Vertaa PF-selostetta

ARZERRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten 100 mg, 1000 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi ml konsentraattiliuosta sisältää 20 mg ofatumumabia.

Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 100 mg ofatumumabia 5 ml:ssa.

Arzerra 1 000 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 1 000 mg ofatumumabia 50 ml:ssa.

Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu hiiren solulinjassa (NS0) rekombinanttitekniikalla.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

Tämä lääkevalmiste sisältää 34,8 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 116 mg natriumia 1000 mg:n annoksessa ja 232 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aiemmin hoitamaton krooninen lymfaattinen leukemia (KLL)

Arzerra yhdessä klorambusiilin tai bendamustiinin kanssa on tarkoitettu KLL:n hoitoon aikuispotilailla, jotka eivät ole saaneet aiempaa hoitoa ja joille fludarabiinipohjainen hoito ei sovellu.

Uusiutunut krooninen lymfaattinen leukemia (KLL)

Arzerra on tarkoitettu yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa uusiutuneen KLL:n hoitoon aikuispotilailla.

Ks. lisätietoa kohdasta Farmakodynamiikka.

Refraktorinen krooninen lymfaattinen leukemia (KLL)

Arzerra on tarkoitettu KLL:n hoitoon aikuispotilailla, jotka ovat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille.

Määräämisehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ks. lisätietoa kohdasta Farmakodynamiikka.

Ehto

Hoito tulee aloittaa ja hoitoa tulee jatkaa syöpähoitoihin perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus ja antotapa

Arzerraa tulee antaa syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Täydellinen elvytysvalmius on oltava heti saatavilla.

Seuranta

Potilaita on tarkoin seurattava ofatumumabi-infuusion aikana infuusioreaktioiden varalta, mukaan lukien sytokiinioireyhymä, erityisesti ensimmäisen infuusion aikana.

Esilääkitys

Potilaille on annettava esilääkityksenä seuraavia lääkevalmisteita 30 minuuttia – 2 tuntia ennen kutakin Arzerra-infuusiota seuraavien annostusohjelmien mukaisesti:

Arzerran esilääkitysprotokolla

 

Aiemmin hoitamaton KLL tai uusiutunut KLL

Refraktorinen KLL

Infuusiokerta

1 ja 2

3 – n*

1 ja 2

3–8

9

10–12

Kortikosteroidi laskimoon (prednisoloni tai vastaava)

50 mg

0 mg – 50 mg**

100 mg

0 mg – 100 mg**

100 mg

50 mg – 100 mg***

Parasetamoli per os

1000 mg

Antihistamiini per os tai laskimoon

Difenhydramiini 50 mg tai setiritsiini 10 mg (tai vastaava)

*Enimmillään 13 infuusiota aiemmin hoitamattomilla KLL-potilailla; enimmillään 7 infuusiota uusiutuneessa KLL:ssa
**Kortikosteroidiannosta voidaan pienentää tai kortikosteroidi voidaan jättää pois myöhempien infuusioiden yhteydessä lääkärin harkinnan mukaan, jos aiemman infuusion / aiempien infuusioiden yhteydessä ei kehittynyt infuusioon liittyvää vaikeaa haittavaikutusta.
***Kortikosteroidiannosta voidaan pienentää myöhempien infuusioiden yhteydessä lääkärin harkinnan mukaan, jos aiemman infuusion / aiempien infuusioiden yhteydessä ei kehittynyt infuusioon liittyvää vaikeaa haittavaikutusta.

Annostus

Aiemmin hoitamaton KLL
Aiemmin hoitamattomassa KLL:ssa suositeltu annostus ja antoaikataulu on seuraava:

  • Ensimmäinen hoitojakso: 300 mg päivänä 1 ja 1000 mg viikon kuluttua päivänä 8
  • Seuraavat hoitojaksot (kunnes paras vaste saavutetaan tai enimmillään 12 hoitojaksoa): 1 000 mg päivänä 1 aina 28 päivän välein.

Kukin hoitojakso kestää 28 päivää laskettuna hoitojakson päivästä 1.

Parhaalla vasteella tarkoitetaan kliinistä vastetta, joka ei enää kolmen lisähoitojakson jälkeen ole parantunut.

Uusiutunut KLL
Uusiutuneessa KLL:ssa suositeltu annostus ja antoaikataulu on seuraava:

  • Ensimmäinen hoitojakso: 300 mg päivänä 1 ja 1 000 mg viikon kuluttua päivänä 8
  • Seuraavat hoitojaksot (enimmillään yhteensä 6 hoitojakson ajan): 1 000 mg päivänä 1 aina 28 päivän välein.

Kukin hoitojakso kestää 28 päivää laskettuna hoitojakson päivästä 1.

Aiemmin hoitamaton KLL tai uusiutunut KLL
Ensimmäinen infuusio

Ensimmäinen Arzerra-infuusio annetaan alkunopeudella 12 ml/tunnissa. Infuusion aikana nopeutta suurennetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 400 ml/tunti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Jos infuusion aikana havaitaan infuusioon liittyvä haittavaikutus, ks. kohta ”Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen” jäljempänä.

Seuraavat infuusiot
Jos edeltävä(t) infuusio(t) on annettu loppuun ilman vaikeita infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, myöhemmät infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 25 ml/tunti, ja infuusiota nopeutetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 400 ml/tunti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Jos infuusion aikana havaitaan infuusioon liittyvä haittavaikutus, ks. kohta ”Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen” jäljempänä.

Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen
Lievän tai keskivaikean haittavaikutuksen ilmaantuessa infuusio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan puolella keskeytyshetken infuusionopeudesta, kun potilaan tila on vakaa. Jos infuusionopeutta ei ollut nostettu aloitusnopeudesta 12 ml/h ennen haittavaikutuksesta johtunutta keskeyttämistä, infuusio aloitetaan uudestaan nopeudella 12 ml/h, mikä on tavanomainen infuusion aloitusnopeus. Infuusionopeuden nostamista voidaan jatkaa tavanomaisen käytännön mukaisesti lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeutta saa enimmillään kaksinkertaistaa 30 minuutin välein).

Jos vaikea haittavaikutus ilmenee, infuusio keskeytetään ja aloitetaan uudestaan nopeudella 12 ml/h, kun potilaan tila on vakaa. Infuusionopeuden nostamista voidaan jatkaa tavanomaisen käytännön mukaisesti lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeutta ei kuitenkaan saa nostaa useammin kuin 30 minuutin välein).

Arzerra-hoito on lopetettava pysyvästi, jos valmiste aiheuttaa potilaalle anafylaktisen reaktion.

Refraktorinen KLL
Suositusannos ja suositusaikataulu on 12 annosta seuraavasti annettuna:

  • 300 mg päivänä 1, minkä jälkeen 1 viikon kuluttua
  • 2000 mg viikoittain 7 annoksen ajan (infuusiot 2–8), minkä jälkeen 4–5 viikon kuluttua
  • 2000 mg aina 28 vrk välein 4 annoksen ajan (infuusiot 9–12)

Ensimmäinen ja toinen infuusio
Arzerran ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan alkunopeudella 12 ml/tunnissa. Infuusion aikana nopeutta suurennetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 200 ml/tunti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Jos infuusion aikana havaitaan infuusioon liittyvä haittavaikutus, ks. kohta ”Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen” jäljempänä.

Seuraavat infuusiot
Jos edeltävä(t) infuusio(t) on annettu ilman vaikeita infuusioon liittyviä haittavaikutuksia, myöhemmät infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 25 ml/tunti. Infuusionopeutta suurennetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 400 ml/tunti (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet). Jos infuusion aikana havaitaan infuusioon liittyvä haittavaikutus, ks. kohta ”Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen” jäljempänä.

Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus infuusioon liittyvien haittavaikutusten jälkeen
Infuusio tulee keskeyttää, jos potilaalle ilmaantuu lieviä tai kohtalaisia lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia. Potilaan tilan ollessa vakaa infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella, joka on puolet keskeytystä edeltäneestä nopeudesta. Jos lääkkeen aiheuttama haittavaikutus johti keskeytykseen ennen kuin infuusionopeutta oli nostettu alkunopeudesta 12 ml/tunti, infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella 12 ml/tunti, joka on aloitusinfuusion standardinopeus. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeus voidaan kaksinkertaistaa korkeintaan joka 30. minuutti).

Vaikea lääkkeen aiheuttama haittavaikutus edellyttää, että infuusio keskeytetään ja aloitetaan uudestaan nopeudella 12 ml/tunti, kun potilaan tila on vakaa. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeutta voidaan suurentaa korkeintaan joka 30. minuutti).

Arzerra-hoito on lopetettava pysyvästi, jos valmiste aiheuttaa potilaalle anafylaktisen reaktion.

