RXULTI tabletti, kalvopäällysteinen 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg

Rxulti 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 1 mg brekspipratsolia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää noin 45 mg laktoosia (monohydraattina).

Rxulti 2 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 2 mg brekspipratsolia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 44,1 mg laktoosia (monohydraattina).

Rxulti 3 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 3 mg brekspipratsolia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 43,1 mg laktoosia (monohydraattina).

Rxulti 4 mg kalvopäällysteiset tabletit
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 4 mg brekspipratsolia.
Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 42,2 mg laktoosia (monohydraattina).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Kalvopäällysteinen tabletti

Rxulti on tarkoitettu aikuisten skitsofrenian hoitoon.

Annostus

Brekspipratsolin suositeltu aloitusannos on 1 mg kerran vuorokaudessa päivinä 1–4.
Suositeltu tavoiteannos on 2 mg – 4 mg kerran vuorokaudessa.
Potilaan hoitovasteen ja sietokyvyn perusteella brekspipratsoliannosta voidaan titrata 2 mg:aan kerran vuorokaudessa päivinä 5–7 ja sen jälkeen 4 mg:aan päivänä 8.
Suurin suositeltu vuorokausiannos on 4 mg.

Hoidon vaihtaminen muista psykoosilääkkeistä brekspipratsoliin
Vaihdettaessa hoito muista psykoosilääkkeistä brekspipratsoliin asteittaista ristiin titraamista on harkittava, lopettamalla aiempi hoito asteittain samaan aikaan kun brekspipratsolihoito aloitetaan.

Hoidon vaihtaminen brekspipratsolista muihin psykoosilääkkeisiin
Vaihdettaessa hoito brekspipratsolista muihin psykoosilääkkeisiin, asteittaista ristiin titraamista ei tarvita. Uusi psykoosilääke aloitetaan pienimmällä annoksella samalla kun brekspipratsolin anto lopetetaan. On otettava huomioon, että brekspipratsolin pitoisuus plasmassa vähenee asteittain ja se on poistunut täysin 1–2 viikossa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Brekspipratsolin turvallisuutta ja tehoa vähintään 65-vuotiaiden potilaiden skitsofrenian hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka). Ei ole mahdollista antaa ohjeita tehokkaasta/turvallisesta vähimmäisannoksesta tässä potilasryhmässä.

Munuaisten vajaatoiminta
Suositeltu enimmäisannos potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta, on pienempi, 3 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Suositeltu enimmäisannos potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child-Pughin pistemäärä ≥ 7), on pienempi, 3 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Hitaat CYP2D6-metaboloijat
Annoksen muuttaminen siten, että suositeltu annos puolitetaan, on tarpeen potilaille, joiden tiedetään olevan hitaita CYP2D6-metaboloijia. Annoksen lisämuutokset neljäsosaan suositellusta annoksesta ovat tarpeen potilaille, joiden tiedetään olevan hitaita CYP2D6-metaboloijia, ja jotka käyttävät voimakkaita tai kohtalaisia CYP3A4:n estäjiä (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Annoksen muuttaminen yhteisvaikutuksien vuoksi
Annosta on muutettava potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti voimakkaita CYP3A4:n estäjiä/indusoijia tai voimakkaita CYP2D6:n estäjiä. Jos CYP3A4:n estäjän/indusoijan tai CYP2D6:n estäjän käyttö keskeytetään, brekspipratsolin annostus voi olla tarpeen palauttaa samanaikaista hoitoa edeltävälle annostasolle (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Mikäli Rxulti-valmisteen annoksen muuttamisesta huolimatta ilmenee haittavaikutuksia, samanaikaisen Rxulti-valmisteen ja CYP2D6:n tai CYP3A4:n estäjän käytön tarpeellisuus on arvioitava uudelleen.

Taulukko 1: Rxulti-annoksen muuttaminen potilailla, jotka ovat hitaita CYP2D6-metaboloijia, ja jotka käyttävät samanaikaisesti CYP:n estäjiä

Voimakkaita CYP3A4:n indusoijia käyttävät potilaat
Jos brekspipratsolia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien (esim. rifampisiinin) kanssa potilaalla, jonka brekspipratsolihoito on vakautettu, brekspipratsolin päivittäisannos pitää titrata kaksinkertaiseksi päivittäiseen suositeltuun annokseen nähden 1–2 viikon kuluessa. Tämän jälkeen, mikäli kliininen vaste edellyttää edelleen annoksen muuttamista, annosta voidaan nostaa enintään kolminkertaiseksi suositeltuun päivittäiseen annokseen nähden. Päivittäinen annos ei saa ylittää 12 mg:aa, kun brekspipratsolia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n indusoijien kanssa. Kahdesti vuorokaudessa toteutettava brekspipratsolin anto on suositeltavaa, koska anto kerran vuorokaudessa saa aikaan suuren huippu- ja pohjapitoisuuksien välisen vaihtelun (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
CYP3A4:n indusoijien vaikutus on aikariippuvaista, ja maksimaalisen vaikutuksen saavuttamiseen saattaa kulua vähintään 2 viikkoa käytön aloittamisesta. Vastaavasti lopettamisen yhteydessä CYP3A4:n induktiovaikutuksen häviämiseen saattaa kulua ainakin 2 viikkoa.

Pediatriset potilaat
Brekspipratsolin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.
Kalvopäällysteiset tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Psykoosilääkityksen aikana potilaan kliinisen tilan paraneminen saattaa alkaa vasta useiden päivien tai muutaman viikon kuluttua. Potilaan tilaa on seurattava tarkoin koko tämän jakson ajan.

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Itsetuhoisen käyttäytymisen esiintyminen liittyy olennaisesti psykoosisairauksiin ja mielialahäiriöihin. Joissakin tapauksissa sitä on raportoitu pian psykoosilääkityksen aloittamisen tai vaihtamisen jälkeen, myös brekspipratsolilla hoidettaessa (ks. kohta Haittavaikutukset). Riskiryhmään kuuluvia potilaita on seurattava tarkoin psykoosilääkehoidon aikana.

Kardiovaskulaariset häiriöt

Brekspipratsolin käyttöä ei ole arvioitu potilailla, joilla on aiemmin ollut sydäninfarkti/iskeeminen sydänsairaus tai kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen sairaus, koska nämä potilaat suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista.

Brekspipratsolia pitää käyttää varoen potilaille, joilla on kardiovaskulaarisairaus (sairaushistoriassa sydäninfarkti tai iskeeminen sydänsairaus, sydämen vajaatoiminta tai johtumishäiriöitä), aivoverisuonisairaus, hypotensiolle altistava tila (kuivuminen, hypovolemia ja verenpainetta laskevien lääkevalmisteiden käyttö) tai verenpainetauti (mukaan lukien nopeasti voimistunut tai maligni hypertensio).

QT-ajan pidentyminen

QT-ajan pidentymistä voi kehittyä psykoosilääkkeillä hoidetuilla potilailla. Kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu vain muutamia ei-vakavia QT-ajan pidentymisiä brekspipratsolia käytettäessä. Varovaisuutta on noudatettava, kun brekspipratsolia määrätään potilaille, joilla on todettu kardiovaskulaarinen sairaus, QT-ajan pidentymistä suvussa tai elektrolyyttitasapainon häiriö, tai jos sitä käytetään samanaikaisesti muiden sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka voivat pidentää QT-aikaa (ks. kohdat Haittavaikutukset ja Farmakodynamiikka).

