URIZIA säädellysti vapauttava tabletti 6/0,4 mg

Yksi tabletti sisältää kerroksen, jossa on 6 mg solifenasiinisuksinaattia, mikä vastaa 4,5 mg:aa solifenasiinia, ja kerroksen, jossa on 0,4 mg tamsulosiinihydrokloridia, mikä vastaa 0,37 mg:aa tamsulosiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Säädellysti vapauttava tabletti

Eturauhasen liikakasvuun liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden virtsanpidätysvaikeuksien (äkillinen virtsaamispakko, tihentynyt virtsaamistarve) ja virtsaamiseen liittyvien oireiden hoito miehillä, joilla ei saavuteta riittävää vastetta yksilääkehoidolla.

Aikuiset miehet, myös ikääntyneet
Yksi Urizia-tabletti (6 mg/0,4 mg) kerran päivässä suun kautta ruoan yhteydessä tai ilman ruokaa. Enimmäisannos on yksi Urizia-tabletti (6 mg/0,4 mg) vuorokaudessa.
Tabletti on nieltävä kokonaisena. Sitä ei saa purra tai pureskella. Tablettia ei saa murskata.

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta Urizian farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Sen vaikutukset lääkkeen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin sen sijaan tunnetaan hyvin (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Uriziaa voidaan käyttää potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min). Jos potilaalla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min), hoidossa on oltava varovainen ja annostus saa olla enintään yksi Urizia-tabletti (6 mg/0,4 mg) vuorokaudessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Maksan vajaatoiminnan vaikutusta Urizian farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Sen vaikutukset lääkkeen yksittäisiin vaikuttaviin aineisiin sen sijaan tunnetaan hyvin (ks. kohta Farmakokinetiikka).
Uriziaa voidaan käyttää potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä ≤ 7). Jos potilaalla on keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 7–9), hoidossa on oltava varovainen ja annostus saa olla enintään yksi Urizia-tabletti (6 mg/0,4 mg) vuorokaudessa. Urizian käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä > 9) (ks. kohta Vasta-aiheet).

Kohtalaisen voimakkaat ja voimakkaat sytokromi P450 3A4:n estäjät
Urizian enimmäisannos on yksi tabletti (6 mg/0,4 mg) vuorokaudessa. Uriziaa on käytettävä varoen potilailla, joita hoidetaan samanaikaisesti kohtalaisen voimakkailla tai voimakkailla CYP3A4:n estäjillä, kuten verapamiililla, ketokonatsolilla, ritonaviirilla, nelfinaviirilla tai itrakonatsolilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Pediatriset potilaat
Urizian käytölle lapsilla ja nuorilla ei ole olennaista käyttöaihetta.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Hemodialyysi (ks. kohta Farmakokinetiikka).
• Vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta Farmakokinetiikka).
• Vaikea munuaisten vajaatoiminta ja samanaikainen hoito voimakkaalla sytokromi P450 (CYP) 3A4:n estäjällä, kuten ketokonatsolilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Keskivaikea maksan vajaatoiminta ja samanaikainen hoito voimakkaalla CYP3A4:n estäjällä, kuten ketokonatsolilla (ks. kohta Yhteisvaikutukset).
• Vaikeat maha-suolikanavan sairaudet (kuten toksinen megakoolon), myasthenia gravis tai ahdaskulmaglaukooma tai näiden sairauksien riski.
• Aiempi ortostaattinen hypotensio.

Uriziaa on käytettävä varoen potilailla, joilla on

• vaikea munuaisten vajaatoiminta
• virtsaummen riski
• obstruktiivisia maha-suolikanavan sairauksia
• maha-suolikanavan heikentyneen motiliteetin riski
• hiatushernia / ruokatorven refluksi ja/tai muiden sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, jotka voivat aiheuttaa ruokatorvitulehdusta tai pahentaa sitä (kuten bisfosfonaatit)
• autonominen neuropatia

Potilas on tutkittava, jotta muut eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun kaltaisia oireita aiheuttavat tilat voidaan sulkea pois.

Ennen Urizia-hoidon aloittamista tulisi arvioida tiheävirtsaisuuden muiden syiden mahdollisuus (sydämen vajaatoiminta tai munuaissairaus). Jos potilaalla on virtsatietulehdus, on aloitettava sopiva bakteerilääkehoito.

QT-ajan pitenemistä ja kääntyvien kärkien takykardiaa on havaittu potilailla, joilla on riskitekijöitä, kuten olemassa oleva pitkä QT-oireyhtymä ja hypokalemia ja jotka saavat solifenasiinisuksinaattihoitoa.

