotiaalta tutkittavalta, joille oli kertynyt yhteensä 2 975 altistumispäivää. Keski-ikä (SD) oli ensimmäisessä tutkimuksessa 3,3 (1,55) ja toisessa tutkimuksessa 8,1 (1,92) vuotta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa lääkevalmisteen myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostusoireista ADYNOVI-valmisteen tai rekombinantin hyytymistekijä VIII:n yhteydessä ei ole raportoitu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: hemostaatit, veren hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02BD02.

Tekijä VIII:n ja von Willebrand ‑tekijän muodostama kompleksi koostuu kahdesta molekyylistä (tekijä VIII:sta ja von Willebrand ‑tekijästä), joiden fysiologiset tehtävät ovat erilaiset. Kun tekijä VIII infusoidaan hemofiliaa sairastavaan potilaaseen, se sitoutuu von Willebrand -tekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitu tekijä VIII toimii aktiivisen tekijä IX:n kofaktorina, ja ne kiihdyttävät yhdessä tekijä X:n muuttumista aktiiviseksi tekijä X:ksi. Aktivoitu tekijä X muuntaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuntuu sitten fibrinogeeniksi, jonka ansiosta veri voi hyytyä. Hemofilia A on X-kromosomiin yhteydessä oleva perinnöllinen verenhyytymishäiriö, joka johtuu tekijä VIII:n alentuneesta tasosta ja johtaa runsaaseen verenvuotoon niveliin, lihaksiin tai sisäelimiin, joko spontaanisti tai onnettomuudessa tai leikkauksessa saadun vamman seurauksena. Korvaushoidolla lisätään tekijä VIII:n pitoisuuksia plasmassa, jolloin tekijän puutos korjaantuu tilapäisesti ja vuototaipumus korjaantuu.

Rurioktokogi alfa pegoli on pegyloitu rekombinantti ihmisen hyytymistekijä VIII, jolla on pidentynyt puoliintumisaika. Rurioktokogi alfa pegoli on oktokogi alfan kovalenttinen konjugaatti, joka koostuu 2 332 aminohaposta ja joka on valmistettu polyetyleeniglykolireagenssin (PEG) (molekyylipaino 20 kDa) avulla. Rurioktokogi alfa pegolin terapeuttinen aktiivisuus on johdettu oktokogi alfasta, joka valmistetaan rekombinantilla DNA-tekniikalla kiinankääpiöhamsterin munasarjan solulinjasta. Oktokogi alfa konjugoidaan sitten kovalentisti PEG-reagenssilla. PEG-osa konjugoidaan oktokogi alfaan plasman puoliintumisajan pidentämiseksi.

Kliininen teho ja turvallisuus
Adynovi-valmisteen turvallisuus, tehokkuus ja farmakokinetiikka arvioitiin keskeisessä avoimessa, prospektiivisessa, kliinisessä monikeskustutkimuksessa, jossa kaksi kertaa viikossa annettavan estohoidon tehokkuutta verrattiin tarvittaessa toteutettavaan hoitoon ja jossa määritettiin hemostaattinen tehokkuus verenvuototapahtumien hoidossa. Yhteensä 137 miespuolista (12–65-vuotiasta) aiemmin hoidettua potilasta, joilla oli vaikea hemofilia A, sai vähintään yhden Adynovi-infuusion. Kaksikymmentäviisi näistä 137 tutkittavasta oli nuoria (12–17-vuotiaita).

Estohoito
Tutkittavat saivat joko estohoitoa (n = 120) Adynovi-valmisteella annoksella 40–50 IU/kg kaksi kertaa viikossa tai tarvittaessa toteutettavaa hoitoa (n = 17) Adynovi-valmisteella annoksella 10–60 IU/kg 6 kuukauden ajan. Mediaaniannosväli oli 3,6 päivää ja keskimääräinen annos (SD) oli 48,7 (4,4) IU/kg. Satakahdeksantoista tutkittavaa (98 %) 120:stä estohoitoa saaneesta tutkittavasta jatkoi suositeltua aloitushoitoa ilman annosmuutosta, ja 2 tutkittavan annos nostettiin tasolle 60 IU/kg estohoidon aikana kohdenivelien verenvuodon vuoksi.

