INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu 55 mikrog/annos

Yksi inhaloitava annos (suukappaleesta vapautuva annos) sisältää 55 mikrogrammaa umeklidiniumia (umeclidinium), mikä vastaa 65 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia (umeclidinii bromidum). Vastaava esipakattu annos on 62,5 mikrogrammaa umeklidiniumia (umeclidinium), mikä vastaa 74,2 mikrogrammaa umeklidiniumbromidia (umeclidinii bromidum).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Yksi inhaloitava annos sisältää noin 12,5 mg laktoosimonohydraattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Inhalaatiojauhe, annosteltu (inhalaatiojauhe)

Incruse Ellipta on tarkoitettu keuhkoputkia laajentavaan ylläpitohoitoon keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavien aikuisten potilaiden oireiden lievittämiseen.

Annostus

Suositeltu annos on yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa.

Se tulee ottaa samaan vuorokaudenaikaan joka päivä bronkodilataation ylläpitämiseksi.

Enimmäisannos on yksi inhalaatio kerran vuorokaudessa. Jos annos unohtuu, seuraava annos tulee inhaloida tavanomaiseen aikaan seuraavana päivänä.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen 65-vuotiaita tai sitä vanhempia potilaita hoidettaessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta ei vaadi annoksen muuttamista. Umeklidiniumia ei ole tutkittu vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, ja sen käytössä tulisi noudattaa varovaisuutta (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Umeklidiniumia ei ole asianmukaista käyttää lapsipotilaiden (alle 18-vuotiaiden) keuhkoahtaumataudin hoitoon.

Antotapa

Vain inhalaationa.

Alla olevat 30 annoksen inhalaattorin (30 päivän tarvetta vastaava määrä) käyttöohjeet koskevat myös 7 annoksen inhalaattoria (7 päivän tarvetta vastaava määrä).

Inhalaattori on pakkauksessa, jonka sisällä on kosteutta vähentävä kuivatusainepussi. Kuivatusainepussi on hävitettävä. Sitä ei saa avata, niellä, eikä sen sisältöä saa joutua hengitysteihin.

Potilasta tulee neuvoa, että pakkausta ei saa avata, ennen kuin potilas on valmis inhaloimaan annoksen.

Jos laitteen kansi avataan ja suljetaan lääkettä ottamatta, annos menetetään. Menetetty annos jää laitteen sisälle, mutta sitä ei voida enää käyttää.

Yhdellä inhalaatiokerralla ei voi ottaa vahingossa liikaa lääkevalmistetta eikä kaksinkertaista annosta.

Käyttöohjeet

a) Annoksen valmistelu

Avaa laitteen kansi vasta, kun olet valmis inhaloimaan annoksen. Älä ravista laitetta.

Liu’uta kansi laitteen sivulle, kunnes kuulet naksahduksen (’klik’). Lääkeannos on nyt valmis inhaloitavaksi.

Laitteen laskurin lukema pienenee yhdellä. Ellei laskurin lukema pienene naksahduksen (”klik”) jälkeen, laitteesta ei vapaudu lääkeannosta. Palauta laite apteekkiin ja kysy neuvoa.

b) Lääkkeen ottaminen

Pidä laite poissa suun edestä ja hengitä ulos niin pitkään kuin vaivatta pystyt. Älä hengitä laitteeseen.

Aseta suukappale huulien väliin ja purista huulet tiukasti sen ympärille. Älä tuki ilmanottoaukkoa sormillasi käytön aikana.

• Hengitä sisään yksi, pitkä, tasainen ja syvä sisäänveto. Pidätä hengitystä niin pitkään kuin mahdollista (vähintään 3–4 sekuntia).
• Ota suukappale pois suusta.
• Hengitä ulos hitaasti ja rauhallisesti.

Lääkevalmiste ei välttämättä tunnu tai maistu miltään, vaikka laitetta käytetään oikein.

