INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu 55 mikrog/annos
Huomioitavaa
▼Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta Haittavaikutukset, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
Vaikuttavat aineet ja niiden määrät
Yksi inhaloitava annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 55 mikrogrammaa umeklidiniumia (umeclidinium), mikä vastaa 65 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia (umeclidinii bromidum). Vastaava esipakattu annos on 62,5 mikrogrammaa umeklidiniumia (umeclidinium), mikä vastaa 74,2 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia (umeclidinii bromidum).
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:
Yksi inhaloitava annos sisältää noin 12,5 mg laktoosimonohydraattia.
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.
Lääkemuoto
Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe)
Kliiniset tiedot
Käyttöaiheet
Incruse Ellipta on tarkoitettu keuhkoputkia laajentavaan ylläpitohoitoon keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavien aikuisten potilaiden oireiden lievittämiseen.
Annostus ja antotapa
Annostus
Suositeltu annos on yksi umeklidiniumbromidi-inhalaatio kerran vuorokaudessa.
Se tulee ottaa samaan vuorokauden aikaan joka päivä bronkodilataation ylläpitämiseksi.
Enimmäisannos on yksi umeklidiniumbromidi-inhalaatio kerran vuorokaudessa.
Erityisryhmät
Iäkkäät
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Maksan vajaatoiminta
Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Umeklidiniumbromidia ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, ja sen käytössä tulisi noudattaa varovaisuutta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Pediatriset potilaat
Umeklidiniumbromidia ei ole asianmukaista käyttää lapsipotilaiden (alle 18-vuotiaiden) keuhkoahtaumataudin hoitoon.
Antotapa
Vain inhalaationa.
Alla olevat 30 annoksen inhalaattorin (30 päivän tarvetta vastaava määrä) käyttöohjeet koskevat myös 7 annoksen inhalaattoria (7 päivän tarvetta vastaava määrä).
Inhalaattori on pakkauksessa, jonka sisällä on kosteutta vähentävä kuivatusainepussi. Kuivatusainepussi on hävitettävä. Sitä ei saa avata, niellä, eikä sen sisältöä saa joutua hengitysteihin.
Potilasta tulee neuvoa, että pakkausta ei saa avata, ennen kuin potilas on valmis inhaloimaan annoksen.
Jos laitteen kansi avataan ja suljetaan lääkettä ottamatta, annos menetetään. Menetetty annos jää laitteen sisälle, mutta sitä ei voida enää käyttää.
Yhdellä inhalaatiokerralla ei voi ottaa vahingossa liikaa lääkevalmistetta eikä kaksinkertaista annosta.
Käyttöohjeet:
a) Annoksen valmistelu
Avaa laitteen kansi vasta, kun olet valmis inhaloimaan annoksen. Älä ravista laitetta.
Liu’uta kansi laitteen sivulle, kunnes kuulet naksahduksen (’klik’). Lääkeannos on nyt valmis inhaloitavaksi.
Laitteen laskurin lukema pienenee yhdellä. Ellei laskurin lukema pienene naksahduksen (”klik”) jälkeen, laitteesta ei vapaudu lääkeannosta. Palauta laite apteekkiin ja kysy neuvoa.
b) Lääkkeen ottaminen
Pidä laite poissa suun edestä ja hengitä ulos niin pitkään kuin vaivatta pystyt. Älä hengitä laitteeseen.
Aseta suukappale huulien väliin ja purista huulet tiukasti sen ympärille. Älä tuki ilmanottoaukkoa sormillasi käytön aikana.
- Hengitä sisään yksi, pitkä, tasainen ja syvä sisäänveto. Pidätä hengitystä niin pitkään kuin mahdollista (vähintään 3–4 sekuntia).
- Ota suukappale pois suusta.
- Hengitä ulos hitaasti ja rauhallisesti.
Lääkevalmiste ei välttämättä tunnu tai maistu miltään, vaikka laitetta käytetään oikein.
Laitteen suukappale voidaan puhdistaa kuivalla paperipyyhkeellä ennen kannen sulkemista.
c) Sulje laitteen kansi
Liu’uta kantta ylöspäin niin pitkälle kuin se menee, kunnes se peittää suukappaleen.