Erityisryhmät
Pediatriset potilaat

Arzerran turvallisuutta ja tehoa alle 18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tästä syystä Arzerran käyttöä tässä potilasryhmässä ei suositella.

Iäkkäät
Turvallisuudessa ja tehossa ei ole havaittu merkittäviä, ikään liittyviä eroja (ks. kohta Farmakodynamiikka). Olemassa olevan turvallisuutta ja tehoa koskevan tiedon mukaan annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Munuaisten vajaatoiminta
Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (glomerulussuodosnopeus > 30 ml/min) ei suositella annostuksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta
Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Todennäköisesti maksan vajaatoiminta ei kuitenkaan vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Antotapa

Arzerra annetaan infuusiona laskimoon. Arzerra pitää laimentaa ennen infuusiota. Ks. kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys ofatumumabille tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Infuusioon liittyvät reaktiot

Laskimoon annettuun ofatumumabiin on liittynyt infuusioon liittyviä reaktioita. Nämä reaktiot saattavat johtaa hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai hoidon lopettamiseen. Esilääkitys vähentää infuusioon liittyviä reaktioita, mutta niitä voi silti ilmaantua, erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Infuusioon liittyviä reaktioita voivat olla mm. anafylaktoidiset tapahtumat, bronkospasmi, sydäntapahtumat (esim. sydänlihasiskemia/infarkti, bradykardia), vilunväristykset/jäykkyys, yskä, sytokiinioireyhtymä, ripuli, hengenahdistus, väsymys, ihon punoitus, hypertensio, hypotensio, pahoinvointi, kipu, keuhkoedeema, kutina, kuume, ihottuma ja urtikaria. Nämä reaktiot voivat harvoin johtaa kuolemaan. Esilääkityksestä huolimatta ofatumumabilla on raportoitu vaikeita reaktioita, sytokiinioireyhtymä mukaan lukien. Vaikean infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa Arzerra-infuusio on heti lopetettava ja aloitettava potilaan oireenmukainen hoito (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Jos potilaalle kehittyy anafylaktinen reaktio, Arzerra-hoito lopetetaan välittömästi ja pysyvästi ja aloitetaan asianmukainen lääketieteellinen hoito.

Infuusioon liittyviä reaktioita ilmaantuu lähinnä ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja reaktiot näyttävät vähentyvän seuraavilla infuusiokerroilla. Potilaat, joilla on ollut keuhkojen vajaatoiminta, saattavat saada muita useammin keuhkoihin liittyviä komplikaatioita vaikeista reaktioista ja heitä tulee seurata huolellisesti Arzerra-infuusion aikana.

Tuumorilyysisyndrooma

KLL-potilaille saattaa ilmaantua tuumorilyysisyndrooma Arzerra-hoidon aikana. Tuumorilyysisyndrooman riskitekijöitä ovat suuri kasvainsolumassa, suuri (≥ 25000/mm3) malignien solujen määrä verenkierrossa, hypovolemia, munuaisten vajaatoiminta, korkea virtsahappopitoisuus ennen hoitoa ja korkea laktaattidehydrogenaasipitoisuus. Tuumorilyysisyndrooman hoitoon kuuluvat poikkeavien elektrolyyttiarvojen korjaaminen, munuaisten toiminnan seuranta, nestetasapainon ylläpito ja tukihoito.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

Kuolemaan johtaneita progressiivisia multifokaalisia leukoenkefalopatiatapauksia (PML) on raportoitu KLL-potilailla, joille annettiin sytotoksista lääkehoitoa, mukaan lukien ofatumumabi. PML:a on epäiltävä Arzerraa saavilla potilailla, joille ilmaantuu uusia neurologisia oireita tai jos olemassa olevat neurologiset oireet ja löydökset muuttuvat. Jos PML:a epäillään, Arzerra-hoito on lopetettava ja harkittava neurologista konsultaatiota.

Immunisaatio

Elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden turvallisuutta ja kykyä aikaansaada primaarinen tai anamnestinen vaste potilailla, jotka saavat ofatumumabia, ei ole tutkittu. Rokotteen vaste voi olla heikompi potilailla, joiden B-solujen määrä on matala. Suurentuneen infektioriskin takia elävien heikennettyjen rokotteiden antamista ofatumumabihoidon aikana ja sen jälkeen on vältettävä, kunnes B-solujen määrä normalisoituu. Rokotuksen hyödyt ja riskit Arzerra-hoidon aikana on arvioitava.

Hepatiitti B

Hepatiitti B-virus (HBV)-infektio ja infektion reaktivaatio, jotka joissakin tapauksissa ovat johtaneet fulminanttiin hepatiittiin, maksan toiminnan pettämiseen ja kuolemaan, on ilmaantunut potilailla, joita on hoidettu -CD20-kohdennetuilla sytolyyttisillä vasta-aineilla, myös Arzerralla. Tapauksia on raportoitu potilailla, jotka ovat hepatiitti B-pinta-antigeeni(HBsAg)-positiivisia, mutta myös potilailla, jotka ovat hepatiitti B ydin-vasta-aine(anti-HBc)-positiivisia mutta HBsAg-negatiivisia. Reaktivaatiota on myös esiintynyt potilailla, jotka näyttäisivät toipuneen hepatiitti B-infektiosta (toisin sanoen HBsAg-negatiiviset, anti-HBc-positiiviset ja hepatiitti B pinta-antigeeni-vasta-aine(anti-HBs)-positiiviset).

HBV-reaktivaatio määritellään voimakkaana HBV-replikaation nousuna, mikä näkyy nopeana HBV DNA-pitoisuuksien nousuna seerumissa tai HBsAg-positiivisuutena henkilöllä, joka aikaisemmin oli HBsAg-negatiivinen ja anti-HBc-positiivinen. HBV-replikaation reaktivaatiota seuraa usein hepatiitti, toisin sanoen transaminaasitasojen nousu ja vaikeissa tapauksissa bilirubiinitasojen nousu, maksan toiminnan pettäminen ja kuolema. Kaikki potilaat tulee seuloa HBV-infektion suhteen mittaamalla HBsAg- ja antiHBc ennen Arzerra-hoidon aloittamista. Hepatiitti B-infektion hoitoon perehtyneitä lääkäreitä tulee konsultoida HBV antiviraalisen hoidon aloituksesta ja seurannasta niiden potilaiden kohdalla, joilla on merkkejä aikaisemmasta hepatiitti B-infektiosta (HBsAg-negatiivisuus, anti-HBc-positiivisuus). Arzerra-hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla todetaan samanaikainen hepatiitti B-infektio (HBsAg-positiiviset), ennen kuin infektio on asianmukaisesti hoidettu.

Potilaita, joilla todetaan aikaisempi HBV-infektio, tulee seurata hepatiitin tai HBV-reaktivaation kliinisten ja laboratoriolöydösten varalta Arzerra-hoidon aikana ja 6−12 kuukauden ajan viimeisestä Arzerra-infuusiosta. HBV-reaktivaatiota on raportoitu vielä 12 kuukauden kuluttua hoidon lopetuksesta. HBV-antiviraalisen hoidon lopettamisesta tulee keskustella hepatiitti B-infektion hoitoon perehtyneiden lääkäreiden kanssa.

Arzerra ja mahdollinen samanaikainen kemoterapia tulee heti keskeyttää potilailla, joille ilmaantuu HBV-reaktivaatio Arzerra-hoidon aikana. Asianmukainen hoito aloitetaan heti. Tiedot siitä, voidaanko Arzerra-hoito aloittaa uudelleen turvallisesti potilailla, joilla on ilmaantunut HBV-reaktivaatio, ovat riittämättömät, Arzerra-hoidon uudelleenaloituksesta potilailla, joilla HBV-reaktivaatio on hävinnyt, tulee keskustella hepatiitti B-infektion hoitoon perehtyneiden lääkäreiden kanssa.

Kardiovaskulaariset oireet

Aikaisempi sydänsairaus edellyttää huolellista seurantaa. Arzerra-hoito on keskeytettävä, mikäli potilaalle ilmaantuu vakavia tai henkeä uhkaavia sydämen rytmihäiriöitä.

Toistuvien Arzerra-annosten vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin kolmen avoimen, KLL-potilailla toteutetun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa (N = 85). Yhdistetyssä analyysissa havaittiin yli 5 msek:n pidentymistä QT/QTc-ajan mediaanissa/keskiarvossa. QTc-ajan keskiarvon huomattavaa muutosta (> 20 msek) ei havaittu. Yhdelläkään potilaalla QTc ei pidentynyt tasolle > 500 msek. Pitoisuudesta riippuvaa QTc-ajan pidentymistä ei havaittu. On suositeltavaa, että elektrolyytit, kuten kalium ja magnesium, tutkitaan ennen ofatumumabin antoa ja sen aikana. Elektrolyyttiarvojen poikkeavuudet on korjattava. Ofatumumabin vaikutusta potilaihin, joilla on pidentynyt QT-aika (hankinnainen tai synnynnäinen), ei tunneta.

