Vertaa PF-selostetta

SIVEXTRO tabletti, kalvopäällysteinen 200 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg teditsolidifosfaattia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Sivextro on tarkoitettu aikuisten ja vähintään 12‑vuotiaiden nuorten akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoitoon (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakodynamiikka).

Bakteerilääkkeiden asianmukaista käyttöä koskevat viralliset suositukset tulee ottaa huomioon.

Annostus ja antotapa

Annostus

Teditsolidifosfaattia kalvopäällysteisinä tabletteina tai kuiva-aineena välikonsentraattia varten voidaan käyttää alkuhoitona. Potilaille, jotka aloittavat hoidon valmisteen parenteraalisella lääkemuodolla, voidaan vaihtaa tilalle oraalinen lääkemuoto, kun se on kliinisesti aiheellista.

Suositeltu annos ja hoidon kesto
Suositeltu annos aikuisille ja vähintään 12‑vuotiaille nuorille on 200 mg kerran vuorokaudessa 6 päivän ajan.

Teditsolidifosfaatin turvallisuutta ja tehoa yli 6 päivän ajan annettuna ei ole varmistettu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Annoksen unohtuminen
Annoksen unohtuessa se tulee ottaa mahdollisimman pian vähintään 8 tuntia ennen seuraavaa aikataulun mukaista annosta. Jos seuraavaan annokseen on alle 8 tuntia, potilaan tulee odottaa seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen. Potilas ei saa korvata unohtunutta annosta ottamalla kaksinkertaisen annoksen.

Iäkkäät (≥65 vuotta) potilaat
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Kliininen kokemus ≥ 75-vuotiailla potilailla on rajallista.

Maksan vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Teditsolidifosfaatin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta alle 12‑vuotiaille lapsille.

Antotapa

Suun kautta. Kalvopäällysteinen tabletti voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Teditsolidin huippupitoisuus suun kautta annon jälkeen saavutetaan 6 tuntia nopeammin paastotilassa kuin runsasrasvaisen/-kalorisen aterian jälkeen (ks. kohta Farmakokinetiikka). Jos nopea antibioottivaikutus on tarpeen, laskimonsisäistä antoa tulee harkita.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Potilaat, joilla on neutropenia

Teditsolidifosfaatin turvallisuutta ja tehoa neutropeniaa sairastavien potilaiden (neutrofiilimäärä < 1 000 solua/mm3) hoidossa ei ole tutkittu. Infektion eläinmallissa teditsolidin antibakteerinen vaikutus heikentyi granulosyyttien puuttuessa. Tämän löydöksen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Vaihtoehtoisia hoitoja pitäisi harkita hoidettaessa potilaita, joilla on neutropenia ja akuutti ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektio (ABSSSI). (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Mitokondrioiden toimintahäiriö

Teditsolidi estää mitokondrioiden proteiinisynteesiä. Tämä estovaikutus voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten maitohappoasidoosi, anemia ja neuropatia (optinen ja perifeerinen). Näitä tapahtumia on havaittu annettaessa toista oksatsolidinonien luokkaan kuuluvaa lääkeainetta, kun sitä on annettu pidempään kuin teditsolidifosfaattia suositellaan annettavaksi.

Myelosuppressio

Alentunutta verihiutaleiden määrää, alentunutta hemoglobiinia ja alentunutta valkosolujen määrää on todettu muutamilla potilailla teditsolidifosfaattihoidon aikana. Tapauksissa, joissa teditsolidifosfaatin käyttö lopetettiin, kyseiset hematologiset parametrit palautuivat hoitoa edeltävälle tasolle. Myelosuppressiota (mukaan lukien anemiaa, leukopeniaa, pansytopeniaa ja trombosytopeniaa) on raportoitu potilailla, joita on hoidettu toisella oksatsolidinonien luokkaan kuuluvalla lääkeaineella, ja näiden vaikutusten riski vaikutti liittyvän hoidon kestoon.

Perifeerinen neuropatia ja näköhermojen häiriöt

Perifeeristä neuropatiaa sekä näköhermojen neuropatiaa, joka on joissakin tapauksissa johtanut näön menetykseen, on raportoitu potilailla, joita on hoidettu toisella oksatsolidinonien luokkaan kuuluvalla lääkeaineella, kun hoidon kesto on ylittänyt teditsolidifosfaattihoidolle suositellun ajan. Perifeeristä tai näköhermojen neuropatiaa ei ole raportoitu potilailla, joita on hoidettu teditsolidifosfaatilla hoidon kestoksi suositellun 6 päivän ajan. Kaikkia potilaita tulee neuvoa raportoimaan näköhäiriöiden oireista, kuten muutoksista näöntarkkuudessa tai värinäössä, näön hämärtymisestä tai näkökentän muutoksista. Tällaisissa tapauksissa suositellaan pikaista arviointia ja tarvittaessa silmälääkärille lähettämistä.