Per-protocol-populaatiossa (eli populaatiossa, joka sai tutkimussuunnitelmassa määritettyjen annosvaatimusten mukaiset annokset) yhteensä 101 tutkittavaa sai estohoitoryhmässä hoitoa kaksi kertaa viikossa ja 17:ää tutkittavaa hoidettiin tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmässä tapahtumien mukaisesti. Mediaaninen vuosittainen verenvuotomäärä (annualised bleed rate, ABR) oli tarvittaessa annettavan hoidon ryhmässä 41,5 ja kaksi kertaa viikossa estohoitoa saaneiden ryhmässä 1,9. Mediaaninen nivelten ABR (Q1; Q3) oli tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmässä 38,1 (24,5; 44,6) verrattuna estohoitoryhmän määrään 0,0 (0,0; 2,0). Mediaaninen spontaani ABR oli 21,6 (11,2; 33,2) tarvittaessa annettavan hoidon ryhmässä verrattuna estohoitoryhmän määrään 0,0 (0,0; 2,2). Täysanalysoidun populaation tulokset olivat samanlaiset kuin per-protocol-populaatiossa. Huomattavaa on, että ABR ei ole vertailukelpoinen eri tekijäpitoisuuksien ja eri kliinisten tutkimusten välillä.

Neljälläkymmenellä tutkittavalla 101:stä (40 %) ei ilmennyt verenvuototapahtumia, 58 tutkittavalla 101:stä (57 %) ei ilmennyt nivelverenvuototapahtumia, ja 58 tutkittavalla 101:stä (57%) ei ilmennyt spontaaneja verenvuototapahtumia estohoitoryhmässä. Kaikilla tutkittavilla, jotka kuuluivat tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmään, ilmeni verenvuototapahtuma, mukaan lukien nivelverenvuototapahtuma tai spontaani verenvuototapahtuma.

Verenvuototapahtumien hoito:
Per-protocol-populaatiossa Adynovi-valmisteella hoidettiin yhteensä 518 verenvuototapahtumaa. Näistä 361 verenvuototapahtumaa (n = 17 tutkittavaa) ilmeni tarvittaessa toteutettavan hoidon ryhmässä ja 157 tapahtumaa (n = 61 tutkittavaa) estohoitoryhmässä. Infuusiokohtainen mediaaniannos kaikkien verenvuototapahtumien hoidossa per-protocol-populaatiossa oli 32,0 IU/kg (kvartiiliväli [IQR]: 21,5). Yhteensä 95,9 % verenvuototapahtumista saatiin hallintaan 1–2 infuusiolla, ja 85,5 % saatiin hallintaan vain 1 infuusiolla. 518 verenvuototapahtumasta 96,1 %:ssa Adynovi-hoidon vaste arvioitiin erinomaiseksi (täydellinen kivun helpotus ja verenvuodon objektiivisten merkkien lakkaaminen yhden infuusion jälkeen) tai hyväksi (selvä kivun helpotus ja/tai verenvuodon merkkien paraneminen yhden infuusion jälkeen).

<12-vuotiaat pediatriset potilaat
Pediatrisessa tutkimuksessa yhteensä 66 vaikeaa hemofilia A:ta sairastavaa, aiemmin hoidettua potilasta sai annoksen (32 alle 6-vuotiasta ja 34 6–11-vuotiasta tutkittavaa). Estohoito oli 40–60 IU/kg Adynovi-valmistetta kaksi kertaa viikossa. Mediaaniannos (SD) oli 54,3 (6,3) IU/kg, ja infuusioiden mediaaniantotiheys viikossa oli 1,87. 65 per-protocol-populaatioon kuuluvan tutkittavan mediaaninen ABR oli 2,0 (IQR: 3,9), ja sekä spontaanien että nivelverenvuototapahtumien mediaaninen ABR oli 0 (IQR: 1,9). Kahdellakymmenelläneljällä tutkittavalla 65:stä (37 %) ei ilmennyt verenvuototapahtumia, 47 tutkittavalla 65:stä (72 %) ei ilmennyt nivelverenvuototapahtumia, ja 43 tutkittavalla 65:stä (66 %) ei ilmennyt spontaaneja verenvuototapahtumia estohoidossa.