Laitteen suukappale voidaan puhdistaa kuivalla paperipyyhkeellä ennen kannen sulkemista.

c) Sulje laitteen kansi

Liu’uta kantta ylöspäin niin pitkälle kuin se menee, kunnes se peittää suukappaleen.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Astma

Umeklidiniumia ei tulisi käyttää astmapotilaiden hoidossa, sillä sitä ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä.

Paradoksaalinen bronkospasmi

Umeklidiniumin anto voi aiheuttaa paradoksaalista keuhkoputkien supistumista, joka voi olla hengenvaarallista. Jos paradoksaalista keuhkoputkien supistumista esiintyy, umeklidiniumhoito on lopetettava heti ja aloitettava jokin muu vaihtoehtoinen hoito tarpeen mukaan.

Taudin paheneminen

Umeklidinium on tarkoitettu keuhkoahtaumataudin ylläpitohoitoon. Sitä ei tulisi käyttää kohtauslääkkeenä eli akuuttien oireiden lievittämiseen äkillisissä keuhkoputkien supistumiskohtauksissa. Akuutteja oireita tulisi hoitaa lyhytvaikutteisella inhaloitavalla bronkodilataattorilla. Oireiden hoitoon tarvittavien lyhytvaikutteisten bronkodilataattorien käytön lisääntyminen on merkki hoitotasapainon huononemisesta. Jos keuhkoahtaumatauti pahenee umeklidiniumhoidon aikana, potilaan tila ja keuhkoahtaumataudin hoito-ohjelma tulisi arvioida uudelleen.

Kardiovaskulaariset vaikutukset

Muskariinireseptorien salpaajien, kuten umeklidiniumin, käytön yhteydessä voidaan todeta kardiovaskulaarisia vaikutuksia, kuten sydämen rytmihäiriöitä, esimerkiksi eteisvärinää ja takykardiaa (ks. kohta Haittavaikutukset). Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli kliinisesti merkittävä, huonossa hoitotasapainossa oleva sydän- tai verisuonitauti. Siksi umeklidiniumin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on jokin vaikea sydänsairaus, erityisesti sydämen rytmihäiriöitä.

Muskariinireseptoreita salpaava vaikutus

Muskariinireseptoreita salpaavan vaikutuksen vuoksi umeklidiniumin käytössä on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on virtsaumpi tai ahdaskulmaglaukooma.

Apuaineet

Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkettä.

Umeklidinium ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia kliinisinä annoksina käytettynä, koska inhaloidun annoksen jälkeen mitatut lääkeainepitoisuudet plasmassa ovat pieniä.

Muut muskariinireseptorin salpaajat

Umeklidiniumin yhteiskäyttöä muiden pitkävaikutteisten muskariinireseptorin salpaajien tai tällaisia lääkeaineita sisältävien valmisteiden kanssa ei ole tutkittu, eikä tätä suositella, koska se saattaa voimistaa inhaloitavien muskariiniantagonistien tunnettuja haittavaikutuksia.

Metaboliset ja kuljetusproteiineihin perustuvat yhteisvaikutukset

Umeklidinium on sytokromi P450 2D6 (CYP2D6) - entsyymin substraatti. Umeklidiniumin farmakokinetiikkaa vakaan tilan aikana arvioitiin terveillä tutkittavilla, joilta puuttui CYP2D6-entsyymi (hitaat metaboloijat). Neljä kertaa terapeuttista annosta suuremmalla annoksella ei havaittu olevan vaikutusta umeklidiniumin AUC- tai C_max-arvoihin. Kahdeksan kertaa suuremman annoksen jälkeen umeklidiniumin AUC-arvo suureni noin 1,3-kertaiseksi, mutta vaikutusta umeklidiniumin C_max-arvoon ei havaittu. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, mikäli umeklidiniumia käytetään yhdessä CYP2D6:n estäjien kanssa tai sitä annetaan potilaille, joilla on geneettinen CYP2D6-entsyymiaktiivisuuden puutos (hitaat metaboloijat).