Vasta-aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Astma
Umeklidiniumbromidivalmistetta ei tulisi käyttää astmapotilaiden hoidossa, sillä sitä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä.
Paradoksaalinen bronkospasmi
Umeklidiniumbromidin anto voi aiheuttaa paradoksaalista keuhkoputkien supistumista, joka voi olla hengenvaarallista. Jos paradoksaalista keuhkoputkien supistumista esiintyy, umeklidiniumhoito on lopetettava heti ja aloitettava jokin muu vaihtoehtoinen hoito tarpeen mukaan.
Taudin paheneminen
Umeklidiniumbromidivalmiste on tarkoitettu keuhkoahtaumataudin ylläpitohoitoon. Sitä ei tulisi käyttää kohtauslääkkeenä eli akuuttien oireiden lievittämiseen äkillisissä keuhkoputkien supistumiskohtauksissa. Akuutteja oireita tulisi hoitaa lyhytvaikutteisella inhaloitavalla bronkodilataattorilla. Oireiden hoitoon tarvittavien lyhytvaikutteisten bronkodilataattorien käytön lisääntyminen on merkki hoitotasapainon huononemisesta. Jos keuhkoahtaumatauti pahenee umeklidiniumbromidihoidon aikana, potilaan tila ja keuhkoahtaumataudin hoito-ohjelma tulisi arvioida uudelleen.
Kardiovaskulaariset vaikutukset
Muskariinireseptorien salpaajien, kuten umeklidiniumbromidin, käytön yhteydessä voidaan todeta kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten sydämen rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisistä tutkimuksista suljettiin lisäksi pois potilaat, joilla oli kliinisesti merkittävä, huonossa hoitotasapainossa oleva sydän- tai verisuonitauti. Siksi umeklidiniumbromidin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on jokin vaikea sydänsairaus, erityisesti sydämen rytmihäiriöitä.
Muskariinireseptoreita salpaava vaikutus
Muskariinireseptoreita salpaavan vaikutuksen vuoksi umeklidiniumbromidin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on virtsaumpi tai ahdaskulmaglaukooma.
Laktoosisisältö
Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.
Yhteisvaikutukset
Umeklidiniumbromidi ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia kliinisinä annoksina käytettynä, koska inhaloidun annoksen jälkeen mitatut lääkeainepitoisuudet plasmassa ovat pieniä.
Muut muskariinireseptorin salpaajat
Umeklidiniumbromidin yhteiskäyttöä muiden pitkävaikutteisten muskariinireseptorin salpaajien tai tällaisia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu, eikä tätä suositella, koska se saattaa voimistaa inhaloitavien muskariiniantagonistien tunnettuja haittavaikutuksia.
Metaboliset ja kuljetusproteiineihin perustuvat yhteisvaikutukset
Umeklidiniumbromidi on sytokromi P450 2D6 (CYP2D6) - entsyymin substraatti. Umeklidiniumbromidin farmakokinetiikkaa vakaan tilan aikana arvioitiin terveillä tutkittavilla, joilta puuttui CYP2D6-entsyymi (hitaat metaboloijat). Neljä kertaa terapeuttista annosta suuremmalla annoksella ei havaittu olevan vaikutusta umeklidiniumbromidin AUC- tai Cmax-arvoihin. Kahdeksan kertaa suuremman annoksen jälkeen umeklidiniumbromidin AUC-arvo suureni noin 1,3-kertaiseksi, mutta vaikutusta umeklidiniumbromidin Cmax-arvoon ei havaittu. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, mikäli umeklidiniumia käytetään yhdessä CYP2D6:n estäjien kanssa tai sitä annetaan potilaille, joilla on geneettinen CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden puutos (hitaat metaboloijat).
Umeklidiniumbromidi on kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Kohtalaisen P-gp – estäjän, verapamiilin (240 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta umeklidiniumbromidin vakaan tilan aikaiseen farmakokinetiikkaan arvioitiin terveillä tutkittavilla. Verapamiilin ei havaittu vaikuttavan umeklidiniumbromidin Cmax-arvoon. Umeklidiniumbromidin AUC-arvo suureneni noin 1,4-kertaiseksi. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos umeklidiniumbromidia käytetään yhdessä P-gp:n estäjien kanssa.
