RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten 300 mg

Yksi injektiopullo sisältää 300 mg landiololihydrokloridia, mikä vastaa 280 mg:aa landiololia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) yksi millilitra sisältää 6 mg landiololihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

Landiolol on tarkoitettu aikuisille:

• Supraventrikulaarisen takykardian hoitoon sekä nopean sydämen kammiovasteen hillintään potilailla, joilla on eteisvärinä tai eteislepatus perioperatiivisesti, postoperatiivisesti tai muissa tilanteissa, joissa tarvitaan lyhytaikaista kammiovasteen hillintää lyhytvaikutteisella lääkkeellä.
• Ei-kompensatoriseen sinustakykardiaan tilanteissa, joissa lääkärin arvion mukaan sydämen nopealyöntisyys vaatii erityistoimenpiteitä.

Landiololia ei ole tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Annostus

Landiololi on tarkoitettu annettavaksi laskimoon, ja potilasta on valvottava annon aikana. Landiololia saavat antaa vain terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on asianmukainen pätevyys. Landiololin annostus on titrattava yksilöllisesti.

Infuusio aloitetaan tavallisesti infuusionopeudella 10–40 mikrog/kg/min, jolloin sydämen syketiheyden hidastuminen alkaa 10–20 minuutissa.

Jos sydämen syketiheyttä on tarpeen hidastaa nopeasti (2–4 minuutin kuluessa), voidaan harkita vaihtoehtoisen 100 mikrog/kg/min:n, 1 minuutin pituisen latausannoksen antoa, minkä jälkeen infuusiota jatketaan jatkuvana infuusiona laskimoon nopeudella 10–40 mikrog/kg/min.

Pienempiä aloitusannoksia on käytettävä sydämen toimintahäiriöitä ja septistä sokkia sairastaville potilaille. Annostusohjeet on annettu kohdassa “Erityisryhmät” ja asteittaisessa annostusohjelmassa.

Enimmäisannos: Ylläpitoannosta voidaan nostaa enimmäistasolle 80 mikrog/kg/min rajoitetuksi ajaksi (ks. kohta Farmakokinetiikka), jos potilaan kardiovaskulaarinen tila sitä edellyttää ja mahdollistaa annoksen suurentamisen eikä suurin sallittu vuorokausiannos ylity.

Landiololihydrokloridin suurin suositeltu vuorokausiannos on 57,6 mg/kg/vrk (esim. 40 mikrog/kg/min 24 tunnin kestoisena infuusiona). Annosten > 10 mikrog/kg/min antamisesta yli 24 tuntia kestävinä infuusioina on niukasti tietoa.

Jatkuvan laskimonsisäisen infuusion muuntokaava: mikrog /kg/min:n muuntaminen ml/h:aan (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Tavoiteannos (mikrog/kg/min) x kehon paino (kg)/100 = infuusionopeus (ml/h)

Muuntotaulukko (esimerkki):

Vaihtoehtoinen boluksen anto hemodynaamisesti vakaille potilaille:

Muuntokaava: 100 mikrog/kg/min:n muuntaminen ml/h:aan (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Latausannoksen infuusionopeus (ml/h) 1 minuutin ajan = kehon paino (kg)

(Esimerkki: 70 ml/h:n latausannoksen infuusionopeus 1 minuutin ajan 70 kg painavalle potilaalle)

Jos haittavaikutuksia ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset), landiololiannosta pienennetään tai infuusio lopetetaan ja potilaalle annetaan tarvittaessa asianmukaista hoitoa. Hypotension tai bradykardian ilmetessä landiololi-infuusio voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella verenpaineen tai syketiheyden palauduttua hyväksyttävälle tasolle. Jos potilaan systolinen verenpaine on matala, on noudatettava erityistä varovaisuutta annosta sovitettaessa sekä ylläpitoinfuusion aikana.

Siirtyminen vaihtoehtoisen lääkkeen käyttöön: Vaihtoehtoisten lääkevalmisteiden (kuten suun kautta otettavien rytmihäiriölääkkeiden) käyttämiseen voidaan siirtyä, kun sydämen syketiheys on riittävästi hallinnassa ja kliininen tila on vakaa.

Kun landiololi korvataan vaihtoehtoisilla lääkevalmisteilla, lääkärin on huomioitava vaihtoehtoisen valmisteen käyttöohjeet huolellisesti. Jos vaihtoehtoisen lääkevalmisteen käyttöön siirrytään, landiololin annostusta voidaan vähentää seuraavasti:

• Landiololin infuusionopeus vähennetään puoleen (50 %) tunnin kuluessa vaihtoehtoisen lääkevalmisteen ensimmäisen annoksen antamisesta.
• Kun vaihtoehtoisen lääkevalmisteen toinen annos on annettu, potilaan vastetta on tarkkailtava. Jos hyväksyttävä vaste säilyy ensimmäisen tunnin ajan, landiololi-infuusio voidaan keskeyttää.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annostus on määritettävä tarkkaan, ja hoito suositellaan aloitettavaksi pienimmällä annoksella, jos potilaalla on maksan vajaatoimintaa (mikä tahansa vaikeusaste).

