ACCOFIL injektio-/infuusioneste, liuos, esitäytetty ruisku 30 MU/0,5 ml

Yksi esitäytetty ruisku sisältää 30 miljoonaa yksikköä (MU)/300 mikrogrammaa filgrastiimia 0,5 ml:ssa (0,6 mg/ml) injektio- tai infuusionestettä.

Filgrastiimi on yhdistelmä-DNA-tekniikan avulla Escherichia coli –bakteereissa (BL21) tuotettu rekombinantti metionyloitu ihmisen granulosyyttikasvutekijä.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi ml liuosta sisältää 50 mg sorbitolia (E420).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten, esitäytetty ruisku

Accofil on tarkoitettu neutropenian keston lyhentämiseen ja kuumeisen neutropenian ilmaantuvuuden vähentämiseen potilailla, jotka saavat vakiintunutta solunsalpaajahoitoa pahanlaatuisen kasvaimen hoitoon (lukuun ottamatta kroonista myelooista leukemiaa ja myelodysplastisia oireyhtymiä), sekä neutropenian keston lyhentämiseen potilailla, joille myeloablatiivisen hoidon jälkeen tehdään luuytimensiirto ja joilla pitkittyneen vaikean neutropenian riski katsotaan suurentuneeksi. Accofil‑valmisteen teho ja turvallisuus on solunsalpaajahoitoa saavilla aikuisilla ja lapsilla samankaltainen.

Accofil on tarkoitettu perifeerisen veren kantasolujen (PBPC) mobilisoimiseen.

Accofil‑valmistetta voidaan käyttää pitkäaikaisesti vaikeaa synnynnäistä, syklistä tai idiopaattista neutropeniaa sairastavilla aikuis- ja lapsipotilailla, joilla absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on ≤ 0,5 x 10⁹/l ja joilla on esiintynyt vakavia tai toistuvia infektioita, silloin kun pyritään nostamaan neutrofiilien määrää ja vähentämään infektioihin liittyvien tapahtumien ilmaantuvuutta ja lyhentämään niiden kestoa.

Accofil on tarkoitettu pitkään jatkuvan neutropenian (absoluuttinen neutrofiilien määrä, ANC ≤ 1,0 x 10⁹/l) hoitoon pyrittäessä vähentämään bakteeri‑infektion riskiä potilailla, joilla on pitkälle edennyt HIV‑infektio, silloin kun muut neutropenian hoitovaihtoehdot eivät sovi.

Filgrastiimihoitoa tulee antaa ainoastaan yhteistyössä onkologisen keskuksen kanssa, jolla on kokemusta G-CSF -hoidosta ja hematologiasta ja jolla on tarvittavat diagnostiset valmiudet. Mobilisaatio- ja afereesitoimenpiteet tulee suorittaa yhteistyössä sellaisten onkologiaan ja hematologiaan perehtyneiden yksiköiden kanssa, joilla on riittävä alan kokemus ja joissa hematopoeettisten esisolujen seuranta voidaan suorittaa asianmukaisesti.

Accofil-hoitoa saa antaa ainoastaan yhteistyössä sellaisten onkologiaan perehtyneiden yksiköiden kanssa, joilla on kokemusta granulosyyttikasvutekijöillä (G‑CSF) toteutetusta hoidosta sekä hematologiasta ja joilla on tarvittavat diagnostiset valmiudet. Mobilisaatio- ja afereesitoimenpiteet on suoritettava yhteistyössä sellaisten onkologiaan ja hematologiaan perehtyneiden yksiköiden kanssa, joilla on riittävä alan kokemus ja joissa hematopoieettisten esisolujen seuranta voidaan suorittaa asianmukaisesti.

Annostus

Vakiintunut solunsalpaajahoito

Filgrastiimin suositusannos on 0,5 MU/kg/vrk (5 mikrogrammaa/kg/vrk). Ensimmäisen Accofil-annoksen saa antaa aikaisintaan 24 tunnin kuluttua solunsalpaajahoidon antamisesta. Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa on käytetty ihon alle (subkutaanisesti) annettavaa annosta 230 mikrogrammaa/m²/vrk (4,0‑8,4 mikrogrammaa/kg/vrk).

Päivittäistä filgrastiimiannostelua on jatkettava, kunnes odotettu neutrofiilien pohjalukema on ohitettu ja neutrofiilien määrä on palautunut normaalitasolle. Pahanlaatuisten kiinteiden kasvainten, lymfoomien ja lymfaattisten leukemioiden hoitoon annetun vakiintuneen solunsalpaajahoidon jälkeen voi neutrofiilimäärän normalisoimiseksi tarvittava filgrastiimihoito kestää jopa 14 vuorokautta. Akuutin myelooisen leukemian induktio- ja jatkohoidon (konsolidaatio) jälkeen filgrastiimihoito saattaa kestää huomattavasti pidempään (jopa 38 vuorokautta) riippuen käytetystä solunsalpaajahoidosta, sen annoksesta ja annosaikataulusta.

Solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla on tyypillisesti havaittavissa ohimenevää neutrofiilimäärän nousua 1‑2 vuorokauden kuluttua filgrastiimihoidon aloituksesta. Pitkäaikaisen terapeuttisen vasteen saavuttamiseksi filgrastiimihoitoa ei kuitenkaan pidä keskeyttää, ennen kuin odotettu pohjalukema on ohitettu ja neutrofiilien määrä on palautunut normaalille tasolle. Filgrastiimihoidon keskeyttämistä ennenaikaisesti eli ennen odotettua neutrofiilien pohjalukemaa ei suositella.

Myeloablatiivisen hoidon jälkeen luuytimensiirron saaneet potilaat

Filgrastiimin suositeltu aloitusannos on 1,0 MU/kg/vrk (10 mikrogrammaa/kg/vrk). Ensimmäinen filgrastiimiannos on annettava aikaisintaan 24 tuntia sytotoksisen kemoterapian jälkeen, ja vähintään 24 tunnin kuluttua luuytimensiirrosta.

Kun neutrofiilien pohjalukema on ohitettu, filgrastiimin vuorokausiannosta on muutettava neutrofiilivasteen mukaan seuraavasti:

ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä

PBPC mobilisaatiopotilailla, jotka saavat myelosuppressiivista tai myeloablatiivista hoitoa ja sen jälkeen autologisen PBPC-siirron

Filgrastiimin suositusannos PBPC-mobilisaatioon yksin käytettynä on 1,0 MU/kg/vrk (10 µg/kg/vrk) 5‑7 peräkkäisenä päivänä. Leukafereesin ajankohta: 1–2 leukafereesiä päivinä 5 ja 6, mikä yleensä riittää. Muissa tapauksissa saatetaan tarvita useampia leukafereeseja. Filgrastiimin antoa jatketaan viimeiseen leukafereesiin asti.

Filgrastiimin suositusannos PBPC-mobilisaatioon myelosuppressiivisen solunsalpaajahoidon jälkeen on 0,5 MU (5 µg)/kg/vrk heti ensimmäisestä päivästä alkaen solunsalpaajahoidon päättymisen jälkeen, siihen saakka kunnes odotettu neutrofiilien pohjalukema on ohitettu ja neutrofiilien määrä on palautunut normaalitasolle. Leukafereesi pitää suorittaa ajankohtana, jolloin ANC nousee arvosta < 0,5 x 10⁹/l arvoon > 5,0 x 10⁹/l. Potilaille, joille ei ole aiemmin annettu mittavaa solunsalpaajahoitoa, riittää yleensä yksi leukafereesi. Muissa tilanteissa suositellaan useampia leukafereeseja.

PBPC-mobilisaatioon terveillä luovuttajilla ennen allogeenista PBPC-siirtoa

Terveiden luovuttajien PBPC-mobilisaatiossa filgrastiimia annetaan 1,0 MU (10 µg)/kg/vrk 4‑5 peräkkäisenä päivänä. Leukafereesi aloitetaan 5. päivänä ja sitä jatketaan tarvittaessa 6. päivänä, jotta saadaan kerättyä 4 x 10⁶ CD34⁺-solua vastaanottajan painokiloa kohti.