Suolitukos

Suolitukoksia on raportoitu potilailla, jotka saavat monoklonaalista anti-CD20 vasta-ainehoitoa, ofatumumabi mukaan lukien. Potilaat, jotka tuntevat vatsakipua, erityisesti ofatumumabihoidon alkuvaiheessa, tulee tutkia ja aloittaa asianmukainen hoito.

Laboratoriokokeet

Ofatumumabihoidon aikana on ilmoitettu sytopenioita, myös pitkittyneitä ja viiveellä alkavia. Täydellinen verenkuva, myös neutrofiili- ja trombosyyttimäärä, on tutkittava säännöllisin väliajoin Arzerra-hoidon aikana ja useammin potilailla, joille kehittyy sytopenia.

Natriumin pitoisuus

Tämä lääkevalmiste sisältää 34,8 mg natriumia 300 mg:n annoksessa, 116 mg natriumia 1000 mg:n annoksessa ja 232 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Tämä on otettava huomioon potilailla, joilla on suolarajoitus.

Yhteisvaikutukset

Ofatumumabiin liittyvistä lääkkeiden välisistä yhteisvaikutuksista on vain rajallisesti tietoa, mutta kliinisesti merkittäviä interaktioita toisten lääkevalmisteiden kanssa ei ole tiedossa. Ofatumumabilla ei ole havaittu olevan kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia fludarabiinin, syklofosfamidin, bendamustiinin, klorambusiilin eikä klorambusiilin aktiivisen metaboliitin, sinappikaasun fenyyliasetaatin, farmakokinetiikkaan.

Ofatumumabi saattaa heikentää elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden tehoa. Näiden rokotteiden samanaikaista antoa ofatumumabin kanssa on vältettävä. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, rokotuksen riskit ja hyödyt ofatumumabihoidon aikana tulee arvioida (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Ofatumumabi voi aiheuttaa sikiölle B-solukatoa, joten on välttämätöntä käyttää tehokasta ehkäisyä (menetelmiä, joiden raskausprosentti on alle 1 %) Arzerra-hoidon aikana ja ainakin 12 kuukautta viimeisen Arzerra-annoksen jälkeen. Tämän jälkeen hoitavan lääkärin tulee arvioida raskauden suunnittelu suhteessa perussairauteen.

Raskaus

Eläinkoelöydösten ja ofatumumabin vaikutusmekanismin perusteella ofatumumabi voi aiheuttaa sikiölle B-solukatoa (ks. kohta Farmakodynamiikka).

Valmisteen raskausaikaiseen käyttöön liittyvää riskiä ei ole arvioitu riittävissä, hyvin kontrolloiduissa tutkimuksissa. Eläimillä tehdyssä lisääntymistutkimuksissa, joissa ofatumumabia annettiin tiineille apinoille, ei todettu teratogeenisuutta eikä emoon kohdistuvaa toksisuutta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Ofatumumabia ei pidä antaa raskauden aikana, ellei äidin saamaa hyötyä arvioida suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä.

Jos vastasyntynyt tai imeväinen on altistunut ofatumumabille in utero, elävien rokotteiden antoa on vältettävä B-soluarvojen korjautumiseen asti (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö Arzerra ihmisen äidinmaitoon. Ihmisen IgG:n tiedetään kuitenkin erittyvän ihmisen äidinmaitoon. Ofatumumabin turvallisuutta imetyksen aikana ihmisellä ei tunneta. Ofatumumabin erittymistä äidinmaitoon eläimillä ei ole tutkittu. Julkaistu tieto viittaa siihen, että vastasyntyneen ja imeväisen altistuminen äidinmaidolle ei johda merkittävään äidin vasta-aineiden absorptioon verenkiertoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvaa riskiä ei voida poissulkea. Imettäminen tulee lopettaa Arzerra-hoidon aikana ja imettämistä tulee välttää 12 kuukautta hoidon päättymisestä.

Hedelmällisyys

Ofatumumabin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Urokseen ja naaraaseen kohdistuvia hedelmällisyystutkimuksia eläimillä ei ole tehty.

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia Arzerran vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.

Ofatumumabin farmakologisten ominaisuuksien perusteella ei oleteta, että lääke vaikuttaisi näihin toimintoihin haitallisesti. Potilaan kliininen tila ja ofatumumabin haittavaikutukset on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä suoriutua harkintaa tai motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Ofatumumabin kokonaisturvallisuusprofiili KLL:n hoidossa perustuu kliinisiin tutkimuksiin, joihin osallistui 1 168 potilasta (ks. kohta Farmakodynamiikka). Tämä sisältää 643 potilasta, jotka saivat ofatumumabia monoterapiana (uusiutunut tai refraktorinen KLL) sekä 525 potilasta, jotka saivat samanaikaisesti ofatumumabia ja kemoterapiaa (klorambusiili tai bendamustiini tai fludarabiini ja syklofosfamidi).

Luettelo haittavaikutuksista

Ainoana lääkkeenä ja yhdessä kemoterapian kanssa annetun ofatumumabihoidon yhteydessä raportoidut haittavaikutukset on esitetty alla MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja frekvensseittäin seuraavien määritelmien mukaisesti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000) ja hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinryhmät MedDRA-järjestelmän mukaan

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Infektiot

Alahengitystieinfektiot (mukaan lukien keuhkokuume), ylähengitystieinfektiot

Sepsis (mukaan lukien neutropeeninen sepsis ja septinen shokki), herpesviruksen aiheuttama infektio, virtsatieinfektio

Hepatiitti B ‑infektio ja sen reaktivaatio, progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia

Veri ja imukudos

Neutropenia, anemia

Kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, leukopenia

Agranulosytoosi, koagulopatia, punasolujen aplasia, lymfosytopenia

Immuunijärjestelmä

 

Yliherkkyys*

Anafylaktiset reaktiot (mukaan lukien anafylaktinen shokki)*

Hermosto

 

Päänsärky*

 

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

  

Tuumorilyysisyndrooma

Sydän

 

Takykardia*

Bradykardia*

Verisuonisto

 

Hypotensio*, hypertensio*

 

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hengenahdistus*, yskä*

Bronkospasmi*, epämiellyttävä tunne rinnassa*, suun ja nielun kipu*, tukkoinen nenä*

Keuhkoedeema*, hypoksia*

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi*, ripuli*

 

Ohutsuolitukos

Iho ja ihonalainen kudos

Ihottuma*

Urtikaria*, kutina*, ihon punoitus*

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Selkäkipu*

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Kuume*, väsymys*

Sytokiinioireyhtymä*, vilunväristykset (myös jäykkyys)*, runsas hikoilu*

 

Vammat ja myrkytykset

 

Infuusioon liittyvä reaktio*

 

*Nämä tapahtumat johtuvat todennäköisesti ofatumumabi-infuusioon liittyvästä reaktiosta ja ilmaantuvat tyypillisesti infuusion aloittamisen jälkeen ja 24 h kuluessa infuusion loppumisesta (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Eräiden haittavaikutusten kuvaus

Infuusioon liittyvät reaktiot
Kun 1 168 potilasta sai ofatumumabia kliinisissä KLL-tutkimuksissa, yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat infuusioreaktiot, joita esiintyi 711 potilaalla (61 %) milloin tahansa hoidon aikana. Suurin osa infuusioon liittyvistä reaktioista oli vaikeusasteeltaan luokkaa 1 tai 2. Potilaista 7 % sai ≥ asteen 3 infuusioon liittyvän reaktion milloin tahansa hoidon aikana. Infuusioon liittyvistä reaktioista 2 % johti hoidon lopettamiseen. Kuolemaan johtaneita infuusioon liittyneitä reaktioita ei esiintynyt (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Infektiot
Niistä 1 168 potilaasta, jotka saivat ofatumumabia kliinisissä KLL-tutkimuksissa,682 potilasta (58 %) sai bakteerin, viruksen tai sienen aiheuttaman infektion. 268 potilasta (23 %) 1 168:sta sai ≥ asteen 3 infektioita. Potilaista 65 (6 %) 1 168:sta sai kuolemaan johtaneen infektion.

Neutropenia
Niistä 1 168 potilaasta, jotka saivat ofatumumabia kliinisissä tutkimuksissa, 420 potilaalla (36 %) ilmaantui haittatapahtuma, johon liittyi neutrofiilimäärän pieneneminen. 129 potilaalla (11 %) ilmaantui vakava haittatapahtuma, johon liittyi neutrofiilimäärän pieneneminen.