Maitohappoasidoosi

Maitohappoasidoosia on raportoitu toisen oksatsolidinonien luokkaan kuuluvan lääkeaineen käytön yhteydessä. Maitohappoasidoosia ei ole raportoitu potilailla, joita on hoidettu teditsolidifosfaatilla hoidon kestoksi suositellun 6 päivän ajan.

Yliherkkyysreaktiot

Ristiallergian mahdollisuuden vuoksi teditsolidifosfaattia tulee antaa varoen potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä muille oksatsolidinoneille.

Clostridioides difficilen aiheuttama ripuli

Clostridioides difficilen aiheuttamaa ripulia (C. difficile -ripulia) on raportoitu teditsolidifosfaatin käytön yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). C. difficile -ripulin vaikeusaste voi vaihdella lievästä ripulista kuolemaan johtavaan koliittiin. Bakteerilääkehoito muuttaa suolen normaalia flooraa, mikä saattaa mahdollistaa C. difficilen liikakasvun.

C. difficile -ripulin mahdollisuus on otettava huomioon kaikilla potilailla, joilla on antibioottien käytön jälkeinen vaikea ripuli. Anamneesin huolellinen selvitys on tarpeen, sillä C. difficile -ripulin on raportoitu ilmenevän yli kaksi kuukautta bakteerilääkkeiden annon jälkeen.

Jos C. difficile -ripulia epäillään tai se on vahvistettu, teditsolidifosfaatin ja, jos mahdollista, muiden ei C. difficileä vastaan tarkoitettujen bakteerilääkkeiden käyttö on lopetettava ja riittävät hoitotoimenpiteet aloitettava välittömästi. Sopivaa, elintoimintoja tukevaa hoitoa, C. difficilen antibioottihoitoa sekä kirurgista arviointia tulee harkita. Peristaltiikkaa inhiboivat lääkevalmisteet ovat vasta-aiheisia tässä tilanteessa.

Monoamiinioksidaasin esto

Teditsolidi on reversiibeli, ei-selektiivinen monoamiinioksidaasin estäjä (MAO) in vitro (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Serotoniinioireyhtymä

Toisen oksatsolidinonien luokkaan kuuluvan lääkeaineen ja serotonergisten lääkeaineiden yhteiskäyttöön yhdistettyä serotoniinioireyhtymää on raportoitu spontaanisti (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Teditsolidifosfaatin yhteiskäytöstä serotonergisten lääkeaineiden kanssa ei ole faasin 3 kliinistä kokemusta potilailla. Serotonergisiin lääkeaineisiin kuuluvat mm. selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet), serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät (SNRI-lääkkeet), trisykliset masennuslääkkeet, MAO-estäjät, triptaanit ja muut lääkkeet, joilla on mahdollinen adrenerginen tai serotonerginen vaikutus.

Resistentit mikro-organismit

Teditsolidifosfaatin määrääminen silloin, kun bakteeri-infektiota ei ole vahvistettu tai siitä ei ole vahvaa epäilystä, lisää lääkeresistenttien bakteerien kehittymisen riskiä.

Teditsolidi ei yleensä tehoa gramnegatiivisiin bakteereihin.

Kliinisten tietojen rajallisuus

Teditsolidifosfaatin turvallisuutta ja tehoa yli 6 päivän ajan annettuna ei ole varmistettu.

Hoidetut akuutit ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektiot rajoittuivat ainoastaan selluliittiin/ruusuun, vakaviin ihoabsesseihin ja haavainfektioihin. Muun tyyppisiä ihoinfektioita ei ole tutkittu.

Kokemus teditsolidifosfaattihoidosta akuutteja ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioita sairastavilla potilailla, joilla on samanaikainen sekundaarinen bakteremia, on rajallista. Akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden ja samanaikaisen vakavan sepsiksen tai septisen sokin hoidosta ei ole lainkaan kokemusta.

Kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin ei osallistunut potilaita, joilla oli neutropenia (neutrofiilimäärä < 1 000 solua/mm3) tai vakava immuunivaje.

Yhteisvaikutukset

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin rosuvastatiinin (rintasyövälle resistentin proteiinin [BCRP] substraatti) kerta-annoksen (10 mg) farmakokinetiikkaa yksinään tai yhdessä teditsolidifosfaatin kanssa käytettynä (200 mg:n oraalinen annos kerran päivässä), rosuvastatiinin AUC-arvo suureni noin 70 % ja Cmax-arvo noin 55 %, kun sitä annettiin samanaikaisesti teditsolidifosfaatin kanssa. Oraalisesti annettu teditsolidifosfaatti voi näin ollen estää BCRP: tä suolistossa. Jos mahdollista, samanaikaisesti käytettävän BCRP-substraattilääkkeen (kuten imatinibin, lapatinibin, metotreksaatin, pitavastatiinin, rosuvastatiinin, sulfasalatsiinin ja topotekaanin) annon keskeyttämistä pitää harkita 6 päivän oraalisen teditsolidifosfaattihoidon ajaksi.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin midatsolaamin (CYP3A4-substraatti) kerta-annoksen (2 mg) farmakokinetiikkaa yksinään tai yhdessä teditsolidifosfaatin kanssa käytettynä (200 mg:n oraalinen annos kerran päivässä 10 päivän ajan), samanaikaisesti teditsolidifosfaatin kanssa käytetyn midatsolaamin AUC-arvo oli 81 % ja Cmax-arvo 83 % yksinään käytetyn midatsolaamin arvoista. Tämä vaikutus ei ole kliinisesti merkitsevä, eikä samanaikaisesti käytettävien CYP3A4-substraattien annosten muuttaminen ole tarpeen teditsolidifosfaattihoidon aikana.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset

Monoamiinioksidaasin esto
Teditsolidi on reversiibeli monoamiinioksidaasin (MAO) estäjä in vitro. Yhteisvaikutusta ei kuitenkaan ole odotettavissa, kun MAO-A:n eston IC50-arvoa verrataan odotettuun altistukseen ihmisen plasmassa. Suun kautta annetun 200 mg:n teditsolidifosfaattiannoksen vakaan tilan vaikutusta pseudoefedriinin ja tyramiinin verenpainetta kohottavaan vaikutukseen arvioitiin lääkeyhteisvaikutustutkimuksessa terveillä koehenkilöillä. Koehenkilöiden verenpaineessa tai sydämensykkeessä ei havaittu merkittäviä muutoksia pseudoefedriiniä annettaessa, eikä kliinisesti merkittävää tyramiiniherkkyyden lisääntymistä havaittu.

Mahdolliset serotonergiset yhteisvaikutukset
Serotonergisten yhteisvaikutusten mahdollisuutta ei ole tutkittu potilailla eikä terveillä vapaaehtoisilla (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus ja imetys

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja teditsolidifosfaatin käytöstä raskaana oleville naisille. Hiirillä ja rotilla tehdyissä kokeissa havaittiin kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi teditsolidifosfaatin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö teditsolidifosfaatti/metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Teditsolidi erittyy rottien rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko teditsolidifosfaattihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Teditsolidifosfaatin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkittu. Teditsolidifosfaatilla tehdyissä eläinkokeissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Sivextrolla saattaa olla vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn, koska se voi aiheuttaa huimausta, väsymystä tai melko harvinaisissa tapauksissa uneliaisuutta (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Aikuiset
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset teditsolidifosfaattia kontrolloiduissa faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla (200 mg teditsolidifosfaattia kerran vuorokaudessa 6 päivän ajan) olivat tutkimusten yhdistettyjen tietojen perusteella pahoinvointi (6,9 %), päänsärky (3,5 %), ripuli (3,2 %) ja oksentelu (2,3 %). Nämä haittavaikutukset olivat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia.

Turvallisuusprofiilit olivat samankaltaisia potilailla, jotka saivat teditsolidifosfaattia ainoastaan laskimoon, ja potilailla, jotka saivat valmistetta ainoastaan suun kautta. Poikkeuksena olivat maha-suolikanavan häiriöt, joita raportoitiin enemmän suun kautta annon yhteydessä.

Pediatriset potilaat
Teditsolidifosfaatin turvallisuutta arvioitiin yhdessä faasin 3 kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 91 pediatrista (12 – < 18‑vuotiasta) potilasta, joilla oli akuutti ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektio ja jotka saivat Sivextro-valmistetta 200 mg:n annoksella laskimoon ja/tai suun kautta 6 päivän ajan, sekä 29 potilasta, jotka saivat vertailuvalmisteita 10 päivän ajan.

Haittavaikutusten luettelo

Seuraavia haittavaikutuksia on todettu kahdessa Sivextro-valmistetta saaneilla aikuisilla tehdyssä vertailevassa faasin 3 pivotaalitutkimuksessa (taulukko 1). Suurentuneet ALAT- ja ASAT-arvot sekä maksan toimintakokeiden poikkeavat tulokset olivat ainoat haittavaikutukset, jotka ilmoitettiin yhdessä vertailevassa faasin 3 tutkimuksessa 12 – < 18‑vuotiailla potilailla. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet: Hyvin yleinen (³ 1/10); yleinen (³ 1/100, < 1/10); melko harvinainen (³ 1/1 000, < 1/100); harvinainen (³ 1/10 000, < 1/1 000); hyvin harvinainen (< 1/10 000).

Taulukko 1 Haittavaikutukset faasin 3 vertailevissa kliinisissä tutkimuksissa elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan

Elinjärjestelmä

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

 

Ulkosynnyttimien ja emättimen mykoottinen infektio

Sieni-infektio

Ulkosynnyttimien ja emättimen kandidiaasi

Absessi

Clostridioides difficile -koliitti

Silsa

Suun kandidiaasi

Hengitystieinfektio

Veri ja imukudos

 

Lymfadenopatia

Immuunijärjestelmä

 

Lääkeyliherkkyys

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Dehydraatio

Diabetes mellituksen riittämätön hallinta

Hyperkalemia

Psyykkiset häiriöt

 

Unettomuus

Unihäiriöt

Levottomuus

Painajaiset

Hermosto

Päänsärky

Uneliaisuus

Huimaus

Makuhäiriö

Vapina

Parestesia

Hypoestesia

Silmät

 