Muut keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävät lääkkeet
Vaikka varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty in vivo, inhaloitavaa umeklidiniumbromidia on käytetty samanaikaisesti yhdessä muiden keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävien lääkkeiden, kuten lyhyt- ja pitkävaikutteisten sympatomimeettisten bronkodilataattoreiden ja inhaloitavien kortikosteroidien kanssa, eikä kliinistä näyttöä yhteisvaikutuksista ole ilmennyt.
Raskaus ja imetys
Raskaus
Ei ole olemassa tietoja umeklidiniumbromidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Umeklidiniumbromidivalmistetta tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi, kuin mahdollisesti sikiölle aiheutuva riski.
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö umeklidiniumbromidi ihmisen rintamaitoon. Rintaruokinnasta aiheutuvaa riskiä vastasyntyneelle/imeväiselle ei voida poissulkea.
On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko tämä lääkevalmiste, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Hedelmällisyys
Umeklidiniumbromidin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeet osoittavat, ettei umeklidiniumbromidi vaikuta hedelmällisyyteen.
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Umeklidiniumbromidilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.
Haittavaikutukset
Tiivistelmä turvallisuustiedoista
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat nenänielutulehdus (6 %) ja ylähengitystieinfektio (5 %).
Haittavaikutustaulukko
Umeklidiniumbromidin turvallisuusprofiilia arvioitiin keuhkoahtaumatautipotilailla, jotka saivat 55 mikrogramman tai suurempia annoksia enintään yhden vuoden ajan. Mukana oli potilaita, jotka saivat suositellun annoksen 55 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa.
Taulukossa mainittujen haittavaikutusten kohdalla ilmoitettavat esiintymistiheydet perustuvat kyseisten haittavaikutusten vakioimattomiin ilmaantuvuuslukuihin tehotutkimuksissa, pitkän aikavälin turvallisuustutkimuksessa (jossa potilaat saivat umeklidiniumbromidia), markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa ja spontaaniin raportointiin.
Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Elinjärjestelmä | Haittavaikutus | Yleisyys |
Infektiot ja tartunnat | Nenänielun tulehdus Ylähengitystieinfektio Virtsatieinfektio Poskiontelotulehdus Nielutulehdus | Yleinen Yleinen Yleinen Yleinen Melko harvinainen |
Immuunijärjestelmä | Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien: Ihottuma, urtikaria ja kutina | Melko harvinainen |
Anafylaksia | Harvinainen | |
Hermosto | Päänsärky Makuhäiriö Huimaus | Yleinen Melko harvinainen Tuntematon |
Silmät | Silmäkipu Glaukooma Näön hämärtyminen Kohonnut silmänpaine | Harvinainen Tuntematon Tuntematon Tuntematon |
Sydän | Takykardia Eteisvärinä Idioventrikulaarinen kammiorytmi Supraventrikulaarinen takykardia Supraventrikulaariset lisälyönnit | Yleinen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen Melko harvinainen |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina | Yskä | Yleinen |
Ruoansulatuselimistö | Ummetus Suun kuivuminen | Yleinen Melko harvinainen |
Munuaiset ja virtsatiet | Virtsaumpi Virtsaamisvaivat | Tuntematon Tuntematon |
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA
Yliannostus
Umeklidiniumbromidin yliannostus aiheuttaa todennäköisesti merkkejä ja oireita, jotka vastaavat inhaloitavien muskariinireseptorien salpaajien tunnettuja haittavaikutuksia (esim. suun kuivuus, silmien akkommodaatiokyvyn häiriöt ja takykardia).
Yliannostustapauksissa on annettava asianmukaista tukihoitoa ja potilaan tilaa on seurattava tarpeen mukaan.