Laskimotromboembolia

Laskimotromboembolioita on raportoitu psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Koska psykoosilääkkeillä hoidettavilla potilailla on usein hankinnaisia laskimotromboembolialle altistavia riskitekijöitä, kaikki mahdolliset riskitekijät on tunnistettava ennen brekspipratsolihoidon aloittamista sekä hoidon aikana, ja niitä ehkäiseviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä.

Ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen

Ortostaattiseen hypotensioon liittyviä haittavaikutuksia voivat olla heitehuimaus, pyörrytys ja takykardia. Yleisesti ottaen nämä riskit ovat suurimmillaan psykoosilääkehoidon alussa ja annoksen nostamisen aikana. Potilaat, joilla on kuivumista, hypovolemiaa, verenpainetta alentava lääkitys, ollut kardiovaskulaarinen sairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, iskemia tai johtumishäiriöitä) tai aivoverisuonisairaus, sekä potilaat, jotka eivät aiemmin ole saaneet psykoosilääkehoitoa ovat suuremmassa riskissä saada näitä haittavaikutuksia (esim. iäkkäät) tai hypotensiosta johtuvia komplikaatioita. Näille potilaille on harkittava pienempää aloitusannosta ja hitaampaa titrausta. Ortostaattisia elintoimintoja on seurattava (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (NMS)

Mahdollisesti kuolemaan johtuvasta pahanlaatuisesta neuroleptioireyhtymästä (NMS) on raportoitu psykoosilääkehoidon, myös brekspipratsolihoidon, yhteydessä (ks. kohta Haittavaikutukset). Pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän kliinisiä oireita ovat korkea kuume, lihasjäykkyys, psyykkisen tilan vaihtelu ja autonomisen hermoston epävakaus (epäsäännöllinen sydämensyke tai verenpaineen epävakaus, takykardia, voimakas hikoilu ja sydämen rytmihäiriöt). Muita merkkejä voivat olla kohonnut kreatiinifosfokinaasiarvo, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Brekspipratsolihoito on keskeytettävä välittömästi, jos potilaalle kehittyy pahanlaatuiseen neuroleptioireyhtymään viittaavia merkkejä ja oireita tai hänelle nousee selittämätön korkea kuume ilman muita pahanlaatuisen neuroleptioireyhtymän kliinisiä ilmenemismuotoja.

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)

Ekstrapyramidaalioireet (mukaan lukien akuutti dystonia) ovat psykoosilääkkeiden tunnettuja luokkavaikutuksia. Brekspipratsolia on käytettävä varoen potilaille, joilla on sairaushistoriassa ekstrapyramidaalioireita.

Tardiivi dyskinesia

Mahdollisesti kumoutumattomien, tahdosta riippumattomien dyskineettisten liikkeiden oireyhtymä voi kehittyä psykoosilääkehoitoa saavilla potilailla. Vaikka tämän oireyhtymän prevalenssi vaikuttaa olevan korkein iäkkäillä, erityisesti iäkkäillä naisilla, prevalenssiestimaattien perusteella on mahdotonta ennustaa psykoosilääkehoidon alussa, keille potilaille oireyhtymä kehittyy todennäköisimmin. Jos brekspipratsolihoidon aikana ilmaantuu tardiivin dyskinesian merkkejä ja oireita, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista. Nämä oireet voivat vaikeutua tilapäisesti tai jopa ilmaantua hoidon lopettamisen jälkeen.

Aivoverenkiertoon kohdistuvat haittavaikutukset

Joidenkin psykoosilääkkeiden lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa oli iäkkäitä dementiaa sairastavia potilaita, aivoverenkiertoon kohdistuvien haittavaikutusten (aivohaverit ja ohimenevät iskeemiset kohtaukset) esiintymistiheys, mukaan lukien kuolemantapaukset, oli korkeampi lumelääkehoitoa saaneisiin tutkittaviin verrattuna.

Dementiaan liittyvää psykoosia sairastavat iäkkäät

Brekspipratsolia ei ole tutkittu iäkkäillä dementiaa sairastavilla potilailla. Sitä ei suositella dementiaa sairastavien iäkkäiden potilaiden hoitoon suuremmasta kokonaiskuolleisuuden riskistä johtuen.

Hyperglykemia ja diabetes

Toisen polven psykoosilääkkeillä hoidetuilla potilailla on raportoitu hyperglykemiaa, joka on joissain tapauksissa ollut erittäin voimakasta ja johon on liittynyt ketoasidoosi, hyperosmolaarinen kooma tai kuolema. Vaikeille komplikaatioille mahdollisesti altistavia riskitekijöitä ovat mm. ylipaino ja suvussa esiintyvä diabetes.

Millä tahansa psykoosilääkkeillä, mukaan lukien brekspipratsolilla, hoidettavia potilaita on tarkkailtava hyperglykemiaan liittyvien merkkien ja oireiden varalta (kuten polydipsia, polyuria, polyfagia ja heikkous). Plasman paastoglukoosi on arvioitava ennen psykoosilääkehoidon aloittamista tai pian sen aloittamisen jälkeen. Pitkäkestoisen hoidon aikana plasman glukoosipitoisuutta on seurattava säännöllisesti sokeritasapainon heikkenemisen varalta.

Painonnousu ja dyslipidemia

Psykoosilääkkeisiin, myös brekspipratsoliin, liittyy metabolisia muutoksia, kuten painonnousu ja dyslipidemia. Painonnousun lisääntynyttä esiintyvyyttä on havaittu pidempikestoisen brekspipratsolihoidon myötä (ks. kohta Haittavaikutukset). Hoidon alussa on arvioitava lipidiprofiili. Painon ja lipidiprofiilin kliinistä seurantaa suositellaan lähtötilanteessa ja hoidon aikana.

Kouristuskohtaukset

Muiden psykoosilääkkeiden tapaan brekspipratsolia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aikaisemmin ollut kouristuskohtauksia tai muita sairauksia, jotka mahdollisesti madaltavat kouristuskynnystä. Kouristuskohtauksia on raportoitu brekspipratsolin käytön aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Kehon lämpötilan säätely

Psykoosilääkkeiden käyttöön on liittynyt häiriöitä elimistön kyvyssä alentaa kehon ydinlämpötilaa. Asianmukaista varovaisuutta suositellaan määrättäessä brekspipratsolia potilaille, jotka altistuvat elimistön ydinlämpötilan nousua edistäville olosuhteille. Näitä ovat mm. raskas liikunta, altistuminen erittäin korkeille lämpötiloille, samanaikainen hoito antikolinergisesti vaikuttavilla lääkeaineilla tai altistuminen kuivumiselle.

Dysfagia

Ruokatorven dysmotiliteettia ja aspiraatiota on esiintynyt psykoosilääkkeiden käytön yhteydessä. Brekspipratsolia on käytettävä varoen potilaille, joilla on aspiraatiokeuhkokuumeen riski.

Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöitä, mukaan lukien pelihimoa, on raportoitu brekpipratsolihoitoa saaneilla potilailla. Potilailla voi ilmetä yllykkeiden lisääntymistä, etenkin uhkapelaamiseen, ja kyvyttömyyttä hallita näitä yllykkeitä brekspipratsolin käytön aikana. Muita raportoituja yllykkeitä ovat: pakonomainen seksuaalinen käyttäytyminen, pakonomainen ostelu, ahmiminen sekä muu impulsiivinen ja pakonomainen käyttäytyminen. Potilailla, joilla on aiemmin esiintynyt impulssikontrollin häiriöitä, sen riski voi olla tavallista suurempi ja heitä on seurattava tarkasti. Koska potilas ei välttämättä tunnista käyttäytymistä poikkeavaksi, lääkärin on tärkeää kysyä potilaalta tai hänen hoitajiltaan erikseen uusista tai voimistuneista impulssikontrollin häiriöistä ja muusta pakonomaisesta käyttäytymisestä brekspipratsolihoidon aikana. On huomattava, että vaikeudet yllykkeiden hallinnassa voivat liittyä taustalla olevaan sairauteen. Joissakin tapauksissa yllykkeiden havaittiin kuitenkin loppuneen annoksen pienentämisen tai lääkevalmisteen käytön lopettamisen myötä. Pakonomainen käyttäytyminen voi aiheuttaa vahinkoa potilaalle ja muille, mikäli sitä ei tunnisteta. Annoksen pienentämistä tai lääkevalmisteen käytön lopettamista on harkittava, jos potilaalle kehittyy tällaisia yllykkeitä brekspipratsolin käytön aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Leukopenia, neutropenia ja agranulosytoosi

Leukopeniaa, neutropeniaa ja agranulosytoosia (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on raportoitu psykoosilääkehoidon aikana. Mahdollisia leukopenian tai neutropenian riskitekijöitä ovat aiemmin todettu matala valkosolujen määrä ja aiempi lääkkeen aiheuttama leukopenia tai neutropenia. Niiden potilaiden, joiden valkosolujen määrä on pieni tai aiempi lääke on aiheuttanut leukopenian tai neutropenian, verisolujen määrää on seurattava tiheästi ensimmäisten hoitokuukausien aikana. Brekspipratsolihoito on keskeytettävä ensimmäisen valkosolujen määrän vähentymisen merkin ilmaantuessa, jos siihen ei ole muita selittäviä tekijöitä. Neutropeniaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti kuumeen tai muiden infektion oireiden tai merkkien varalta ja heitä on hoidettava viipymättä, mikäli näitä oireita tai merkkejä ilmenee. Vaikea-asteista neutropeniaa (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1 000/mm3) sairastavien potilaiden brekspipratsolihoito on keskeytettävä ja heidän valkosolujensa määrää on seurattava toipumiseen saakka.

Prolaktiini

Brekspipratsoli voi nostaa prolaktiinipitoisuuksia. Brekspipratsolihoitoon liittyvä kohoaminen on yleensä lievää ja voi vähentyä hoidon aikana. Joissakin harvinaisissa tapauksissa vaikutus voi kuitenkin jatkua hoidon aikana (ks. kohta Haittavaikutukset).

Laktoosi

Rxulti kalvopäällysteiset tabletit sisältävät laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei pidä käyttää tätä lääkevalmistetta.

Brekspipratsoli metaboloituu pääasiassa CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien välityksellä.

Muiden lääkevalmisteiden mahdollinen vaikutus brekspipratsoliin

CYP3A4:n estäjät
Ketokonatsolin (200 mg kahdesti vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan), joka on voimakas CYP3A4:n estäjä, samanaikainen anto 2 mg:n suun kautta otetun brekspipratsolin kerta-annoksen kanssa lisäsi brekspipratsolin AUC-arvoa 97 %:lla, mutta ei muuttanut C_max-pitoisuutta. Yhteisvaikutustutkimusten tulosten perusteella brekspipratsolin annoksen puolittamista suositellaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (itrakonatsoli, ketokonatsoli, ritonaviiri ja klaritromysiini) kanssa.

CYP3A4:n induktorit

Rifampisiinin (600 mg kahdesti vuorokaudessa 12 vuorokauden ajan), joka on voimakas CYP3A4:n induktori, samanaikainen anto 4 mg:n suun kautta otetun brekspipratsolin kerta-annoksen kanssa vähensi brekspipratsolin C_max-pitoisuutta noin 31 % ja AUC-arvoa noin 73 %. Mikäli brekspipratsolia käytetään samanaikaisesti voimakkaiden CYP3A4:n induktorien (esim. karbamatsepiinin, fenobarbitaalin, rifampisiinin tai mäkikuisman) kanssa, brekspipratsolin päivittäinen kokonaisannostarve nousee noin kolminkertaiseksi suositeltuun päivittäiseen annokseen nähden. Brekspipratsolin anto kerran vuorokaudessa samanaikaisessa annossa CYP3A4-induktorien kanssa johtaa suureen huippu- ja pohjapitoisuuksien väliseen vaihteluun (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP2D6:n estäjät
Suun kautta otetun 2 mg:n brekspipratsolin kerta-annoksen samanaikainen anto kinidiinin (324 mg/vrk 7 vuorokauden ajan) kanssa, joka on voimakas CYP2D6:n estäjä, lisäsi brekspipratsolin AUC-arvoa 94 %, mutta ei muuttanut Cmax-pitoisuutta. Yhteisvaikutustutkimusten tulosten perusteella brekspipratsolin annoksen puolittamista suositellaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaiden CYP2D6:n estäjien (kinidiini, paroksetiini ja fluoksetiini) kanssa.

Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella nopeilla CYP2D6-metaboloijilla, jotka saavat sekä CYP3A4:n että CYP2D6:n estäjiä, tai hitailla CYP2D6-metaboloijilla, jotka saavat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, brekspipratsolin pitoisuus voi kasvaa noin 4-kertaiseksi – 5-kertaiseksi. Annoksen muuttamista neljäsosaan suositellusta annoksesta suositellaan näille potilaille (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Brekspipratsolin mahdolliset vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

In vitro -tutkimusten tulosten perusteella brekspipratsoli ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka metaboloituvat sytokromi P450 -entsyymien kautta. Brekspipratsoli ei vaikuta sellaisten lääkevalmisteiden imeytymiseen, jotka ovat rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP)- ja P-glykoproteiini (P-gp) -transportterien substraatteja.

Varovaisuutta on noudatettava, jos brekspipratsolia annetaan samanaikaisesti QT‑aikaa pidentävien lääkevalmisteiden (esim. moksifloksasiinin) tai elektrolyyttitasapainon häiriöitä aiheuttavien lääkevalmisteiden (esim. diureettien, kuten furosemidin tai bendroflumetiatsidin) kanssa.

Jos brekspipratsolia annetaan samanaikaisesti lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään lisäävän kreatiinifosfokinaasiarvoa (CK), esim. statiinien, kuten simvastatiitin, kanssa, on huomioitava mahdollinen brekspipratsolin additiivinen vaikutus CK:n nousuun.

Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
Brekspipratsolin farmakodynaamisista yhteisvaikutuksista ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoa. Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä sitä käytettäväksi samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa. Brekspipratsolin primaaristen keskushermostovaikutusten vuoksi varovaisuutta on noudatettava, kun sitä käytetään yhdessä alkoholin tai muiden päällekkäisiä haittavaikutuksia aiheuttavien keskushermostoon vaikuttavien lääkevalmisteiden, esim. opiaattien, kuten kodeiinin ja morfiinin, kanssa (ks. kohta Haittavaikutukset).

Raskaus

Brekspipratsolin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoa, tai tieto on vähäistä. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Brekspipratsolin käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Psykoosilääkkeille, myös brekspipratsolille, kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voivat vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö brekspipratsoli tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakodynaamiset/toksikologiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet brekspipratsolin ja sen metaboliittien erittyvän rottien rintamaitoon (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko brekspipratsolihoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Brekspipratsolin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu. Eläinkokeissa on havaittu naaraiden hedelmällisyyden vähentymistä (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Brekspipratsolilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn johtuen sen keskushermostoon kohdistuvista vaikutuksista, kuten sedaatiosta ja heitehuimauksesta, jotka ovat yleisiä lääkkeen haittavaikutuksia (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmin havaittuja lääkkeen haittavaikutuksia olivat akatisia (5,6 %) ja painonnousu (3,9 %).

Taulukoitu luettelo haittavaikutuksista

Alla on esitetty taulukko brekspipratsolihoitoon liittyvien haittavaikutusten esiintymistiheyksistä. Taulukko perustuu lyhytkestoisissa lumelääkekontrolloiduissa vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa raportoituihin haittavaikutuksiin kun käytettiin terapeuttisesti oleellisia annoksia (2 mg – 4 mg).

Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinluokan ja seuraavien esiintyvyyksien mukaan: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

1 Veren prolaktiiniarvon nousun luokittelu perustuu mahdollisen kliinisen oleellisuuden (Potentially Clinically Relevant, PCR) kriteereihin: > 1 × viitearvojen yläraja.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Ekstrapyramidaalioireet (EPS)
Akatisia oli yleisimmin raportoitu ekstrapyramidaalioireisiin liittyvä haittavaikutus brekspipratsolia 2 mg/vrk - 4 mg/vrk saaneiden ryhmässä (5,6 %); lumelääkettä saaneiden ryhmässä sitä esiintyi 4,5 %:lla. Seuraavaksi yleisin oli vapina (2,7 %; lumelääkettä saaneilla 1,2 %).

Muita ekstrapyramidaalioireisiin liittyviä lääkkeen haittavaikutuksia esiintyi lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa seuraavilla esiintymistiheyksillä: dyskinesia (0,4 %), ekstrapyramidaalinen häiriö (1,8 %) ja parkinsonismi (0,4 %).

Akatisia
Tutkimusten, joissa käytettiin kiinteää annosta, perusteella brekspipratsolihoitoa saaneilla potilailla akatisia vaikuttaa olevan annoksesta riippuvaista: Sen esiintyvyys lisääntyi annoksen kasvaessa. Akatisian esiintyvyys oli 3,0 % brekspipratsolia 1 mg/vrk saaneiden ryhmässä, 4,6 % brekspipratsolia 2 mg/vrk saaneiden ryhmässä ja 6,5 % brekspipratsolia 4 mg/vrk saaneiden ryhmässä. Lumelääkeryhmässä esiintyvyys oli 5,2 %. Akatisian esiintymistiheys lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa (5,4 %) oli samanlainen kuin pitkäkestoisissa, avoimissa tutkimuksissa (5,7 %).

Itsetuhoinen käyttäytyminen

Lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa brekspipratsolia saaneiden ryhmissä raportoitiin itsetuhoiseen käyttäytymiseen liittyviä, hoitoon liittyviä haittatapahtumia 8 tutkittavalla (0,5 %) (2 vakavaa tapahtumaa, joista 1 johti hoidon keskeytykseen). Lumelääkeryhmässä niitä raportoi 3 tutkittavaa (0,4 %, ei vakavia tapahtumia). Pitkäkestoisissa avoimissa tutkimuksissa 23 tutkittavaa (1,6 %) raportoi itsetuhoiseen käyttäytymiseen liittyneitä hoitoon liittyviä haittatapahtumia. Brekspipratsolin kliinisessä skitsofrenian hoidon kehitysohjelmassa tapahtui yksi itsemurhakuolema, mutta tutkijan arvion mukaan se ei liittynyt lääkkeeseen. Tapauksia itsemurhista ja itsemurhayrityksistä on raportoitu spontaanisti markkinoille tulon jälkeen.

QT-ajan pidentyminen
Brekspipratsolin lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa raportoitiin 3 QT-ajan pidentymiseen liittynyttä hoitoon liittyvää haittatapahtumaa 2 mg – 4 mg saaneiden ryhmissä (0,3 %) ja 3 lumelääkettä saaneiden ryhmässä (0,5 %). Hoitoon liittyvien haittatapahtumien esiintymistiheys pitkäkestoisissa tutkimuksissa oli samanlainen kuin lyhytkestoisissa tutkimuksissa.
Brekspipratsolin QT-aikaan kohdistuvia vaikutuksia terapeuttisilla (4 mg) ja supraterapeuttisilla (12 mg) annoksilla arvioitiin skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla tutkittavilla satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja positiivikontrolloidussa (moksifloksasiini), rinnakkaisryhmissä toteutetussa tutkimuksessa. Tämän tutkimuksen alaryhmien analyysi viittasi siihen, että QTc-aika pidentyi naistutkittavilla enemmän kuin miestutkittavilla (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Painonnousu
Lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa niiden tutkittavien prosenttiosuus, joilla ilmeni kliinisesti merkittävää painonnousua (vähintään 7 %:n kehonpainon lisäys lähtötilanteeseen nähden) oli 9,1 % brekspipratsolia 2 mg/vrk – 4 mg/vrk saaneiden ryhmässä ja 3,8 % lumelääkeryhmässä. Pitkäkestoisessa, avoimessa tutkimuksessa niiden tutkittavien prosenttiosuus, joilla millä tahansa käynnillä ilmeni kliinisesti merkittävää painonnousua (vähintään 7 %:n kehonpainon lisäys lähtötilanteeseen nähden) oli 20,7 %. Tutkittavista 0,4% keskeytti tutkimuksen painonnousun takia. Tutkittavilla, joilla paino nousi vähintään 7 % lähtötilanteeseen nähden, paino nousi ajan myötä siten, että keskimääräinen painonnousu oli jopa 10,2 kg viikolla 52. Keskimääräinen kokonaispainonnousu brekspipratsoliryhmässä oli 2,1 kg pitkäkestoisen, avoimen tutkimuksen viikolla 52.