Pediatrisen tutkimuksen aikana havaituista 70 verenvuototapahtumasta 82,9 % saatiin hallintaan 1 infuusiolla ja 91,4 % saatiin hallintaan 1 tai 2 infuusiolla. 63 verenvuototapauksessa 70:stä (90,0 %) verenvuodon hallinta arvioitiin erinomaiseksi (täydellinen kivun helpotus ja verenvuodon objektiivisten merkkien lakkaaminen yhden infuusion jälkeen) tai hyväksi (selvä kivun helpotus ja/tai verenvuodon merkkien paraneminen yhden infuusion jälkeen).

Perioperatiivinen hoito (kirurginen estohoito)
Kirurgisessa tutkimuksessa 21 eri tutkittavalle tehtiin yhteensä 21 suurta leikkaustoimenpidettä ja 5 pientä lisäleikkausta, ja ne kaikki arvioitiin. Suurissa leikkauksissa preoperatiivinen latausannos oli 36–109 IU/kg (mediaani: 63 IU/kg) ja postoperatiivinen kokonaisannos oli 186–1320 IU/kg (mediaani: 490 IU/kg). Suurissa leikkauksissa mediaaninen kokonaisannos oli 553 IU/kg (alue: 248–1394 IU/kg), ja pienissä leikkauksissa mediaaninen kokonaisannos oli 106 IU/kg (alue: 76–132 IU/kg).

Kaikissa 26 (21 suuressa, 5 pienessä) toimenpiteessä perioperatiivinen hemostaattinen tehokkuus arvioitiin erinomaiseksi (verta menetettiin enintään saman verran kuin on odotettavissa ei-hemofiiliselle potilaalle tehdyssä samantyyppisessä toimenpiteessä, ja verensiirroissa tarvittiin veren komponentteja enintään saman verran kuin on odotettavissa ei-hemofiilisen populaation verensiirroissa). Havaittu mediaaninen (IQR) leikkauksen aikana menetetty verimäärä (n = 14) oli 10,0 (20,0) ml verrattuna suurten ortopedisten leikkausten ennustettuun keskimääräiseen menetettyyn verimäärään (n = 14) 150,0 (140,0) ml.

Euroopan lääkevirasto on luopunut vaatimuksesta toimittaa tulokset tutkimuksista koskien Adynovi-valmistetta yhdessä tai useammassa lapsipotilaiden osajoukossa synnynnäisen tekijä VIII:n puutoksen hoidossa. Ks. kohta Annostus ja antotapa pediatrista käyttöä koskevien tietojen osalta.

Farmakokinetiikka

Adynovi-valmisteen farmakokinetiikkaa (FK) arvioitiin vaihtovuorotutkimuksessa oktokogi alfan kanssa 26 tutkittavan (18 aikuisen ja 8 nuoren) osalta ja 22 tutkittavan (16 aikuisen ja 6 nuoren) osalta 6 kuukauden Adynovi-hoidon jälkeen. Plasman tekijä VIII:n aktiivisuus mitattiin yksivaiheisella hyytymistestillä ja kromogeenisellä testillä.

Adynovi-valmisteella on pidennetty, 1,4–1,5-kertainen puoliintumisaika rekombinanttiin ihmisen hyytymistekijä VIII:aan (oktokogi alfa) verrattuna nuorten ja aikuisten populaatiossa yksivaiheisen hyytymistestin ja kromogeenisen testin perusteella määritettynä. Myös AUC-arvon kasvua ja puhdistuman pienenemistä oktokogi alfa -isäntämolekyyliin verrattuna havaittiin. Asteittainen palautuminen oli vastaavaa molemmilla valmisteilla. Farmakokineettisten parametrien muutos oli samanlainen aikuisten ja nuorten populaatioissa ja yksivaiheisen hyytymistestin ja kromogeenisen substraattitestin välillä.