Näön hämärtyminen

Lasiaiskellujat

Sydän

 

Bradykardia

Verisuonisto

 

Punehtuminen

Kuumat aallot

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yskä

Nenän limakalvojen kuivuminen

Keuhkokongestio

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Vatsakipu

Ripuli

Ummetus

Oksentelu

Vatsavaivat

Suun kuivuminen

Ylävatsavaivat

Ylävatsakipu

Ilmavaivat

Ruokatorven refluksitauti

Ulosteen verisyys

Yökkäily

Iho ja ihonalainen kudos

Yleistynyt kutina

Liikahikoilu

Kutina

Ihottuma

Nokkosihottuma

Hiustenlähtö

Punoittava ihottuma

Yleistynyt ihottuma

Akne

Allerginen kutina

Täpläinen ja näppyläinen ihottuma

Näppyläinen ihottuma

Kutiseva ihottuma

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Nivelsärky

Lihaskouristukset

Selkäkipu

Raajojen vaivat

Niskakipu

Munuaiset ja virtsatiet

 

Poikkeava virtsan haju

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Ulkosynnyttimien ja emättimen kutina

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Väsymys

Vilunväreet

Ärtyneisyys

Kuume

Perifeerinen turvotus

Tutkimukset

 

Käden puristusvoiman heikentyminen

Transaminaasien kohoaminen

Valkosolumäärän pieneneminen

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 FIMEA

Yliannostus

Yliannostustapauksessa Sivextro-hoito on keskeytettävä, ja potilaalle annettava yleistä, elintoimintoja tukevaa hoitoa. Hemodialyysi ei johda teditsolidin merkittävään poistumiseen systeemisestä verenkierrosta. Suurin kliinisissä tutkimuksissa annettu kerta-annos oli 1 200 mg. Kaikki haittavaikutukset tällä annostasolla olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset bakteerilääkkeet, muut bakteerilääkkeet, ATC-koodi: J01XX11

Vaikutusmekanismi

Teditsolidifosfaatti on oksatsolidinonifosfaatin aihiolääke. Teditsolidin antibakteerinen vaikutus perustuu bakteeriribosomin 50S-alayksikköön sitoutumiseen, joka johtaa proteiinisynteesin estoon.

Teditsolidi tehoaa ensisijaisesti grampositiivisiin bakteereihin.

Teditsolidi on bakteriostaattinen enterokokeille, stafylokokeille ja streptokokeille in vitro.

Resistenssi

Yleisimmät stafylokokeissa ja enterokokeissa havaitut mutaatiot, jotka johtavat oksatsolidinoniresistenssiin, ovat yhdessä tai useammassa 23S rRNA -geenien (G2576U ja T2500A) kopiossa. Organismit, joiden oksatsolidinoniresistenssi johtuu mutaatioista 23S rRNA:ta tai ribosomaalisia proteiineja (L3 ja L4) koodittavissa kromosomaalisissa geeneissä, ovat yleensä ristiresistenttejä teditsolidille.

Toinen resistenssimekanismi perustuu plasmidivälitteisen, transposoniin liittyvän kloramfenikoli-florfenikoli-resistenssigeenin (cfr-geenin) koodaukseen, joka tekee stafylokokit ja enterokokit resistenteiksi oksatsolidinoneille, fenikoleille, linkosamideille, pleuromutiliineille, streptogramiini A:lle ja 16‑jäsenisille makrolideille. C5 positiossa olevan hydroksimetyyliryhmän vuoksi teditsolidi säilyttää tehonsa cfr-geeniä kromosomimutaatioiden puuttuessa ilmentäviä Staphylococcus aureus -kantoja vastaan.

Vaikutusmekanismi eroaa muista oksatsolidinonien luokkaan kuulumattomista bakteerilääkkeistä, minkä vuoksi teditsolidin ja muiden bakteerilääkeluokkien välinen ristiresistenssi on epätodennäköistä.

Antibakteerinen vaikutus yhdistelmäkäytössä muiden bakteerilääkkeiden ja sienilääkkeiden kanssa

In vitro -yhteisvaikutustutkimuksissa ei ole havaittu synergia- tai antagonismivaikutuksia teditsolidin ja seuraavien lääkeaineiden välillä: amfoterisiini B, atstreonaami, keftatsidiimi, keftriaksoni, siprofloksasiini, klindamysiini, kolistiini, daptomysiini, gentamisiini, imipeneemi, ketokonatsoli, minosykliini, piperasilliini, rifampisiini, terbinafiini, trimetopriimi/sulfametoksatsoli ja vankomysiini.