Aiemmin hoitamatonta KLL:ää arvioineessa avaintutkimuksessa (OMB110911; 217 potilasta sai ofatumumabia ja klorambusiilia, 227 potilasta sai pelkkää klorambusiilia) raportoitiin pitkittynyttä neutropeniaa (määritelmänä asteen 3 tai 4 neutropenia, joka ei korjaannu 24–42 vuorokauden kuluessa viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen) 41 potilaalla (9 %) (potilaista 23 [11 %] oli saanut ofatumumabia ja klorambusiilia, kun 18 [8 %] oli saanut pelkkää klorambusiilia). 9 potilaalla (4 %), jotka olivat saaneet ofatumumabia ja klorambusiilia, sekä kolmella potilaalla, jotka olivat saaneet pelkkää klorambusiilia, ilmaantui viiveellä alkanutta neutropeniaa (määritelmänä oli vähintään 42 vuorokautta viimeisen hoitokerran jälkeen alkanut asteen 3 tai 4 neutropenia). Uusiutunutta KLL:aa arvioineessa avaintutkimuksessa (OMB110913; 181 potilasta sai ofatumumabia sekä fludarabiinia ja syklofosfamidia, 178 potilasta sai fludarabiinia ja syklofosfamidia) pitkittynyttä neutropeniaa ilmoitettiin 38 potilaalla (11 %) (18 potilaalla [10 %], jotka saivat ofatumumabia yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa, verrattuna fludarabiini- ja syklofosfamidiryhmän 20 potilaaseen [11 %]). Viiveellä alkanutta neutropeniaa esiintyi kolmellatoista potilaalla (7 %), jotka saivat ofatumumabia yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa, sekä 5 potilaalla (3 %), jotka saivat fludarabiinia ja syklofosfamidia.

Sydän ja verisuonisto
Toistuvien Arzerra-annosten vaikutusta QTc-aikaan arvioitiin kolmen avoimen, KLL-potilailla toteutetun tutkimuksen yhdistetyssä analyysissa (N = 85). Yhdistetyssä analyysissa havaittiin yli 5 msek:n pidentymistä QT/QTc-ajan mediaanissa/keskiarvossa. QTc-ajan keskiarvon huomattavaa muutosta (> 20 msek) ei havaittu. Yhdelläkään potilaalla QTc ei pidentynyt tasolle > 500 msek. Pitoisuudesta riippuvaa QTc-ajan pidentymistä ei havaittu.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:

www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI-00034 Fimea

Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: solunsalpaajat, monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC10

Vaikutusmekanismi

Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine (IgG1), joka sitoutuu spesifisesti epitooppiin, joka käsittää sekä pienen että suuren solunulkoisen silmukan CD20-molekyylistä. CD20-molekyyli on solukalvon läpäisevä fosfoproteiini, jota esiintyy B-lymfosyyteissä pre-B-soluista kypsiin B-soluihin ja B-solukasvaimissa. B-solukasvaimiin kuuluvat KLL, joka yleensä ilmentää vain vähän CD20-molekyyliä, ja non-Hodgkinin lymfoomat, joissa > 90 % kasvaimista ilmentää suuria määriä CD20-molekyyliä. CD20-molekyyli ei irtoa solun pinnasta eikä se internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa siihen.

Oftatumumabin sitoutuminen solukalvon lähellä olevaan CD20-epitooppiin johtaa komplementtijärjestelmän aktivoitumiseen solun pinnalla, mikä puolestaan johtaa komplementista riippuvaan sytotoksisuuteen ja kasvainsolujen tuhoutumiseen. Ofatumumabin on osoitettu indusoivan myös sellaisten solujen hajoamista, joissa on suuret määrät komplementin suojamolekyylejä. Ofatumumabin on myös osoitettu indusoivan solujen tuhoutumista riippumatta siitä onko niiden CD20-pitoisuus suuri tai pieni, sekä indusoivan rituksimabille resistenttien solujen tuhoutumista. Tämän lisäksi ofatumumabin sitoutuminen mahdollistaa luonnollisten tappajasolujen kerääntymisen, mistä seuraa solukuolema vasta-aineista riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden kautta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Perifeeristen B-solujen määrä väheni ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen potilailla, joilla oli hematologinen maligniteetti. Ofatumumabi johtaa kaikilla KLL-potilailla nopeaan ja syvään B-solukatoon sekä monoterapiana että yhdistelmähoidon osana annettaessa.

Kun ofatumumabia annettiin ainoana lääkkeenä potilaille, joilla oli refraktorinen KLL, B-solujen määrä laski 22 % (mediaani) ensimmäisen infuusion jälkeen ja 92 % (mediaani) kahdeksannen viikoittaisen infuusion kohdalla. Useimmilla potilailla perifeeristen B-solujen määrä pysyi alhaisena koko loppuhoidon ajan, ja määrä pysyi lähtötason alapuolella jopa 15 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen vasteen saavuttaneilla potilailla.

Kun ofatumumabia annettiin yhdessä klorambusiilin kanssa aiemmin hoitamatonta KLL:ää sairastaville potilaille, B-solujen määrä laski ensimmäisen hoitojakson jälkeen 94 % (mediaani) ja ennen kuudetta kuukausittaista hoitojaksoa > 99 % (mediaani). Kun viimeisestä annoksesta oli kulunut 6 kuukautta, B-solumäärä laski > 99 % (mediaani).

Kun ofatumumabia annettiin yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa uusiutunutta KLL:aa sairastaville potilaille, mediaanivähenemä lähtötilanteesta oli ensimmäisen infuusion jälkeen 60 % ja täydellinen B-solukato (100 %) saavutettiin 4 hoitojakson jälkeen.

Immunogeenisuus
Terapeuttisiin proteiineihin, kuten ofatumumabiin, liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus. Yli 1000 potilaan seeruminäytteet koko kliinisessä KLL-tutkimusohjelmassa analysoitiin anti-ofatumumabivasta-aineiden varalta 8 viikon – 2 vuoden pituisten hoitojaksojen aikana ja niiden jälkeen. Ofatumumabihoitoa saaneista KLL-potilaista alle 0,5 %:lle muodostui anti-ofatumumabivasta-aineita.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aiemmin hoitamaton KLL
OMB110911-tutkimuksessa (satunnaistettu, avoin, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus) arvioitiin Arzerran tehoa yhdessä klorambusiilin kanssa verrattuna pelkkään klorambusiiliin 447 potilaalla, joilla oli aiemmin hoitamaton KLL ja joille fludarabiinipohjainen hoito ei soveltunut (esim. korkean iän tai taustalla olevien sairauksien vuoksi). Näillä potilailla oli aktiivinen tauti ja hoito oli aiheellista. Potilaat saivat joko Arzerraa infuusiona laskimoon kerran kuukaudessa (hoitojakso 1: 300 mg päivänä 1 ja 1000 mg päivänä 8; seuraavat hoitojaksot: 1000 mg 28 vuorokauden välein päivänä 1) yhdessä klorambusiilin kanssa (10 mg/m2 suun kautta 28 vuorokauden välein päivinä 1–7) tai pelkkää klorambusiilia (10 mg/m2 suun kautta 28 vuorokauden välein päivinä 1–7). Hoidon kesto oli vähintään 3 kuukautta, parhaaseen vasteeseen asti, tai enimmillään 12 hoitojaksoa. Iän mediaani oli 69 v (vaihteluväli: 35–92 v), 27 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita, 63 % oli miehiä ja 89 % valkoihoisia. CIRS-G-pistemäärän (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) mediaani oli 9, ja 31 %:lla potilaista CIRS-G-pisteet olivat > 10. Glomerulussuodosnopeuden (GFR) mediaani Cockroft–Gaultin kaavalla arvioituna oli 70 ml/min, ja 48 %:lla potilaista glomerulussuodosnopeus oli < 70 ml/min. Tutkimukseen otettujen potilaiden ECOG-toimintakykyluokka (Eastern Cooperative Oncology Group) oli 0–2, ja 91 %:lla ECOG-luokka oli 0 tai 1. Noin 60 % potilaista sai 3–6 Arzerra-hoitojaksoa, ja 32 % sai 7–12 hoitojaksoa. Loppuun suoritettujen hoitojaksojen määrä potilasta kohden oli 6 (mediaani) (Arzerra-kokonaisannos 6300 mg).