Pediatristen potilaiden farmakokinetiikka
39:ltä alle 18-vuotiaalta tutkittavalta lasketut farmakokineettiset parametrit (intent-to-treat-analyysi) ovat saatavilla 14 lapselta (2–5-vuotiaalta), 17 vanhemmalta lapselta (6–11-vuotiaalta) ja 8 nuorelta tutkittavalta (12–17-vuotiaalta). Puoliintumisajan pidennys oli pediatrisessa populaatiossa 1,3–1,5-kertainen sekä yksivaiheista hyytymistestiä että kromogeenistä testiä käytettäessä. Adynovi-valmisteen keskimääräinen puhdistuma (kehonpainoon perustuva) oli suurempi ja keskimääräinen puoliintumisaika pienempi alle 12-vuotiailla lapsilla kuin aikuisilla.
Alle 12-vuotiaat lapset saattavat tarvita suuremman annoksen, ks. kohta Annostus ja antotapa.

Taulukko 3: Farmakokineettiset parametrit kromogeenistä hyytymistestiä käytettäessä (Aritmeettinen keskiarvo ± SD)

Farmakokineettiset parametrit

Adynovi

Aikuiset

(vähintään 18-vuotiaat) N = 18

Annos: 45 ± 5 IU/kg

Adynovi

Nuoret

(12–17-vuotiaat) N = 8

Annos: 45 ± 5 IU/kg

Adynovi

Pediatriset potilaat

(6–11-vuotiaat) N = 17

Annos: 50 ± 10 IU/kg

Adynovi

Pediatriset potilaat

(<6-vuotiaat)N = 14

Annos: 50 ± 10 IU/kg

Malli

Yksilöllinen FK ja täydellinen näytteenottoa

Populaation FK ja harva näytteenottob

Terminaalinen puoliintumisaika [h]

15,01 ± 3,89

13,80 ± 4,01

11,93 ± 2,58

12,99 ± 8,75

MRT [h]

19,70 ± 5,05

17,73 ± 5,44

17,24 ± 3,73

18,74 ± 12,60

CL [ml/(kg·h)]d

2,16 ± 0,75

2,58 ± 0,84

2,80 ± 0,67

3,49 ± 1,21

Asteittainen palautuminen [(IU/dl)/(IU/kg)]

2,87 ± 0,61

2,34 ± 0,62

nac (2,19 ± 0,40)

nac (1,90 ± 0,27)

AUC0‑Inf [IU·h/dl]

2589 ± 848

1900 ± 841

2259 ± 514

2190 ± 1593

Vss [dl/kg]

0,40 ± 0,09

0,54 ± 0,22

0,46 ± 0,04

0,54 ± 0,03

Cmax [IU/dl]

145 ± 29

117 ± 28

nac (130 ± 24)

nac (117 ± 16)

Lyhenteet: Cmax: suurin havaittu aktiivisuus, AUC = käyrän alle jäävä pinta-ala, MRT = keskimääräinen viipymäaika, CL = puhdistuma, Vss = kehonpainon mukaan mukautettu jakautumistilavuus vakaassa tilassa.
a Yksilöllinen FK ja 12 infuusionjälkeistä näytettä.
b Populaatiofarmakokineettinen malli ja 3 infuusionjälkeistä näytettä satunnaistetun näytteenottoaikataulun perusteella
c NA, ei sovellu, sillä asteittainen palautuminen ja lasten Cmax määritettiin yksilöllisen FK:n perusteella. Asteittaisen palautumisen ja Cmax:n tulokset, jotka määritettiin yksilöllisen FK:n mukaan, ovat suluissa.
d Tutkittavan 122001 puhdistuma-arvoa 12,18 ml/(kg·h) ikäryhmässä 12–17-vuotiaat ei laskettu mukaan puhdistuma-analyysiin.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta koskevassa, jaavanmakakeille (cynomolgus-apinoille) tehdyssä tutkimuksessa kahdella keskikokoisen annoksen (350 IU/kg) ryhmään kuuluvalla eläimellä ilmeni vakuolisaatiota munuaisissa. Vakuolisaatio ei parantunut kahden viikon jälkeen. Prekliinisessä tutkimuksessa havaitun munuaisten vakuolisaation merkitystä ihmiselle ei tunneta.