Potilailla, joilla on vaikea krooninen neutropenia (SCN)

Synnynnäinen neutropenia

Suositeltu aloitusannos on 1,2 MU (12 µg)/kg/vrk kerta-annoksena tai jaettuna useampaan annokseen.

Idiopaattinen tai syklinen neutropenia

Suositeltu aloitusannos on 0,5 MU (5 µg)/kg/vrk kerta-annoksena tai jaettuna useampaan annokseen.

Annoksen sovittaminen

Filgrastiimia annetaan päivittäin pistoksena ihon alle, kunnes neutrofiilien määrä saadaan nousemaan ja pysymään arvossa > 1,5 x 10⁹/l. Kun vaste on saavutettu, pienin tehokas annos tämän vasteen ylläpitämiseksi on selvitettävä. Riittävän suuren neutrofiilimäärän ylläpitäminen vaatii pitkäaikaista päivittäistä annosta. Aloitusannos voidaan joko kaksinkertaistaa tai puolittaa 1‑2 viikon hoidon jälkeen potilaan vasteen mukaan. Myöhemmin annosta voidaan sovittaa yksilöllisen vasteen mukaan 1‑2 viikon välein niin, että neutrofiilien keskimääräinen määrä saadaan pysymään välillä 1,5 x 10⁹/l ja 10 x 10⁹/l. Annoksen suurentaminen nopeammassa tahdissa saattaa tulla kysymykseen vakavia infektioita sairastavilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa 97 %:lla hoitoon reagoineista potilaista täydellinen vaste saavutettiin annoksella ≤ 24 µg/kg/vrk. Filgrastiimin turvallisuutta pitkäaikaisessa käytössä vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla ei ole osoitettu 24 µg/kg/vrk ylittävillä annoksilla.

HIV-infektiopotilailla

Neutropenian korjaaminen

Filgrastiimin suositeltu aloitusannos on 0,1 MU (1 µg)/kg/vrk päivittäin ja annosta voidaan titrata enintään annokseen 0,4 MU (4 µg)/kg/vrk kunnes normaali neutrofiilien määrä on saavutettu ja sitä voidaan ylläpitää (ANC > 2,0 x 10⁹/l). Kliinisissä tutkimuksissa yli 90 % potilaista reagoi hoitoon näillä annoksilla ja neutropenian korjautumiseen kulunut mediaaniaika oli 2 vuorokautta.

Pienellä osalla potilaita (< 10 %) neutropenian korjaamiseksi tarvittiin suurempia annoksia, jopa 10 MU (10 µg)/kg/vrk.

Normaalin neutrofiilimäärän ylläpito

Kun neutropenia on saatu korjatuksi, pienin tehokas annos normaalin neutrofiilimäärän ylläpitämiseksi on selvitettävä. Aloitusannokseksi suositellaan 30 MU/vrk (300 µg)/vrk joka toinen päivä. Annoksen sovittaminen edelleen voi olla tarpeen, jotta potilaan ANC saadaan pysymään arvossa > 2,0 x 10⁹/l. Kliinisissä tutkimuksissa tarvittiin annos 30 MU/vrk (300 µg)/vrk 1‑7 päivänä viikossa, jotta ANC saatiin pysymään arvossa > 2,0 x 10⁹/l, ja antotiheyden mediaani oli 3 päivänä viikossa. ANC-arvon ylläpitäminen arvossa > 2,0 x 10⁹/l saattaa vaatia pitkäaikaista hoitoa.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Filgrastiimilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin on osallistunut pieni määrä iäkkäitä potilaita, mutta tässä potilasryhmässä ei ole suoritettu varsinaisia tutkimuksia, joten erityisiä annossuosituksia ei voida antaa.

Heikentynyt munuaisten toiminta

Filgrastiimilla suoritetut tutkimukset potilailla, joiden munuaisten tai maksan toiminta oli vaikeasti heikentynyt, osoittivat, että filgrastiimin farmakokineettinen ja farmakodynaaminen profiili on näillä potilailla samankaltainen kuin terveillä henkilöillä. Annosta ei tarvitse muuttaa näissä tapauksissa.

Vaikean kroonisen neutropenian ja syövän hoito lapsilla

Vaikeaa kroonista neutropeniaa koskevaan tutkimusohjelmaan osallistuneista potilaista 65 % oli alle 18‑vuotiaita. Hoidon teho oli selvä tässä ikäryhmässä, jossa useimmat potilaat sairastivat synnynnäistä neutropeniaa. Vaikeaan krooniseen neutropeniaan hoitoa saaneiden pediatristen potilaiden turvallisuusprofiileissa ei ollut eroja.

Pediatrisilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella filgrastiimin turvallisuus ja teho ovat samankaltaiset sekä solunsalpaajahoitoa saavilla aikuisilla että lapsilla.

Pediatristen potilaiden annostussuositukset ovat samat kuin myelosuppressiivista solunsalpaajahoitoa saavien aikuisten.

Antotapa

Vakiintunut solunsalpaajahoito

Filgrastiimia voidaan antaa päivittäisenä ihonalaisena injektiona tai päivittäisenä 30 minuutin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona, laimennettuna 5-prosenttiseen glukoosiliuokseen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.). Useimmissa tapauksissa subkutaaninen anto on suositeltavinta. Eräässä kerta-annoksilla tehdyssä tutkimuksessa on saatu näyttöä siitä, että lääkkeen antaminen laskimoon saattaa lyhentää vaikutuksen kestoa. Tämän löydöksen kliininen merkitys toistuvien annosten yhteydessä on epäselvä. Antoreitti on valittava yksilöllisesti kliinisen tilanteen perusteella.

Myeloablatiivisen hoidon jälkeen luuytimensiirron saaneet potilaat

Filgrastiimi voidaan antaa 30 minuutin tai 24 tunnin pituisena laskimonsisäisenä infuusiona tai jatkuvana 24 tunnin ihonalaisena infuusiona. Filgrastiimi on laimennettava 20 ml:lla 5-prosenttista glukoosiliuosta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

PBPC-solujen mobilisointiin potilailla, jotka saavat myelosuppressiivista tai myeloablatiivista hoitoa, jota seuraa autologinen PBPC-siirto

Filgrastiimi PBPC-mobilisaatioon yksin käytettynä:

Filgrastiimia voidaan antaa 24 tunnin pituisena jatkuvana infuusiona ihon alle tai pistoksena ihon alle. Filgrastiimi-infuusiot on laimennettava 20 ml:lla 5-prosenttista glukoosi-infuusioliuosta (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet.).

Filgrastiimi PBPC-mobilisaatioon myelosuppressiivisen solunsalpaajahoidon jälkeen:

Filgrastiimi on annettava pistoksena ihon alle.

PBPC-mobilisaatioon terveillä luovuttajilla ennen allogeenista PBPC-siirtoa

Filgrastiimi on annettava pistoksena ihon alle.

Potilailla, joilla on vaikea krooninen neutropenia (SCN)

Synnynnäinen, idiopaattinen tai syklinen neutropenia, filgrastiimi on annettava pistoksena ihon alle.

HIV-infektiopotilailla

Neutropenian korjaamiseen ja normaalin neutrofiilimäärän ylläpitoon:filgrastiimi on annettava pistoksena ihon alle.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Jäljitettävyys

Biologisten lääkevalmisteiden jäljitettävyyden parantamiseksi on annetun valmisteen nimi ja eränumero dokumentoitava selkeästi.