Ensisijainen päätetapahtuma oli progressiovapaan elinajan (PFS) mediaani sokkoutetun riippumattoman arviointilautakunnan arvioimana; arvioinnissa käytettiin IWCLL-kongressissa (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) vuonna 2008 päivitettyjä NCI-WG-suosituksia (National Cancer Institute-sponsored Working Group). Kokonaishoitovasteet (ORR), sisällyttäen täydelliset hoitovasteet (CR), arvioitiin myös riippumattoman arviointilautakunnan toimesta vuoden 2008 IWCLL-suositusten mukaisesti.

Progressiovapaan elinajan mediaani lisääntyi tilastollisesti merkitsevästi (71 %), kun Arzerraa käytettiin yhdessä krolambusiilin kanssa verrattuna pelkkään klorambusiiliin (riskisuhde: 0,57; 95 % luottamusväli: 0,45–0,72) (ks. taulukko 1 ja kuva 1). Arzerran käytön myötä havaittu progressiovapaaseen elinaikaan liittyvä hyöty havaittiin kaikilla potilailla mukaan lukien potilaat, joiden riskiluokitus oli huono biologisten tekijöiden vuoksi (kuten 17p-deleetio tai 11q-deleetio, mutatoitumaton IGHV, β2M > 3500 mikrog/l ja ZAP-70:n ilmentyminen).

Taulukko 1. PFS-ajan yhteenveto, Arzerra yhdessä klorambusiilin kanssa verrattuna klorambusiiliin aiemmin hoitamattomilla KLL-potilailla

Riippumattoman arviointilautakunnan ensisijainen PFS-analyysi ja alaryhmäanalyysit, kk

Klorambusiili

(N = 226)

Arzerra ja klorambusiili

(N = 221)

Mediaani, kaikki potilaat

13,1

22,4

95 % CI

(10,6–13,8)

(19,0–25,2)

Riskisuhde

0,57 (0,45–0,72)

p-arvop < 0,001

Ikä ≥ 75 v (n = 119)

12,2

23,8

0–1 taustalla olevaa sairautta (n = 126)

10,9

23,0

Vähintään 2 taustalla olevaa sairautta (n = 321)

13,3

21,9

ECOG 0–1 (n = 411)

13,3

23,0

ECOG 2 (n = 35)

7,9

20,9

CIRS-G ≤ 10 (n = 310)

13,1

21,7

CIRS-G > 10 (n = 137)

12,2

23,2

GFR < 70 ml/min (n = 214)

10,9

23,1

GFR ≥ 70 ml/min (n = 227)

14,5

22,1

17p- tai 11q-deleetio (n = 90)

7,9

13,6

Mutatoitunut IGHV (≤ 98 %) (n = 177)

12,2

30,5

Mutatoitumaton IGHV (> 98 %) (n = 227)

11,7

17,3

β2M ≤ 3 500 mikrog/l (n = 109)

13,8

25,5

β2M > 3 500 mikrog/l (n = 322)

11,6

19,6

ZAP-70 positiivinen (n = 161)

9,7

17,7

ZAP-70 kohtalainen (n = 160)

13,6

25,3

ZAP-70 negatiivinen (n = 100)

13,8

25,6

IGHV mutatoitunut & ZAP-70 negatiivinen (n = 60)

10,5

Ei saavutettu

IGHV mutatoitunut & ZAP-70 positiivinen (n = 35)

7,9

27,2

IGHV mutatoitumaton & ZAP-70 negatiivinen (n = 27)

16,7

16,2

IGHV mutatoitumaton & ZAP-70 positiivinen (n = 122)

11,2

16,2

Lyhenteet: β2M = beeta-2-mikroglobuliini, CI = luottamusväli, CIRS-G = Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics, GFR = glomerulussuodosnopeus, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group -luokitus, IGHV = immunoglobuliinin raskasketjun vaihteleva osa, KLL = krooninen lymfaattinen leukemia, N = määrä, PFS = progressiovapaa elinaika, ZAP-70 = ZAP-70-proteiini-tyrosiini-kinaasi.

Heterogeenisesta ei-valkoihoisesta populaatiosta ja potilaista, joiden ECOG-toimintakykyluokka on 2, on saatavilla rajallisesti tietoa.

Kuva 1. Kaplan-Meier -estimaatit, riippumattoman arviointilautakunnan arvioima etenemisvapaa elinaika potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton KLL

Taulukko 2. Toissijaisten päätetapahtumien yhteenveto, Arzerra yhdessä klorambusiilin kanssa verrattuna klorambusiiliin aiemmin hoitamattomilla KLL-potilailla

Riippumattoman arviointilautakunnan arvioima toissijainen päätetapahtuma

Klorambusiili

(N = 226)

Arzerra ja klorambusiili

(N = 221)

ORR (%)

69

82

95 % CI

(62,1–74,6)

(76,7–87,1)

p-arvo

p < 0,001

CR (%)

1

12

CR, minimaalinen jäännöstauti negatiivinen (% CR-vasteesta)

0

37

Vasteen keston mediaani, kaikki potilaat, kuukautta

13,2

22,1

95 % CI

(10,8–16,4)

(19,1–24,6)

p-arvo

p < 0,001

Lyhenteet: CI = luottamusväli, CR = täydellinen hoitovaste, KLL = krooninen lymfaattinen leukemia, N = määrä, ORR =kokonaishoitovaste

OMB115991-tutkimuksessa arvioitiin Arzerran tehoa yhdessä bendamustiinin kanssa 44:llä aiemmin hoitamattomalla KLL-potilaalla, joille fludarabiinipohjainen hoito ei soveltunut. Potilaat saivat Arzerraa kuukausittaisina infuusioina laskimoon (1. hoitojakso: 300 mg päivänä 1 ja 1000 mg päivänä 8; seuraavat hoitojaksot: 1000 mg 28 vuorokauden välein päivänä 1) yhdessä laskimoon annetun bendamustiinin (90 mg/m2, 28 vuorokauden välein päivinä 1 ja 2 ) kanssa. Potilaat saivat enintään 6 hoitojaksoa. Loppuun suoritettujen hoitojaksojen määrä potilasta kohden oli 6 (mediaani) (Arzerra-kokonaisannos 6300 mg).

Ensisijainen päätetapahtuma oli kokonaishoitovaste (ORR) tutkijan arvioimana vuoden 2008 IWCLL-suositusten mukaisesti.

Tutkimustulokset osoittivat, että Arzerra yhdessä bendamustiinin kanssa on tehokas hoito; ORR oli 95 % (95 % CI: 85–99) ja CR 43 %. Yli puolet (56 %) täydellisen hoitovasteen (CR) saavuttaneista potilaista olivat minimaaliseen jäännöstaudin (MRD, minimal residual disease) suhteen negatiivisia tutkimushoidon loppumisen jälkeen.

Arzerraa yhdistettynä bendamustiiniin tai klorambusiiliin ei ole verrattu rituksimabia sisältäviin hoitoihin, kuten rituksimabiin yhdistettynä klorambusiiliin. Näin ollen näiden uusien kombinaatiohoitojen hyöty rituksimabia sisältäviin hoitoihin nähden on tuntematon.

Uusiutunut KLL

OMB110913-tutkimuksessa (satunnaistettu, avoin, rinnakkaisryhmissä toteutettu monikeskustutkimus) arvioitiin ofatumumabin tehoa yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa verrattuna fludarabiiniin ja syklofosfamidiin 365 potilaalla, joilla oli uusiutunut KLL. Potilaat olivat saaneet vähintään yhtä aiempaa KLL-hoitoa ja saavuttaneet täydellisen tai osittaisen remission/vasteen, mutta aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua oli havaittu näyttöä sairauden etenemisestä. Lähtötilanteen tautipiirteet ja ennustetekijät olivat tasapainossa hoitoryhmien välillä ja edustivat hyvin uusiutunutta KLL:aa sairastavaa populaatiota. Potilaiden mediaani-ikä oli 61 v (vaihteluväli: 32–90 v; 7 % oli vähintään 75-vuotiaita), 60 % potilaista oli miehiä, ja Binet’n luokitus oli 16 %:lla potilaista A, 55 %:lla B ja 28 %:lla C. Valtaosa potilaista (81 %) oli saanut 1–2 aiemmassa linjassa hoitoa (näistä noin 50 % oli saanut 1 aiemman hoidon), ja 21 % potilaista oli saanut aiemmin rituksimabia. CIRS-pisteiden mediaani oli 7 (vaihteluväli: 4–17), 36 %:lla potilaista kreatiniinipuhdistuma oli < 70 ml/min, ja 93 %:lla potilaista ECOG-luokka oli 0 tai 1. Heterogeenisesta ei-valkoihoisesta populaatiosta ja potilaista, joiden ECOG-toimintakykyluokka on 2, on saatavilla rajallisesti tietoa.