Ei-kliiniset tiedot rajoittuvat 1 kuukauden altistukseen, eikä Adynovi-valmistetta ole tutkittu nuorille eläimille tehdyissä tutkimuksissa. Siksi ei ollut mahdollista määrittää PDG:n kudoksiin/elimiin kertymisen mahdollisia riskejä, jotka koskevat Adynovi-valmisteen pitkäaikaista käyttöä pediatristen potilaiden hoitoon. Adynovi-valmistetta ei ole tutkittu geenitoksisuutta, karsinogeenisuutta tai lisääntymistoksisuutta koskevissa tutkimuksissa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Kuiva-aine
Mannitoli
Trehaloosidihydraatti
Histidiini
Glutationi
Natriumkloridi
Kalsiumklorididihydraatti
Tris(hydroksimetyyli)aminometaani
Polysorbaatti 80

Liuotin
Steriili injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

Kestoaika

Avaamaton injektiopullo.

2 vuotta.

Ennen avaamista tuotetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 30 ºC:ssa) enintään 3 kuukauden ajan. 3 kuukauden huoneenlämmössä säilyttämisen päättymisaika on kirjattava valmisteen pakkaukseen. Tämä päivämäärä ei saa milloinkaan olla myöhäisempi kuin alun perin ulkopakkauksessa mainittu päivämäärä. Tämän ajanjakson lopussa valmistetta ei saa laittaa takaisin jääkaappiin, vaan se on käytettävä tai hävitettävä.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen
Valmisteen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 3 tuntia enintään 30 °C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste olisi käytettävä heti, ellei sekoitusmenetelmä sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Älä säilytä kylmässä.

Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 °C - 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Adynovi BAXJECT III -järjestelmässä: Pidä suljettu läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ADYNOVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 1 kpl (500 IU+2 ml (BaxJect III)) (396,69 €)
1000 IU 1 kpl (1000 IU+2 ml (BaxJect III)) (766,32 €)
2000 IU 1 kpl (2000 IU+5 ml (BaxJect III)) (1492,32 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasinen injektiopullo, joka on suljettu klorobutyylikumitulpalla ja joka sisältää 500 IU, 1 000 IU tai 2 000 IU kuiva-ainetta.

Tyypin I lasinen injektiopullo, joka on suljettu klorobutyylikumitulpalla ja joka sisältää 5 ml steriloitua injektionesteisiin käytettävää vettä.

AdynoviBAXJECT III -järjestelmässä: Yksi pakkaus sisältää käyttövalmiin BAXJECT III -järjestelmän suljetussa läpipainopakkauksessa, jossa on kuiva-aineinjektiopullo ja liuotininjektiopullo, jotka on jo koottu yhteen käyttökuntoon saattamista varten.

Valmisteen kuvaus:

Kuiva-aine: Valkoinen tai vaalea irtonainen jauhe.
Liuotin: Kirkas ja väritön liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Käyttövalmiiksi saatettu lääkevalmiste on tarkistettava silmämääräisesti. Siinä ei saa näkyä ennen antamista hiukkasia tai väriä. Liuoksen tulee olla kirkasta tai lievästi opalisoivaa. Sameita liuoksia tai liuoksia, joissa on saostumia, ei saa käyttää.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen pH on 6,7–7,3. Osmolaliteetti on ≥380 mOsm/kg.

Käyttökuntoon saattaminen BAXJECT III ‑järjestelmän avulla

Ei saa käyttää, jos läpipainopakkauksen kansi ei ole tiiviisti kiinni.