Umeklidinium on kuljettajaproteiini P-glykoproteiinin (P-gp) substraatti. Kohtalaisen P-gp – estäjän, verapamiilin (240 mg kerran vuorokaudessa) vaikutusta umeklidiniumin vakaan tilan aikaiseen farmakokinetiikkaan arvioitiin terveillä tutkittavilla. Verapamiilin ei havaittu vaikuttavan umeklidiniumin C_max-arvoon. Umeklidiniumin AUC-arvo suureneni noin 1,4-kertaiseksi. Näiden muutosten suuruusluokan perusteella kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei ole odotettavissa, jos umeklidiniumia käytetään yhdessä P-gp:n estäjien kanssa.

Muut keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävät lääkkeet

Vaikka varsinaisia yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty in vivo, inhaloitavaa umeklidiniumia on käytetty samanaikaisesti yhdessä muiden keuhkoahtaumataudin hoidossa käytettävien lääkkeiden, kuten lyhyt- ja pitkävaikutteisten sympatomimeettisten bronkodilataattoreiden ja inhaloitavien kortikosteroidien kanssa, eikä kliinistä näyttöä yhteisvaikutuksista ole ilmennyt.

Raskaus

Umeklidiniumin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Umeklidiniumia tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos hoidosta odotettavissa oleva hyöty äidille on suurempi kuin mahdollisesti sikiölle aiheutuva riski.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö umeklidinium ihmisillä äidinmaitoon. Imetettävään vauvaan kohdistuvia riskejä ei voida sulkea pois.

On päätettävä, lopetetaanko imetys vai pidättäydytäänkö Incruse Ellipta -hoidosta, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Umeklidiniumin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Eläimillä tehdyt tutkimukset osoittavat, ettei umeklidinium vaikuta hedelmällisyyteen.

Umeklidiniumilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat nenänielutulehdus (6 %) ja ylähengitystieinfektio (5 %).

Haittavaikutustaulukko

Umeklidiniumin turvallisuusprofiilia arvioitiin keuhkoahtaumatautipotilailla, jotka saivat 55 mikrogramman tai suurempia annoksia enintään yhden vuoden ajan. Mukana oli potilaita, jotka saivat suositellun annoksen 55 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa.

Taulukossa mainittujen haittavaikutusten kohdalla ilmoitettavat esiintymistiheydet perustuvat kyseisten haittavaikutusten vakioimattomiin ilmaantuvuuslukuihin tehotutkimuksissa, pitkän aikavälin turvallisuustutkimuksessa (jossa potilaat saivat umeklidiniumia), markkinoille tulon jälkeisissä tutkimuksissa ja spontaaniin raportointiin.

Haittavaikutusten esiintymistiheys on määritelty seuraavaa käytäntöä noudattaen: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Umeklidiniumin yliannostus aiheuttaa todennäköisesti merkkejä ja oireita, jotka vastaavat inhaloitavien muskariinireseptorien salpaajien tunnettuja haittavaikutuksia (esim. suun kuivuus, silmien akkommodaatiokyvyn häiriöt ja takykardia).

Yliannostustapauksissa on annettava asianmukaista tukihoitoa ja potilaan tilaa on seurattava tarpeen mukaan.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, antikolinergit,

ATC-koodi: R03BB07

Vaikutusmekanismi

Umeklidinium on pitkävaikutteinen muskariinireseptorin salpaaja (jota kutsutaan myös antikolinergiksi). Se on kinuklidiinijohdos, joka on useisiin kolinergisten muskariinireseptorien alatyyppeihin vaikuttava muskariinireseptorin salpaaja. Umeklidinium laajentaa keuhkoputkia estämällä kilpailevasti asetyylikoliinin sitoutumista asetyylikoliinin muskariinireseptoreihin hengitysteiden sileissä lihaksissa. Sitoutuminen ihmisen muskariinireseptoreiden M₃-alatyyppiin on hitaasti palautuva in vitro, ja pre-kliinisessä mallissa suoraan keuhkoihin annettuna sen vaikutus kestää pitkään in vivo.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kuusi kuukautta kestäneessä vaiheen III tutkimuksessa (DB2113373), kerran vuorokaudessa annettu umeklidiniumannos paransi keuhkojen toimintaa kliinisesti merkittävästi lumevalmisteeseen verrattuna: 24 tunnin aikana mitattu uloshengityksen sekuntikapasiteetti parani ja FEV₁-arvossa paranema oli havaittavissa 30 minuuttia ensimmäisen annoksen antamisen jälkeen (parannus lumelääkkeeseen 102 ml (p < 0,001). Suurin FEV₁-arvon paraneminen (huippuarvon keskiarvo) kuuden ensimmäisen tunnin aikana annoksen jälkeen lumevalmisteeseen verrattuna oli 130 ml (p < 0,001¹) viikolla 24. Näyttöä takyfylaksiasta tai umeklidiniumin tehon heikkenemisestä ei havaittu ajan myötä.