Potilaat saivat ofatumumabia laskimoon annettuina infuusioina (hoitojaksossa 1: 300 mg päivänä 1 ja 1 000 mg päivänä 8; myöhemmissä hoitojaksoissa: 1 000 mg päivänä 1 aina 28 päivän välein). Noin 90 % potilaista sai 3–6 ofatumumabihoitojaksoa, ja 66 % suoritti loppuun 6 hoitojaksoa.

Ensisijainen päätetapahtuma oli etenemisvapaa elinaika (PFS), jonka arvioi sokkoutettu riippumaton arviointikomitea (IRC) käyttäen päivitettyjä NCI-WG-suosituksia (National Cancer Institute-sponsored Working Group, 2008). Ofatumumabia yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa saaneessa ryhmässä (OFA+FC) etenemisvapaa elinaika oli pidempi kuin fludarabiini-syklofosfamidiryhmässä (FC) (28,9 kk vs 18,8 kk; riskisuhde (HR): 0,67; 95 % lv: 0,51–0,88, p = 0,0032). Etenemisvapaan elinajan mediaani siis piteni 10 kk (ks. kuva 2). Paikallisesti (tutkijan toimesta) arvioitu etenemisvapaa elinaika vastasi ensisijaista päätetapahtumaa. Sen perusteella etenemisvapaan elinajan mediaani piteni n. 11 kk (OFA+FC-ryhmässä 27,2 kk vs FC-ryhmässä 16,8 kk; HR = 0,66 (95 % lv: 0,51–0,85; p = 0,0009).

Kuva 2 Etenemisvapaan elinajan Kaplan-Meier -estimaatit uusiutuneessa KLL:ssa

Riippumaton arviointilautakunta arvioi myös kokonaisvasteprosentin (ORR) vuoden 2008 NCI-WG-suositusten mukaisesti. Kokonaisvasteprosentti oli OFA+FC-ryhmässä suurempi kuin FC-ryhmässä (84 % vs 68 %, p = 0,0003). Mediaaniaika seuraavaan hoitoon oli OFA+FC-ryhmässä pidempi kuin FC-ryhmässä (48,1 kk vs 40,1 kk; HR: 0,73; 95 % lv: 0,51–1,05). Mediaaniaika taudin etenemiseen oli OFA+FC-ryhmässä pidempi kuin FC-ryhmässä (42,1 kk vs 26,8 kk; HR: 0,63; 95 % lv: 0,45–0,87).

Kun seuranta-ajan mediaani oli noin 34 kk, raportoitiin OFA+FC-ryhmässä 67 kuolemaa (37 %) ja FC-ryhmässä 69 kuolemaa (38 %). Kokonaiselossaolon tulosten riskisuhde oli 0,78 (OFA+FC-ryhmässä 56,4 kk vs FC-ryhmässä 45,8 kk; 95 % lv: 0,56–1,09; p = 0,1410).

Refraktorinen KLL

Arzerraa annettiin monoterapiana 223 potilaalle, joilla oli refraktorinen KLL (Hx-CD20-406-tutkimus). Potilaiden mediaani-ikä oli 64 vuotta (vaihteluväli 41 – 87 vuotta). Valtaosa oli miehiä (73 %) ja valkoihoisia (96 %). Potilaat olivat saaneet 5 aikaisempaa hoitoa (mediaani), mukaan lukien rituksimabi (57 %). Näistä 223 potilaasta 95 oli refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (potilaat, jotka eivät saavuttaneet vähintään osittaista vastetta fludarabiinille tai alemtutsumabille tai potilaat, joilla tauti eteni 6 kuukauden sisällä viimeisestä fludarabiini- tai alemtutsumabiannoksesta). Lähtötilanteen sytogeneettisen tutkimuksen (FISH) tulos oli käytettävissä 209 potilaalta. 36 potilaalla oli normaali karotyyppi ja kromosomipoikkeamia todettiin 174 potilaalla; 17p deleetio oli 47 potilaalla, 11q deleetio oli 73 potilaalla, 12q trisomia oli 23 potilaalla ja 13q deleetio oli ainoana poikkeamana 31 potilaalla.

Kokonaishoitovaste (ORR) oli 49 % potilailla, jotka olivat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (ks. taulukko 3: yhteenveto tutkimuksen tehoa kuvaavista tiedoista). Aiemmin rituksimabihoitoa joko monoterapiana tai yhdistettynä muihin lääkeaineisiin saaneet potilaat reagoivat Arzerra-hoitoon yhtä usein kuin potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet rituksimabihoitoa.

Taulukko 3. Yhteenveto Arzerran aikaansaamista vasteista potilailla, joilla on refraktorinen KLL

(Ensisijainen) päätetapahtuma 1

Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset n = 95

Vasteiden kokonaismäärä

 

Hoitoon reagoineet, n (%)

47 (49)

95,3 % CI (%)

39,60

Vaste potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabihoitoa

 

Hoitoon reagoineet, n (%)

25/56 (45)

95 % CI (%)

31,59

Vaste potilailla, joilla oli kromosomipoikkeama

 

17p deleetio

 

Hoitoon reagoineet, n (%)

10/27 (37)

95 % CI (%)

19,58

11q deleetio

 

Hoitoon reagoineet, n (%)

15/32 (47)

95 % CI (%)

29,65

Kokonaiselossaoloaika (mediaani)

 

Kuukausia

13,9

95 % CI

9,9,18,6

Progressiovapaa elinaika

 

Kuukausia

4,6

95 % CI

3,9, 6,3

Vasteen kesto (mediaani)

 

Kuukausia

5,5

95 % CI

3,7, 7,2

Aika seuraavaan KLL:n hoitoon (mediaani)

 

Kuukausia

8,5

95 % CI

7,2, 9,9

1 Vasteiden kokonaismäärää arvioi Itsenäinen Vastekomitea (Independent Response Committee) käyttäen NCI-WG-työryhmän vuoden 1996 KLL-ohjeita

Parannusta havaittiin myös tietyissä NCI-WG:n vastetta mittaavissa komponenteissa. Parannus liittyi yleisoireisiin, lymfadenopatiaan, organomegaliaan tai sytopeniaan (ks. taulukko 4).

Taulukko 4. Yhteenveto vähintään 2 kuukautta kestäneestä kliinisestä kohenemisesta potilailla, joilla oli refraktorinen KLL ja lähtötilanteessa normaalista poikkeavia löydöksiä

Tehon mittari tai hematologinen parametria

Potilaat, joilla havaittiin parannusta/joilla oli lähtötilanteessa normaalista poikkeavia löydöksiä (%)

Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset

Lymfosyyttien määrä

 

≥ 50 % lasku

49/71 (69)

Normalisoituminen (≤ 4x109/l)

36/71 (51)

Yleisoireiden täydellinen häviäminenb

21/47 (45)

Lymfadenopatiac

 

≥50 % vähenemä

51/88 (58)

Täydellinen vaste

17/88 (19)

Suurentunut perna

 

≥50 % vähenemä

27/47 (57)

Täydellinen vaste

23/47 (49)

Suurentunut maksa

 

≥50 % vähenemä14/24 (58)
Täydellinen vaste11/24 /46)

Hemoglobiini < 110 g/l lähtötilanteessa, ja nousu arvoon > 110 g/l myöhemmin

12/49 (24)

Trombosyyttien määrä ≤ 100x109/l lähtötilanteessa, ja nousu > 50 % tai arvoon > 100x109/l myöhemmin

19/50 (38)

Neutrofiilit < 1x109/l lähtötilanteessa, ja nousu arvoon ≥ 1,5x109/l

1/17 (6)

a Poissulkien ensimmäiseen verensiirtoon, erytropoietiinihoitoon tai kasvutekijähoitoon liittyvät käynnit. Niiden potilaiden osalta, joilta lähtötilanteen tiedot puuttuivat, käytettiin viimeisintä seulontatietoa/tutkimussuunnitelmaan kuulumatonta tietoa lähtötilanteen arvoina.
b Yleisoireiden (kuume, yöhikoilu, väsymys, painon lasku) täydellinen häviäminen määriteltiin oireiden esiintymisellä lähtötilanteessa ja oireiden puuttumisella arviointihetkellä.
c Lymfadenopatia mitattuna suurimpien imusolmukkeiden halkaisijan summana (SDP). Imusolmukkeet tutkittiin palpoimalla.