Prolaktiini
Veren prolaktiiniarvon nousun esiintymistiheys oli 0,9 % brekspipratsolia 2 mg – 4 mg saaneessa ryhmässä ja 0,5 % lumelääkeryhmässä lyhytkestoisissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa. Prolaktiiniarvon nousun esiintymistiheys lyhytkestoisissa tutkimuksissa oli korkeampi naisilla (1,5 %) kuin miehillä (0,60 %). Prolaktiiniarvon kohoamista yli 1 × viitearvojen ylärajan esiintyi 2 mg – 4 mg brekspipratsolia saaneiden ryhmässä 13,7 %:lla naisista ja 11,1 %:lla miehistä. Lumelääkettä saaneilla naisilla esiintymistiheys oli 6,4 % ja miehillä 10,3 %.

Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä
Hengenvaarallisesta pahanlaatuisesta neuroleptioireyhtymästä (NMS) on raportoitu brekspipratsolihoidon yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Pahoinvointi
Pahoinvoinnin esiintymistiheys 2 mg – 4 mg brekpripratsolia saaneessa ryhmässä oli keskimäärin 2,3% lyhytkestoisissa kontrolloiduissa tutkimuksissa. Lumelääkettä saaneilla esiintymistiheys oli 2,0 %. Oksentelun esiintymistiheys oli 1,0 % brekspipratsolihoitoa saaneessa ryhmässä ja 1,2% lumelääkeryhmässä.

Sukupuolierojen osalta lyhytkestoisissa tutkimuksissa brekspipratsolihoitoa saaneilla tutkittavilla pahoinvointia havaittiin esiintyvän enemmän naisilla (4,8 %) kuin miehillä (2,8 %), samoin kuin oksenteluakin (4,6 % naisilla; 1,4 % miehillä). Lumelääkettä saaneilla pahoinvointia esiintyi 2,8 %:lla miehistä ja 3,2 %:lla naisista. Oksentelua lumelääkettä saaneilla esiintyi 3,0 %:lla miehistä ja 2,6 %:lla naisista(ks. kohta Farmakokinetiikka).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
00034 Fimea

Vatsahuuhtelu ja emeettihoito voi olla hyödyllinen välittömästi yliannostuksen jälkeen. Yliannostuksen sattuessa pitää ottaa sydänsähkökäyrä. Jos QT-aika on pidentynyt, sydämen toimintaa on seurattava.

Muilta osin yliannostuksen hoidon on keskityttävä elintoimintoja tukeviin hoitotoimenpiteisiin, joihin kuuluvat hengitysteiden pitäminen avoimina, happihoito ja ventilaatio, sekä oireiden hoitoon. Huolellista lääketieteellistä seurantaa ja tarkkailua pitää jatkaa potilaan toipumiseen asti.

Suun kautta otettava aktiivihiili ja sorbitoli (50 g / 240 ml), jotka annettiin yksi tunti 2 mg:n suun kautta otetun brekspipratsoliannoksen jälkeen, vähensivät brekspipratsolin C_max-pitoisuutta 5 % – 23 % ja AUC-arvoa 31 % – 39 %. Aktiivihiilen terapeuttisesta potentiaalista brekspipratsolin yliannostuksen hoidossa ei kuitenkaan ole olemassa tarpeeksi tietoa.

Hemodialyysin vaikutuksista brekspipratsolin yliannostuksen hoidossa ei ole tutkimustietoa. Hemodialyysistä ei kuitenkaan todennäköisesti ole hyötyä yliannostuksen hoidossa, koska brekspipratsoli sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosilääkkeet, muut psykoosilääkkeet, ATC-koodi N05AX16

Vaikutusmekanismi

Brekspipratsoli on toisen polven antipsykoottinen lääkeaine. Brekspipratsolin farmakologian uskotaan välittyvän serotoniini- ja dopamiinijärjestelmissä tapahtuvan modulatorisen aktiivisuuden kautta, jossa yhdistyvät osittainen agonistinen aktiivisuus serotonergisissä 5-HT1A-reseptoreissa ja dopaminergisissä D2-reseptoreissa sekä antagonistinen aktiivisuus serotonergisissä 5-HT2A-reseptoreissa. Affiniteetti on voimakasta yhtä lailla kaikissa näissä reseptoreissa (Ki: 0,1 nM – 0,5 nM). Brekspipratsolilla on myös havaittu antagonistista aktiivisuutta noradrenergisissä α1B/2C-reseptoreissa. Affiniteetti on samalla subnanomolaarisella Ki-alueella (Ki: 0,2 nM – 0,6 nM).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Geneettisen vaihtelun vaikutuksia brekspipratsolin farmakodynaamisille vasteille ei ole tutkittu.

Vaikutukset QT-aikaan
Brekspipratsolin vaikutuksia QT-aikaan arvioitiin skitsofreniaa tai skitsoaffektiivista häiriötä sairastavilla potilailla. Kokonaisanalyysissä brekspipratsoli ei pidentänyt QTc-aikaa kliinisesti merkittävästi terapeuttisten (4 mg/vrk; n = 62) ja supraterapeuttisten (12 mg/vrk; n = 53) annosten jälkeen. Brekspipratsolin pitoisuuksien ja QTc-ajan pidentymisen välillä ei havaittu korrelaatiota.

Perusteellisen QTc-tutkimuksen alaryhmien analyysi viittaa siihen, että QTc-ajan piteneminen oli suurempaa naistutkittavilla kuin miestutkittavilla. Brekspipratsolia 4 mg/vrk saaneiden ryhmässä maksimaalinen keskimääräinen lumekorjattu QTcl-ajan muutos oli 5,2 ms (90 %:n luottamusväli: 1,5 - 8,9) miehillä (n = 48) ja 15,0 ms (90 %:n luottamusväli: 7,7 - 22,3) naisilla (n = 14) 6 tunnin kuluttua annosta. Brekspipratsolia 12 mg/vrk saaneiden ryhmässä maksimaalinen keskimääräinen lumekorjattu QTcl-ajan muutos oli 2,9 ms (90 %:n luottamusväli: −1,2 - 6,9) miehillä (n = 40) 12 tunnin kuluttua annosta ja 10,4 ms (90 %:n luottamusväli: 2,7 - 18,2) naisilla (n = 13) 24 tunnin kuluttua annosta. Koska tutkimukseen tuli mukaan pienempi määrä naistutkittavia kuin miestutkittavia, tarkkojen johtopäätösten tekeminen ei ole mahdollista.

Kliininen teho ja turvallisuus

Brekspipratsolin tehoa ja turvallisuutta skitsofreniaa sairastavien aikuisten hoidossa tutkittiin kahdessa monikansallisessa ja yhdessä alueellisessa (Japani) 6 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, kiinteää annosta käyttäneissä kliinisissä tutkimuksissa (tutkimukset 1–3); yhdessä monikansallisessa 6 viikon pituisessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa, aktiivista vertailuvalmistetta (ketiapiinia) ja joustavaa annosta käyttäneessä kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus 4); ja yhdessä monikansallisessa, lumelääkekontrolloidussa 52 viikon pituisessa ylläpitohoitotutkimuksessa (tutkimus 5). Tutkimuksissa oli mukana 2 690 iältään 18-vuotiasta – 65-vuotiasta potilasta.