Sydämen sähköinen toiminta

Umeklidinium 500 mikrogramman annoksen (annosteltu) vaikutusta QT-aikaan arvioitiin lume- ja moksifloksasiinikontrolloidussa QT-ajan tutkimuksessa, johon osallistui 103 tervettä tutkittavaa. Tässä tutkimuksessa terveille tutkittaville annettiin toistuvia 500 mikrogramman umeklidiniumannoksia kerran vuorokaudessa 10 päivän ajan. Kliinisesti merkittävää vaikutusta ei havaittu QT-ajan pitenemiseen (korjattu Friderician menetelmällä), eikä syketiheyteen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Umeklidiniumin kliinistä tehoa kerran vuorokaudessa annosteltuna arvioitiin kahdessa keskeisessä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa: 12 viikon tutkimus AC4115408 ja 24 viikon tutkimus DB2113373.

Tutkimuksiin osallistui 904 aikuista potilasta, joilla oli kliinisesti diagnosoitu keuhkoahtaumatauti. Tutkittavat saivat joko umeklidiniumia tai lumelääkettä.

* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.

Keskeiset tehotutkimukset:

Vaikutukset keuhkojen toimintaan

Molemmissa, sekä 12 viikon että 24 viikon keskeisissä tutkimuksissa, umeklidiniumia saaneiden ryhmässä todettiin tilastollisesti ja kliinisesti merkittävää parannusta keuhkojen toiminnassa verrattuna lumevalmisteeseen (määriteltiin muutoksena lähtötason FEV₁-jäännösarvosta (trough) viikolla 12 ja 24, mikä oli molempien tutkimusten ensisijainen tehon päätetapahtuma) (ks. taulukko 1). Verrattaessa umeklidiniumia saaneiden ryhmää ja lumelääkeryhmää, todettiin ero keuhkoputkia laajentavassa vaikutuksessa. Tämä havainto oli selvä ensimmäisen hoitopäivän jälkeen ja tämä ero säilyi merkittävänä 12 viikon ja 24 viikon seurannan aikana.

Keuhkoputkia laajentavan tehon ei havaittu heikkenevän ajan myötä.

Taulukko 1: FEV₁-jäännösarvo (trough) viikolla 12 ja 24 (ml, ensisijainen päätetapahtuma)

mikrog = mikrogrammaa

1. Pienimmän neliösumman keskiarvo (95 %:n luottamusväli)

12 viikon keskeisessä tutkimuksessa umeklidiniumryhmässä todettiin lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevästi suurempi parannus lähtötilanteen ja lääkkeen ottamisen jälkeen mitatussa 0-6 tunnin painotetussa FEV₁-keskiarvossa viikolla 12 (166 ml, p < 0,001). 24 viikon keskeisessä tutkimuksessa umeklidiniumryhmässä havaittiin lumelääkkeeseen verrattuna suurempi parannus lähtötilanteeseen nähden lääkkeen ottamisen jälkeen mitatussa 0-6 tunnin painotetussa FEV₁-keskiarvossa viikolla 24 (150 ml, p < 0,001^*).