Farmakologiset ominaisuudet
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, antikolinergit,
ATC-koodi: R03BB07
Vaikutusmekanismi
Umeklidiniumbromidi on pitkävaikutteinen muskariinireseptorin salpaaja (jota kutsutaan myös antikolinergiksi). Se on kinuklidiinijohdos, joka on useisiin kolinergisten muskariinireseptorien alatyyppeihin vaikuttava muskariinireseptorin salpaaja. Umeklidiniumbromidi laajentaa keuhkoputkia estämällä kilpailevasti asetyylikoliinin sitoutumista asetyylikoliinin muskariinireseptoreihin hengitysteiden sileissä lihaksissa. Sitoutuminen ihmisen muskariinireseptoreiden M3-alatyyppiin on hitaasti palautuva in vitro, ja pre-kliinisessä mallissa suoraan keuhkoihin annettuna sen vaikutus kestää pitkään in vivo.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Kuusi kuukautta kestäneessä vaiheen III tutkimuksessa (DB2113373), kerran vuorokaudessa annettu umeklidiniumbromidiannos paransi keuhkojen toimintaa kliinisesti merkittävästi lumevalmisteeseen verrattuna: 24 tunnin aikana mitattu uloshengityksen sekuntikapasiteetti parani ja FEV1-arvossa paranema oli havaittavissa 30 minuuttia ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen (parannus lumelääkkeeseen 102 ml (p < 0,001). Suurin FEV1-arvon paraneminen (huippuarvon keskiarvo) kuuden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen lumevalmisteeseen verrattuna oli 130 ml (p < 0,0011) viikolla 24. Näyttöä takyfylaksiasta tai umeklidiniumbromidin tehon heikkenemisestä ei havaittu ajan myötä.
Sydämen sähköinen toiminta
Umeklidinium 500 mikrogramman annoksen (annosteltu) vaikutusta QT-aikaan arvioitiin lume- ja moksifloksasiinikontrolloidussa QT-ajan tutkimuksessa, johon osallistui 103 tervettä tutkittavaa. Tässä tutkimuksessa terveille tutkittaville annettiin toistuvia 500 mikrogramman umeklidiniumannoksia kerran vuorokaudessa 10 päivän ajan. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei havaittu QT-ajan pitenemiseen (korjattu Friderician menetelmällä), eikä syketiheyteen.
Kliininen teho ja turvallisuus
Umeklidiniumbromidin kliinistä tehoa kerran vuorokaudessa annosteltuna arvioitiin kahdessa keskeisessä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa: 12 viikon tutkimus AC4115408 ja 24 viikon tutkimus DB2113373.
Tutkimuksiin osallistui 904 aikuista potilasta, joilla oli kliinisesti diagnosoitu keuhkoahtaumatauti. Tutkittavat saivat joko umeklidiniumbromidia tai lumelääkettä.
Keskeiset tehotutkimukset:
Vaikutukset keuhkojen toimintaan
* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.
Molemmissa, sekä 12 viikon että 24 viikon keskeisissä tutkimuksissa, umeklidiniumbromidia saaneiden ryhmässä todettiin tilastollisesti ja kliinisesti merkittävää parannusta keuhkojen toiminnassa verrattuna lumevalmisteeseen (määriteltiin muutoksena lähtötason FEV1-jäännösarvosta (trough) viikolla 12 ja 24, mikä oli molempien tutkimusten ensisijainen tehon päätetapahtuma) (ks. taulukko 1). Verrattaessa umeklidiniumbromidia saaneiden ryhmää ja lumelääkeryhmää, todettiin ero keuhkoputkia laajentavassa vaikutuksessa. Tämä havainto oli selvä ensimmäisen hoitopäivän jälkeen ja tämä ero säilyi merkittävänä 12 viikon ja 24 viikon seurannan aikana.
Keuhkoputkia laajentavan tehon ei havaittu heikkenevän ajan myötä.