Tutkimuksissa 1, 2 ja 3 brekspipratsolia säädettiin kohdassa Annostus ja antotapa kuvatulla tavalla: 1 mg 4 päivän ajan, jonka jälkeen 2 mg päivinä 5–7. Päivänä 8 annosta nostettiin 4 mg:aan joissakin hoitoryhmissä.

Lyhytkestoiset tutkimukset
Kolmessa kiinteää annosta käyttäneessä lyhytkestoisessa tutkimuksessa (tutkimukset 1, 2 ja 3) tutkittavat satunnaistettiin saamaan brekspipratsolia 2 mg tai 4 mg kerran vuorokaudessa tai lumelääkettä.

Tutkimuksessa 4 arvioitiin brekspipratsolin tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä joustavalla 2–4 mg/vrk:n annosalueella sekä pitkävaikutteista ketiapiinia (XR) 400 mg:n – 800 mg:n annosalueella tehon herkkyyden määrittämiseksi. Lyhytkestoisissa tutkimuksissa ensisijaiseksi päätetapahtumaksi määriteltiin keskimääräinen muutos lähtötilanteesta viikolla 6 positiivisten ja negatiivisten oireiden asteikon (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) kokonaispistemäärissä. Kyseessä on useita osioita sisältävä asteikko, joka koostuu viidestä faktorista, joilla arvioidaan positiivisia oireita, negatiivisia oireita, ajatushäiriöitä, kontrolloimatonta vihamielisyyttä/kiihtyneisyyttä sekä ahdistuneisuutta/masentuneisuutta.

Keskeisenä toissijaisena päätetapahtumana tutkimuksissa 1, 2 ja 4 oli kliininen yleisvaikutelma skitsofrenian vaikeusasteesta (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S). Kyseessä on 7 pisteen asteikkokliinikon arviosta sairauden vaikeusasteesta. CGI-S-arviointi tehtiin myös tutkimuksissa 3 ja 5 toissijaisena päätetapahtumana.

Brekspipratsolin vaikutuksia arvioitiin myös useiden ennalta määriteltyjen toissijaisten päätetapahtumien avulla: Skitsofrenian oireiden tietyt osa-alueet (PANSS-asteikon positiivisten oireiden pistemäärä, PANSS-asteikon negatiivisten oireiden pistemäärä, PANSS-asteikon kiihtymyskomponentin (PEC) pistemäärä, PANSS-asteikon Marderin faktorit eli positiiviset ja negatiiviset oireet, hajanaiset ajatukset, kontrolloimaton vihamielisyys/kiihtyneisyys sekä ahdistuneisuus/masentuneisuus) sekä vasteanalyysi (vasteen määritelmänä oli PANSS-kokonaispistemäärän kohentuminen 30 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna tai CGI-I-pistemäärä 1 [erittäin paljon parempi] tai 2 [paljon parempi]).

Teho osoitettiin tutkimuksessa 1 sekä 2 mg/vrk:n että 4 mg/vrk:n brekspipratsoliannoksella; tutkimuksessa 2 vain 4 mg/vrk:n brekspipratsoliannoksella; ja tutkimuksessa 3 vain 2 mg/vrk:n brekspipratsoliannoksella.

Joustavaa annosta käyttäneen tutkimuksen 4 viikolla 6 brekspipratsolihoitoryhmän tutkittavilla PANSS-kokonaispistemäärä kohentui numeerisesti enemmän kuin lumelääkeryhmän tutkittavilla. Ero viikolla 6 ei tosin saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä ensisijaisessa tehon analyysissä (p = 0,0560, ks. taulukko 2). Samassa tutkimuksessa aktiivinen vertailuvalmiste, pitkävaikutteinen ketiapiini, joka oli mukana vain tehon herkkyyden määrittämiseksi, erosi lumelääkkeestä.

Taulukko 2: Ensisijaiset tehoa koskevat tulokset 6 viikon pituisista skitsofreniatutkimuksista

SD Keskihajonta
SE Keskivirhe
LS-keskiarvo Pienimpien neliösummien keskiarvo
CI Luottamusväli
* Hoito oli tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä parempi
a Ero (brekspipratsoli miinus lumelääke) pienimpien neliösummien keskiarvon muutoksena lähtötilanteesta, viikolla 6
b Yksittäisten tutkimusten marginaalikeskiarvot (pienimpien neliösummien keskiarvo), 95 %:n luottamusvälit ja p-arvot johdettiin toistomittausten sekamallista (MMRM). Mallissa kiinteinä tekijöinä olivat tutkimuskeskus, hoito, käynti ja hoito x käynti -yhteisvaikutus. Kovariaatteina olivat lähtötilanne ja lähtötilanne x käynti yhteisvaikutus. Käytössä oli strukturoimaton kovarianssirakenne.

Ensisijainen tilastollinen analyysi tehtiin käyttäen toistomittausten sekamallia (MMRM) olettaen puuttuvat tiedot satunnaisesti puuttuviksi (MAR, missing at random). Puuttuvien tietojen käsittelyyn liittyvien herkkyysanalyysien tulokset, jossa käytettiin plasebopohjaista moni-imputointia (PMI), olivat yhdenmukaisia ensisijaisen analyysin kanssa.

(Keskeisen) toissijaisen tulosmuuttujan ja muiden päätetapahtumien tulokset tukivat ensisijaisen päätetapahtuman tulosta.

Tutkimuksessa 1 keskeisen toissijaisen tehoa mittaavan tulosmuuttujan, CGI-S:n, tulos viikolla 6 oli kohentunut tilastollisesti merkitsevästi paremmin myös 2 mg/vrk:n ja 4 mg/vrk:n annosten osalta lumelääkettä käyttäneisiin ryhmiin verrattuna. Hierarkkisen testauksen takia CGI-S-mittarin tuloksia sekä 2 mg/vrk:n että 4 mg/vrk:n annosten osalta voidaan pitää ainoastaan tutkimusten 2, 3 ja 4 tuloksia tukevana (ks. taulukko 3).

Taulukko 3: Keskeiset toissijaiset tehoa koskevat tulokset 6 viikon pituisista skitsofreniatutkimuksista

SD Keskihajonta
SE Keskivirhe
LS-keskiarvo Pienimpien neliösummien keskiarvo
CI Luottamusväli
* Hoito oli tilastollisesti merkitsevästi lumelääkettä parempi
a Ero (brekspipratsoli miinus lumelääke) pienimpien neliösummien keskiarvon muutoksena lähtötilanteesta, viikolla 6
b Keskimääräinen annos 3,5 mg/vrk

Tehon ylläpitoa koskeva tutkimus
Tutkimus 5 oli pitkäkestoinen tutkimus, jossa arvioitiin brekspipratsolin tehon säilymistä. Siinä arvioitiin skitsofrenian relapsiin kuluvaa aikaa skitsofreniapotilailla, jotka hyötyivät brekspipratsolihoidosta 1 mg/vrk – 4 mg/vrk annoksilla. Näiden potilaiden annos vakautettiin 12 viikon – 36 viikon aikana. Sen jälkeen potilaat satunnaistettiin kaksoissokkoutetusti joko jatkamaan hoitoa vakiintuneella brekspipratsoliannoksella (n = 96) tai saamaan lumelääkettä (n = 104) 52 viikon ajan tai relapsin ilmenemiseen saakka.