Varoitukset ja varotoimet kaikissa käyttöaiheissa

Yliherkkyys

Ensimmäisen tai seuraavien hoitokertojen aikana ilmennyttä yliherkkyyttä, anafylaktiset reaktiot mukaan lukien, on raportoitu esiintyneen filgrastiimihoitoa saaneilla potilailla. Filgrastiimi on lopetettava pysyvästi, jos potilaalla on kliinisesti merkittävä yliherkkyys. Filgrastiimia ei saa antaa potilaille, joilla on aiemmin esiintynyt filgrastiimi- tai pegfilgrastiimiyliherkkyyttä.

Keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset

G‑CSF-kasvutekijän antamisen jälkeen on ilmoitettu esiintyneen keuhkoihin kohdistuneita haittavaikutuksia, erityisesti interstitiaalista keuhkosairautta. Näiden vaikutusten vaara saattaa olla suurempi potilailla, joilla on esiintynyt hiljattain keuhkoinfiltraatteja tai keuhkokuumetta. Keuhko-oireiden, kuten yskän, kuumeen ja hengenahdistuksen, ilmaantuminen yhdessä radiologisten keuhkoinfiltraattilöydösten ja heikentyneen keuhkojen toiminnan kanssa saattaa olla akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) ensi merkki. Filgrastiimin käyttö on lopetettava ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.

Glomerulonefriitti

Filgrastiimia ja pegfilgrastiimia saaneilla potilailla on raportoitu glomerulonefriittiä. Yleensä glomerulonefriittitapahtumat ovat korjautuneet annoksen pienentämisen tai filgrastiimi- ja pegfilgrastiimihoidon lopettamisen jälkeen. Virtsa-analyysien seurantaa suositellaan.

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Granulosyyttikasvutekijöiden antamisen jälkeen on havaittu kapillaarivuoto-oireyhtymää, joka voi olla hengenvaarallinen, jos hoito viivästyy, ja luonteenomaista sille on hypotensio, hypoalbuminemia, turvotus ja hemokonsentraatio. Jos potilaalle kehittyy kapillaarivuoto-oireyhtymän oireita, on hänen tilaansa seurattava tarkoin ja annettava oireenmukaista hoitoa, tarvittaessa myös tehohoitoa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Splenomegalia ja pernan repeäminen

Splenomegaliaa, joka on yleensä ollut oireetonta, ja pernan repeämistä on raportoitu potilailla ja terveillä luovuttajilla filgrastiimin annon jälkeen. Joissakin tapauksissa pernan repeämä on aiheuttanut kuoleman. Pernan kokoa on sen vuoksi seurattava tarkoin (esim. tunnustelu, ultraäänitutkimus). Pernan repeämisen mahdollisuus on otettava huomioon, jos luovuttaja ja/tai potilas valittaa kipua vasemmalla ylävatsassa tai olkapään kärjessä. Filgrastiimiannoksen pienentämisen on havaittu hidastavan pernan suurentumista tai pysäyttävän sen vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla. Pernanpoisto jouduttiin tekemään 3 %:lle potilaista.

Pahanlaatuinen solukasvu

Granulosyyttikasvutekijät voi edistää myelooisten solujen kasvua in vitro, ja samankaltaisia vaikutuksia saattaa olla havaittavissa eräissä ei-myelooisissa soluissa in vitro.

Myelodysplastinen oireyhtymä tai krooninen myelooinen leukemia

Filgrastiimin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu myelodysplastista oireyhtymää tai kroonista myelogeenista leukemiaa sairastavilla potilailla. Nämä sairaudet eivät ole filgrastiimin käyttöaiheita. Erityisen tärkeää on erottaa kroonisen myelooisen leukemian blastitransformaatio akuutista myelooisesta leukemiasta.

Akuutti myelooinen leukemia

Koska filgrastiimin turvallisuudesta ja tehosta sekundaarista akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien potilaiden hoidossa on vain vähän tietoa, näissä tapauksissa filgrastiimin käytössä on syytä noudattaa varovaisuutta. Filgrastiimin turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu de novo akuutin myelooisen leukemian (AML) hoidossa alle 55‑vuotiailla potilailla, joilla sytogenetiikka on hyvä [t (8; 21), t (15; 17) ja inv (16)].

Trombosytopenia

Trombosytopeniaa on raportoitu esiintyneen filgrastiimia saavilla potilailla. Trombosyyttien määrää on seurattava huolellisesti varsinkin ensimmäisten filgrastiimihoitoviikkojen aikana. Tilapäistä hoidon keskeyttämistä tai filgrastiimiannoksen pienentämistä on syytä harkita, jos vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavalle potilaalle kehittyy trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 100 x 10⁹/l).

Leukosytoosi

Yli 0,3 MU/kg/vrk (3 mikrogrammaa/kg/vrk) filgrastiimia saaneista syöpäpotilaista alle 5 %:lla on havaittu veren valkosolujen määrän nousua ≥ 100 x 10⁹/l. Tämänasteisesta leukosytoosista suoranaisesti johtuvia haittavaikutuksia ei ole ilmoitettu esiintyneen. Vaikeaan leukosytoosiin liittyvien mahdollisten riskien vuoksi veren valkosolujen määrä on kuitenkin mitattava säännöllisin väliajoin filgrastiimihoidon aikana. Jos valkosolujen määrä odotetun pohjalukeman jälkeen ylittää 50 x 10⁹/l, filgrastiimin käyttö pitää lopettaa välittömästi. PBPC-mobilisaatiossa filgrastiimin käyttö on lopetettava tai annostusta pienennettävä, jos valkosolujen määrä nousee > 70 x 10⁹/l.

Immunogeenisuus

Kaikkien terapeuttisten proteiinien tavoin on olemassa immunogeenisuuden mahdollisuus. Vasta-aineiden muodostuminen filgrastiimia vastaan on yleensä vähäistä. Sitovia vasta-aineita esiintyy odotetusti kaikkien biologisten lääkeaineiden tavoin. Tähän mennessä niiden ei ole kuitenkaan havaittu vaikuttavan neutraloivasti.

Aortiitti

Aortiittia on raportoitu granulosyyttikasvutekijöiden (G-CSF) antamisen jälkeen terveillä henkilöillä ja syöpäpotilailla. Oireita ovat olleet muun muassa kuume, vatsakipu, huonovointisuus, selkäkipu ja tulehdusmarkkereiden kohoaminen (esim. C-reaktiivisen proteiinin ja valkoisten verisolujen arvot). Aortiitti diagnosoitiin useimmissa tapauksissa CT-kuvauksella, ja se parani yleensä, kun G-CSF:n antaminen lopetettiin. Katso myös kohta Haittavaikutukset).

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet muiden samanaikaisten sairauksien yhteydessä

Varotoimet potilailla, joilla on sirppisolupoikkeavuus tai sirppisolutauti

Sirppisolukriisejä, jotka ovat joissakin tapauksissa johtaneet kuolemaan, on raportoitu filgrastiimin käytön aikana potilailla, joilla on sirppisolupoikkeavuus tai sirppisolutauti. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä filgrastiimia potilaille, joilla on sirppisolupoikkeavuus tai sirppisolutauti.

Osteoporoosi

Luun tiheyden seuranta voi olla aiheellista osteoporoottisilla potilailla, jotka saavat filgrastiimihoitoa keskeytyksettä yli 6 kuukauden ajan.

Varotoimet syöpäpotilailla

Filgrastiimia ei pidä käyttää solunsalpaajahoidon annostuksen suurentamiseen yli vakiintuneiden annostussuositusten.

Suurennettuihin solunsalpaaja-annoksiin liittyvät riskit

Erityistä varovaisuutta on syytä noudattaa hoidettaessa potilaita suurilla solunsalpaaja-annoksilla, sillä näyttöä parantuneesta tuumorivasteesta ei ole ja lisäksi suuremmat solunsalpaaja-annokset saattavat johtaa lisääntyneeseen toksisuuteen, mukaan lukien sydämeen, keuhkoihin, hermostoon ja ihoon kohdistuvat vaikutukset (ks. kyseisten solunsalpaajien lääkemääräystiedot).