Joillakin solifenasiinisuksinaattia ja tamsulosiinia käyttävillä potilailla on raportoitu angioedeemaa, johon liittyy ilmateiden tukkeutuminen. Jos angioedeemaa esiintyy, Urizia-hoito on lopetettava, eikä sitä saa aloittaa uudelleen, ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.

Joillakin solifenasiinisuksinaattia käyttävillä potilailla on ilmoitettu anafylaktisia reaktioita. Jos potilaalle ilmaantuu anafylaktisia reaktioita, Urizia-hoito on keskeytettävä ja potilasta on hoidettava asianmukaisesti.

Kuten muitakin alfa₁-adrenoreseptorin antagonisteja käytettäessä, verenpaine voi yksittäistapauksissa laskea tamsulosiinihoidon aikana, mistä voi harvoissa tapauksissa seurata pyörtyminen. Urizia-hoidon aloittavia potilaita on neuvottava istumaan tai menemään makuulle, jos he huomaavat ortostaattisen hypotension ensioireita (huimausta, heikotusta), kunnes oireet ovat hävinneet.

Harmaakaihi- ja glaukoomaleikkauksen yhteydessä joillakin potilailla, jotka saavat tai ovat aiemmin saaneet tamsulosiinihydrokloridihoitoa, on todettu IFIS-oireyhtymä (Intra-Operative Floppy Iris Syndrome; pienen pupillin oireyhtymän muunnos). IFIS-oireyhtymä saattaa lisätä silmäkomplikaatioiden riskiä leikkauksen aikana ja sen jälkeen. Jos potilaalle on suunniteltu harmaakaihi- tai glaukoomaleikkausta, Urizia-hoidon aloittamista ei suositella. Urizian käytön lopettamista 1–2 viikkoa ennen harmaakaihi- tai glaukoomaleikkausta on pidetty hyödyllisenä, mutta hoidon keskeyttämisen hyötyjä ei ole vahvistettu. Suunniteltaessa harmaakaihi- tai glaukoomaleikkausta leikkaavan lääkärin ja hoitohenkilökunnan on selvitettävä, käyttääkö leikkaukseen tuleva potilas parhaillaan tai onko hän aiemmin käyttänyt Uriziaa, jotta asianmukaisiin toimenpiteisiin leikkauksen yhteydessä ilmenevän IFIS-oireyhtymän varalta voidaan varautua.

Uriziaa on käytettävä varoen voimakkaiden ja kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa (ks. kohta Yhteisvaikutukset). Uriziaa ei saa käyttää yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, kuten ketokonatsolin, kanssa potilaille, jotka ovat fenotyypiltään heikkoja CYP2D6-metaboloijia tai potilaille, jotka käyttävät voimakkaita CYP2D6:n estäjiä, kuten paroksetiinia.

Samanaikainen käyttö antikolinergisiä vaikutuksia omaavien lääkevalmisteiden kanssa saattaa johtaa lääkevaikutusten tehostumiseen ja haittavaikutuksiin. Urizia-hoidon lopettamisen jälkeen tulisi pitää noin viikon tauko ennen antikolinergisen hoidon aloittamista. Samanaikainen kolinergisten agonistien käyttö saattaa heikentää solifenasiinin terapeuttista vaikutusta.

Yhteisvaikutukset CYP3A4:n ja CYP2D6:n estäjien kanssa

Annettaessa solifenasiinia samanaikaisesti ketokonatsolin kanssa (voimakas CYP3A4:n estäjä) (200 mg/vrk) solifenasiinin C_max-arvo suureni 1,4-kertaiseksi ja AUC-arvo (area under the curve) 2,0-kertaiseksi. Ketokonatsoliannoksella 400 mg/vrk solifenasiinin C_max-arvo suureni 1,5-kertaiseksi ja AUC-arvo 2,8-kertaiseksi.

Annettaessa tamsulosiinia samanaikaisesti ketokonatsolin (400 mg/vrk) kanssa tamsulosiinin C_max-arvo suureni 2,2-kertaiseksi ja AUC-arvo 2,8-kertaiseksi.

Koska samanaikainen annostelu voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, kuten ketokonatsolin, ritonaviirin, nelfinaviirin ja itrakonatsolin kanssa, voi lisätä altistumista sekä solifenasiinille että tamsulosiinille, Uriziaa tulisi käyttää varovaisesti yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa. Uriziaa ei tulisi antaa yhdessä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa potilaille, jotka ovat fenotyypiltään heikkoja CYP2D6-metaboloijia tai jotka käyttävät jo voimakkaita CYP2D6:n estäjiä.