Arzerraa annettiin myös ryhmälle potilaita (N = 112), joilla oli massiivisesti suurentuneita imusolukkeita (vähintään yksi imusolmuke > 5 cm) ja jotka olivat refraktorisia fludarabiinille. Tässä ryhmässä ORR oli 43 % (95,3 % CI: 33, 53). Progressiovapaa elinaika oli 5,5 kuukautta (mediaani, 95 % CI: 4,6, 6,4) ja kokonaiselossaoloaika (mediaani) oli 17,4 kuukautta (95 % CI: 15,0, 24,0). Vaste oli 38 % (95 % CI: 23, 61) potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabihoitoa. Edellä esitettyjen tehon päätetapahtumien ja hematologisten parametrien avulla mitattuna nämä potilaat kokivat myös vastaavaa kliinistä paranemista kuin fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset potilaat.

Arzerralla hoidettiin lisäksi ryhmä potilaita (N=16), jotka eivät sietäneet fludarabiinia tai joille se ei sopinut ja/tai jotka eivät sietäneet alemtutsumabia. Tässä ryhmässä kokonaisvaste oli 63 % (95,3 % CI: 35, 85).

Avoin, satunnaistettu, kaksihaarainen tutkimus (OMB114242) suoritettiin KLL-potilailla (N=122), joilla oli massiivinen tuumorimassa, jotka olivat refraktorisia fludarabiinille, ja joilla vähintään kaksi aikaisempaa hoitoa olivat pettäneet. Tutkimuksessa verrattiin Arzerraa monoterapiana (N=79) lääkärin valitsemaan hoitoon (n=43). Tilastollisesti merkitsevää eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa, riippumattoman arviointilautakunnan arvioimassa progressiovapaassa elinajassa (PFS) ei havaittu (5,4 vs 3,6 kuukautta, HR=0,79, p=0,27). Arzerra-monoterapia hoitohaaran PFS oli verrattavissa tutkimuksen Hx-CD20-406 tuloksiin Arzerra-monoterapiaa saaneilla.

Annoshakututkimus (Hx-CD20-402) suoritettiin 33 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen KLL. Potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 27 – 82 vuotta). Valtaosa potilaista oli miehiä (58 %) ja kaikki olivat valkoihoisia. Arzerra-hoito (annettuna neljänä infuusiona kerran viikossa) johti 50 %:lla potilaista vasteiden kokonaismäärään paranemiseen korkeinta annosta saaneessa ryhmässä (1. annos: 500 mg, 2. annos, 3. annos ja 4. annos 2000 mg). Vasteista 12 oli osittaisia hoitovasteita ja yksi oli nodulaarinen osittainen hoitovaste. Korkeinta annostusta saaneessa ryhmässä progressiovapaa elinaika oli 15,6 viikkoa (mediaani, 95 % CI: 15–22,6) koko ryhmässä ja 23 viikkoa (mediaani, CI: 20–31,4) hoitoon reagoineilla potilailla. Vasteen kesto oli 16 viikkoa (CI: 13–19,) ja aika seuraavaan KLL:n hoitoon oli 52,4 viikkoa (CI: 36,9 – ei arvioitavissa).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Arzerra‑valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (ks. kohta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Farmakokinetiikka

Ofatumumabin farmakokinetiikka oli yleisesti ottaen johdonmukainen eri käyttöaiheissa ja sekä monoterapiana että yhdessä fludarabiinin ja syklofosfamidin tai klorambusiilin kanssa käytettäessä. Ofatumumabin farmakokinetiikka oli ei-lineaarinen, mikä johtui sen puhdistuman vähenemisestä ajan mittaan.

Imeytyminen

Arzerra annetaan infuusiona laskimoon, joten imeytymistä ei voi soveltaa.

Jakautuminen

Ofatumumabin jakaantumistilavuus on pieni. Vss vaihteluväli oli 1,7 – 8,1 l, kun mukaan luetaan eri tutkimukset, annostasot ja infuusioiden lukumäärä.

Biotransformaatio

Ofatumumabi on proteiini, jonka metaboliaan odotetusti kuuluu pilkkoutuminen pienempiin peptideihin ja yksittäisiin aminohappoihin elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta. Klassisia biotransformaatiotutkimuksia ei ole tehty.

Eliminaatio

Ofatumumabi eliminoituu kahdella tavalla: kohteesta riippumattoman reitin kautta kuten muutkin IgG- molekyylit ja kohteen kautta välittyvän reitin kautta (sitoutuminen B-soluihin). CD20+-solujen määrä laski nopeasti ja säilyi pitkään matalalla ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen. Jäljelle jäi vähäinen määrä CD20+-soluja, joihin vasta-aine pystyi sitoutumaan seuraavilla infuusiokerroilla. Tästä syystä ofatumumabin puhdistuma oli pienempi ja t½ arvot olivat huomattavasti suuremmat myöhemmin annettavien infuusioiden jälkeen kuin ensimmäisen infuusion jälkeen. Toistuvien kerran viikossa annettavien infuusioiden jälkeen ofatumumabin AUC ja Cmax arvot nousivat enemmän kuin mitä akkumulaatiosta oli odotettavissa (perustuen ensimmäisen infuusion jälkeen kerättyihin tietoihin).

Taulukossa 5 esitetään yhteenveto ainoana lääkkeenä tai osana yhdistelmähoitoa annetun ofatumumabin tärkeimmistä farmakokinetiikan parametreista.

Taulukko 5 Ofatumumabin farmakokinetiikan parametrit (geometrinen keskiarvo)

Populaatio (hoito)

Antoprotokolla

Hoitojakso(1)

Cmax (µg/ml)

AUC (µg.h/ml)

CL (ml/h)

t½ (vrk)

Refraktorinen KLL

(ofatumumabi)

Infuusio 1 (300 mg)

Hoitojakso 1

61,4

   

2000 mg: 8 infuusiota viikoittain, minkä jälkeen 4 infuusiota kerran kuukaudessa

Annos 12

827

166000

12,1

11,5

Aiemmin hoitamattomat potilaat

(ofatumumabi + klorambusiili)

Infuusio 1 (300 mg)

Hoitojakso 1

51,8

2620

  

1000 mg infuusiot kerran kuukaudessa

Hoitojakso 4

285

65100

15,4

18,5

Uusiutunut KLL

(ofatumumabi + FC)

Infuusio 1 (300 mg)

Hoitojakso 1

61,4

3560

  

1000 mg hoitojakson 1 päivänä 8 ja tämän jälkeen 1000 mg infuusiot kerran kuukaudessa

Hoitojakso 4

313

89100

11,2

19,9

(1) Hoitojakso, jonka farmakokinetiikan parametrit tässä taulukossa esitetään.
Cmax: ofatumumabin maksimipitoisuus infuusion lopussa, AUC: ofatumumabialtistus antojakson aikana, CL: ofatumumabin puhdistuma toistuvien annosten jälkeen, T½: terminaalinen puoliintumisaika
Numerot on pyöristetty kolmen merkitsevän numeron tarkkuuteen.

Erityisryhmät

Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet)
Iän ei todettu vaikuttavan merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan, kun eri tutkimuksiin osallistuneiden 21–87-vuotiaiden potilaiden populaation farmakokineettisiä parametrejä tutkittiin.

Pediatriset potilaat
Farmakokineettiset tiedot puuttuvat lapsilta.

Sukupuoli
Sukupuolella oli vähäinen vaikutus (12 %) ofatumumabin sentraaliseen jakautumistilavuuteen analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneita potilaita. Naisilla todettiin korkeampia Cmax ja AUC arvoja (tässä analyysissä 48 % potilaista oli miehiä ja 52 % oli naisia), mutta tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä eikä annosta tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta
Glomerulussuodosnopeus lähtötilanteessa ei vaikuttanut merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneilta potilaita, joiden laskettu glomerulussuodosnopeus oli 26–287 ml/min. Annoksen muuttamista ei suositella lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (glomerulussuodosnopeus > 30 ml/min). Farmakokineettisiä tietoja on saatavilla vain rajoitetusti vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (glomerulussuodosnopeus < 30 ml/min) sairastavien potilaiden osalta.

Maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta ei ole tutkittu virallisissa tutkimuksissa. IgG1-molekyylit, kuten ofatumumabi, pilkkoutuvat elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta eivätkä nämä prosessit rajoitu maksaan. Tästä syystä muutokset maksan toiminnassa eivät todennäköisesti vaikuta ofatumumabin eliminaatioon.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tiedot eivät viittaa erityisiin ihmisiin kohdistuviin vaaroihin.

Laskimoon ja ihon alle annettuna ofatumumabi aiheutti apinoilla odotetusti perifeerisen veren ja imukudoksen B-solujen määrän vähenemisen, johon ei liittynyt toksikologisia löydöksiä. Odotusten mukaisesti keyhole limpet haemocyaninin aiheuttamassa IgG humoraalisessa immuunivasteessa havaittiin pienenemistä. Viivästyneissä yliherkkyysreaktioissa ei kuitenkaan havaittu vaikutuksia. Muutamalla eläimellä havaittiin punasolujen tuhoutumista, mikä ilmeisesti johtui apinan anti-lääke-vasta-aineiden kiinnittymisestä punasoluihin. Näillä apinoilla havaittiin retikulosyyttien lisääntymistä, mikä sopii luuytimessä tapahtuvaan regeneraatioon.