Oireenmukaiset hoitotulokset

Hengenahdistus:

Umeklidinium- ja lumelääkeryhmän välillä 12 viikon tutkimuksessa ei todettu tilastollisesti merkitsevää parannusta TDI-indeksissä (transition dyspnoea index (TDI) focal score, TDI-pistearvo) viikolla 12 (ero 1,0 yksikköä; p = 0,05). Umeklidinium- ja lumelääkeryhmän välillä 24 viikon tutkimuksessa todettiin tilastollisesti merkitsevä parannusta TDI-indeksissä (pistearvo) viikolla 24 (ero 1,0 yksikköä; p < 0,001) lumevalmisteeseen verrattuna.

Niiden potilaiden osuus, joilla todettiin pienin kliinisesti merkittäväksi arvioitu muutos (minumum clinically important difference, MCID), eli vähintään 1 yksikön ero TDI-indeksissä (pistearvo) viikolla 12, oli suurempi umeklidiniumryhmässä (38 %), kuin lumeryhmässä (15 %) 12 viikon tutkimuksessa. Vastaavasti 24 viikon tutkimuksessa, viikolla 24, umeklidiniumryhmässä niiden potilaiden osuus (53 %), jotka saavuttivat TDI-pistearvon kasvun eron ≥ 1 yksiköllä, oli suurempi kuin lumeryhmässä vastaava osuus (41 %).

* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.

Terveyteen liittyvä elämänlaatu:

Umeklidinium osoitti myös tilastollisesti merkitsevästi parantaneen myös terveyteen liittyvää elämänlaatua SGRQ-kyselylomakkeella (St. George’s Respiratory Questionnaire) mitattuna, mistä on osoituksena SGRQ-kokonaispistemäärän pieneneminen viikolla 12 verrattuna lumevalmisteeseen (ero ‑7,90 yksikköä; p < 0,001) 12 viikon tutkimuksessa. Umeklidinium osoitti suurempaa parannusta SGRQ-kokonaispistemäärän pienenemiseen viikolla 24 verrattuna lumevalmisteeseen (ero ‑4,69 yksikköä; p < 0,001^*) 24 viikon tutkimuksessa.

Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat pienimmän kliinisesti merkittäväksi arvioidun muutoksen (MCID) SGRQ-pistearvossa (4 yksikön lasku lähtöarvosta) viikolla 12, oli suurempi umeklidinium 55 mikrogramman ryhmässä (44 %), kuin lumeryhmässä (26 %) 12 viikon tutkimuksessa. Myös 24 viikon tutkimuksessa suurempi osa potilaista saavutti vähintään pienimmän kliinisesti merkittäväksi arvioidun muutoksen umeklidiniumryhmässä (44 %), kuin lumeryhmässä (34 %) viikolla 24.

Keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet

Umeklidinium pienensi keuhkoahtaumataudin keskivaikean/vaikean pahenemisvaiheen riskiä 40 % lumevalmisteeseen verrattuna 24 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla on oireinen keuhkoahtaumatauti (analyysi ajasta ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen, vaarasuhde (Hazard Ratio, HR) oli 0,6; 95 % CI = 0,4–1,0, p=0,035^*). Pahenemisvaiheiden todennäköisyys oli 8,9 % potilailla, jotka saivat viikolla 24 umeklidiniumia ja vastaavasti 13,7 % lumevalmistetta saaneilla potilailla. Näitä tutkimuksia ei ollut erityisesti suunniteltu arvioimaan hoitojen vaikutusta COPD-pahenemisvaiheisiin. Tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla esiintyi pahenemisvaiheita.