Herkkyysmääritysten rajat

EUCAST:in (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) asettamat pienimmän bakteerien kasvua estävän lääkeainepitoisuuden (MIC) herkkyysrajat ovat seuraavat:

Organismit

Pienin estävä pitoisuus (mg/l)

Herkkä (≤S)

Resistentti (R>)

Staphylococcus-lajit

0,5

0,5

A, B, C, G -ryhmien beetahemolyyttiset streptokokkibakteerit

0,5

0,5

Viridans-ryhmän streptokokit (vain Streptococcus anginosus -ryhmä)

0,25

0,25

Farmakokineettinen/farmakodynaaminen suhde

AUC/MIC-suhde oli farmakodynaaminen parametri, jonka osoitettiin korreloivan parhaiten tehon kanssa hiiren reiden ja keuhkon S. aureus -infektiomalleissa.

Hiiren reiden S. aureus -infektiomallissa teditsolidin antibakteerinen vaikutus heikentyi granulosyyttien puuttuessa. Bakteerien kasvua estävä AUC/MIC-suhde oli neutropeenisissä hiirissä vähintään 16-kertainen verrattuna eläimiin, joilla oli normaali vastustuskyky (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Kliininen teho spesifisiä patogeeneja vastaan

Seuraavassa luetellut patogeenit olivat herkkiä teditsolidille in vitro, ja teho niitä vastaan on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.

Akuutit ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektiot

  • Staphylococcus aureus
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus anginosus -ryhmä (mukaan lukien S. anginosus, S. intermedius ja S. constellatus)

Antibakteerinen vaikutus muihin merkityksellisiin patogeeneihin

Kliinistä tehoa seuraavia patogeeneja vastaan ei ole varmistettu, vaikka in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ne ovat herkkiä teditsolidille hankinnaisten resistenssimekanismien puuttuessa:

Staphylococcus lugdunensis

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Sivextro-valmisteen käytöstä akuuttien ihon ja pehmytkudoksen bakteeri-infektioiden hoidossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa hoitoryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Oraalinen ja laskimoon annettava teditsolidifosfaatti on aihiolääke, joka muuttuu fosfataasien vaikutuksesta nopeasti mikrobiologisesti aktiiviseksi osaksi, teditsolidiksi. Tässä kohdassa käsitellään ainoastaan teditsolidin farmakokineettistä profiilia. Farmakokineettiset tutkimukset tehtiin terveillä koehenkilöillä, ja populaatiofarmakokineettiset analyysit tehtiin faasin 3 tutkimusten potilailla.

Imeytyminen

Teditsolidin keskimääräiset vakaan tilan (SD) Cmax- ja AUC-arvot olivat samankaltaisia teditsolidifosfaatin suun kautta annon ja laskimoon annon jälkeen: Cmax 2,2 (0,6) ja 3,0 (0,7) mcg/ml, AUC 25,6 (8,5) ja 29,2 (6,2) mcg·h/ml. Teditsolidin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on yli 90 %. Teditsolidin huippupitoisuus plasmassa saavutetaan paastotilassa noin 3 tunnin sisällä teditsolidifosfaatin suun kautta annosta.

Teditsolidin huippupitoisuus (Cmax) pienenee noin 26 % ja huippupitoisuuden saavuttaminen hidastuu noin 6 tunnilla paastotilaan verrattuna, kun teditsolidifosfaattia annetaan runsasrasvaisen aterian jälkeen. Kokonaisaltistus (AUC0-∞) ei muutu paastotilaa ja aterian jälkeistä tilaa verrattaessa.

Jakautuminen

Teditsolidista sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin keskimäärin noin 70–90 %.
Teditsolidin keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus terveillä aikuisilla (n=8) laskimoon annetun 200 mg:n teditsolidifosfaatti-kerta-annoksen jälkeen vaihteli välillä 67–80 litraa.

Biotransformaatio

Endogeeniset plasman ja kudosten fosfataasit muuttavat teditsolidifosfaatin mikrobiologisesti aktiiviseksi osaksi, teditsolidiksi. Teditsolidi on ainoa merkittävä kiertävä metaboliitti, ja sen osuus radiohiilen avulla mitatusta AUC-arvosta plasmassa on noin 95 %. Yhdistetyillä ihmisen maksan mikrosomeilla inkuboitaessa teditsolidi pysyi vakaana, mikä viittaa siihen, ettei teditsolidi ole maksan CYP450-entsyymien substraatti. Teditsolidin biotransformaatioon osallistuu useita sulfotransferaasi-entsyymejä (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), jotka muodostavat kuonaeritteissä esiintyvän inaktiivisen, ei-kiertävän sulfaattikonjugaatin.