Taulukko 1: FEV1-jäännösarvo (trough) viikolla 12 ja 24 (ml, ensisijainen päätetapahtuma)
Umeklidinium-bromidihoito 55 mikrog | 12 viikon tutkimus Hoitojen välinen ero1 Luottamusvälit 95 % p-arvo | 24 viikon tutkimus Hoitojen välinen ero1 Luottamusvälit 95 % p-arvo |
Vertailuvalmiste lume | 127 (52–202) < 0,001 | 115 (76–155) < 0,001 |
mikrog = mikrogrammaa
1. Pienimmän neliösumman keskiarvo (95 %:n luottamusväli)
12 viikon keskeisessä tutkimuksessa umeklidiniumbromidiryhmässä todettiin lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevästi suurempi parannus lähtötilanteen ja lääkkeen ottamisen jälkeen mitatussa 0-6 tunnin painotetussa FEV1-keskiarvossa viikolla 12 (166 ml, p < 0,001). 24 viikon keskeisessä tutkimuksessa umeklidiniumbromidiryhmässä havaittiin lumelääkkeeseen verrattuna suurempi parannus lähtötilanteeseen nähden lääkkeen ottamisen jälkeen mitatussa 0-6 tunnin painotetussa FEV1-keskiarvossa viikolla 24 (150 ml, p < 0,001*).
Oireenmukaiset hoitotulokset
Hengenahdistus:
Umeklidiniumbromidi- ja lumelääkeryhmän välillä 12 viikon tutkimuksessa ei todettu tilastollisesti merkitsevää parannusta TDI-indeksissä (transition dyspnoea index (TDI) focal score, TDI-pistearvo) viikolla 12 (ero 1,0 yksikköä; p = 0,05). Umeklidiniumbromidi- ja lumelääkeryhmän välillä 24 viikon tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä parannusta TDI-indeksissä (pistearvo) viikolla 24 (ero 1,0 yksikköä; p < 0,001) lumevalmisteeseen verrattuna.
Niiden potilaiden osuus, joilla todettiin pienin kliinisesti merkittäväksi arvioitu muutos (minumum clinically important difference, MCID), eli vähintään 1 yksikön ero TDI-indeksissä (pistearvo) viikolla 12, oli suurempi umeklidiniumbromidiryhmässä (38 %), kuin lumeryhmässä (15 %) 12 viikon tutkimuksessa. Vastaavasti 24 viikon tutkimuksessa, viikolla 24, umeklidiniumbromidiryhmässä niiden potilaiden osuus (53 %), jotka saavuttivat TDI-pistearvon kasvun eron ≥ 1 yksiköllä, oli suurempi kuin lumeryhmässä vastaava osuus (41 %).
* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.
Terveyteen liittyvä elämänlaatu:
Umeklidiniumbromidi osoitti myös tilastollisesti merkitsevästi parantaneen myös terveyteen liittyvää elämänlaatua SGRQ-kyselylomakkeella (St. George’s Respiratory Questionnaire) mitattuna, mistä on osoituksena SGRQ-kokonaispistemäärän pieneneminen viikolla 12 verrattuna lumevalmisteeseen (ero ‑7,90 yksikköä; p < 0,001) 12 viikon tutkimuksessa. Umeklidiniumbromidivalmiste osoitti suurempaa parannusta SGRQ-kokonaispistemäärän pienenemiseen viikolla 24 verrattuna lumevalmisteeseen (ero ‑4,69 yksikköä; p < 0,001*) 24 viikon tutkimuksessa.
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pienimmän kliinisesti merkittäväksi arvioidun muutoksen (MCID) SGRQ-pistearvossa (4 yksikön lasku lähtöarvosta) viikolla 12, oli suurempi umeklidiniumbromidi 55 mikrogramman ryhmässä (44 %), kuin lumeryhmässä (26 %) 12 viikon tutkimuksessa. Myös 24 viikon tutkimuksessa suurempi osa potilaista saavutti vähintään pienimmän kliinisesti merkittäväksi arvioidun muutoksen umeklidiniumbromidiryhmässä (44 %), kuin lumeryhmässä (34 %) viikolla 24.
Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet
Umeklidiniumbromidivalmiste pienensi keuhkoahtaumataudin keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä 40 % lumevalmisteeseen verrattuna 24 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla on oireinen keuhkoahtaumatauti (analyysi ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen, vaarasuhde (Hazard Ratio, HR) oli 0,6; 95 % CI = 0,4–1,0, p=0,035[footnoteRef:4]*). Pahenemisvaiheiden todennäköisyys oli 8,9 % potilailla, jotka saivat viikolla 24 umeklidiniumbromidivalmistetta ja vastaavasti 13,7 % lumevalmistetta saaneilla potilailla. Näitä tutkimuksia ei ollut erityisesti suunniteltu arvioimaan hoitojen vaikutusta COPD-pahenemisvaiheisiin. Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla esiintyi pahenemisvaiheita.
Kohtauslääkkeiden käyttö
Umeklidiniumbromidivalmiste vähensi 12 viikon tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin käyttöä verrattuna lumevalmisteeseen (vähenemä keskimäärin 0,7 inhalaatiota vuorokaudessa viikoilla 1–12, p = 0,025). Myös kohtauslääkkeettömien päivien määrä oli suurempi umeklidiniumbromidiryhmässä (keskimäärin 46,3 %), kuin lumelääkeryhmässä (keskimäärin 35,2 %; tästä päätetapahtumasta ei tehty mitään virallista tilastollista analyysiä). Umeklidiniumbromidihoidon 24 viikon tutkimuksessa kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin inhalaatiomäärän keskimääräinen (keskihajonta, SD) muutos lähtötilanteesta 24 viikon hoitovaiheen aikana oli ‑1,4 inhalaatiota (0,20) lumevalmisteelle ja ‑1,7 (0,16) umeklidiniumbromidivalmisteelle (ero oli ‑0,3; 95 %:n luottamusväli ‑0,8 - 0,2; p = 0,276). Umeklidiniumbromidivalmistetta saavilla potilailla kohtauslääkkeettömien päivien osuus oli suurempi (keskimäärin 31,1 %) kuin lumevalmistetta saavilla potilailla (keskimäärin 21,7 %). Tästä päätetapahtumasta ei tehty mitään tilastollista testausta.
Tehon määritystä tukevat tutkimukset
Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa 52 viikon tutkimuksessa (CTT116855, IMPACT), johon osallistuneilla 10 355 oireisen keuhkoahtaumataudin aikuispotilaalla oli anamneesissaan vähintään 1 keskivaikea tai vaikea pahenemisvaihe edeltäneiden 12 kk aikana, kerran vuorokaudessa otettavaa flutikasonifuroaatti/umeklidinium/vilanterolihoitoa (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogrammaa) verrattiin kerran vuorokaudessa yhdestä inhalaattorista otettavaan flutikasoni/vilanterolihoitoon (FF/VI 92/22 mikrogrammaa). Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidonaikaisten keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä FF/UMEC/VI-valmisteella hoidetuilla potilailla verrattuna FF/VI-valmisteeseen. Keskimääräinen vuotuinen pahenemisvaiheiden määrä oli FF/UMEC/VI-hoidolla 0,91 ja FF/VI-hoidolla 1,07 (esiintyvyyssuhde: 0,85; 95 % CI = 0,80–0,90; p < 0,001).
Viikon 52 kohdalla tarkasteltaessa FEV1-jäännösarvon muutosta lähtötasosta, FF/UMEC/VI-hoidolla havaittiin tilastollisesti merkitsevä paranema muutoksen pienimmän neliösumman keskiarvossa FF/VI-hoitoon verrattuna (keskimääräinen muutos: +94 ml vs. -3 ml; hoitojen välinen ero: 97 ml; 95 % CI = 85–109; p < 0,001).
* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.
Kahdessa 12 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksissa (200109 ja 200110) umeklidiniumbromidivalmisteen lisääminen flutikasonifuroaatti/vilanteroli-hoitoon (FF/VI, 92/22 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa) paransi tilastollisesti ja kliinisesti merkittävästi FEV1-jäännösarvoa (trough FEV1, ensisijainen päätetapahtuma) päivänä 85 verrattuna lumevalmisteen ja FF/VI-valmisteen yhdistelmään (124 ml 95 %:n CI = 93–154; p < 0,001 ja 122 ml 95 %:n CI = 91–152; p < 0,001) kliinisesti diagnosoitua keuhkoahtaumatautia sairastavilla aikuisilla.