Sydämen toimintahäiriö
Potilaille, joiden vasemman kammion supistumisvireys on heikentynyt (LVEF <40 %, CI <2,5 l/min/m2, NYHA 3–4) esim. sydänleikkauksen jälkeen, iskemian aikana tai septisissä tiloissa, on annettu pienempiä annoksia alkaen annoksesta 1 mikrog/kg/min ja lisätty sen jälkeen asteittain tarkan verenpainemittauksen alaisena annokseen 10 mikrog/kg/min sydämen rytmin hallinnan aikaansaamiseksi. Annoksen suurentamista edelleen tarkassa hemodynaamisessa seurannassa voidaan tarvittaessa harkita, jos potilas sietää sen kardiovaskulaarisen tilan kannalta.

Septinen sokki

Potilaille, joilla on septinen sokki, on annettu pienempiä annoksia aloittaen 1 mikrog/kg/min. Annosta on sen jälkeen lisätty asteittain annoskokoon 40 mikrog/kg/min sykkeen hallinnan saavuttamiseksi. Annosta suurennettiin asteittain 1 mikrog/kg/min vähintään 20 minuutin annosvälillä, samalla kun verenpainetta seurattiin tarkasti.

Pediatriset potilaat

Landiololin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Rapibloc on saatettava käyttökuntoon ennen antamista (ks. ohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet) ja käytettävä välittömästi avaamiseen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Kestoaika).

Rapibloc-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Landiololi annetaan keskuslaskimo- tai ääreislaskimokatetrin kautta. Sitä ei saa antaa saman infuusiolinjan kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Toisin kuin muita beetasalpaajia käytettäessä, landiololin annon äkilliseen lopettamiseen 24 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen ei liity lääkehoidon lopettamisoireena takykardiaa. Potilaita on kuitenkin seurattava tarkkaan, kun landiololin anto lopetetaan.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea bradykardia (alle 50 lyöntiä minuutissa).
• Sairas sinus -oireyhtymä.
• Vaikea eteiskammiosolmukkeen johtumishäiriö (ilman tahdistinta): II tai III asteen eteiskammiokatkos.
• Sydänperäinen sokki.
• Vaikea hypotensio.
• Kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, kun sen ei katsota liittyvän rytmihäiriöön.
• Keuhkoverenpainetauti.
• Hoitamaton feokromosytooma.
• Akuutti astmakohtaus.
• Vaikea metabolinen asidoosi, jota ei voida korjata.

Rapibloc on saatettava käyttökuntoon ja käytettävä välittömästi avaamisen jälkeen (ks. kohta 6).

Yleisin havaittu haittavaikutus on liiallinen verenpaineen lasku, joka voidaan hoitaa pienentämällä annosta nopeasti tai keskeyttämällä valmisteen käyttö.

Seuranta

Jatkuvaa verenpaineen ja EKG:n seurantaa suositellaan kaikille landiololihoitoa saaville potilaille.

Pre-eksitaatio-oireyhtymä

Beetasalpaajien käyttöä on vältettävä, jos potilaalla on pre-eksitaatio-oireyhtymä ja eteisvärinä. Näillä potilailla eteis-kammiosolmukkeen beetasalpaus voi lisätä johtumista oikoradan kautta ja laukaista kammiovärinän.

Ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos

Koska beetasalpaajilla on negatiivinen vaikutus eteis-kammiojohtumisaikaan, niitä saa määrätä vain varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkos (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Prinzmetalin angiina

Beetasalpaajat saattavat lisätä rintakipukohtauksia ja pidentää kohtausten kestoa potilailla, joilla on Prinzmetalin angiina (vasospastinen angiina), alfa-reseptorivälitteisen sepelvaltimoiden vasokonstriktion takia. Epäselektiivisiä beetasalpaajia ei saa antaa näille potilaille, ja β₁-selektiivisiä salpaajiakin saa antaa vain suurta varovaisuutta noudattaen.