Eliminaatio

Teditsolidi eliminoituu erittymällä kuonaeritteisiin, pääasiassa ei-kiertävänä sulfaattikonjugaattina. Suun kautta paastotilassa annettu 14C-merkitty teditsolidifosfaatti-kerta-annos eliminoitui pääasiassa maksan kautta. Radioaktiivisesta annoksesta erittyi ulosteeseen 81,5 % ja virtsaan 18 %. Suurin osa eliminaatiosta (> 85 %) tapahtui 96 tunnin sisällä. Alle 3 % annetusta teditsolidifosfaattiannoksesta poistuu aktiivisena teditsolidina. Teditsolidin eliminaation puoliintumisaika on noin 12 tuntia. Laskimoon annetun annoksen puhdistuma on 6–7 l/h.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Teditsolidin farmakokinetiikka oli lineaarista annoksen ja ajan suhteen. Teditsolidin Cmax- ja AUC-arvot suurenivat suurin piirtein suhteessa annokseen 200 mg – 1 200 mg:n oraalisilla kerta-annoksilla ja 100–400 mg:n laskimonsisäisillä annoksilla. Vakaan tilan pitoisuus saavutetaan noin 3 vuorokauden sisällä; puoliintumisajan ollessa noin 12 tuntia tämä viittaa vaikuttavan aineen vaatimattomaan, noin 30 %:n kumuloitumiseen toistuvien päivittäisten oraalisten tai laskimonsisäisten annosten jälkeen.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta
Kun kahdeksalle vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (eGFR < 30 ml/min) sairastavalle koehenkilölle annettiin 200 mg:n laskimonsisäinen teditsolidifosfaatti-kerta-annos, Cmax-arvo oli lähes muuttumaton ja AUC0- -arvo muuttui vähemmän kuin 10 % kahdeksaan terveeseen verrokkiin nähden. Loppuvaiheen munuaissairautta (eGFR < 15 ml/min) sairastavilla koehenkilöillä tehdyn tutkimuksen perusteella hemodialyysi ei johda teditsolidifosfaatin merkittävään poistumiseen systeemisestä verenkierrosta. eGFR-arvo laskettiin MDRD4-yhtälön avulla.

Maksan vajaatoiminta
Teditsolidin farmakokinetiikka ei muuttunut 200 mg:n oraalisen teditsolidifosfaatti-kerta-annoksen jälkeen potilailla, jotka sairastivat keskivaikeaa (n=8) tai vaikeaa (n=8) maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-luokka B ja C).

Iäkkäät (≥65 vuotta) potilaat
Teditsolidin farmakokinetiikka iäkkäillä terveillä koehenkilöillä (≥65 vuotta; n=14, josta ainakin viisi koehenkilöä oli vähintään 75-vuotias) oli verrattavissa nuorempiin koehenkilöihin (25–45 vuotta; n=14) 200 mg:n oraalisen teditsolidifosfaatti-kerta-annoksen jälkeen.

Pediatriset potilaat
Teditsolidin farmakokinetiikka arvioitiin nuorilla (12–17 vuotta; n = 20) 200 mg:n oraalisen tai laskimonsisäisen teditsolidifosfaatti-kerta-annoksen jälkeen ja nuorilla (12 – < 18 vuotta; n = 91), jotka saivat teditsolidifosfaattia 200 mg laskimoon tai suun kautta 24 tunnin välein 6 päivän ajan. Arvioidut keskimääräiset teditsolidin vakaan tilan Cmax- ja AUC0‑24h-arvot olivat nuorilla 3,37 µg/ml ja 30,8 µg·h/ml. Nämä arvot olivat saman suuruisia kuin aikuisilla todetut.

Sukupuoli
Sukupuolen vaikutusta teditsolidifosfaatin farmakokinetiikkaan arvioitiin terveillä miehillä ja naisilla kliinisissä tutkimuksissa ja populaatiofarmakokineettisessä analyysissa. Teditsolidin farmakokinetiikka oli samankaltainen miehillä ja naisilla.

Yhteisvaikutustutkimukset

Muiden lääkkeiden vaikutukset Sivextro-valmisteeseen

In vitro -tutkimukset osoittivat, että teditsolidin ja sytokromi P450 (CYP) ‑isoentsyymien inhibiittoreiden tai indusorien välillä ei ole odotettavissa yhteisvaikutuksia.
In vitro havaittiin useita teditsolidin konjugointiin kykeneviä sulfotransferaasi-isoformeja (SULT1A1, SULT1A2 ja SULT2A1), mikä viittaa siihen, ettei mikään yksittäinen isoentsyymi ole ratkaiseva teditsolidin puhdistumalle.

Sivextro-valmisteen vaikutukset muihin lääkkeisiin

Lääkkeitä metaboloivat entsyymit
In vitro
-tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeissa viittaavat siihen, että teditsolidifosfaatti ja teditsolidi eivät merkittävästi estä seuraavien CYP-isoentsyymien välittämää metaboliaa: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja CYP3A4. Teditsolidi ei muuttanut valittujen CYP-isoentsyymien vaikutusta, mutta CYP3A4:n mRNA-induktiota todettiin maksasoluissa in vitro –tutkimuksissa.

Kliininen tutkimus, jossa verrattiin midatsolaamin (CYP3A4-substraatti) kerta-annoksen (2 mg) farmakokinetiikkaa yksinään tai yhdessä teditsolidifosfaatin kanssa käytettynä (200 mg:n oraalinen annos kerran päivässä 10 päivän ajan), ei osoittanut kliinisesti merkitsevää eroa midatsolaamin Cmax- tai AUC-arvoissa. Samanaikaisesti käytettävien CYP3A4-substraattien annosten muuttaminen ei ole tarpeen Sivextro-hoidon aikana.