Urizian samanaikainen annostelu verapamiilin (kohtalaisen voimakas CYP3A4:n estäjä) kanssa nosti tamsulosiinin C_max-arvon ja AUC-arvon noin 2,2-kertaiseksi ja solifenasiinin C_max-arvon ja AUC-arvon noin 1,6-kertaiseksi. Uriziaa on käytettävä varoen yhdessä kohtalaisen voimakkaiden CYP3A4:n estäjien kanssa.

Tamsulosiinin samanaikainen annostelu simetidiinin (400 mg 6 tunnin välein), heikon CYP3A4:n estäjän, kanssa nosti tamsulosiinin AUC-arvon 1,44-kertaiseksi, mutta C_max-arvossa ei tapahtunut merkitsevää muutosta. Uriziaa voidaan käyttää heikkojen CYP3A4:n estäjien kanssa.

Annettaessa tamsulosiinia samanaikaisesti paroksetiinin (20 mg/vrk), voimakkaan CYP2D6:n estäjän, kanssa tamsulosiinin C_max-arvo suureni 1,3-kertaiseksi ja AUC-arvo 1,6-kertaiseksi. Uriziaa voidaan käyttää CYP2D6:n estäjien kanssa.

Entsyymi-induktion vaikutuksia solifenasiinin ja tamsulosiinin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska solifenasiini ja tamsulosiini metaboloituvat CYP3A4:n välityksellä, farmakokineettiset yhteisvaikutukset CYP3A4-entsyymiä indusoivien lääkkeiden (esim. rifampisiinin) kanssa ovat mahdollisia, jolloin solifenasiinin ja tamsulosiinin pitoisuudet plasmassa saattavat alentua.

Muut yhteisvaikutukset

Seuraavat tiedot perustuvat yksittäisiä vaikuttavia aineita koskeviin, käytettävissä oleviin tietoihin.

Solifenasiini

• Solifenasiini saattaa heikentää maha-suolikanavan motiliteettia stimuloivien lääkevalmisteiden, kuten metoklopramidin ja sisapridin, vaikutusta.
• In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että terapeuttisina pitoisuuksina solifenasiini ei estä entsyymejä CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 tai 3A4. Siksi solifenasiinin ja näiden CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.
• Solifenasiinin käyttö ei muuttanut R-varfariinin eikä S-varfariinin farmakokinetiikkaa eikä niiden vaikutuksia protrombiiniaikaan.
• Solifenasiinin käyttö ei vaikuttanut digoksiinin farmakokinetiikkaan.

Tamsulosiini

• Samanaikainen käyttö muiden alfa₁-adrenoreseptorin antagonistien kanssa voi aiheuttaa hypotensiota.
• Diatsepaami, propranololi, trikloorimetiatsidi, kloorimadinoni, amitriptyliini, diklofenaakki, glibenklamidi, simvastatiini tai varfariini eivät muuttaneet tamsulosiinin vapaata fraktiota ihmisen plasmassa in vitro. Tamsulosiini ei muuta diatsepaamin, propranololin, trikloorimetiatsidin ja kloorimadinonin vapaata fraktiota. Diklofenaakki ja varfariini saattavat kuitenkin lisätä tamsulosiinin eliminaationopeutta.
• Samanaikainen käyttö furosemidin kanssa pienentää tamsulosiinin pitoisuutta plasmassa, mutta koska pitoisuus pysyy normaalialueella, samanaikainen käyttö on hyväksyttävää.
• In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että terapeuttisina pitoisuuksina tamsulosiini ei estä entsyymejä CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 tai 3A4. Siksi tamsulosiinin ja näiden CYP-entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä.
• Yhteisvaikutuksia ei ole havaittu, kun tamsulosiinia on annettu samanaikaisesti atenololin, enalapriilin tai teofylliinin kanssa.

Hedelmällisyys
Urizian vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole varmistettu. Solifenasiinilla tai tamsulosiinilla tehdyissä eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen tai varhaiseen alkionkehitykseen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ejakulaatiohäiriöitä on todettu kliinisissä lyhyt- ja pitkäaikaistutkimuksissa, joissa on käytetty tamsulosiinia. Ejakulaatiohäiriöitä, retrogradista ejakulaatiota ja siemensyöksyn puuttumista on raportoitu myyntiluvan myöntämisen jälkeen.