Sydämen vajaatoiminta ja hemodynaamisesti heikentyneet potilaat

Landiololin käytössä kammiovasteen hillintään potilaille, joilla on supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla (jo entuudestaan) on sydämen vajaatoiminta tai jos potilaan hemodynamiikka on heikentynyt tai potilas käyttää muita lääkkeitä, jotka vaikuttavat alentavasti johonkin tai kaikkiin seuraavista: perifeerinen vastus, sydänlihaksen (myocardiumin) täyttö, sydänlihaksen supistumisvireys tai sähköisen impulssin eteneminen sydänlihaksessa. Mahdolliset kammiovasteen hillinnästä saatavat hyödyt on punnittava sydänlihaksen supistumisvireyden kasvavan vähenemisen riskin kanssa. Supistumisvireyden kasvavan vähenemisen ensimmäisen merkin tai oireen ilmaantuessa annosta ei saa nostaa, ja jos katsotaan välttämättömäksi, landiololin anto on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista lääkehoitoa.

Samanaikainen käyttö

Landiololin ja verapamiilin tai diltiatseemin samanaikaista käyttöä ei suositella potilaille, joilla on eteiskammioiden johtumishäiriöitä (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Diabetespotilaat

Landiololia tulee käyttää varoen diabeetikoille tai hypoglykemian yhteydessä. Hypoglykemia on voimakkaampi, kun käytetään vähemmän kardioselektiivisiä beetasalpaajia. Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemian esioireita, kuten takykardian. Huimaukseen ja hikoiluun ne eivät kuitenkaan välttämättä vaikuta.

Munuaisten vajaatoiminta

Landiololin päämetaboliitti (M1) erittyy munuaisten kautta, ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla kertyminen elimistöön on todennäköistä. Vaikka landiolol-metaboliitilla (M1) ei ole beetasalpaavaa vaikutusta edes annoksilla, jotka ovat 200-kertaisia kanta-aineen annokseen verrattuna, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.

Kliinisen tutkimuksen tulokset osoittavat, että erityisiä varotoimia ei tarvita, kun landiololia annetaan potilaille, jotka saavat munuaiskorvaushoitoa.

Feokromosytooma

Jos potilaalla on feokromosytooma, landiololia on käytettävä varoen ja vasta kun potilas on ensin saanut alfasalpaajahoitoa (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Bronkospastinen sairaus

Bronkospastista sairautta sairastavien potilaiden ei yleensä pidä käyttää beetasalpaajia. Landiololin hyvän suhteellisen β₁-selektiivisyyden ja annoksen säädettävyyden vuoksi sitä voidaan antaa varoen bronkospastista sairautta sairastaville potilaille. Landiololin annos on titrattava huolellisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen. Bronkospasmin ilmaantuessa infuusio on lopetettava välittömästi ja tarvittaessa on annettava β₂‑agonistia. Jos potilas jo käyttää β₂‑agonistia, sen annos voi olla tarpeen arvioida uudelleen.

Perifeeriset verenkiertohäiriöt

Jos potilaalla on perifeerisiä verenkiertohäiriöitä (Raynaud’n tauti tai oireyhtymä, katkokävely), beetasalpaajia on annettava hyvin varovasti, koska oireet saattavat pahentua

Beetasalpaajat saattavat sekä lisätä herkkyyttä allergeeneille että vaikeuttaa allergisia reaktioita. Beetasalpaajia käyttävillä potilailla ei ehkä ilmene vastetta tavanomaisiin anafylaktisten reaktioiden hoitoon käytettyihin adrenaliiniannoksiin (ks. myös 4.5).

Tämä lääke sisältää vähemmän kuin 1 mmol natriumia (23 mg) injektiopulloa kohti, eli se on käytännössä “natriumiton”.

Kalsiumkanavan salpaajat

Kalsiumkanavan salpaajat, kuten dihydropyridiinijohdokset (esim. nifedipiini) voivat suurentaa hypotension riskiä. Jos potilaan sydämen toiminta on heikentynyt, samanaikainen beetasalpaajahoito saattaa johtaa sydämen vajaatoimintaan. Landiololin huolellista titraamista ja asianmukaista hemodynaamista seurantaa suositellaan.

Rytmihäiriölääkkeet

Landiololin annostitrauksessa on noudatettava varovaisuutta, kun landiololia käytetään samanaikaisesti verapamiilin, diltiatseemin, luokan I rytmihäiriölääkkeiden, amiodaronin tai digitalisvalmisteiden kanssa, sillä samanaikainen käyttö voi vaimentaa sydämen toimintaa liikaa ja/tai aiheuttaa eteis-kammiojohtumisen poikkeavuuksia.

Landiololia ei saa käyttää samanaikaisesti verapamiilin tai diltiatseemin kanssa, jos potilaalla on eteiskammiojohtumisen poikkeavuuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Diabeteslääkkeet

Landiololin käyttö insuliinin tai suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa saattaa voimistaa niiden verensokeria alentavaa vaikutusta. Verensokeripitoisuuksia on seurattava, kun näitä valmisteita käytetään samanaikaisesti, koska beeta-adrenerginen salpaus voi peittää hypoglykemian oireet, kuten takykardian.