Kuljettajaproteiinit
Teditsolidin tai teditsolidifosfaatin kykyä estää lääkkeiden imeytymiselle tärkeiden kuljettajaproteiinien (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ja OCT2) ja effluksiproteiinien (P-gp ja BCRP) koetinsubstraattien kuljetusta testattiin in vitro. Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia näiden kuljettajaproteiinien kanssa ei ole odotettavissa lukuun ottamatta BCRP:tä.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin rosuvastatiinin (BCRP-substraatti) kerta-annoksen (10 mg) farmakokinetiikkaa yksinään tai yhdessä 200 mg oraalisesti annetun teditsolidifosfaatin kanssa käytettynä, rosuvastatiinin AUC-arvo suureni noin 70 % ja Cmax-arvo noin 55 %, kun rosuvastatiinia annettiin samanaikaisesti Sivextro-valmisteen kanssa. Oraalisesti annettu Sivextro voi näin ollen estää BCRP:tä suolistossa.

Monoamiinioksidaasin esto
Teditsolidi on reversiibeli MAO:n estäjä in vitro. Yhteisvaikutusta ei kuitenkaan ole odotettavissa, kun IC50-arvoa verrataan odotettuun altistukseen ihmisen plasmassa. MAO-A:n estosta ei havaittu merkkejä faasin 1 tutkimuksessa, jonka erityinen tarkoitus oli tutkia tämän yhteisvaikutuksen mahdollisuutta.

Adrenergiset lääkeaineet
Kahdessa lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa arvioitiin, lisääkö 200 mg:n oraalinen teditsolidifosfaattiannos vakaassa tilassa pseudoefedriinin ja tyramiinin verenpainetta kohottavaa vaikutusta terveillä henkilöillä. Pseudoefedriinillä ei havaittu merkittäviä muutoksia verenpaineessa tai sydämensykkeessä. Systolisen verenpaineen ≥30 mmHg:n nousun annosta edeltävältä lähtötasolta aiheuttavan tyramiiniannoksen mediaani oli teditsolidifosfaattia annettaessa 325 mg ja lumelääkettä annettaessa 425 mg. Sivextron antamisella runsaasti tyramiinia (noin 100 mg) sisältävien ruokien kanssa ei odoteta olevan verenpainetta kohottavaa vaikutusta.

Serotonergiset lääkeaineet
Serotonergiset vaikutukset, kun teditsolidifosfaattia annettiin jopa 30 kertaa ihmisen annosta vastaavina annoksina, ei eronnut vehikkelikontrolleista aivojen serotonergista aktiivisuutta ennustavassa hiirimallissa. Tiedot serotonergisten lääkeaineiden ja teditsolidifosfaatin yhteisvaikutuksista potilailla ovat rajallisia. Faasin 3 tutkimuksiin ei otettu henkilöitä, jotka ottivat serotonergisia lääkkeitä mukaan lukien masennuslääkkeitä, kuten selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI-lääkkeitä), trisyklisiä masennuslääkkeitä ja serotoniini-5‑hydroksitryptamiini-reseptorien (5‑HT1-reseptorien) agonisteja (triptaaneja), meperidiiniä tai buspironia.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Teditsolidifosfaatilla ei ole tehty pitkäaikaisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Rotille annetut toistuvat oraaliset ja laskimonsisäiset teditsolidifosfaattiannokset aiheuttivat yhden ja kolmen kuukauden pituisissa toksisuustutkimuksissa annos- ja aikariippuvaista luuytimen solukatoa (myelosyyttien, erytrosyyttien ja megakaryosyyttien) sekä siihen liittyvää kiertävien punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden määrän vähenemistä. Nämä vaikutukset osoittivat merkkejä korjautuvuudesta, ja niitä esiintyi, kun teditsolidille altistus plasmassa (AUC) oli ≥ 6 kertaa suurempi kuin ihmisen terapeuttiseen annokseen yhdistetty altistus plasmassa. Rotilla tehdyssä kuukauden pituisessa immunotoksisuustutkimuksessa toistuvien oraalisten teditsolidifosfaattiannosten havaittiin vähentävän merkittävästi pernan B- ja T-solujen sekä plasman IgG-titterien määrää. Näitä vaikutuksia esiintyi, kun teditsolidille altistus plasmassa (AUC) oli ≥ 3 kertaa suurempi kuin odotettu ihmisen terapeuttiseen annokseen yhdistetty altistus plasmassa.

Erityisessä neuropatologisessa tutkimuksessa pigmentoiduille Long Evans -rotille annettiin teditsolidifosfaattia päivittäin jopa 9 kuukauden ajan. Tutkimuksessa käytettiin perfuusiofiksoidun ääreis- ja keskushermostokudoksen herkkää morfologista arviointia. Merkkejä neurotoksisuudesta, mukaan lukien neurobehavioraalisia muutoksia tai perifeeristä tai näköhermojen neuropatiaa, ei havaittu, kun teditsolidia annettiin suun kautta 1, 3, 6 tai 9 kuukauden ajan annoksina, joiden aikaansaama altistus plasmassa (AUC) oli jopa 8 kertaa suurempi kuin odotettu ihmisen oraaliseen terapeuttiseen annokseen yhdistetty altistus plasmassa.