Kohtauslääkkeiden käyttö

Umeklidinium vähensi 12 viikon tutkimuksessa tilastollisesti merkitsevästi kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin käyttöä verrattuna lumevalmisteeseen (vähenemä keskimäärin 0,7 inhalaatiota vuorokaudessa viikoilla 1–12, p = 0,025). Myös kohtauslääkkeettömien päivien määrä oli suurempi umeklidiniumryhmässä (keskimäärin 46,3 %), kuin lumelääkeryhmässä (keskimäärin 35,2 %; tästä päätetapahtumasta ei tehty mitään virallista tilastollista analyysiä). Umeklidiniumhoidon 24 viikon tutkimuksessa kohtauslääkkeenä käytetyn salbutamolin inhalaatiomäärän keskimääräinen (keskihajonta, SD) muutos lähtötilanteesta 24 viikon hoitovaiheen aikana oli ‑1,4 inhalaatiota (0,20) lumevalmisteelle ja ‑1,7 (0,16) umeklidiniumille (ero oli ‑0,3; 95 %:n luottamusväli ‑0,8 - 0,2; p = 0,276). Umeklidiniumia saavilla potilailla kohtauslääkkeettömien päivien osuus oli suurempi (keskimäärin 31,1 %) kuin lumevalmistetta saavilla potilailla (keskimäärin 21,7 %). Tästä päätetapahtumasta ei tehty mitään tilastollista testausta.

Tehon määritystä tukevat tutkimukset

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa 52 viikon tutkimuksessa (CTT116855, IMPACT), johon osallistuneilla 10 355 oireisen keuhkoahtaumataudin aikuispotilaalla oli anamneesissaan vähintään 1 keskivaikea tai vaikea pahenemisvaihe edeltäneiden 12 kk aikana, kerran vuorokaudessa otettavaa flutikasonifuroaatti/umeklidinium/vilanterolihoitoa (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogrammaa) verrattiin kerran vuorokaudessa yhdestä inhalaattorista otettavaan flutikasoni/vilanterolihoitoon (FF/VI 92/22 mikrogrammaa). Ensisijainen päätetapahtuma oli hoidonaikaisten keskivaikeiden ja vaikeiden pahenemisvaiheiden vuotuinen määrä FF/UMEC/VI-valmisteella hoidetuilla potilailla verrattuna FF/VI-valmisteeseen. Keskimääräinen vuotuinen pahenemisvaiheiden määrä oli FF/UMEC/VI-hoidolla 0,91 ja FF/VI-hoidolla 1,07 (esiintyvyyssuhde: 0,85; 95 % CI = 0,80–0,90; p < 0,001).

Viikon 52 kohdalla tarkasteltaessa FEV₁-jäännösarvon muutosta lähtötasosta, FF/UMEC/VI-hoidolla havaittiin tilastollisesti merkitsevä paranema muutoksen pienimmän neliösumman keskiarvossa FF/VI-hoitoon verrattuna (keskimääräinen muutos: +94 ml vs. -3 ml; hoitojen välinen ero: 97 ml; 95 % CI = 85–109; p < 0,001).

* Tutkimuksessa käytettiin hierarkista tilastollista testausmenetelmää ja tämä vertailu seurasi vertailua, jossa ei saavutettu tilastollisesti merkitsevää tulosta. Tästä johtuen tämän vertailun tilastollista merkitsevyyttä ei voida arvioida.

Kahdessa 12 viikon lumekontrolloidussa tutkimuksissa (200109 ja 200110) umeklidiniumin lisääminen flutikasonifuroaatti/vilanteroli-hoitoon (FF/VI, 92/22 mikrogrammaa kerran vuorokaudessa) paransi tilastollisesti ja kliinisesti merkittävästi FEV_1-jäännösarvoa (trough FEV_1, ensisijainen päätetapahtuma) päivänä 85 verrattuna lumevalmisteen ja FF/VI-valmisteen yhdistelmään (124 ml 95 %:n CI = 93–154; p < 0,001 ja 122 ml 95 %:n CI = 91–152; p < 0,001) kliinisesti diagnosoitua keuhkoahtaumatautia sairastavilla aikuisilla.

Löydöstä keuhkojen toiminnan parantumisesta tuki salbutamolin käytön väheneminen viikkojen 1-12 aikana verrattuna lumevalmisteen ja FF/VI-valmisteen yhdistelmään (-0,4 inhalaatiota päivässä (95 %:n CI = -0,7– -0,2; p < 0,001)) ja -0,3 inhalaatiota päivässä (95 %:n CI = -0,5– -0,1; p = 0,003), mutta muutokset SGRQ-pisteissä viikolla 12 eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (200109) tai kliinisesti merkittäviä (200109 ja 200110). Umeklidiniumin lisäämisen vaikutuksesta keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheiden esiintyvyyteen ei voida tehdä mitään päätelmiä, sillä näiden kahden tutkimuksen kesto oli lyhyt ja pahenemisvaiheiden määrä oli rajallinen.