Raskaus ja imetys
Uriziaa ei ole tarkoitettu naisille.

Tutkimuksia Urizian vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaille on kuitenkin kerrottava, että hoidon yhteydessä voi esiintyä huimausta, näön hämärtymistä, väsymystä ja melko harvoin uneliaisuutta. Nämä vaikutukset voivat heikentää potilaan ajokykyä tai koneiden käyttökykyä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Urizia voi aiheuttaa antikolinergisiä haittavaikutuksia, jotka ovat vaikeusasteeltaan yleensä lieviä tai kohtalaisia. Urizian kehittämisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat suun kuivuminen (9,5 %), ummetus (3,2 %) ja ruuansulatushäiriöt (mukaan lukien vatsakipu; 2,4 %). Muita yleisiä haittavaikutuksia ovat pyörrytys (mukaan lukien huimaus; 1,4 %), näön hämärtyminen (1,2 %), väsymys (1,2 %), ja ejakulaatiohäiriöt (mukaan lukien retrogradinen ejakulaatio; 1,5 %). Akuutti virtsaumpi (0,3 %, melko harvinainen) on vakavin kliinisissä tutkimuksissa havaittu Urizia-hoitoon liittyvä haittavaikutus.

Taulukkomuotoinen luettelo haittavaikutuksista
Alla olevassa taulukossa sarake ”esiintyvyys Urizialla” sisältää haittavaikutukset, jotka on havaittu Urizian kehittämisvaiheen kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa (hoitoon liittyvät raportit haittavaikutuksista, joita on todettu vähintään kahdella potilaalla ja joiden esiintyvyys kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa oli suurempi kuin lumelääkkeellä).

Sarakkeet ”esiintyvyys solifenasiinilla” ja ”esiintyvyys tamsulosiinilla” sisältävät haittavaikutukset, joita on raportoitu aiemmin Urizia-valmisteen yksittäisten vaikuttavien aineiden yhteydessä (sellaisena kuin ne on esitetty solifenasiinin 5 ja 10 mg ja tamsulosiinin 0,4 mg valmisteyhteenvedoissa) ja joita voi esiintyä myös Urizian käytön yhteydessä (joitakin näistä haittavaikutuksista ei ole havaittu Urizian kliinisen kehitysohjelman aikana).

Haittavaikutusten esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Urizian pitkäaikainen turvallisuus
Haittavaikutusprofiili oli enintään 1 vuoden kestäneessä hoidossa samanlainen kuin 12 viikon tutkimuksissa. Tuote on hyvin siedetty, eikä mikään haittavaikutus liity erityisesti sen pitkäaikaiskäyttöön.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus
Virtsaumpi: Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.

Ikääntyneet
Urizian käyttöaihe, eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyvien keskivaikeiden tai vaikeiden virtsanpidätysvaikeuksien (äkillinen virtsaamispakko, tihentynyt virtsaamistarve) ja virtsaamiseen liittyvien oireiden hoito, on ikääntyneiden miesten sairaus. Urizian kliininen kehitystyö on tehty 45–91-vuotiailla potilailla tutkittavien keski-iän ollessa 65 vuotta. Ikääntyneiden potilaiden keskuudessa haittavaikutukset olivat samankaltaisia kuin nuorempien.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI‐00034 Fimea

Oireet
Solifenasiinin ja tamsulosiinin yhdistelmän yliannostus saattaa aiheuttaa vakavia antikolinergisiä vaikutuksia ja akuuttia hypotensiota. Kliinisissä tutkimuksissa suurin tahattomasti otettu annos vastasi 126 mg:aa solifenasiinisuksinaattia ja 5,6 mg:aa tamsulosiinihydrokloridia. Tämä annos oli hyvin siedetty, ja ainoa ilmoitettu haittavaikutus oli lievä suun kuivuminen 16 päivän ajan.

Hoito
Solifenasiinin ja tamsulosiinin yliannostustapauksessa potilaalle on annettava lääkehiiltä. Vatsahuuhtelusta on hyötyä, jos se tehdään tunnin kuluessa, mutta potilasta ei tule oksennuttaa.