Solunsalpaajahoidon vaikutus punasoluihin ja verihiutaleisiin

Filgrastiimihoito ei yksinään estä myelosuppressiivisen solunsalpaajahoidon aiheuttamaa trombosytopeniaa eikä anemiaa. Mahdollisuus suurempiannoksisen solunsalpaajahoidon antamiseen (esim. solunsalpaajahoidon toteutuminen suurimmilla suositelluilla annoksilla) saattaa johtaa suurentuneeseen trombosytopenian ja anemian riskiin. Trombosyyttien ja hematokriitin säännöllistä seurantaa suositellaan. Erityistä varovaisuutta on noudatettava niillä potilailla, jotka saavat tunnetusti vaikeaa trombosytopeniaa aiheuttavia solunsalpaajia joko yksinään tai yhdistelmähoitona.

Filgrastiimilla mobilisoitujen PBPC-solujen käytön on osoitettu vähentävän myelosuppressiivisen tai myeloablatiivisen solunsalpaajahoidon aiheuttaman trombosytopenian syvyyttä ja lyhentävän sen kestoa.

Myelodysplastinen oireyhtymä ja akuutti myelooinen leukemia rinta- ja keuhkosyöpäpotilailla

Myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä ei-kokeellisessa tutkimuksessa myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) ja akuutti myelooinen leukemia (AML) yhdistettiin pegfilgrastiimin (vaihtoehtoinen granulosyyttikasvutekijä [G-CSF] -lääkevalmiste) käyttöön rinta- tai keuhkosyöpäpotilaille annetun solunsalpaajahoidon ja/tai sädehoidon yhteydessä. Samankaltaista yhteyttä ei havaittu filgrastiimin ja MDS:n/AML:n välillä. Rinta- ja keuhkosyöpäpotilaita on kuitenkin seurattava MDS:n tai AML:n oireiden ja löydösten varalta.

Muut varotoimet

Filgrastiimin vaikutuksia ei ole tutkittu potilailla, joiden myelooisten kantasolujen määrä on huomattavasti pienentynyt. Filgrastiimi vaikuttaa ensisijaisesti neutrofiilien esiasteisiin (prekursoreihin) ja suurentaa siten neutrofiilien määrää. Neutrofiilivaste saattaa siksi olla heikentynyt potilailla, joilla esiasteiden määrä on pienentynyt (esim. laaja-alaisen sädehoidon tai solunsalpaajahoidon jälkeen tai potilailla, joilla on luuytimeen levinnyt kasvain).

Vaskulaarisia häiriöitä, kuten veno-okklusiivinen sairaus ja nestetilavuuden häiriöt, on ilmoitettu esiintyneen satunnaisesti potilailla, jotka ovat saaneet suuriannoksista solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen autologisen luuytimensiirron.

Käänteishyljintäreaktiota (GvHD) ja kuolemantapauksia on raportoitu, kun granulosyyttikasvutekijää (G-CSF) on annettu allogeenisen luuytimensiirron jälkeen (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Kasvutekijähoidosta aiheutuvaan luuytimen hematopoieettisen aktiivisuuden lisääntymiseen on liittynyt ohimeneviä positiivisiä löydöksiä luuston kuvantamistutkimuksissa. Tämä on otettava huomioon luuston kuvantamistuloksia tulkittaessa.

Varotoimet PBPC-mobilisaatiossa

Mobilisaatio

Kahden suositellun mobilisaatiomenetelmän välillä (filgrastiimi yksinään tai yhdessä myelosuppressiivisen solunsalpaajahoidon kanssa) ei ole suoritettu prospektiivisia, satunnaistettuja vertailututkimuksia samalla potilaspopulaatiolla. Potilaiden välinen vaihtelu ja CD34⁺-solujen määritysmenetelmissä havaittava vaihtelu tekevät vertailun eri tutkimusten välillä vaikeaksi. Optimaalisen menetelmän suositteleminen on siksi vaikeata. Mobilisaatiomenetelmää valittaessa on yksittäisen potilaan kohdalla otettava huomioon hoidon kokonaistavoitteet.

Aiempi altistus sytotoksisille aineille

Potilailla, jotka ovat aiemmin läpikäyneet erittäin laajamittaisen myelosuppressiivisen hoidon, PBPC-mobilisaatio ei välttämättä ole riittävä edes pienimmän suositellun solumäärän (2,0 x 10⁶ CD34⁺ -solua/kg) keräämiseksi, ja näillä potilailla toipuminen trombosytopeniasta saattaa samoin jäädä hitaammaksi.

Eräillä sytotoksisilla aineilla on toksisia vaikutuksia erityisesti hematopoieettiseen progenitorivarastoon, ja ne saattavat vaikuttaa haitallisesti mobilisaatioon. Tällaisten aineiden, kuten melfalaanin, karmustiinin (BCNU:n) ja karboplatiinin, pitkäaikainen käyttö ennen progenitorimobilisaatiota voi vähentää kerättyjen esisolujen määrää. Melfalaanin, karboplatiinin tai karmustiinin käytön yhdessä filgrastiimin kanssa on kuitenkin osoitettu olevan tehokas yhdistelmä progenitorimobilisaatiossa. PBPC-siirtoa suunniteltaessa kantasolumobilisaatio on suositeltavaa sijoittaa hoidon alkuvaiheeseen. Näillä potilailla mobilisoitujen progenitorisolujen määrään on syytä kiinnittää erityistä huomiota jo ennen suuriannoksisen solunsalpaajahoidon aloittamista. Jos kerättyjen solujen määrä edellä mainitulla tavalla mitattuna on riittämätön, on harkittava vaihtoehtoisia hoitomuotoja, jotka eivät vaadi progenitorisolutukea.

Progenitorisolusaannin määrän arviointi

Arvioitaessa filgrastiimilla hoidetuilta potilailta kerättyjen progenitorisolujen määrää pitää määritysmenetelmään kiinnittää erityistä huomiota. Virtaussytometriamenetelmällä mitattu CD34⁺‑solujen määrä vaihtelee käytetyn metodin mukaan, ja muissa laboratorioissa suoritetuista tutkimuksista saatuja suositusarvoja on tulkittava varoen.

Tilastollisen analyysin perusteella takaisin annettujen CD34⁺‑solujen määrän ja suuriannoksisen solunsalpaajahoidon jälkeen saavutetun trombosyyttisen lisääntymisnopeuden välillä on monimutkainen mutta jatkuva riippuvuussuhde.

Suositeltu kerättyjen CD34⁺‑solujen vähimmäismäärä ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺‑solua/kg perustuu julkaistuihin tutkimuksiin, joissa tällä määrällä on saatu aikaan riittävä hematologinen toipuminen. Toipuminen näyttää nopeutuvan kerättyjen solujen määrän ylittäessä tämän ja hidastuvan, kun määrä on pienempi.

Varotoimenpiteet terveiden luovuttajien PBPC-mobilisaatiossa

PBPC-mobilisaatiosta ei ole suoraa kliinistä hyötyä terveille luovuttajille, ja sitä saa harkita vain allogeenista kantasolusiirtoa varten.

PBPC-mobilisaatiota saa harkita vain sellaisilla luovuttajilla, jotka täyttävät normaalit kantasolujen luovutuksen kliiniset ja laboratoriokriteerit, huomioiden erityisesti luovuttajan hemotologiset arvot ja infektiotaudit. Filgrastiimin turvallisuutta ja tehoa ei ole selvitetty alle 16‑vuotiailla eikä yli 60‑vuotiailla terveillä luovuttajilla.

Filgrastiimin annon ja leukafereesin jälkeen 35 %:lla tutkituista henkilöistä todettiin ohimenevää trombosytopeniaa (trombosyyttien määrä < 100 x 10⁹/l). Kahdessa näistä tapauksista trombosyyttien määrän ilmoitettiin olleen < 50 x 10⁹/l, minkä katsottiin johtuneen leukafereesista.