Anestesialääkkeet

Beetasalpaajan käytön jatkaminen anestesian induktion, intubaation ja anestesian lopettamisen aikana vähentää rytmihäiriöiden riskiä.

Jos potilaan suonensisäistä tilavuutta ei tiedetä tai jos samanaikaisesti landiololin kanssa käytetään verenpainelääkkeitä (mukaan lukien toista beetasalpaajaa), refleksitakykardia voi vaimentua ja verenpaineen laskun riski voi lisääntyä.

Landiololin käyttö saattaa lisätä inhaloitavien anesteettien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tarvittaessa jommankumman valmisteen annostusta voidaan muuttaa, jotta halutunlainen hemodynamiikka säilytettäisiin.

Landiololin annostitrauksessa on noudatettava varovaisuutta, kun landiololia käytetään samanaikaisesti sellaisten anestesia-aineiden kanssa, joilla on sydämen syketaajuutta hidastavia vaikutuksia, tai esteraasin substraattien (esim. suksametoniumkloridin) tai koliiniesteraasin estäjien (esim. neostigmiinin) kanssa, sillä samanaikainen käyttö voi voimistaa sydämen syketaajuutta hidastavaa vaikutusta tai pidentää landiololin vaikutuksen kestoa.

Ihmisen plasmalla tehdyt in vitro ‑tutkimukset osoittivat, että suksametonin samanaikainen käyttö saattoi suurentaa landiololihydrokloridin maksimipitoisuutta veressä noin 20 %. Antagonistinen inhibitio saattaa myös pidentää suksametoniumkloridin aiheuttaman neuromuskulaarisen salpauksen kestoa.

Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID)

Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää beetasalpaajien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

On noudatettava erityistä varovaisuutta, jos beetasalpaajia käytetään samanaikaisesti floktafeniinin kanssa.

Lääkkeet, joilla on verenpainetta alentava vaikutus (mukaan lukien masennuslääkkeet, psykoosilääkkeet jne.)

Samanaikainen käyttö trisyklisten masennuslääkkeiden, barbituraattien, fenotiatsiinien tai muiden verenpainelääkkeiden kanssa saattaa voimistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta. Landiololin annos on sovitettava huolellisesti yllättävän verenpaineen laskun välttämiseksi. Amisulpridia käytettäessä on noudatettava erityistä varovaisuutta.

Landiololin käyttö ganglionia salpaavien aineiden kanssa voi tehostaa verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Sympatomimeettiset lääkkeet

Landiololin vaikutus voi kumoutua, jos samanaikaisesti käytetään sympatomimeettejä, joilla on beeta-adrenergisiä vaikutuksia. Voi olla tarpeen muuttaa jommankumman valmisteen annosta potilaan vasteen mukaisesti tai harkita vaihtoehtoisen lääkkeen käyttöä.

Katekoliamiinia heikentävät aineet

Katekoliamiinivarastoja tyhjentävillä lääkkeillä tai sympatomimeettistä tonusta vaimentavilla lääkkeillä (kuten reserpiinillä, klonidiinillä ja deksmedetomidiinilla) voi olla additiivinen vaikutus, kun niitä käytetään samanaikaisesti landiololin kanssa. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti näillä lääkkeillä, on seurattava tarkasti hypotension ja voimakkaan bradykardian varalta.

Klonidiinin ja beetasalpaajien samanaikainen käyttö lisää rebound-hypertension riskiä. Vaikkakaan rebound-hypertensiota ei havaittu 24 tunnin kuluessa landiololin annosta, vaikutusta ei voida sulkea pois käytettäessä landiololia samanaikaisesti klonidiinin kanssa.

Hepariini

Kun hepariinia annettiin laskimonsisäisesti landiololi-infuusion aikana potilaille, joille suoritettiin sydän- ja verisuonileikkausta, landiololin plasmatasot laskivat 50 % yhdessä hepariinin aiheuttaman verenpaineen laskun ja landiololin verenkiertoajan pidentymisen kanssa. Sykearvot eivät muuttuneet.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Muiden lääkevalmisteiden aiheuttamien anafylaktiset reaktiot voivat olla tavallista vakavampia beetasalpaajia käyttävillä potilailla. Nämä potilaat eivät ehkä reagoi tavanomaisiin adrenaliiniannoksiin, mutta glukagonin anto injektiona laskimoon on tehokasta (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Landiololin M1- ja M2-metaboliittien mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa ei tunneta. Metaboliittien farmakodynaamisia vaikutuksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Raskaus

On olemassa rajallinen määrä tietoja landiololin käytöstä raskaana oleville naisille. Ainoassa lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 32 potilasta ja joille oli määrä tehdä keisarileikkaus, 200 mikrogrammaa/kg anestesian induktion yhteydessä annettu landiololi heikensi henkitorven intubaation aiheuttamaa hemodynaamista vastetta. Haittavaikutuksia ei raportoitu. Sikiön Apgar-pisteissä ei havaittu eroja 1 minuutin ja 5 minuutin kohdalla landiololilla hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä. Korkean beeta-1-selektiivisyytensä vuoksi landiololi ei vaikuttanut kohdun supistuksiin.