Umeklidiniumin lisäämisellä FF/VI-hoitoon ei havaittu olevan uusia haittavaikutuksia näissä tutkimuksissa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset

Incruse Ellipta-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien keuhkoahtaumataudin hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Kun umeklidiniumia annettiin inhalaationa terveille tutkittaville, maksimipitoisuus (C_max) saavutettiin 5–15 minuutin kuluttua. Inhaloidun umeklidiniumin absoluuttinen hyötyosuus oli keskimäärin 13 % annoksesta, ja suusta imeytyneen lääkeaineen osuus oli merkityksetön. Toistuvien inhaloitujen umeklidiniumannosten jälkeen vakaa tila saavutettiin 7–10 vuorokauden kuluessa, jolloin kumuloituminen oli 1,5–1,8-kertainen.

Jakautuminen

Laskimoon annetun umeklidiniumin jakautumistilavuus oli terveillä tutkittavilla 86 litraa (keskiarvo). In vitro plasman proteiineihin sitoutunut osuus oli ihmisen plasmassa keskimäärin 89 %.

Biotransformaatio

In vitro ‑tutkimukset osoittivat, että umeklidiniumi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 2D6 (CYP2D6) -entsyymin välityksellä ja se on kuljetusproteiini P-glykoproteiinin (P-gp:n) substraatti. Umeklidinium metaboloituu ensisijaisesti oksidatiivisen metabolian kautta (hydroksylaatio, O-dealkylaatio) ja sen jälkeen konjugoitumalla (glukuronidaatio jne.), minkä seurauksena syntyy lukuisia metaboliitteja, joiden farmakologinen vaikutus on joko heikentynyt tai joiden farmakologista vaikutusta ei ole määritetty. Metaboliittien aikaansaama systeeminen altistus on vähäinen.

Eliminaatio

Laskimoon annetun umeklidiniumin plasmapuhdistuma oli 151 litraa tunnissa. Laskimoon annetusta radioaktiivisesti merkitystä annoksesta noin 58 % (tai 73 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi ulosteeseen 192 tunnin kuluessa annoksesta. Virtsaan erittyi 22 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta 168 tunnin kuluessa (27 % todetusta radioaktiivisuudesta). Materiaalin erittyminen ulosteeseen laskimoon annetun annoksen jälkeen oli osoitus erittymisestä sappeen. Terveille miehille annetun oraalisen annoksen jälkeen, radioaktiivisuus erittyi kokonaisuudessaan ensisijaisesti ulosteeseen (92 % annetusta radioaktiivisesta annoksesta tai 99 % todetusta radioaktiivisuudesta) 168 tunnin kuluessa annoksesta. Alle 1 % oraalisesta annoksesta (1 % todetusta radioaktiivisuudesta) erittyi virtsaan, mikä viittaa merkityksettömän vähäiseen imeytymiseen oraalisen annoksen jälkeen. Inhaloituina annoksina 10 vuorokauden ajan terveille tutkittaville annetun umeklidiniumin eliminoitumisen puoliintumisaika plasmassa oli keskimäärin 19 tuntia, ja 3–4 % aktiiviaineesta erittyi muuttumattomana virtsaan vakaan tilan aikana.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että umeklidiniumin farmakokinetiikka oli samanlainen vähintään 65-vuotiailla ja alle 65-vuotiailla keuhkoahtaumatautipotilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min) ei havaittu viitteitä systeemisen umeklidiniumaltistuksen (C_max ja AUC) suurenemisesta, eikä proteiiniin sitoutumisessa havaittu eroja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla (Child–Pugh-luokka B) ei havaittu viitteitä systeemisen umeklidiniumaltistuksen (C_max ja AUC) suurenemisesta, eikä proteiiniin sitoutumisessa havaittu eroja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden tutkittavien välillä. Umeklidiniumia ei ole arvioitu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla.