Teditsolidifosfaatti oli negatiivinen genotoksisuudelle kaikissa in vitro -testeissä (bakteerien takaisinmutaatio [Ames], kiinalaisen hamsterin keuhkojen [CHL] solujen kromosomipoikkeavuudet) ja kaikissa in vivo -testeissä (hiiren luuytimen mikrotuma, rotan maksan S-vaiheen ulkopuolinen DNA-synteesi). Myös teditsolidifosfaatista metabolisen aktivaation jälkeen (in vitro ja in vivo) luodun teditsolidin genotoksisuutta testattiin. Teditsolidi oli positiivinen genotoksisuudelle in vitro CHL-solujen kromosomipoikkeavuus -testissä, mutta negatiivinen muissa in vitro -testeissä (Ames, hiiren lymfooman mutageenisuus) sekä in vivo hiiren luuytimen mikrotuma -testissä.

Teditsolidifosfaatilla ei ollut haitallista vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn siittiöiden muodostus mukaan lukien oraalisilla enintään 50 mg/kg/vrk:n annoksilla (suurin testattu annos) tai aikuisten naarasrottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn oraalisilla enintään 15 mg/kg/vrk:n annoksilla (suurin testattu annos). Näiden annosten aikaansaama altistus oli uroksilla ≥ 5,3 kertaa suurempi ja naarailla ≥ 4,2 kertaa suurempi kuin ihmisen oraalisella terapeuttisella annoksella AUC0‑24-arvon perusteella.

Hiirillä ja rotilla tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä arvioivissa tutkimuksissa ei havaittu merkkejä teratogeenisuudesta altistuksella, joka oli 4 ja 6 kertaa suurempi kuin odotettu altistus ihmisellä. Toksisuutta alkiolle ja sikiölle arvioivissa tutkimuksissa teditsolidifosfaatin havaittiin aiheuttavan kehitystoksisuutta hiirillä ja rotilla. Hiirien sikiöiden kehitykseen kohdistuvia vaikutuksia emoon kohdistuvan toksisuuden puuttuessa olivat sikiöiden painon aleneminen ja yhteen kasvaneiden kylkirustojen esiintyvyyden lisääntyminen (CD-1-hiirilajin normaalin geneettisen sternaalisten variaatioiden taipumuksen voimistuminen). Näitä vaikutuksia havaittiin suurimmalla testatulla annoksella, 25 mg/kg/vrk (4 kertaa suurempi altistus kuin arvioitu altistus ihmisellä AUC-arvon perusteella). Rotilla havaittiin sikiöiden painon alenemista ja luustovariaatioiden lisääntymistä mukaan lukien rintanikamien, selkänikamien ja kallon vähentynyttä luutumista suurimmalla testatulla annoksella, 15 mg/kg/vrk (6 kertaa suurempi altistus kuin arvioitu altistus ihmisellä AUC-arvon perusteella). Nämä vaikutukset yhdistettiin toksisiin vaikutuksiin emolla (emon painon aleneminen). Suurimmat teditsolidiannokset, joilla ei ollut toksisia vaikutuksia (NOAEL) hiirien sikiöihin (5 mg/kg/vrk) ja rottaemoihin ja rottien sikiöihin (2,5 mg/kg/vrk), vastasivat AUC-arvoiltaan suurin piirtein ihmisen oraalisen terapeuttisen annoksen tuottamaa AUC-arvoa.

Teditsolidi erittyi imettävien rottien rintamaitoon, ja havaitut pitoisuudet olivat samankaltaisia kuin emon plasmassa.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinen selluloosa
Mannitoli
Povidoni
Krospovidoni
Magnesiumstearaatti

Kalvopäällyste

Polyvinyylialkoholi
Titaanidioksidi (E171)
Makrogoli
Talkki
Keltainen rautaoksidi (E172)

Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

Kestoaika

3 vuotta.

Säilytys

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

SIVEXTRO tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 6 x 1 fol (1273,59 €)

PF-selosteen tieto

Alumiini/polyeteenitereftalaatti (PET)/paperi -foliosta ja kirkkaasta polyvinyylikloridi (PVC) / polyvinylideenikloridi (PVdC) -kalvosta valmistetut rei’itetyt lapsiturvalliset kerta-annosläpipainopakkaukset, joissa on 6 × 1 tablettia.

Valmisteen kuvaus:

Soikea (13,8 mm pitkä ja 7,4 mm leveä) keltainen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on merkintä ”TZD” ja toisella puolella merkintä ’200’.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Ei erityisvaatimuksia.

Korvattavuus

SIVEXTRO tabletti, kalvopäällysteinen
200 mg 6 x 1 fol

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

J01XX11

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

26.06.2020

Yhteystiedot

MSD FINLAND OY
Keilaranta 3, PL 46
02151 Espoo


09 804 650
www.msd.fi
info@msd.fi