Eläinkokeissa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi landiololin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Beetasalpaajien farmakologisen vaikutuksen takia raskauden loppuvaiheissa on otettava huomioon sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvat haittavaikutukset (etenkin hypoglykemia, hypotensio ja bradykardia).

Jos landiololihoitoa pidetään välttämättömänä, on seurattava uteroplasentaalista verenkiertoa ja sikiön kasvua. Vastasyntynyttä on seurattava tarkkaan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö landiololi tai erittyvätkö sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet landiololin erittyvän rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko landiololihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa landiololin ei ole osoitettu vaikuttavan hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei merkityksellinen.

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Landiololilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (2 382 potilasta) ja markkinoille tulon jälkeen tehdyissä hoitotulosta selvittävissä tutkimuksissa ja käyttäjätutkimuksissa (1 257 potilasta) yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat hypotensio ja bradykardia (≥ 1, < 10 %).

Haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

b. Haittavaikutustaulukko

* Esiintymistiheys perustuu 42 tutkimuksen (eli lumelääke-, aktiivi-, ei-hoitokontrolloidut ja kontrolloimattomat) tutkimuksen yhdistettyyn analyysiin, joissa 2264 potilasta hoidettiin landiololilla.

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Landiololin markkinoille tulon jälkeen tehdyissä hoitotulosta selvittävissä tutkimuksissa ja käyttäjätutkimuksissa hypotension esiintyvyys oli 0,8 % ja bradykardian esiintyvyys 0,7 % (1 257 potilaasta). Kuvatuissa tutkimuksissa landiololihoitoon liittyvä hypotensio ja bradykardia hävisi tai väheni kaikissa tapauksissa ilman toimenpiteitä tai joidenkin minuuttien kuluessa landiololihoidon ja/tai lisähoidon keskeyttämisen jälkeen.

Kliinisistä tutkimuksista / markkinoille tulon jälkeisistä käyttötutkimuksista raportoidut vakavat haittatapahtumat: Verenpaineen liiallisen laskun aiheuttama sokki raportoitiin yhdellä perioperatiiviseen kliiniseen tutkimukseen osallistuneella potilaalla, jolla oli runsasta verenvuotoa (tapahtuma korjautui 10 minuutin kuluttua landiololin, prostaglandiinin ja isofluraanin annon lopettamisen jälkeen). Kliinisissä tutkimuksissa ja landiololin markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa raportoidut sydänpysähdykset, täydelliset eteis-kammiokatkokset, sinuspysähdykset ja vaikea bradykardia koskivat pääasiassa iäkkäitä potilaita tai potilaita, joilla oli komplikaationa verenpainetauti tai sydäntauti.

Näiden haittavaikutusten ilmetessä tehtävät toimet on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa.

d. Muut erityisryhmät

LANDI-SEP-tutkimuksessa sepsispotilailla landiololiin liittyviä haittavaikutuksia olivat hypotensio (5 tapahtumaa 5/98 [5,1 %] potilaalla), bradykardia (3 tapahtumaa 2/98 [2,0 %] potilaalla) tai sydämen sykkeen lasku ( 1 tapahtuma 1/98 [1,0 %] potilaalla), sydämen toimintahäiriö (1 tapahtuma 1/98 [1,0 %] potilaalla), matalan sydämen minuuttitilavuuden oireyhtymä (1 tapaus 1/98 [1,0 %] potilaalla), maksaentsyymiarvojen nousu (1 tapahtuma 1/98 [1,0 %] potilaalla), veren maitohapon nousu (1 tapahtuma 1/98 [1,0 %] potilaalla) ja polyuria (1 tapahtuma 1/98 [1,0 %] potilaalla).

Landiololin käytöstä iäkkäille potilaille on vain vähän turvallisuustietoja. Landiololin turvallisuusprofiiliin liittyvät epävarmuustekijät on otettava huomioon, sillä haittavaikutukset voivat liittyä myös muiden lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön tai anestesiaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Seuraavia oireita voi ilmetä yliannostustapauksissa: vaikea hypotensio, vaikea bradykardia, eteiskammiokatkos, sydämen vajaatoiminta, sydänperäinen sokki, sydänpysähdys, bronkospasmit, hengitysvajaus, tajunnanmenetys tai kooma, kouristukset, pahoinvointi, oksentelu, hypoglykemia ja hyperkalemia.