Jos leukafereeseja tarvitaan useampia kuin yksi, on kiinnitettävä erityistä huomiota luovuttajiin, joiden trombosyyttiarvo ennen leukafereesia on < 100 x 10⁹/l; afareesia ei yleensä pidä tehdä, jos trombosyyttien määrä on < 75 x 10⁹/l.

Leukafereesia ei pidä tehdä luovuttajille, jotka saavat antikoagulanttihoitoa tai joilla on todettu hemostaasin häiriöitä. G‑CSF-kasvutekijää PBPC-mobilisaatioon saavia luovuttajia on tarkkailtava, kunnes hematologiset arvot ovat normalisoituneet.

Varotoimenpiteet filgrastiimilla mobilisoitujen allogeenisten PBPC-siirteiden vastaanottajilla

Tämänhetkiset tiedot osoittavat, että allogeenisen PBPC-siirteen ja vastaanottajan väliset immunologiset interaktiot voivat liittyä akuutin ja kroonisen GvHD:n riskin suurenemiseen luuytimen siirtoon verrattuna.

Varotoimet vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla

Filgrastiimia ei pidä antaa potilaille, joilla on vaikea synnynnäinen neutropenia ja joille kehittyy leukemia tai joilla on merkkejä leukeemisesta kehityksestä.

Veriarvot

Lisäksi esiintyy muita veriarvomuutoksia, kuten anemiaa ja ohimenevää myelooisten progenitorisolujen lisääntymistä, mikä edellyttää solumäärien tarkkaa seurantaa.

Transformaatio leukemiaksi tai myelodysplastiseksi oireyhtymäksi

Vaikea krooninen neutropenia täytyy diagnosoida huolellisesti, jotta se voidaan erottaa muista hematopoieettisista häiriöistä, kuten aplastisesta anemiasta, myelodysplasiasta ja myelooisesta leukemiasta. Ennen hoidon aloittamista potilaalta pitää tutkia täydellinen verenkuva mukaan lukien valkosolujen erittelylaskenta ja trombosyyttiarvo, ja lisäksi on tutkittava luuytimen morfologia ja karyotyyppi.

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka sairastivat vaikeaa kroonista neutropeniaa ja saivat filgrastiimihoitoa, myelodysplastisen oireyhtymän ja leukemian esiintymistiheys oli pieni (noin 3 %). Tämä havainto on tehty vain synnynnäistä neutropeniaa sairastavilla potilailla. Myelodysplastinen oireyhtymä ja leukemia ovat synnynnäisen neutropenian luonnollisia komplikaatioita, ja niiden syy-yhteys filgrastiimihoitoon on epävarma. Arviolta 12 %:lla potilaista, joiden sytogeneettinen tila oli lähtötilanteessa normaali, havaittiin tavanomaisissa uusintatarkastuksissa sytogeneettisiä poikkeamia, mukaan lukien monosomia 7. Tällä hetkellä on epäselvää, altistaako pitkäaikainen hoito vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavat potilaat sytogeneettisille poikkeamille, myelodysplastiselle oireyhtymälle tai leukeemiselle transformaatiolle. Potilaille suositellaan morfologisia ja sytogeneettisiä luuydintutkimuksia säännöllisin väliajoin (noin 12 kuukauden välein).

Muut varotoimet

Muista syistä, esim. virusinfektiosta, johtuvan ohimenevän neutropenian mahdollisuus on suljettava pois.

Hematuria on ollut yleistä ja proteinuriaa on esiintynyt pienellä määrällä potilaita. Virtsa-analyyseja on tehtävä säännöllisesti näiden havaitsemiseksi.

Turvallisuutta ja tehoa ei ole vahvistettu vastasyntyneillä lapsilla eikä autoimmuunineutropenia-potilailla.

Varotoimet HIV-infektiopotilailla

Veriarvot

Absoluuttista neutrofiilien määrää (ANC) on seurattava huolellisesti varsinkin filgrastiimihoidon ensimmäisten viikkojen aikana. Jotkut potilaat voivat reagoida hyvin nopeasti ja neutrofiilien määrä voi suurentua huomattavasti ensimmäisen filgrastiimiannoksen jälkeen. ANC on syytä mitata päivittäin ensimmäisten 2‑3 päivän aikana filgrastiimihoidon aloittamisen jälkeen. Sen jälkeen suositellaan ANC-arvon mittaamista vähintään kaksi kertaa viikossa kahden ensimmäisen viikon ajan ja sen jälkeen kerran viikossa tai joka toinen viikko ylläpitohoidon aikana. Käytettäessä jaksoittaisesti filgrastiimiannostusta 30 MU (300 mikrogrammaa)/vrk potilaan ANC-arvo saattaa vaihdella voimakkaasti eri määritysaikoina. Jotta voitaisiin määrittää potilaan ANC-arvon pohjalukema, verinäyte ANC-arvon tutkimiseksi suositellaan otettavan juuri ennen suunniteltua filgrastiimin antoa.

Myelosuppressiivisten lääkevalmisteiden suurennettuihin annoksiin liittyvät riskit

Filgrastiimihoito ei yksinään estä myelosuppressiivisten lääkkeiden aiheuttamaa trombosytopeniaa eikä anemiaa. Tällaisten lääkevalmisteiden suurempien annosten antamisen tai useampien lääkevalmisteiden käytön mahdollistuminen filgrastiimihoidon avulla saattaa johtaa trombosytopenian ja anemian suurentuneeseen riskiin. Veriarvojen säännöllistä seurantaa suositellaan (ks. edellä).

Myelosuppressiota aiheuttavat infektiot ja syöpäsairaudet

Neutropenia saattaa johtua luuytimen infiltroituneista opportunistisista infektioista, kuten Mycobacterium avium -kompleksista, tai syöpäsairauksista, kuten lymfoomasta. Potilailla, joilla tiedetään olevan luuytimeen infiltroitunut infektio tai syöpäsairaus, on harkittava myös jotakin sopivaa hoitoa perussairauteen sen lisäksi, että potilaalle annetaan filgrastiimia neutropenian hoitoon. Filgrastiimin vaikutusta luuytimeen infiltroituneen infektion tai syöpäsairauden aiheuttamaan neutropeniaan ei tunneta tarkoin.

Kaikki potilaat

Accofil sisältää sorbitolia (E420). Tätä lääkettä ei saa antaa potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi (HFI), ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Vauvojen ja pienten lasten (alle 2-vuotiaiden) perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi saattaa olla vielä toteamatta. Laskimoon annettavat (sorbitolia tai fruktoosia sisältävät) lääkevalmisteet voivat olla näille potilaille hengenvaarallisia eikä niitä saa antaa heille, ellei sille ole kliinisesti ehdottoman välttämätöntä tarvetta ja vaihtoehtoisia hoitoja ei ole käytettävissä.

Kaikkien potilaiden aiemmat, perinnölliseen fruktoosi-intoleranssiin viittaavat oireet on selvitettävä tarkoin ennen tämän lääkevalmisteen antamista.

Accofil sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) per annos eli se on olennaisesti "natriumiton".

Esitäytetyn ruiskun neulansuojus sisältää kuivaa luonnonkumia (lateksin johdannainen), joka voi aiheuttaa vaikea-asteisia allergisia reaktioita.

Filgrastiimin turvallisuutta ja tehoa annettaessa sitä samana päivänä myelosuppressiivisen solunsalpaajahoidon kanssa ei ole selvästi osoitettu. Koska nopeasti jakautuvat myelooiset solut ovat herkkiä myelosuppressiiviselle solunsalpaajahoidolle, filgrastiimin käyttöä ei suositella 24 tunnin aikana ennen solunsalpaajahoitoa eikä 24 tunnin kuluessa sen jälkeen. Alustavat tiedot filgrastiimin ja 5‑fluorourasiilin yhteiskäytöstä pienellä määrällä potilaita osoittavat, että neutropenia saattaa vaikeutua.

Mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden hematopoieettisten kasvutekijöiden ja sytokiinien kanssa ei ole vielä selvitetty kliinisissä tutkimuksissa.

Koska litium edistää neutrofiilien vapautumista, on todennäköistä, että litium voimistaa filgrastiimin vaikutusta. Tätä yhteisvaikutusta ei ole tutkittu muodollisesti, mutta ei ole näyttöä siitä, että tällainen yhteisvaikutus olisi haitallista.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja tai on vain vähän tietoja filgrastiimin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta. Sikiömenetysten esiintymistiheyden havaittiin suurentuneen kaniineilla, kun altistus oli moninkertainen kliiseen altistukseen verrattuna ja kun emolla ilmeni toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Kirjallisuudessa on mainintoja tapauksista, joissa filgrastiimin on osoitettu kulkeutuvan istukan läpi raskaana olevilla naisilla. Filgrastiimin käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö filgrastiimi/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneille/vauvoille kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko filgrastiimihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Filgrastiimi ei vaikuttanut koiras- tai naaraspuolisten rottien lisääntymiskykyyn eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Accofil-valmisteella voi olla vähäinen vaikutus ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Heitehuimausta saattaa esiintyä Accofil-valmisteen annon jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset).

Taulukko haittavaikutuksista

Vakavimpia haittavaikutuksia, joita voi esiintyä filgrastiimihoidon aikana, ovat muun muassa anafylaktinen reaktio, vakavat keuhkoihin kohdistuvat haittatapahtumat (kuten interstitiaalinen keuhkokuume ja ARDS), kapillaarivuoto-oireyhtymä, vaikea splenomegalia / pernan repeämä, transformaatio myelodysplastiseksi oireyhtymäksi tai leukemiaksi vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla, käänteishyljintäreaktio allogeenisen luuytimensiirron tai perifeerisen veren kantasolusiirron saaneilla potilailla ja sirppisolukriisi sirppisolutautia sairastavilla potilailla.

Yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia ovat kuume, muskuloskeletaalinen lihas- ja luustokipu (mukaan lukien luukipu, selkäkipu, nivelkipu, lihaskipu, raajakipu, lihas- ja luustokipu muskuloskeletaalinen kipu, lihas- ja luustoperäinen muskuloskeletaalinen rintakipu, niskakipu), anemia, oksentelu ja pahoinvointi. Kliinisissä tutkimuksissa syöpäpotilaiden lihas- ja luustokipu muskuloskeletaalinen kipu oli lievää tai keskivaikeaa 10 %:lla potilaista ja vaikeaa 3 %:lla potilaista.

Yhteenveto haittavaikutuksista taulukon muodossa

Alla olevien taulukkojen tiedot kuvaavat kliinisissä tutkimuksissa ja spontaanissa raportoinnissa ilmoitettuja haittavaikutuksia. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Haittavaikutusten arviointi perustuu seuraaviin esiintymistiheyttä koskeviin tietoihin:

Hyvin yleinen: ≥ 1/10

Yleinen: ≥ 1/100, < 1/10

Melko harvinainen: ≥ 1/1 000, < 1/100

Harvinainen ≥ 1/10 000, < 1/1 000

^aKs. kohta Haittavaikutukset, Valittujen haittavaikutusten kuvaus

^bKäänteishyljintäreaktioita (GvHD) ja kuolemantapauksia on raportoitu allogeenisen luuytimensiirron jälkeen (ks. kohta Haittavaikutukset, Valittujen haittavaikutusten kuvaus)

^cMukaan lukien luukipu, selkäkipu, nivelkipu, lihaskipu, raajakipu, muskuloskeletaalinen kipu, muskuloskeletaalinen rintakipu, niskakipu

^dTapaukset havaittiin markkinoilletulon jälkeen potilailla, joille suoritettiin luuytimensiirto tai PBPC-mobilisaatio

^eHaittatapahtumat, joiden esiintyvyys oli suurempi filgrastiimia saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla ja jotka ilmenivät maligniteetin tai sytotoksisen solunsalpaajahoidon jälkiseurauksena

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Käänteishyljintäreaktio

Käänteishyljintäreaktioita (GvHD) ja kuolemantapauksia on raportoitu, kun granulosyyttien kasvutekijää on annettu allogeenisen luuytimensiirron jälkeen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Kapillaarivuoto-oireyhtymä

Granulosyyttikasvutekijöiden käytön yhteydessä on raportoitu kapillaarivuoto-oireyhtymää. Sitä on yleensä havaittu potilailla, joilla on pitkälle kehittyneitä pahanlaatuisia tauteja tai verenmyrkytys, tai potilailla, jotka saavat useita kemoterapialääkkeitä, tai ovat afereesihoidossa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ).

Sweetin oireyhtymä

Filgrastiimihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu Sweetin oireyhtymää (akuuttia kuumeista neutrofiilista dermatoosia).

Keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu esiintyneen keuhkoihin kohdistuneita haittavaikutuksia, kuten interstitiaalikeuhkosairautta, keuhkopöhöä ja keuhkoinfiltraatteja, ja joissakin tapauksissa nämä ovat johtaneet hengitysvajaukseen tai akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS), joka voi johtaa kuolemaan (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Splenomegalia ja pernan repeämä

Splenomegaliaa ja pernan repeämistä on raportoitu filgrastiimin annon jälkeen. Joissakin tapauksissa pernan repeämä on aiheuttanut kuoleman (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yliherkkyys

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen on ilmoitettu esiintyneen yliherkkyyden tyyppisiä reaktioita, kuten anafylaksiaa, ihottumaa, nokkosihottumaa, angioedeemaa, hengenahdistusta ja hypotensiota ensimmäisen hoitokerran tai myöhempien hoitokertojen yhteydessä. Kaikkiaan nämä reaktiot olivat yleisimpiä laskimoon annetun annoksen jälkeen. Joissakin tapauksissa oireet ovat uusiutuneet uuden altistuksen jälkeen, mikä viittaa syy-yhteyteen. Filgrastiimin käyttö on lopetettava pysyvästi sellaisilla potilailla, joilla ilmenee vakava allerginen reaktio.

Ihon vaskuliitti

Filgrastiimihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu ihon vaskuliittia. Vaskuliitin mekanismia filgrastiimia saavilla potilailla ei tunneta. Pitkäaikaishoidon aikana ihon vaskuliittia on raportoitu 2 %:lla vakavaa kroonista neutropeniaa sairastavista potilaista Pitkäaikaiskäytössä ihovaskuliittia on ilmoitettu esiintyneen 2 %:lla vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavista potilaista.

Valekihti (kondrokalsinoosi pyrofosfaatti)

Valekihtiä (kondrokalsinoosia pyrofosfaattia) on ilmoitettu esiintyneen filgrastiimihoitoa saaneilla syöpäpotilailla.

Leukosytoosi

Filgrastiimin annon jälkeen 41 %:lla terveistä luovuttajista todettiin leukosytoosia (valkosolujen määrä > 50 x 10⁹/l) ja ohimenevää trombosytopeniaa (trombosyyttien määrä < 100 x 10⁹/l) ja leukafereesiä todettiin 35 %:lla luovuttajista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pediatriset potilaat

Pediatrisilla potilailla tehdyistä kliinisistä filgrastiimitutkimuksista saatujen tietojen perusteella filgrastiimin turvallisuus ja teho ovat samankaltaiset sekä solunsalpaajahoitoa saavilla aikuisilla että lapsilla, joten viitteitä ikään liittyviin eroihin filgrastiimin farmakokinetiikassa ei ole. Ainoa johdonmukaisesti raportoitu haittavaikutus oli muskuloskeletaalinen kipu, mikä ei eroa aikuisväestöstä saaduista kokemuksista.