Kun cynomolgus-apinoille annettiin laskimoon ofatumumabia annoksella 100 mg/kg kerran viikossa raskauden 20.-50. päivinä, ei emoon tai sikiöön kohdistuvaa toksisuutta eikä teratogeenisuutta todettu. Organogeneesin lopussa (tiineyden päivä 48) ofatumumabialtistus (AUCinf) oli 0,46–3,6-kertainen verrattuna ihmisen altistukseen kahdeksannen infuusion jälkeen ihmisen suurimmilla (2000 mg) suositusannoksilla (MRHD). Ofatumumabin farmakologiseen vaikutukseen liittyvä B-solujen määrän lasku havaittiin raskauden 100. päivänä sikiön napaveressä ja sikiön pernakudoksessa. Pernan paino laski pienen annoksen ryhmässä noin 15 % ja suuren annoksen ryhmässä noin 30 % verrattuna verrokkien arvoihin. Pre- ja postnataalista kehitystä selventäviä tutkimuksia ei ole tehty. Postnataalista toipumista ei näin ollen ole osoitettu.

Genotoksisuustutkimuksia ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty ofatumumabilla, koska se on monoklonaalinen vasta-aine.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Arginiini
Natriumasetaatti (E262)
Natriumkloridi
Polysorbaatti 80 (E433)
Dinatriumedetaatti (E386)
Kloorivetyhappo (E507) (pH:n säätämiseksi)
Injektionesteisiin käytettävä vesi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Kestoaika

Injektiopullo

3 vuotta.

Laimennettu infuusioliuos

Käytönaikaiset säilyvyystutkimukset ovat osoittaneet, että laimennettu infuusioliuos säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti 48 tuntia ympäristön lämpötilassa (alle 25 °C).

Mikrobiologisen säilyvyyden kannalta laimennettu lääkevalmiste tulisi käyttää heti. Käyttövalmiin liuoksen säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, jos liuos ei tule heti käyttöön. Liuosta ei normaalisti pidä säilyttää 2-8 °C:ssä pidempään kuin 24 tuntia, ellei käyttövalmiiksi saattaminen/laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

Säilytys

Säilytä ja kuljeta kylmässä (2 °C – 8 °C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ARZERRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
100 mg 3 x 5 ml (821,71 €)
1000 mg 50 ml (2644,96 €)

PF-selosteen tieto

Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Kirkas injektiopullo (tyypin I lasia), jossa alumiinisuojus ja bromobutyylikumikorkki. Injektiopullossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten.

Arzerra on saatavana 3 injektiopullon pakkauksissa.

Arzerra 1 000 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Kirkas injektiopullo (tyypin I lasia), jossa bromobutyylikumikorkki ja alumiinisuojus. Injektiopullossa on 50 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten.

Arzerra on saatavana 1 injektiopullon pakkauksissa.

Valmisteen kuvaus:

Kirkas tai himmeä, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Laimennus

Arzerra infuusiokonsentraatti, liuosta varten ei sisällä säilöntäainetta. Laimentaminen on siksi suoritettava aseptisesti. Käyttövalmis infuusioliuos on käytettävä 24 tunnin sisällä laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä.

Ennen kuin Arzerra laimennetaan
Tarkista Arzerra konsentraattiliuos mahdollisten hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen laimentamista. Ofatumumabiliuoksen tulee olla väritön tai vaaleankeltainen. Älä käytä Arzerra-konsentraattia, jos havaitset värimuutoksia.

Älä ravista ofatumumabi-injektiopulloa tätä tarkistusta varten.

Miten konsentraattiliuos laimennetaan
Ennen iv-infuusiota Arzerra konsentraattiliuos laimennetaan aseptisesti natriumkloridi-infuusionesteeseen, jonka pitoisuus on 9 mg/ml (0,9 %).

Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten
300 mg:n annos: Käytä 3 injektiopulloa (kokonaismäärä 15 ml, 5 ml per injektiopullo)

  • 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 15 ml. Hävitä poistettu määrä.
  • Vedä ruiskuun 5 ml ofatumumabia jokaisesta 3:sta injektiopullosta ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin.
  • Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntelemällä pussia.

Arzerra 1 000 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten
1 000 mg:n annos: Käytä 1 injektiopullo (kokonaismäärä 50 ml, 50 ml per injektiopullo)

  • 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 50 ml. Hävitä poistettu määrä.
  • Vedä ruiskuun 50 ml ofatumumabia injektiopullosta ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin.
  • Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntelemällä pussia.

2 000 mg:n annos: Käytä 2 injektiopulloa (kokonaismäärä 100 ml, 50 ml per injektiopullo)

  • 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 100 ml. Hävitä poistettu määrä.
  • Vedä ruiskuun 50 ml ofatumumabia molemmista injektiopulloista ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin.
  • Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntelemällä pussia.

Miten laimennettu liuos annetaan
Arzerraa ei saa antaa paineella eikä iv-boluksena. Anna Arzerra iv-infuusiopumpun avulla.

Infuusio on annettava loppuun 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä.

Arzerraa ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona yhdessä muiden lääkevalmisteiden tai laskimoon annettavien liuosten kanssa. Puhdista linja ennen ja jälkeen laimennetun ofatumumabiliuoksen antamista 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionesteellä (0,9 %). Tämä varmistaa että sekoittumista ei tapahdu.

Aiemmin hoitamaton KLL ja uusiutunut KLL

Ensimmäinen infuusio annetaan 4,5 tunnin aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa) perifeeriseen laskimoon tai asennetun katetrin kautta seuraavan aikataulun mukaisesti:

Jos ensimmäisen infuusion antoon ei liity vaikeita haittavaikutuksia, myöhemmät 1000 mg infuusiot annetaan 4 tunnin aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa) perifeeriseen laskimoon tai asennetun katetrin kautta seuraavan aikataulun mukaisesti. Jos infuusioon liittyviä haittavaikutuksia havaitaan, infuusio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan, kun potilaan tila on vakaa (ks. lisätietoja kohdasta Annostus ja antotapa).

Infuusioaikataulu

Aika infuusion alusta (min)

Infuusio 1

Myöhemmät infuusiot*

Infuusionopeus (ml/h)

Infuusionopeus (ml/h)

0–30

12

25

31–60

25

50

61–90

50

100

91–120

100

200

121–150

200

400

151–180

300

400

180+

400

400

*Jos aiempi infuusio annettiin kokonaan ilman infuusioon liittyviä vaikeita haittavaikutuksia. Jos mitä tahansa infuusioon liittyviä haittoja todetaan, infuusio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan, kun potilaan tila on vakaa (ks. valmisteyhteenvedon kohta Annostus ja antotapa).

Refraktorinen KLL

Ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan 6,5 tunnin aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa) perifeeriseen laskimoon tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti:

Jos toinen infuusio on annettu loppuun ilman vaikeita haittavaikutuksia, loput infuusiot (3-12) tulee antaa 4 tunnin aikana (ks. kohta Annostus ja antotapa) perifeeriseen laskimoon tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti. Jos infuusioon liittyviä haittavaikutuksia havaitaan, infuusio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan, kun potilaan tila on vakaa (ks. lisätietoja kohdasta Annostus ja antotapa).

Infuusioaikataulu

Aika infuusion alusta (min)

Infuusiot 1 ja 2

Infuusiot 3*–12

Infuusionopeus (ml/h)

Infuusionopeus (ml/h)

0–30

12

25

31–60

25

50

61–90

50

100

91–120

100

200

121+

200

400

*Jos toinen infuusio annettiin kokonaan ilman infuusioon liittyviä vaikeita haittavaikutuksia. Jos mitä tahansa infuusioon liittyviä haittoja havaitaan, infuusio on keskeytettävä ja aloitettava uudestaan, kun potilaan tila on vakaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Haittavaikutuksen ilmaantuessa infuusionopeutta tulee hidastaa (ks. kohta Annostus ja antotapa).

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Korvattavuus

ARZERRA infuusiokonsentraatti, liuosta varten
100 mg 3 x 5 ml
1000 mg 50 ml

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

L01XC10

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

18.08.2017

Yhteystiedot

NOVARTIS FINLAND OY
Metsänneidonkuja 10
02130 Espoo

010 613 3200
www.novartis.fi
Lääkeinformaatiopalvelu 010 6133 210, novartis.laakeinformaatio@novartis.com