Yliannoksen yhteydessä landiololin anto on lopetettava välittömästi.

Oireiden häviämiseen kuluva aika yliannostuksen jälkeen riippuu annetun landiololin määrästä Landiololin syketiheyttä hidastava vaikutus heikkenee nopeasti lääkkeen annon lopettamisen jälkeen. Se saattaa kuitenkin kestää pidempään kuin terapeuttisten annosten käytön lopettamisen yhteydessä todettu 30 minuuttia.

Hengityksen tukeminen voi olla tarpeen. Havaittujen kliinisten vaikutusten perusteella seuraavia yleisiä tukitoimenpiteitä on myös harkittava:

• Bradykardia: Atropiinin tai jonkin muun antikolinergisen lääkkeen anto laskimoon, minkä jälkeen annetaan β₁-stimulanttia (dobutamiinia tms.). Jos riittävää hoitotulosta ei saavuteta, tahdistin saattaa olla välttämätön
• Bronkospasmi: Jos potilas saa bronkospasmin, on annettava β₂-sympatomimeettiä sumutteena. Jos riittävää hoitotulosta ei saavuteta, voidaan harkita suonensisäistä β₂-sympatomimeettiä tai aminofylliiniä.
• Oireileva hypotensio: Nesteitä ja/tai vasopressoria on annettava suonensisäisesti.
• Kardiovaskulaarinen lama tai sydänperäinen sokki: Diureetteja (jos potilaalla on keuhkopöhö) tai sympatomimeetteja voidaan antaa. Sympatomimeetin (oireiden mukaan: esim. dobutamiini, dopamiini, noradrenaliini, adrenaliini) annos riippuu terapeuttisesta vasteesta. Jos muita lisähoitoja tarvitaan, seuraavia lääkkeitä voidaan antaa suonensisäisesti: atropiini, inotrooppiset lääkkeet, kalsium.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset beetasalpaajat

ATC-koodi: C07AB14

Vaikutusmekanismi / farmakodynaamiset vaikutukset

Landiololi on hyvin selektiivinen β₁-adrenoreseptorin antagonisti (selektiivisyys β₁-reseptorin salpaukseen on 255-kertainen β₂-reseptorin salpaukseen verrattuna), joka estää katekoliamiinien (adrenaliinin ja noradrenaliinin) positiivisia kronotrooppisia sydämeen kohdistuvia vaikutuksia. β₁-reseptorit sijaitsevat pääasiassa sydämessä. Muiden beetasalpaajien tavoin landiololin oletetaan vaimentavan sympaattista aktiivisuutta ja hidastavan siten sydämen syketiheyttä, vähentävän ektooppisten tahdistusalueiden spontaania laukeamista, hidastavan johtumista ja lisäävän eteis-kammiosolmukkeen refraktaariaikaa. Kliinisissä tutkimuksissa landiololilla oli äärimmäisen lyhytaikainen takykardiaa kontrolloiva vaikutus, joka alkoi ja päättyi nopeasti, ja landiololilla oli myös anti-iskeemisiä ja sydäntä suojaavia vaikutuksia.

Kliininen teho

21 julkaistun kliinisen tutkimuksen tietojen perusteella 1 369 potilasta, joilla oli perioperatiivisia tai paroksysmaalisia supraventrikulaarisia takyarytmioita, hoidettiin landiololilla. Tehon päätetapahtumaksi määritettiin sydämen syketiheyden hidastuminen ja/tai rytmin kääntäminen sinusrytmiin sinustakykardian tai supraventrikulaarisen takyarytmian hoidossa. Landiololihoitoa annettiin 3 039 potilaalle perioperatiivisen eteisvärinän estoon sekä haitallisten hemodynaamisten vasteiden ja muiden, invasiivisiin toimenpiteisiin liittyvien ärsykkeiden aikaansaamien vasteiden estoon ja hoitoon. Sydämen syketiheys ja verenpaineen hallinta olivat tutkimusten pääasialliset tehon parametrit. Landiololia saaneilla potilailla havaittiin syketiheyden merkittävää hidastumista tai sykepiikkien estoa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Rapibloc-valmisteen käytöstä supraventrikulaaristen arytmioiden hoidossa tai estossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tietoa landiololin käytöstä lasten supraventrikulaaristen takyarytmioiden hoitoon on vähän, ja se perustuu julkaistuun kirjallisuuteen. Kun landiololia annettiin jatkuvana infuusiona nopeudella 4 mikrog/kg/min kolmen kuukauden ikäiselle lapselle, jolla oli postoperatiivinen junktionaalinen ektooppinen takykardia, sydämen syketiheys hidastui ja normaali sinusrytmi palautui.