Kuten muidenkin antikolinergien yhteydessä, solifenasiinikomponentin yliannostusoireita voidaan hoitaa seuraavasti:

• Vaikeat sentraaliset antikolinergiset vaikutukset, kuten hallusinaatiot tai voimakas kiihottuneisuus: hoidetaan fysostigmiinilla tai karbakolilla.
• Kouristukset tai voimakas kiihottuneisuus: hoidetaan bentsodiatsepiineilla.
• Hengitysvajaus: hoidetaan avustamalla hengitystä.
• Takykardia: hoidetaan tarvittaessa oireenmukaisesti. Beetasalpaajia on käytettävä varoen, sillä samanaikainen tamsulosiiniyliannostus saattaa aiheuttaa voimakasta hypotensiota.
• Virtsaumpi: hoidetaan katetroimalla.

Kuten muidenkin muskariinireseptorien salpaajien yhteydessä, yliannostustapauksessa on kiinnitettävä erityistä huomiota potilaisiin, joilla tiedetään olevan QT-ajan pidentymisen riski (esim. hypokalemia, bradykardia ja QT-väliä pidentävien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö) ja joilla on aiemmin todettu sydänsairaus (sydänlihaksen hapenpuute, rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).

Tamsulosiinikomponentin yliannostuksen jälkeistä mahdollista akuuttia hypotensiota on hoidettava oireenmukaisesti. Hemodialyysistä ei ole todennäköisesti hyötyä, sillä tamsulosiini on voimakkaasti sitoutunut plasmaproteiineihin.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Adrenergisiä alfareseptoreita salpaavat lääkeaineet.
ATC-koodi: G04CA53

Vaikutusmekanismi
Urizia on kiinteäannoksinen yhdistelmätabletti, joka sisältää kahta vaikuttavaa ainetta, solifenasiinia ja tamsulosiinia. Nämä lääkeaineet vaikuttavat toisistaan riippumatta ja toisiaan täydentäen, kun niillä hoidetaan eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyviä alempien virtsateiden oireita, joihin liittyy virtsanpidätysvaikeuksia.

Solifenasiini on kilpaileva ja selektiivinen muskariinireseptorien antagonisti, jolla ei ole merkittävää vaikutusta muihin tutkittuihin reseptoreihin, entsyymeihin ja ionikanaviin. Solifenasiinin affiniteetti on suurin M₃-muskariinireseptoreihin ja sen jälkeen M₁- ja M₂-muskariinireseptoreihin.

Tamsulosiini on alfa₁-adrenoreseptorin antagonisti. Se sitoutuu selektiivisesti ja kilpailevasti postsynaptisiin alfa₁-adrenoreseptoreihin, erityisesti alatyyppeihin alfa_1A ja alfa_1D. Se on voimakas antagonisti alempien virtsateiden kudoksissa.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Urizia-tabletit koostuvat kahdesta vaikuttavasta aineesta, jotka vaikuttavat toisistaan riippumatta ja toisiaan täydentäen, kun niillä hoidetaan eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyviä alempien virtsateiden oireita, joihin liittyy virtsanpidätysvaikeuksia:
Solifenasiini parantaa virtsanpidätysongelmia, jotka liittyvät virtsarakon M₃-reseptoreita aktivoivaan ei-neuronaalisesti vapautuvaan asetyylikoliiniin. Ei-neuronaalisesti vapautuva asetyylikoliini herkistää uroteelin toimintaa ja ilmenee virtsaamispakkona ja usein toistuvana virtsaamisena.
Tamsulosiini parantaa virtsaamisoireita (se lisää virtsasuihkun enimmäisnopeutta), sillä se lievittää obstruktiota rentouttamalla eturauhasen, virtsarakon kaulan ja virtsaputken sileää lihasta. Lisäksi se parantaa virtsanpidätysvaikeuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus
Teho osoitettiin vaiheen 3 avaintutkimuksessa potilailla, joilla oli eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyviä alempien virtsateiden oireita ja virtsarakon tyhjenemiseen liittyviä (obstruktiivisia) oireita sekä vähintään seuraavat virtsanpidätykseen liittyvät (irritatiiviset) oireet: ≥ 8 virtsauskertaa / 24 tuntia ja ≥ 2 virtsaamispakkotapahtumaa / 24 tuntia.