Tietoa ei ole riittävästi, jotta filgrastiimin käyttöä pediatristen potilaiden hoidossa voitaisiin arvioida tarkemmin.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Hoidon yleisessä turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu eroja sytotoksista kemoterapiaa saaneiden yli 65‑vuotiaiden ja nuorten aikuisten (>18‑vuotiaat) välillä, eikä kliinisissä kokemuksissa ole havaittu eroja iäkkäämpien potilaiden ja nuorten aikuisten välillä. Tiedot Accofil-valmisteen käytöstä iäkkäillä potilailla muissa hyväksytyissä käyttöaiheissa ovat riittämättömiä.

Vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavat pediatriset potilaat

Pienentynyttä luuntiheyttä ja osteoporoosia on ilmoitettu esiintyneen vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla pediatrisilla potilailla, jotka saavat pitkäaikaista filgrastiimihoitoa. Kliinisten tutkimustietojen perusteella esiintyvyyden arvioidaan olevan yleinen.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin.

Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Accofil-valmisteen yliannostuksen vaikutuksia ei tunneta. Filgrastiimihoidon lopettaminen pienentää yleensä neutrofiilien määrää verenkierrossa 50 % 1‑2 päivässä, ja neutrofiilien määrä palautuu yleensä normaaliksi 1‑7 päivässä.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: , immunostimulantit, kasvutekijät, ATC-koodi: L03AA02

Accofil on ns. biosimilaari lääkevalmiste. Yksityiskohtaisempaa tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivuilta http://www.ema.europa.eu.

Ihmisen granulosyyttikasvutekijä (G‑CSF) on glykoproteiini, joka säätelee toimintakykyisten neutrofiilien tuotantoa ja vapautumista luuytimestä. Accofil sisältää r-metHuG-CSF-kasvutekijää (filgrastiimia), joka suurentaa perifeerisen veren neutrofiilien määrää huomattavasti 24 tunnin kuluessa, ja monosyyttien määrää hieman. Joillakin vaikeaa kroonista neutropeniaa sairastavilla potilailla filgrastiimi voi suurentaa myös verenkierrossa olevien eosinofiilien ja basofiilien määrää hieman lähtötilanteeseen verrattuna; osalla näistä potilaista eosinofiliaa tai basofiliaa on saattanut esiintyä jo ennen hoitoa. Neutrofiilien lisääntyminen riippuu suositellulla annosalueella annoksesta. Filgrastiimin vaikutuksesta muodostuneet neutrofiilit toimivat normaalisti tai normaalia tehokkaammin, mikä on osoitettu kemotaksiaa ja fagosytoosia mittaavilla testeillä. Filgrastiimihoidon päätyttyä verenkierrossa olevien neutrofiilien määrä pienenee 50 % 1‑2 päivässä ja palautuu normaaliksi 1‑7 päivässä.

Filgrastiimin käyttö solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla vähentää merkitsevästi neutropenian ja kuumeisen neutropenian ilmaantuvuutta sekä lieventää niiden vaikeusastetta ja lyhentää kestoa. Filgrastiimihoito lyhentää merkitsevästi kuumeisen neutropenian, mikrobilääkkeiden käytön ja sairaalahoidon kestoa akuutin myelogeenisen leukemian induktiohoidon jälkeen sekä myeloablatiivisen hoidon ja luuytimensiirron jälkeen. Kuumeen ja dokumentoitujen infektioiden ilmaantuvuus ei vähentynyt kummassakaan tilanteessa. Kuumeen kesto ei lyhentynyt potilailla, joille tehtiin luuytimensiirto myeloablatiivisen hoidon jälkeen.

Filgrastiimin käyttö yksinään tai solunsalpaajahoidon jälkeen mobilisoi hematopoieettisia progenitorisoluja perifeeriseen vereen. Nämä autologiset perifeerisen veren kantasolut (PBPC-solut) voidaan kerätä talteen ja infusoida takaisin suuriannoksisen sytotoksisen hoidon jälkeen joko luuytimensiirron asemesta tai yhdistettynä siihen. PBPC-solujen infuusio nopeuttaa hematopoieettista toipumista ja siten lyhentää verenvuotokomplikaatioille altista ajanjaksoa ja vähentää trombosyyttisiirtojen tarvetta. Filgrastiimilla mobilisoitujen allogeenisten PBPC-solujen siirron jälkeen vastaanottajan hematologinen toipuminen oli merkitsevästi nopeampaa, ja sen seurauksena myös trombosytopenian korjautuminen tukihoitoja tarvitsemattomaan tilaan oli merkitsevästi nopeampaa kuin allogeenisen luuytimensiirron jälkeen.

Retrospektiivinen eurooppalainen tutkimus, jossa arvioitiin granulosyyttikasvutekijän (G‑CSF) käyttöä allogeenisen luuytimensiirron jälkeen akuuttien leukemioiden hoidossa, viittasi käänteishyljinnän (GvHD), hoitoon liittyvien kuolemantapausten ja kuolleisuuden lisääntymiseen granulosyyttikasvutekijöitä annettaessa. Erillisessä retrospektiivisessä kansainvälisessä tutkimuksessa, jossa potilailla oli akuutteja ja kroonisia myelooisia leukemioita, ei havaittu vaikutusta käänteishyljinnän eikä hoitoon liittyvien kuolemantapausten riskiin eikä kuolleisuuteen. Allogeenisia siirtoja koskevien tutkimusten meta-analyysissä, joka kattoi 9 prospektiivisen satunnaistetun tutkimuksen, 8 retrospektiivisen tutkimuksen ja yhden tapaus-verrokkitutkimuksen tulokset, ei havaittu vaikutuksia akuutin eikä kroonisen käänteishyljinnän riskiin eikä varhaiseen hoitoon liittyvään kuolleisuuteen.

^aAnalyysiin sisältyvät tutkimukset, joissa oli tänä ajanjaksona tehty luuytimensiirto; joissakin tutkimuksissa käytettiin granulosyytti-makrofagikasvutekijää (GM‑CSF)

^bAnalyysiin sisältyvät potilaat, jotka saivat luuytimensiirron tänä ajanjaksona

Filgrastiimin käyttö PBPC-mobilisaatioon terveillä luovuttajilla ennen allogeenista PBPC-siirtoa

Kun terveille luovuttajille annetaan 10 mikrogrammaa/kg/vrk ihon alle 4‑5 peräkkäisenä päivänä, saadaan useimmilla luovuttajilla kerättyä ≥ 4 x 10⁶ CD34⁺-solua / vastaanottajan painokiloa kohti kahden leukafereesin jälkeen.

Filgrastiimin käyttö vaikeaa kroonista neutropeniaa (vaikeaa synnynnäistä, syklistä tai idiopaattista neutropeniaa) sairastavilla potilailla, lapsilla tai aikuisilla suurentaa perifeerisen veren neutrofiilien absoluuttista määrää pitkäaikaisesti ja pienentää infektioiden ja niihin liittyvien tapahtumien määrää.

Filgrastiimin käyttö HIV-infektiopotilailla ylläpitää normaalia neutrofiilimäärää ja mahdollistaa antiviraalisen ja/tai muun myelosuppressiivisen lääkityksen antamisen suunnitellussa aikataulussa. Filgrastiimihoidon ei ole osoitettu lisäävän HI-viruksen replikaatiota HIV-infektiopotilailla.

Kuten muillekin hematopoieettisille kasvutekijöille, G-CSF:lle on osoitettu in vitro stimuloivia ominaisuuksia, jotka kohdistuvat ihmisen endoteelisoluihin.

Imeytyminen

Annettaessa suositellut annokset ihon alle, seerumipitoisuudet pysyivät 10 ng/ml:n yläpuolella 8‑16 tuntia.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus veressä on noin 150 ml/kg.