Ensisijaisessa analyysissä relapsiin kulunut aika oli merkitsevästi pidempi brekspipratsolia käyttäneillä potilaillakuin lumelääkettä saaneilla (p < 0,0001). Viikon 52 kohdalla brekspipratsoli (13,5 %) vähensi relapsin riskiä 71 %:lla lumelääkkeeseen (38,5 %) verrattuna. Vakautuksen aikana brekspipratsoli vähensi kliinistä oireilua (arviointimenetelminä PANSS, CGI‑S ja CGI‑I [kovarianssianalyysi (ANCOVA) Last Observation Carried Forward (LOCF)]) ja paransi toimintakykyä (Global Assessment of Functioning (GAF) -toimintakykymittari [ANCOVA LOCF]). Nämä kohentumiset säilyivät 52 viikon pituisen kaksoissokkoutetun ylläpitovaiheen aikana brekspipratsolia saaneilla potilailla, kun taas lumelääkkeelle satunnaistetuilla potilailla PANSS-, CGI‑S-, CGI‑I- ja GAF-pistemäärät [ANCOVA LOCF]) huonontuivat. Brekspipratsoli auttoi ylläpitämään oireidenhallintaa ja toimintakykyä lumelääkkeeseen verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tehoa ja turvallisuutta koskevat tutkimustulokset brekspipratsolin käytöstä 13-vuotiaiden – alle 18-vuotiaiden pediatrisen potilasryhmän hoidossa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Imeytyminen

Brekspipratsoli imeytyy tabletin annon jälkeen saavuttaen huippupitoisuudet plasmassa 4,0 tunnissa kerta-annoksen jälkeen. Tablettimuodon absoluuttinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 95,1 %. Brekspipratsolin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 10 vuorokaudessa –12 vuorokaudessa. 4 mg:n brekspipratsolitabletin anto normaalin runsasrasvaisen aterian yhteydessä ei vaikuttanut merkittävästi brekspipratsolin C_max tai AUC -arvoihin. Kerran vuorokaudessa annettavien kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen altistus (C_max ja AUC) brekspipratsolille on annosriippuvaista. In vivo -tutkimusten perusteella brekspipratsoli ei ole effluksitransporttereiden estäjä eikä substraatti (kuten monilääkeresistenssiproteiini 1 (MDR1, P-gp) ja BCRP).

Jakautuminen

Laskimoon annetun brekspipratsolin jakaantumistilavuus on korkea (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), ja viittaa

ekstravaskulaariseen jakautumiseen. Brekspipratsoli sitoutuu voimakkaasti (yli 99-prosenttisesti) plasman proteiineihin, seerumin albumiiniin ja α1-happamaan glykoproteiiniin. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta eivät vaikuta tähän sitoutumiseen. In vitro -tutkimusten tulosten perusteella varfariini, diatsepaami ja digitoksiini eivät vaikuta brekspipratsolin proteiineihin sitoutumiseen.

Biotransformaatio

In vitro -tutkimuksissa metaboliasta käytettiin rekombinanttia ihmisen sytokromi P450:tä. Brekspipratsolin metabolia välittyy pääasiassa CYP3A4:n ja CYP2D6:n kautta ja johtaa oksidatiivisten metaboliittien muodostumiseen. In vitro -tietojen perusteella brekspipratsoli esti vain vähän tai ei ollenkaan muita CYP450-isoentsyymejä. In vivo brekspipratsolin metabolia välittyy pääasiassa CYP3A4:n ja CYP2D6:n kautta ja johtaa oksidatiivisten metaboliittien muodostukseen. Vain yhden plasmassa esiintyvän metaboliitin, DM-3411:n, osuus ylittää 10 % altistuksesta plasmassa.

Vakaassa tilassa DM-3411:n osuus brekspipratsolialtistuksesta (AUC) plasmassa on 23,1 % – 47,7 %. Prekliiniset in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että kliinisesti merkittävillä brekspipratsolin pitoisuuksilla plasmassa, DM-3411-altistus aivoissa alittaa havaitsemisrajan. DM-3411-metaboliitin ei siten katsota olevan osallinen brekspipratsolin terapeuttisiin vaikutuksiin.

Eliminaatio

[¹⁴C]-merkityn brekspipratsolin oraalisen kerta-annoksen jälkeen noin 24,6 % annetusta radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 46 % ulosteeseen. Alle 1 % brekspipratsolista erittyi muuttumattomana virtsaan ja noin 14 % muuttumattomana ulosteeseen. Brekspipratsolin näennäinen oraalinen puhdistuma kerran vuorokaudessa tapahtuvan annon jälkeen on 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Toistuvien kerran vuorokaudessa annettujen annosten jälkeen brekspipratsolin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on 91,4 tuntia ja sen päämetaboliitin DM-3411:n 85,7 tuntia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Brekspipratsolin farmakokinetiikka on suhteessa annokseen ja ajasta riippumatonta kerta-annoksilla (0,2 mg – 8 mg) ja toistuvilla annoksilla (0,5 mg – 4 mg) kerran vuorokaudessa annettuna.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Ikä
Brekspipratsolin kerta-annoksen (2 mg) jälkeen iäkkäillä tutkittavilla (yli 65-vuotiailla) brekspipratsolin systeeminen altistus (C_max ja AUC) oli samanlaista kuin nuoremmilla aikuisilla (18-vuotiailla – 45-vuotiailla; ks. kohdat Annostus ja antotapa ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Sukupuoli
Populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa sukupuolen havaittiin olevan tilastollisesti merkitsevä kovariaatti. Brekspipratsolialtistuksen (AUC) arvioitiin olevan 25 % korkeampaa naisilla kuin miehillä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Rotu
Vaikka erityistä farmakokineettistä tutkimusta ei ole tehty, populaatiofarmakokineettisessä tutkimuksessa ei havaittu viitteitä kliinisesti merkittävistä rotuun liittyvistä eroista brekspipratsolin farmakokinetiikassa.

CYP2D6:n genotyyppi
Populaatiofarmakokineettinen tutkimus osoittaa, että hitailla CYP2D6-metaboloijilla brekspipratsolialtistus on 47 % korkeampaa verrattuna nopeisiin metaboloijiin (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Tupakointi
Ihmisen maksaentsyymeillä in vitro tehtyjen tutkimusten perusteella brekspipratsoli ei ole CYP1A2:n substraatti. Siksi tupakointi ei oletettavasti vaikuta brekspipratsolin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta
Tutkittavilla (n = 10), joilla oli vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma CL_cr < 30 ml/min), suun kautta otetun brekspipratsolin (3 mg:n kerta-annos) AUC-arvo oli 68 % korkeampi kuin vastaavilla terveillä tutkittavilla. Sen huippupitoisuus ei muuttunut. Potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma CL_cr < 60 ml/min), suositeltu enimmäisannos on pienempi, 3 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Maksan vajaatoiminta
Tutkittavilla (n = 22), joilla oli eriasteista maksan vajaatoimintaa (Child-Pughin luokat A, B ja C), suun kautta otetun brekspipratsolin (2 mg:n kerta-annos) AUC-arvo nousi vastaaviin terveisiin tutkittaviin verrattuna 24 % lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla, 60 % kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla, eikä muuttunut vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta (Child-Pughin luokat B ja C), suositeltu enimmäisannos on pienempi, 3 mg kerran vuorokaudessa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Pediatriset potilaat
Brekspipratsolin turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Toistuvan annostelun toksisuustutkimuksissa rotilla ja apinoilla havaitut vaikutukset liittyivät pääasiassa brekspipratsolin liialliseen farmakologiseen vaikutukseen. Turvallisuusmarginaaleja ei voitu määrittää AUC_{0-24 h}-arvon perusteella naaras- ja urosrotilla ja apinoilla verrattuna suositeltuun ihmisen enimmäisannokseen (MRHD) 4 mg/vrk.