Urizia tuotti lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevän parannuksen alkuvaiheesta tutkimuksen loppuun mennessä kahdessa ensisijaisessa päätetapahtumassa, jotka olivat IPSS- (International Prostate Symptom Score) kokonaispistemäärä ja Total Urgency and Frequency Score -pistemäärä, sekä toissijaisissa päätetapahtumissa, jotka olivat virtsaamispakko, virtsaamistiheys, keskimääräinen virtsan määrä virtsauskertaa kohden, nokturia, IPPS:n virtsaamista koskeva osapistemäärä, IPSS:n virtsanpidätystä koskeva osapistemäärä, IPSS elämänlaatu (quality of life, QoL) -pistemäärä, yliaktiivisen rakon kyselyn (OAB-q) Bother -pistemäärä ja OAB-q Health Related Quality of Life (HRQoL) -pistemäärä, mukaan lukien kaikki osapistemäärät (selviytyminen, huoli, uni ja sosiaalinen). Vertailussa Urizia tuotti tamsulosiini OCAS -valmistetta suuremman parannuksen Total Urgency and Frequency Score -pistemäärässä sekä virtsaamistiheydessä, keskimääräisessä virtsan määrässä virtsauskertaa kohden sekä IPSS:n virtsanpidätystä koskevassa osapistemäärässä. Lisäksi IPSS QoL- ja OAB-Q HRQoL -kokonaispistemäärä sekä kaikki osapistemäärät paranivat merkitsevästi. Odotetusti Urizia oli myös IPSS-kokonaispistemäärässä vertailukelpoinen tamsulosiini OCAS -valmisteen kanssa (p < 0,001).

Urizia
Seuraavat tiedot koskevat farmakokineettisiä parametreja toistuvien Urizia-annosten jälkeen. Toistuvien annosten suhteellista biologista hyötyosuutta koskevassa tutkimuksessa osoitettiin, että Urizian annostelu tuottaa altistuksen, joka on verrattavissa solifenasiinin ja tamsulosiini OCAS -valmisteen samanaikaiseen annosteluun erillisinä tabletteina yhtä suurilla annoksilla.

Imeytyminen
Urizian toistuvan annostelun jälkeen solifenasiinin t_max-arvo oli eri tutkimuksissa 4,27–4,76 tuntia ja tamsulosiinin t_max-arvo oli 3,47–5,65 tuntia. Solifenasiinin vastaava C_max-arvo vaihteli välillä 26,5–32,0 ng/ml ja tamsulosiinin C_max-arvo välillä 6,56–13,3 ng/ml. Solifenasiinin AUC-arvot vaihtelivat välillä 528–601 ng.h/ml ja tamsulosiinin välillä 97,1–222 ng.h/ml. Solifenasiinin absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 90 %, kun taas tamsulosiinista arvioidaan imeytyvän 70–79 %.

Ruoan vaikutusta tutkittiin kerta-annoksen imeytymiseen annostelemalla Urizia paasto-olosuhteissa, vähärasvaisen ja vähäkalorisen aamiaisen jälkeen sekä runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aamiaisen jälkeen. Urizian tamsulosiinikomponentin C_max-arvo suureni 54 % runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aamiaisen jälkeen verrattuna paastotilanteeseen, ja AUC-arvo puolestaan suureni 33 %. Vähärasvainen ja vähäkalorinen aamiainen ei vaikuttanut tamsulosiinin farmakokinetiikkaan. Vähärasvainen ja vähäkalorinen tai runsasrasvainen ja runsaskalorinen aamiainen ei vaikuttanut solifenasiinikomponentin farmakokinetiikkaan.

Solifenasiinin ja tamsulosiini OCAS -valmisteen samanaikainen annostelu suurensi tamsulosiinin C_max-arvon 1,19-kertaiseksi ja AUC-arvon 1,24-kertaiseksi verrattuna AUC-arvoon, kun tamsulosiini OCAS -tabletit annosteltiin yksinään. Tamsulosiinin ei havaittu vaikuttavan solifenasiinin farmakokinetiikkaan.

Eliminaatio
Urizian kerta-annoksen jälkeen solifenasiinin t_1/2-aika vaihteli välillä 49,5–53,0 tuntia ja tamsulosiinin välillä 12,8–14,0 tuntia.

Urizian kanssa toistuvasti annosteltu verapamiili 240 mg q.d. suurensi solifenasiinin C_max -arvoa 60 % ja AUC-arvoa 63 %. Tamsulosiinin C_max -arvo suureni 115 % ja AUC-arvo 122 %. C_max - ja AUC-arvojen muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Populaatiofarmakokineettisessä vaiheen 3 tutkimusaineistojen analyysissa todettiin, että tamsulosiinin farmakokinetiikassa tapahtuva yksilöiden sisäinen vaihtelu liittyi iän, pituuden ja happaman α₁- glykoproteiinin plasmapitoisuuksien eroihin. Korkeampi ikä ja hapan α₁- glykoproteiini liittyi AUC-arvon kasvuun, kun taas pituuden lisääntyminen liittyi AUC-arvon pienenemiseen. Samat tekijät aiheuttivat vastaavankaltaiset muutokset solifenasiinin farmakokinetiikkaan. Lisäksi gammaglutamyylitranspeptidaasin lisääntyminen liittyi korkeampiin AUC-arvoihin. Näitä AUC-arvojen muutoksia ei pidetä kliinisesti merkittävinä.