Muut erityisryhmät

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei umeklidiniumannosta tarvitse muuttaa iän, etnisen taustan, sukupuolen, inhaloitavan kortikosteroidin käytön eikä painon perusteella. Hitailla CYP2D6-metaboloijilla tehdyssä tutkimuksessa geneettisen CYP2D6 -polymorfian ei todettu vaikuttavan kliinisesti merkittävästi systeemiseen umeklidiniumaltistukseen.

Farmakologista turvallisuutta, toistuvien annosten aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien prekliinisten tutkimustulosten perusteella umeklidinium ei aiheuta erityistä vaaraa ihmisille. Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa annettiin umeklidiniumia, havainnot vastasivat tyypillisesti muskariinireseptoriantagonistien primaariseen farmakologiaan ja/tai paikalliseen ärsytykseen liittyviä löydöksiä.

Lisääntymiseen kohdistuva toksisuus

Umeklidinium ei aiheuttanut epämuodostumia rotille eikä kaniineille. Pre- ja postnataalisessa tutkimuksessa rotille ihon alle annettu umeklidinium johti emon painonnousun hidastumiseen ja ravinnonkulutuksen pienenemiseen ja vieroittamattomien poikasten vähäiseen painon laskuun, kun emoille annettu annos oli 180 mikrogrammaa/kg/vrk (noin 80-kertainen verrattuna 55 mikrogramman umeklidiniumannoksen aikaansaamaan ihmisen kliiniseen altistukseen AUC-arvon perusteella).

Laktoosimonohydraatti

Magnesiumstearaatti

Ei oleellinen.

2 vuotta

Käytönaikainen kestoaika pakkauksen avaamisen jälkeen: 6 viikkoa.

Säilytä alle 30 °C. Jos inhalaattoria säilytetään jääkaapissa, sen on annettava lämmetä huoneenlämmössä vähintään tunnin ajan ennen käyttöä.

Säilytä inhalaattoria suljetussa pakkauksessaan sen suojelemiseksi kosteudelta, ja ota se pois kotelosta vasta juuri ennen ensimmäistä käyttökertaa.

Kirjoita laitteen etiketissä varattuun tilaan päivämäärä, johon mennessä lääke on käytettävä. Päivämäärä tulisi lisätä heti, kun laite on poistettu pakkauksesta.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55 mikrog/annos (L:kyllä) 30 annosta (42,25 €), 3 x 30 annosta (120,38 €)

PF-selosteen tieto

Ellipta-inhalaattorissa on harmaa runko-osa, vaaleanvihreä suukappaleen suojus ja annoslaskuri. Laite on pakattu foliolaminaattilaatikkoon, jossa on mukana silikageeli-kuivatusainepussi. Foliolaminaattilaatikko on suljettu repäistävällä foliokannella.

Inhalaattori on moniosainen laite, jonka valmistusaineita ovat polypropyleeni, polyeteeni (HDPE),

polyoksimetyleeni, polybutyleenitereftalaatti, akryylinitriilibutadieenistyreeni, polykarbonaatti ja ruostumaton teräs.

Laitteessa on yksi alumiinifolioliuska, jossa on 7 tai 30 annosta (7 tai 30 päivän tarvetta vastaava määrä).

Pakkauskoot: 1 inhalaattori, jossa 7 tai 30 annosta.

Kerrannaispakkaukset, joissa 90 annosta (3 inhalaattoria, kussakin 30 annosta).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen jauhe harmaassa inhalaattorissa (Ellipta), jossa on vaaleanvihreä suukappaleen suojus ja annoslaskuri.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

INCRUSE ELLIPTA inhalaatiojauhe, annosteltu
55 mikrog/annos 30 annosta, 3 x 30 annosta

• Alempi erityiskorvaus (65 %). Krooninen keuhkoastma ja sitä läheisesti muistuttavat krooniset obstruktiiviset keuhkosairaudet (203).
• Peruskorvaus (40 %).

R03BB07

14.11.2024