Löydöstä keuhkojen toiminnan parantumisesta tuki salbutamolin käytön väheneminen viikkojen 1-12 aikana verrattuna lumevalmisteen ja FF/VI-valmisteen yhdistelmään (-0,4 inhalaatiota päivässä (95 %:n CI = -0,7– -0,2; p < 0,001)) ja -0,3 inhalaatiota päivässä (95 %:n CI = -0,5– -0,1; p = 0,003), mutta muutokset SGRQ-pisteissä viikolla 12 eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (200109) tai kliinisesti merkittäviä (200109 ja 200110). Umeklidiniumbromidivalmisteen lisäämisen vaikutuksesta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden esiintyvyyteen ei voida tehdä mitään päätelmiä, sillä näiden kahden tutkimuksen kesto oli lyhyt ja pahenemisvaiheiden määrä oli rajallinen.
Umeklidiniumbromidivalmisteen lisäämisellä FF/VI-hoitoon ei havaittu olevan uusia haittavaikutuksia näissä tutkimuksissa.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset
Incruse Ellipta-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Kun umeklidiniumbromidia annettiin inhalaationa terveille tutkittaville, maksimipitoisuus (Cmax) saavutettiin 5–15 minuutin kuluttua. Inhaloidun umeklidiniumbromidin absoluuttinen hyötyosuus oli keskimäärin 13 % annoksesta, ja suusta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen umeklidiniumbromidiannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 7–10 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli 1,5–1,8-kertainen.
Jakautuminen
Laskimoon annetun umeklidiumbromidin jakautumistilavuus oli terveillä tutkittavilla 86 litraa (keskiarvo). In vitro plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 89 %.
Biotransformaatio
In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että umeklidiniumbromidi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 2D6 (CYP2D6) - entsyymin välityksellä ja se on kuljetusproteiini P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. Umeklidiniumbromidi metaboloituu ensisijaisesti oksidatiivisen metabolian kautta (hydroksylaatio, O-dealkylaatio) ja sen jälkeen konjugoitumalla (glukuronidaatio jne.), minkä seurauksena syntyy lukuisia metaboliitteja, joiden farmakologinen vaikutus on joko heikentynyt tai joiden farmakologista vaikutusta ei ole määritetty. Metaboliittien aikaansaama systeeminen altistus on vähäinen.
Eliminaatio
Laskimoon annetun umeklidiniumbromidin plasmapuhdistuma oli 151 litraa tunnissa. Laskimoon annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 58 % (tai 73 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi ulosteeseen 192 tunnin kuluessa annoksesta. Virtsaan erittyi 22 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta 168 tunnin kuluessa (27 % todetusta radioaktiivisuudesta). Materiaalin erittyminen ulosteeseen laskimoon annetun annoksen jälkeen oli osoitus erittymisestä sappeen. Terveille miehille annetun oraalisen annoksen jälkeen, radioaktiivisuus erittyi kokonaisuudessaan ensisijaisesti ulosteeseen (92 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta tai 99 % todetusta radioaktiivisuudesta) 168 tunnin kuluessa annoksesta. Alle 1 % oraalisesta annoksesta (1 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi virtsaan, mikä viittaa merkityksettömän vähäiseen imeytymiseen oraalisen annoksen jälkeen. Inhaloituina annoksina 10 vuorokauden ajan terveille tutkittaville annetun umeklidiniumbromidin eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 19 tuntia, ja 3–4 % aktiiviaineesta erittyi muuttumattomana virtsaan vakaan tilan aikana.
Erityisryhmät
Iäkkäät
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että umeklidiniumbromidin farmakokinetiikka oli samanlainen yli 65-vuotiailla tai alle 65-vuotiailla keuhkoahtaumatautipotilailla.
Munuaisten vajaatoiminta
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min) ei havaittu viitteitä systeemisen umeklidiniumbromidialtistuksen (Cmax ja AUC) suurenemisesta, eikä proteiiniin sitoutumisessa havaittu eroja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä.