  • Jos valmistetta säilytetään vielä jääkaapissa, ota suljettu läpipainopakkaus (sisältää kuiva-aine- ja liuotininjektiopullot esikoottuina käyttökuntoon saattamiseen tarkoitetun järjestelmän kanssa) jääkaapista ja anna sen lämmetä huoneenlämpöiseksi (15–25 °C).
  • Pese kätesi huolellisesti saippualla ja lämpimällä vedellä.
  • Avaa Adynovi-läpipainopakkaus poistamalla kansi. Poista BAXJECT III ‑järjestelmä läpipainopakkauksesta.
  • Aseta kuiva-aineinjektiopullo tasaiselle pinnalle niin, että liuotininjektiopullo on ylimpänä (kuva 1). Liuotininjektiopullossa on sininen raita. Älä poista sinistä korkkia, ennen kuin myöhemmässä vaiheessa niin neuvotaan.
  • Pitele kuiva-aineinjektiopulloa toisella kädellä BAXJECT III ‑järjestelmässä ja paina liuotininjektiopulloa tasaisesti alaspäin toisella kädellä, kunnes järjestelmä on painunut kokonaan kasaan ja liuotin virtaa kuiva-aineinjektiopulloon (kuva 2). Älä kallista järjestelmää, ennen kuin siirto on valmis.
  • Tarkista, että liuottimen siirto on valmis. Pyöritä varovasti, kunnes kaikki materiaali on liuennut (kuva 3). Varmista, että kuiva-aine on liuennut kokonaan. Muuten kaikki käyttökuntoon saatettu liuos ei kulkeudu laitteen suodattimen läpi. Valmiste liukenee nopeasti (tavallisesti alle minuutissa). Käyttökuntoon saattamisen jälkeen liuoksen pitäisi olla kirkasta ja väritöntä eikä siinä saa näkyä hiukkasia.

Kuva 1:

Kuva 2:

Kuva 3:

Antaminen

  • Tarkista ennen antamista silmämääräisesti, ettei käyttökuntoon saatetussa liuoksessa näy hiukkasia tai värinmuutoksia.
    • Käyttökuntoon saatettu liuos näyttää kirkkaalta ja värittömältä.
    • Älä käytä sitä, jos siinä näkyy hiukkasia tai värinmuutoksia.
  • Anna liuos mahdollisimman pian, mutta ei yli 3 tuntia käyttökuntoon saattamisen jälkeen.

Antamisen vaiheet:

  • Poista sininen korkki BAXJECT III -laitteesta. Älä vedä ilmaa ruiskuun. Liitä ruisku BAXJECT III -laitteeseen. Luer-lock-ruiskun käyttöä suositellaan.
  • Käännä järjestelmä ylösalaisin (kuiva-aineinjektiopullo on nyt yläpuolella). Vedä käyttökuntoon saatettu liuos ruiskuun vetämällä mäntää taakse hitaasti.
  • Irrota ruisku. Liitä sopiva neula ja injektoi laskimoon. Jos potilaan on tarkoitus saada enemmän kuin yksi injektiopullo Adynovi-valmistetta, samaan ruiskuun voi vetää usean injektiopullon sisällön.
  • Anna valmiste enintään 5 minuutin kuluessa (enimmäisinfuusionopeus on 10 ml/min).

Valmisteen nimen ja eränumeron kirjaaminen aina Adynovi-valmistetta annettaessa on erittäin suositeltavaa. Läpipainopakkauksessa on repäisyetiketit.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ADYNOVI injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten
500 IU 1 kpl
1000 IU 1 kpl
2000 IU 1 kpl

  • Ylempi erityiskorvaus (100 %). Krooniset hyytymishäiriöt (126).
  • Peruskorvaus (40 %).

ATC-koodi

B02BD02

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

17.01.2019

Yhteystiedot

SHIRE
Bertel Jungin aukio 5
02600 Espoo
Suomi

+358 20 147 8200
www.shire.com
info.sweden@shire.com