Eliminaatio

Filgrastiimin puhdistuman on osoitettu noudattavan ensimmäisen kertaluvun farmakokinetiikkaa sekä ihon alle ja laskimoon annettaessa. Filgrastiimin eliminaation puoliintumisaika seerumissa on noin 3,5 tuntia ja puhdistuma noin 0,6 ml/min/kg. Autologisesta luuytimensiirrosta toipuville potilaille annettu jatkuva, enintään 28 vuorokauden pituinen Accofil-infuusio ei aiheuttanut lääkeaineen kumuloitumista, ja eliminaation puoliintumisaika oli samaa luokkaa.

Lineaarisuus

Filgrastiimin annoksen ja seerumipitoisuuden välillä on positiivinen lineaarinen korrelaatio riippumatta siitä, annetaanko se laskimoon vai ihon alle.

Filgrastiimia tutkittiin enintään yhden vuoden ajan toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa, jotka osoittivat odotettavista farmakologisista vaikutuksista johtuvia muutoksia, kuten valkosolujen määrän lisääntymistä, luuytimen myeloidista hyperplasiaa, ekstramedullaarista granulopoieesia ja pernan suurentumista. Nämä muutokset palautuivat hoidon lopettamisen jälkeen.

Filgrastiimin vaikutuksia sikiön kehitykseen on tutkittu rotilla ja kaniineilla. Kaniineille laskimoon annettu filgrastiimi (80 µg/kg/vrk) organogeneesin aikana oli emolle toksista ja lisäsi spontaaneja keskenmenoja, implantaation jälkeisiä alkion menetyksiä ja pienensi elävän poikueen keskimääräistä kokoa ja sikiön painoa.

Accofilin kaltaisen toisen filgrastiimivalmisteen tietojen perusteella havaittiin samankaltaisia löydöksiä ja näiden lisäksi sikiön epämuodostumien lisääntymistä annoksen ollessa 100 µg/kg/vrk. Tämä on emolle toksinen annos, joka vastaa noin 50–90 kertaa suurempaa systeemistä altistusta kuin kliinisen annoksen 5 µg/kg/vrk saaneiden potilaiden altistus. Alkio- ja sikiötoksisuuden taso, jossa haittavaikutuksia ei havaittu, oli tässä tutkimuksessa 10 µg/kg/vrk, joka vastaa noin 3–5 kertaa suurempaa systeemistä altistusta kuin kliinisen annoksen saaneiden potilaiden altistus.

Tiineillä rotilla ei havaittu emon tai sikiön toksisuutta annosten ollessa enintään 575 µg/kg/vrk. Rottien jälkeläisten, joille annettiin filgrastiimia perinataali- ja imetysaikana, ulkoinen erilaistuminen viivästyi ja kasvu hidastui (≥ 20 µg/kg/vrk) sekä eloonjäämisluku pieneni hieman (100 µg/kg/vrk).

Filgrastiimin ei havaittu vaikuttavan koiras- tai naarasrottien hedelmällisyyteen.

Jääetikkahappo, natriumhydroksidi, sorbitoli (E420), polysorbaatti 80, injektionesteisiin käytettävä vesi

Accofilia ei saa laimentaa natriumkloridiliuokseen.

Laimennettua filgrastiimia saattaa adsorboitua lasi- ja muovimateriaaleihin.

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden valmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta.

Säilytä jääkaapissa (2 °C‑8 °C). Ei saa jäätyä.

Jos Accofil pääsee vahingossa jäätymään kerran, tämä ei vaikuta valmisteen säilyvyyteen. Jos Accofil jäätyy yli 48 tunniksi tai useammin kuin kerran, valmistetta EI saa käyttää.

Polikliinisessä käytössä lääkevalmistetta voi sen kestoaikana säilyttää enintään yhden 15 vuorokauden jakson ajan huoneenlämmössä (alle 25°C). Tämän jakson päättyessä lääkevalmistetta ei pidä enää laittaa takaisin jääkaappiin ja se tule hävittää.

Pidä ruisku ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun infuusionesteen kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 30 tuntia 25 °C:ssa ±2 °C. Mikrobiologiselta kannalta valmiste pitää käyttää heti. Jos sitä ei käytetä heti, käyttöönvalmistuksen jälkeiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja normaalisti ne saavat olla enintään 30 tuntia 25 °C:ssa ±2 °C, ellei laimennusta ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ACCOFIL injektio-/infuusioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 MU/0,5 ml (L:ei) 5 x 0,5 ml (70,44 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistety esitäytetty ruisku, jossa on kiinteä, ruostumattomasta teräksestä valmistettu neula ja jonka sylinterissä on 1/40-merkinnät asteikolle 0,1 ml:sta 1 ml:aan asti. Esitäytetyn ruiskun neulansuojus sisältää kuivaa luonnonkumia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Yksi esitäytetty ruisku sisältää 0,5 ml liuosta.

Yksi pakkaus sisältää yksi, kaksi, kolme, viisi, seitsemän tai kymmenen esitäytettyä ruiskua neulansuojuksella tai ilman ja alkoholilla kostutettuja ihonpuhdistuslappuja. Ilman läpipainopakkausta olevien pakkausten ruiskuissa ei ole neulansuojusta.

Läpipainopakkaukset ovat yksittäisille ruiskuille, joissa on valmiiksi kiinnitetty neulansuojus.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas, väritön liuos

Accofil voidaan tarvittaessa laimentaa 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella. Lopullisen laimennoksen pitoisuuden on aina oltava vähintään 0,2 MU (2 µg)/ml.

Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole hiukkasia, saa käyttää. Älä ravista.

Jos filgrastiimia halutaan antaa laimeampana liuoksena kuin 1,5 MU (15 µg)/ml, liuokseen on lisättävä ihmisen seerumialbumiinia (HSA) siten, että lopulliseksi pitoisuudeksi tulee 2 mg/ml. Esimerkki: Jos lopullinen injisoitava tilavuus on 20 ml ja filgrastiimin kokonaisannos on alle 30 MU (300 µg), on 200 mg/ml:n (20‑prosenttista) ihmisen albumiiniliuosta lisättävä 0,2 ml.

Accofil-valmisteessa ei ole säilöntäainetta. Mahdollisen mikrobikontaminaation estämiseksi Accofil- esitäytetyt ruiskut on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Kun Accofil laimennetaan 5‑prosenttisella glukoosiliuoksella, se on yhteensopiva lasin ja erilaisten muovien, kuten PVC:n, polyolefiinin (polypropyleenin ja polyetyleenin kopolymeeri) ja polypropeenin, kanssa.

Neulansuojuksella varustetun esitäytetyn ruiskun käyttäminen

Neulansuojus suojaa neulan injektion jälkeen neulanpistojen välttämiseksi. Tämä ei vaikuta ruiskun normaaliin toimintaan. Paina mäntää tukevasti injektion lopussa, jotta ruisku tyhjenee kokonaan. Pidä ihosta lujasti kiinni, kunnes injektio on annettu loppuun. Pidä ruiskua paikallaan ja nosta peukalo hitaasti männän päältä. Mäntä nousee ylös peukalon kanssa ja jousi vetää neulan pois pistoskohdasta neulansuojukseen.

Neulansuojuksettoman esitäytetyn ruiskun käyttäminen

Anna annos vakiintuneiden käytäntöjen mukaan.

Esitäytettyä ruiskua ei saa käyttää, jos se on pudonnut kovalle pinnalle.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

ACCOFIL injektio-/infuusioneste, liuos, esitäytetty ruisku
30 MU/0,5 ml 5 x 0,5 ml

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Rintasyöpä (115), Eturauhassyöpä (116), Leukemiat, muut pahanlaatuiset veri- ja luuydintaudit sekä pahanlaatuiset imukudostaudit (117), Aplastinen anemia (122), Gynekologiset syövät (128), Itsenäinen verihiutaleiden tai granulosyyttien niukkuus (129), Pahanlaatuiset kasvaimet, joita ei ole edellä erikseen mainittu (130).
• Peruskorvaus (40 %).

L03AA02

17.07.2023