Landiololia annettiin neljälle potilaalle, jotka olivat iältään 14 vuorokaudesta 2 vuoteen ja joille kehittyi junktionaalinen ektooppinen takykardia perioperatiivisesti. Kaikilla potilailla syketiheys saatiin onnistuneesti hallintaan landiololilla, kun antonopeus oli 1,0–10,0 mikrog/kg/min. Haittavaikutuksia, kuten bradykardiaa, hypotensiota tai hypoglykemiaa, ei ilmennyt.

Retrospektiivisessä analyysissa 12 potilaalle, jotka olivat iältään 4 vuorokaudesta 9 vuoteen, annettiin landiololia (keskimääräinen ylläpitoannos oli 6,8 ± 0,9 mikrog/kg/min) sydämen syketiheyden hidastamiseen tai rytmin kääntämiseksi sinusrytmiin. Takyarytmiat käännettiin onnistuneesti sinusrytmiin 70,0 %:ssa tapauksista, ja keskimääräinen aika sydämen syketiheyden hidastumiseen oli 2,3 ± 0,5 tuntia. Bradykardiaa havaittiin yhdellä potilaalla, joka sai landiololia annoksella 10 mikrog/kg/min.

Kun landiololia annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon, sen pitoisuus veressä saavutti vakaan tilan noin 15 minuutin kuluttua infuusion aloituksesta. Vakaa tila voidaan saavuttaa myös nopeammin (2–5 minuutin kuluessa) käytettäessä hoito-ohjelmaa, jossa infuusion alussa käytetään suurempaa latausannosta 1 minuutin ajan, minkä jälkeen infuusiota jatketaan pienemmällä annoksella.

Imeytyminen

Terveillä vapaaehtoisilla landiololin huippupitoisuus plasmassa yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 0,294 mikrog/ml. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa 2 tuntia infuusion jälkeen oli 0,2 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 10 mikrog/kg/min, 0,4 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 20 mikrog/kg/min, ja 0,8 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 40 mikrog/kg/min.

Tutkimuksessa, jossa oli mukana eteisvärinää tai eteislepatusta sairastavia potilaita, yhdelle potilasryhmälle annettiin 40 mikrog/kg/min:n annoksia enintään 190 minuutin ajan annosta lisäämättä, jolloin saavutettiin plasman huippupitoisuuksia, joiden vaihteluväli oli 0,52–1,77 mikrog/ml. Siinä tutkimusryhmässä, jossa potilaiden annoksia lisättiin 80 mikrog:aan potilaan painokiloa kohden minuutissa 14–174 minuutin ajan, plasmassa havaittujen huippupitoisuuksien vaihteluväli oli 1,51–3,33 mikrog/ml.

Landiololin molekulaaristen ominaisuuksien (pieni, noin 0,5 kDa:n molekyylipaino ja vähäinen sitoutuminen proteiineihin) takia merkittävää takaisinimeytymistä aktiivisen kuljetusmekanismin kautta lääkeainetta munuaisiin kuljettavien kuljettajaproteiinin OAT1, OAT3 tai OCT2 välityksellä ei oletettavasti tapahdu.

Jakautuminen

Yhden bolusannoksen 100–300 mikrog/kg jälkeen tai vakaassa tilassa landiololi-infuusion 20–80 mikrog/kg/min aikana landiololin jakautumistilavuus oli 0,3–0,4 l/kg.

Landiololin sitoutuminen proteiineihin on vähäistä (< 10 %) ja annosriippuvaista.

Biotransformaatio

Landiololi metaboloituu esteriosan hydrolyysin kautta. In vitro- ja in vivo ‑tiedot viittaavat siihen, että landiololi metaboloituu pääasiassa plasmassa pseudokoliiniesteraasien ja karboksyyliesteraasien välityksellä. Hydrolyysissä vapautuu ketaalia (alkoholikomponentti), joka jakautuu edelleen glyseroliksi ja asetoniksi sekä karboksyylihappokomponentiksi (M1-metaboliitti), joka käy läpi beetaoksidaation ja muodostaa M2-metaboliittia (substituoitu bentsoehappo). Landiololin M1- ja M2-metaboliittien β₁-adrenoreseptoria estävä vaikutus on enintään 1/200 kanta-aineen vaikutuksesta, mikä osoittaa merkityksettömän pientä vaikutusta farmakodynamiikkaan, kun otetaan huomioon landiololin suositeltu enimmäisannos ja infuusion kesto.