Kardiovaskulaarinen toksisuus

Suun kautta annosteltu brekspipratsoli alensi verenpainetta ja pidensi QT-aikaa farmakologisessa turvallisuustutkimuksessa hereillä olevilla koirilla, toistuvien annosten toksisuustutkimuksissa uros- ja naarasapinoilla sekä nuorilla uros- ja naaraskoirilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa. Brekspipratsolin verenpainetta alentava vaikutus liittyy α1-adrenoseptoreiden salpaamiseen ääreisverisuonissa.

Geenitoksisuus ja karsinogeenisuus

Brekspipratsoli ei ollut genotoksinen in vitro- ja in vivo -tutkimuksissa kliinisillä altistustasoilla. Suun kautta annettu brekspipratsoli ei lisännyt kasvaimien ilmaantuvuutta 2 vuoden pituisessa karsinogeenisuustutkimuksessa uros- ja naarasrotilla ja uroshiirillä altistuksilla, jotka vastasivat 4,4-kertaista ja 3,1-kertaista altistusta verrattuna suositeltuun ihmisen enimmäisannokseen nähden. Naarashiirillä havaittiin maitorauhasen adenokarsinooman ja adeno-okasolukarsinooman sekä aivolisäkkeen pars distalis -adenooman esiintyvyyden kohoamista vastaavilla tai jopa pienemmillä kliinisesti merkittävillä altistuksilla. Näitä prolaktiinivälitteisiä endokriinikasvaimia havaittiin myös jyrsijöillä, jotka saivat muita psykoosilääkkeitä. Niiden kliinistä merkitystä ei tunneta.

Lisääntymistoksisuus

Suun kautta annosteltu brekspipratsoli ei vaikuttanut urosrottien hedelmällisyyteen, mutta pidensi kiimatonta aikaa ja vähensi hedelmällisyyttä naarasrotilla altistustasoilla, jotka vastasivat tai olivat jopa pienempiä kuin ihmisen maksimialtistustasot. Kohtuun kiinnittymistä edeltävät keskenmenot lisääntyvät pitoisuuksilla, jotka vastasivat 4,1-kertaista altistusta verrattuna ihmisen enimmäisannokseen. Alkioiden ja sikiöiden kehitystoksisuutta koskevissa tutkimuksissa brekspipratsoli ei ollut teratogeeninen suun kautta annosteltuna ihmisen enimmäisannosta vastaavilla altistustasoilla (perustuen ei-raskaana olevien rottien tietoihin). Suun kautta brekspipratsolia saaneilla kaneilla havaittiin nikamien epämuodostumia kahden poikueen kolmella sikiöllä emotoksisilla annoksilla, jotka vastasivat noin 16,5-kertaista altistusta suositeltuun ihmisen enimmäisannokseen nähden.

Kasvun ja fyysisen kehityksen viivästymistä ja heikentynyttä jälkeläisten elinkykyisyyttä havaittiin emotoksisilla brekspipratsolin annoksilla pre-/postnataalisen kehitystoksisuuden tutkimuksessa rotilla, jotka saivat brekspipratsolia suun kautta.

Tiineillä rotilla brekspipratsolia siirtyi sikiöön ja maitoon suun kautta annon jälkeen pitoisuuksina, jotka olivat verrattavissa emon veressä havaittuihin pitoisuuksiin.

Ympäristöön kohdistuvien riskien arviointi

Brekspipratsoli on erittäin pysyvä ja ympäristön kannalta erittäin biokertyvä, mutta ei toksinen; brekspipratsoli saattaa rikastua ruokaketjuihin (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Tabletin ydin

Laktoosimonohydraatti

Maissitärkkelys

Mikrokiteinen selluloosa

Matalasubstituutioasteinen hydroksipropyyliselluloosa

Hydroksipropyyliselluloosa

Magnesiumstearaatti

Puhdistettu vesi

Tabletin päällyste

Hypromelloosi (E 464)

Talkki (E 553b)

Titaanidioksidi (E 171)

Rxulti 1 mg kalvopäällysteiset tabletit
Rautaoksidi (E 172) (keltainen)

Rxulti 2 mg kalvopäällysteiset tabletit
Rautaoksidi (E 172) (keltainen, musta)

Rxulti 3 mg kalvopäällysteiset tabletit
Rautaoksidi (E 172) (punainen, musta)

Ei oleellinen.

3 vuotta

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RXULTI tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg (L:kyllä) 28 fol (80,63 €)
2 mg (L:kyllä) 28 fol (80,63 €)
3 mg (L:kyllä) 28 fol (80,63 €)
4 mg (L:kyllä) 28 fol (80,63 €)

PF-selosteen tieto

Rxulti 1 mg kalvopäällysteiset tabletit

10, 28 tai 56 kalvopäällysteistä tablettia alumiini/PVC-läpipainopakkauksissa.

Rxulti 2 mg, 3 mg ja 4 mg kalvopäällysteiset tabletit

28 tai 56 kalvopäällysteistä tablettia alumiini/PVC-läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Rxulti 1 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleankeltainen, pyöreä, läpimitaltaan 6 mm, loivasti kupera ja vinosärmätty, toiselle puolelle on painettu merkinnät ”BRX” ja ”1”.

Rxulti 2 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanvihreä, pyöreä, läpimitaltaan 6 mm, loivasti kupera ja vinosärmätty, toiselle puolelle on painettu merkinnät ”BRX” ja ”2”.

Rxulti 3 mg kalvopäällysteiset tabletit

Vaaleanvioletti, pyöreä, läpimitaltaan 6 mm, loivasti kupera ja vinosärmätty, toiselle puolelle on painettu merkinnät ”BRX” ja ”3”.

Rxulti 4 mg kalvopäällysteiset tabletit

Valkoinen, pyöreä, läpimitaltaan 6 mm, loivasti kupera ja vinosärmätty, toiselle puolelle on painettu merkinnät ”BRX” ja ”4”.

Tämä lääkevalmiste voi aiheuttaa ympäristöriskin (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RXULTI tabletti, kalvopäällysteinen
1 mg 28 fol
2 mg 28 fol
3 mg 28 fol
4 mg 28 fol

• Ylempi erityiskorvaus (100 %). Vaikeat psykoosit ja muut vaikeat mielenterveyden häiriöt (112).
• Peruskorvaus (40 %).

N05AX16

26.05.2023