Urizian farmakokineettisiä ominaisuuksia täydentävät tiedot valmisteen yksittäisten vaikuttavien aineiden käytöstä erillisinä tuotteina:

Solifenasiini
Imeytyminen
Solifenasiinitablettien osalta t_max ei ole riippuvainen annoksesta, ja se on 3–8 tuntia toistuvien annosten jälkeen. C_max- ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen, kun annos on 5–40 mg. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 90 %.

Jakautuminen
Laskimonsisäisen annostelun jälkeen solifenasiinin ilmeinen jakaantumistilavuus on noin 600 l. Solifenasiini sitoutuu suuressa määrin (noin 98 %) plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan α₁-glykoproteiiniin.

Biotransformaatio
Solifenasiinilla on vähäinen ensikierron vaikutus ja aine metaboloituu hitaasti. Solifenasiini metaboloituu pääasiassa maksassa erityisesti CYP3A4:n välityksellä. On myös vaihtoehtoisia metaboliareittejä, jotka saattavat osallistua solifenasiinin metaboliaan. Solifenasiinin systeeminen puhdistuma on noin 9,5 l/h. Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen plasmassa on todettu solifenasiinin lisäksi yksi farmakologisesti aktiivinen metaboliitti (4R-hydroksisolifenasiini) ja kolme ei-aktiivista metaboliittia (solifenasiinin N-glukuronidi, N-oksidi ja 4R-hydroksi-N-oksidi).

Eliminaatio
Kun suun kautta annettiin 10 mg 14^C-merkittyä solifenasiinia kerta-annoksena, noin 70 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsasta ja 23 % ulosteesta 26 vuorokauden aikana. Noin 11 % radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta erittyi virtsaan muuttumattomassa muodossa, noin 18 % N -oksidimetaboliittina, 9 % 4R-hydroksi-N-oksidimetaboliittina ja 8 % 4R-hydroksimetaboliittina (aktiivinen metaboliitti).

Tamsulosiini
Imeytyminen
Tamsulosiini OCAS -valmisteen t_max on 4–6 tuntia toistuvan 0,4 mg/vrk annostelun jälkeen. C_max- ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen, kun annos on 0,4–1,2 mg. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on arviolta noin 57 %.

Jakautuminen
Laskimonsisäisen annostelun jälkeen tamsulosiinin jakaantumistilavuus on noin 16 l. Keskimäärin 99 % tamsulosiinista on sitoutuneena plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan α₁-glykoproteiiniin.

Biotransformaatio
Tamsulosiinilla on vähäinen ensikierron vaikutus ja se metaboloituu hitaasti. Tamsulosiini metaboloituu pääasiassa maksassa erityisesti CYP3A4:n ja CYP2D6:n välityksellä. Tamsulosiinin systeeminen puhdistuma on noin 2,9 l/h. Suurin osa tamsulosiinista on plasmassa muuttumattomana aktiivisena aineena. Yksikään metaboliiteista ei ole alkuperäistä yhdistettä aktiivisempi.

Eliminaatio
Kun suun kautta annettiin 0,2 mg 14^C-merkittyä tamsulosiinia kerta-annoksena, noin 76 % radioaktiivisuudesta mitattiin virtsasta ja 21 % ulosteesta 1 viikon jälkeen. Noin 9 % radioaktiivisesti merkitystä lääkeaineesta erittyi virtsaan muuttumattomassa muodossa, noin 16 % o-de-etyloidun tamsulosiinin sulfaattina ja 8 % o-etoksifenoksietikkahappona.

Erityisryhmät

Ikääntyneet
Tutkittavien ikä vaihteli kliinisissä farmakologisissa ja biofarmaseuttisissa tutkimuksissa välillä 19–79 vuotta. Urizian annon jälkeen suurimmat keskimääräiset altistumisarvot todettiin ikääntyneillä tutkittavilla, vaikka arvot menivät lähes täysin päällekkäin nuoremmilla tutkittavilla todettujen arvojen kanssa. Havainto vahvistettiin vaiheen 2 ja 3 tutkimusaineistojen populaatiofarmakokineettisessä analyysissä. Uriziaa voidaan käyttää ikääntyneillä potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta
Urizia
Uriziaa voidaan käyttää potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, mutta sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Urizian farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
Seuraavat tiedot perustuvat yksittäisiä vaikuttavia aineita koskeviin, käytettävissä oleviin munuaisten vajaatoimintaan liittyviin tietoihin.