Landiololi ja sen M1- ja M2-metaboliitit eivät osoittaneet sytokromi P450 ‑alatyyppien (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) metabolista aktiivisuutta estävää vaikutusta in vitro. Rotalla landiololin toistuva anto laskimoon ei vaikuttanut sytokromi P450:n määrään. Landiololin ja sen metaboliittien mahdollisesta vaikutuksesta CYP P450:n induktioon tai aikariippuvaiseen estoon ei ole saatavana tietoja.

Eliminaatio

Ihmisellä virtsa on landiololin tärkein eliminaatioreitti. Laskimoon annetusta annoksesta noin 75 % eliminoituu 4 tunnin kuluessa (54,4 % M1-metaboliittina ja 11,5 % M2-metaboliittina). Erittyminen virtsaan on landiololin pääasiallinen eliminaatioreitti. Yli 99 % landiololista ja sen pääasiallisista metaboliiteista (M1 ja M2) erittyy virtsaan 24 tunnin aikana.

Landiololin kokonaispuhdistuma yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 66,1 ml/kg/min ja vakaassa tilassa nopeudella 40 mikrog/kg/min annetun 20 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen 57 ml/kg/min.

Eliminaation puoliintumisaika yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 3,2 minuuttia ja vakaassa tilassa nopeudella 40 mikrog/kg/min annetun 20 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen 4,52 minuuttia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus:

Landiololin farmakokineettisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien suhde (pitoisuus-vaikutussuhde) oli lineaarinen kaikilla suositelluilla annostuksilla.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta landiololin farmakokinetiikkaan selvitettiin kuudella tutkittavalla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (5 potilaan Child–Pugh-luokka A, yhden potilaan Child–Pugh-luokka B, keskimääräinen plasman koliiniesteraasipitoisuus -62 %), ja kuudella terveellä tutkittavalla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla landiololin jakautumistilavuus pieneni, ja sen pitoisuus plasmassa suureni 40 %. Eliminaation puoliintumisaika ei ole erilainen kuin terveillä aikuisilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla.

Landiololin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkittiin potilailla (n=7), joilla oli septinen sokki ja jotka olivat saaneet munuaiskorvaushoitoa. Dialyyttisen puhdistuman osuus landiololin kokonaispuhdistumasta oli noin 2 %, ja sitä pidettiin merkityksettömänä. Landiololin metaboliitin M1 osalta dialyyttisen puhdistuman osuus kokonaispuhdistumasta oli noin 30 %. Landiololin ja sen metaboliitin M1:n kertymistä ei havaittu kahdeksan tunnin tutkimusjakson aikana. Kliinisen tutkimuksen tulokset osoittavat, että erityisiä varotoimia ei tarvita, kun landiololia annetaan munuaiskorvaushoitoa saaville potilaille.

Valkoihoinen ja aasialainen väestö

Landiololin farmakokinetiikassa ei ole havaittu merkittäviä eroja valkoihoisten ja japanilaisen väestön välillä.

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Landiololilla ei todettu lisääntymis- tai kehitystoksisuutta kliinisesti oleellisilla infuusionopeuksilla ja altistustasoilla. Rotilla tehdyssä alkioita ja sikiöitä koskeneessa tutkimuksessa pienin tunnistettu haitaton vaikutustaso (NOAEL) oli 25 mg/kg/min, joka on 100-kertainen suurimpaan kliiniseen infuusionopeuteen nähden.

Landiololin havaittiin erittyvän maitoon imettäville rotille boluksena laskimoon annetun 1 mg/kg landiololiannoksen jälkeen, jolloin pitoisuudet olivat emon plasmassa olevia pitoisuuksia suurempia.

Mannitoli (E 421), natriumhydroksidi E524 (pH:n säätöön)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 24 tuntia 25 °C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste pitää käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ei saa jäätyä.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten
300 mg (L:ei) 1 kpl (394,75 €)

PF-selosteen tieto

Väritön 50 ml:n lasinen (tyypin 1 lasia) injektiopullo, jossa on bromobutyyli- tai klooributyylikumitulppa ja alumiininen repäisysinetti.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo infuusiokuiva-ainetta liuosta varten sisältää 300 mg landiololihydrokloridia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe.

Rapibloc-valmistetta ei saa antaa saattamatta sitä käyttökuntoon.

Käyttöohjeet

Valmiste saatetaan käyttökuntoon lisäämällä injektiopulloon 50 ml yhtä alla olevista liuoksista:

• natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %)
• glukoosiliuos 50 mg/ml (5 %)
• Ringerin liuos
• Ringerin laktaattiliuos

Valkoinen tai melkein valkoinen kuiva-aine liukenee kokonaan käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Sekoita varovasti, kunnes liuos on kirkasta. Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti näkyvien hiukkasten ja värimuutosten varalta. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta ja väritöntä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

C07AB14

29.03.2024