Maksan vajaatoiminta
Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child–Pugh-luokka B) ei havaittu viitteitä systeemisen umeklidiniumbromidialtistuksen (Cmax ja AUC) suurenemisesta, eikä proteiiniin sitoutumisessa havaittu eroja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä. Umeklidiniumbromidia ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla.
Muut erityisryhmät
Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei umeklidiniumbromidiannosta tarvitse muuttaa iän, etnisen taustan, sukupuolen, inhaloitavan kortikosteroidin käytön eikä painon perusteella. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla tehdyssä tutkimuksessa geneettisen CYP2D6 - polymorfian ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi systeemiseen umeklidiniumbromidialtistukseen.
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimustulosten perusteella umeklidiniumbromidi ei aiheuta erityistä vaaraa ihmisille. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin umeklidiniumbromidia, havainnot vastasivat tyypillisesti muskariinireseptoriantagonistien primaariseen farmakologiaan ja/tai paikalliseen ärsytykseen liittyviä löydöksiä.
Lisääntymiseen kohdistuva toksisuus
Umeklidiniumbromidi ei aiheuttanut epämuodostumia rotille eikä kaniineille. Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa rotille ihon alle annettu umeklidiniumbromidi johti emon painonnousun hidastumiseen ja ravinnonkulutuksen pienenemiseen ja vieroittamattomien poikasten vähäiseen painon laskuun, kun emoille annettu annos oli 180 mikrogrammaa/kg/vrk (noin 80-kertainen verrattuna 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen aikaansaamaan ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella).
Farmaseuttiset tiedot
Apuaineet
Laktoosimonohydraatti
Magnesiumstearaatti
Yhteensopimattomuudet
Ei oleellinen.
Kestoaika
2 vuotta
Käytönaikainen kestoaika pakkauksen avaamisen jälkeen: 6 viikkoa.
Säilytys
Säilytä alle 30 °C. Jos inhalaattoria säilytetään jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämmössä vähintään tunnin ajan ennen käyttöä.
Säilytä inhalaattoria suljetussa pakkauksessaan sen suojelemiseksi kosteudelta, ja ota se pois kotelosta vasta juuri ennen ensimmäistä käyttökertaa.
Kirjoita laitteen etiketissä varattuun tilaan päivämäärä, johon mennessä lääke on käytettävä. Päivämäärä tulisi lisätä heti, kun laite on poistettu pakkauksesta.
Pakkaukset ja valmisteen kuvaus
Markkinoilla olevat pakkaukset
Resepti
INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55 mikrog/annos 30 annosta (41,38 €), 3 x 30 annosta (117,84 €)
PF-selosteen tieto
Ellipta-inhalaattorissa on harmaa runko-osa, vaaleanvihreä suukappaleen suojus ja annoslaskuri. Laite on pakattu foliolaminaattilaatikkoon, jossa on mukana silikageeli-kuivatusainepussi. Foliolaminaattilaatikko on suljettu repäistävällä foliokannella.
Inhalaattori on moniosainen laite, jonka valmistusaineita ovat polypropyleeni, polyeteeni (HDPE),
polyoksimetyleeni, polybutyleenitereftalaatti, akryylinitriilibutadieenistyreeni, polykarbonaatti ja ruostumaton teräs.
Laitteessa on yksi alumiinifolioliuska, jossa on 7 tai 30 annosta.
Pakkauskoot: 7 tai 30 annosta.
Kerrannaispakkaukset, joissa 90 annosta (3 inhalaattoria, joissa 30 annosta).
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole markkinoilla.
Valmisteen kuvaus:
Valkoinen jauhe harmaassa inhalaattorissa (Ellipta), jossa on vaaleanvihreä suukappaleen suojus ja annoslaskuri.
Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
Korvattavuus
INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55 mikrog/annos 30 annosta, 3 x 30 annosta
- Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
- Peruskorvaus (40 %).
ATC-koodi
R03BB07
Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä
09.11.2022
Yhteystiedot

Porkkalankatu 20 A
00180 Helsinki
010 303 030
www.glaxosmithkline.fi