Solifenasiini
Solifenasiinin AUC- ja C_max-arvot eivät olleet merkittävästi erilaisia potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min) solifenasiinialtistus oli merkittävästi suurempi kuin verrokeilla (C_max noin 30 %, AUC-arvo yli 100 % ja t_½ yli 60 % suurempi). Kreatiniinipuhdistuman ja solifenasiinipuhdistuman välillä havaittiin tilastollisesti merkitsevä suhde. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu hemodialyysihoitoa saavilla potilailla.

Tamsulosiini
Tamsulosiinin farmakokinetiikkaa on vertailtu 6 tutkittavalla, joilla oli lievä tai keskivaikea (30 ≤ kreatiniinipuhdistuma < 70 ml/min/1,73 m²) tai vaikea (< 30 ml/min/1,73 m²) munuaisten vajaatoiminta, sekä 6 terveellä tutkittavalla (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min/1,73 m²). Vaikka tamsulosiinin plasmapitoisuudessa havaittiin muutos, joka johtui happamaan α₁-glykoproteiiniin sitoutumisen muutoksesta, vapaan (aktiivisen) tamsulosiinihydrokloridin pitoisuus sekä luontainen puhdistuma pysyivät jokseenkin vakiona. Valmistetta ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min/1,73 m²).

Maksan vajaatoiminta
Urizia
Uriziaa voidaan käyttää potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, mutta sen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Urizian farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Seuraavat tiedot perustuvat yksittäisiä vaikuttavia aineita koskeviin, käytettävissä oleviin maksan vajaatoimintaan liittyviin tietoihin.

Solifenasiini
Potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pisteet 7–9), C_max ei muuttunut, AUC-arvo suureni 60 %:lla ja t_½ kaksinkertaistui. Solifenasiinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Tamsulosiini
Tamsulosiinin farmakokinetiikkaa on vertailtu 8 tutkittavalla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistemäärä 7–9) ja 8 terveellä tutkittavalla. Vaikka tamsulosiinin plasmapitoisuudessa havaittiin muutos, joka johtui happamaan α₁-glykoproteiiniin sitoutumisen muutoksesta, vapaan (aktiivisen) tamsulosiinin pitoisuus ei muuttunut merkitsevästi ja vapaan tamsulosiinin luontaisessa puhdistumassa tapahtui vain kohtalainen (32 %) muutos. Tamsulosiinia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta.

Urizialla ei ole tehty ei-kliinisiä tutkimuksia. Solifenasiinia ja tamsulosiinia on tutkittu erikseen laajalti eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa, joissa saadut havainnot ovat vastanneet tunnettuja farmakologisia vaikutuksia. Ei-kliiniset tiedot eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmiselle perustuen konventionaalisiin turvallisuusfarmakologisiin, toistuvan annostelun toksisuutta koskeviin, hedelmällisyyttä tai alkion- tai sikiönkehitystä koskeviin ja genotoksisuus- ja karsinogeenisyystutkimuksiin, eivätkä aiheuta huolta haittavaikutusten voimistumisen tai synergistisen vaikutuksen osalta, kun solifenasiinia ja tamsulosiinia annetaan samanaikaisesti.

Mannitoli (E421)
Maltoosi
Makrogoli 7.000.000
Makrogoli 8000
Magnesiumstearaatti (E470b)
Butyylihydroksitolueeni (E321)
Kolloidinen vedetön piidioksidi (E551)
Hypromelloosi (E464)
Punainen rautaoksidi (E172)

Ei oleellinen.

3 vuotta.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

URIZIA säädellysti vapauttava tabletti
6/0,4 mg 30 fol (55,57 €), 90 fol (143,23 €)

PF-selosteen tieto

Alumiiniläpipainopakkaukset, joissa 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 tai 200 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Tabletit ovat pyöreitä, niiden halkaisija on noin 9 mm, niissä on punainen kalvopäällyste ja painatus ”6/0.4”.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

URIZIA säädellysti vapauttava tabletti
6/0,4 mg 30 fol, 90 fol

• Ei korvausta.

G04CA53

01.08.2021