RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten 300 mg

Yksi injektiopullo sisältää 300 mg landiololihydrokloridia, mikä vastaa 280 mg:aa landiololia.

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet) yksi millilitra sisältää 6 mg landiololihydrokloridia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Infuusiokuiva-aine, liuosta varten.

• Supraventrikulaarisen takykardian hoitoon sekä nopean sydämen kammiovasteen hillintään potilailla, joilla on eteisvärinä tai eteislepatus perioperatiivisesti, postoperatiivisesti tai muissa tilanteissa, joissa tarvitaan lyhytaikaista kammiovasteen hillintää lyhytvaikutteisella lääkkeellä.
• Ei-kompensatoriseen sinustakykardiaan tilanteissa, joissa lääkärin arvion mukaan sydämen nopealyöntisyys vaatii erityistoimenpiteitä.

Landiololia ei ole tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön.

Annostus

Landiololi on tarkoitettu annettavaksi laskimoon, ja potilasta on valvottava annon aikana. Landiololia saavat antaa vain terveydenhuollon ammattilaiset, joilla on asianmukainen pätevyys. Landiololin annostus on titrattava yksilöllisesti.

Infuusio aloitetaan tavallisesti infuusionopeudella 10–40 mikrog/kg/min, jolloin sydämen syketiheyden hidastuminen alkaa 10–20 minuutissa.

Jos sydämen syketiheyttä on tarpeen hidastaa nopeasti (2–4 minuutin kuluessa), voidaan harkita vaihtoehtoisen 100 mikrog/kg/min:n, 1 minuutin pituisen latausannoksen antoa, minkä jälkeen infuusiota jatketaan jatkuvana infuusiona laskimoon nopeudella 10–40 mikrog/kg/min.

Pienempiä aloitusannoksia on käytettävä sydämen toimintahäiriöitä sairastaville potilaille. Annostusohjeet on annettu kohdassa “Erityisryhmät” ja asteittaisessa annostusohjelmassa.

Enimmäisannos: Ylläpitoannosta voidaan nostaa enimmäistasolle 80 mikrog/kg/min rajoitetuksi ajaksi (ks. kohta Farmakokinetiikka), jos potilaan kardiovaskulaarinen tila sitä edellyttää ja mahdollistaa annoksen suurentamisen eikä suurin sallittu vuorokausiannos ylity.

Landiololihydrokloridin suurin suositeltu vuorokausiannos on 57,6 mg/kg/vrk (esim. 40 mikrog/kg/min 24 tunnin kestoisena infuusiona). Annosten > 10 mikrog/kg/min antamisesta yli 24 tuntia kestävinä infuusioina on niukasti tietoa.

Jatkuvan laskimonsisäisen infuusion muuntokaava: mikrog /kg/min:n muuntaminen ml/h:iin (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Tavoiteannos (mikrog/kg/min) x kehon paino (kg)/100 = infuusionopeus (ml/h)

Muuntotaulukko (esimerkki):

Vaihtoehtoinen boluksen anto hemodynaamisesti vakaille potilaille:

Muuntokaava: 100 mikrog/kg/min:n muuntaminen ml/h:aan (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Latausannoksen infuusionopeus (ml/h) 1 minuutin ajan = kehon paino (kg)

(Esimerkki: 70 ml/h:n latausannoksen infuusionopeus 1 minuutin ajan 70 kg painavalle potilaalle)

Jos haittavaikutuksia ilmenee (ks. kohta Haittavaikutukset), landiololiannosta pienennetään tai infuusio lopetetaan ja potilaalle annetaan tarvittaessa asianmukaista hoitoa. Hypotension tai bradykardian ilmetessä landiololi voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella verenpaineen tai syketiheyden palauduttua hyväksyttävälle tasolle. Jos potilaan systolinen verenpaine on matala, on noudatettava erityistä varovaisuutta annosta sovitettaessa sekä ylläpitoinfuusion aikana.

Siirtyminen vaihtoehtoisen lääkkeen käyttöön: Vaihtoehtoisten lääkevalmisteiden (kuten suun kautta otettavien rytmihäiriölääkkeiden) käyttämiseen voidaan siirtyä, kun sydämen syketiheys on riittävästi hallinnassa ja kliininen tila on vakaa.

Kun landiololi korvataan vaihtoehtoisilla lääkevalmisteilla, lääkärin on huomioitava vaihtoehtoisen valmisteen käyttöohjeet huolellisesti. Jos vaihtoehtoisen lääkevalmisteen käyttöön siirrytään, landiololin annostusta voidaan vähentää seuraavasti:

• Landiololin infuusionopeus vähennetään puoleen (50 %) tunnin kuluessa vaihtoehtoisen lääkevalmisteen ensimmäisen annoksen antamisesta.
• Kun vaihtoehtoisen lääkevalmisteen toinen annos on annettu, potilaan vastetta on tarkkailtava. Jos hyväksyttävä vaste säilyy ensimmäisen tunnin ajan, landiololi-infuusio voidaan keskeyttää.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat (≥ 65-vuotiaat)

Annosta ei tarvitse muuttaa.

Munuaisten vajaatoiminta

Annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Farmakokinetiikka).

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vähän tietoa (ks. kohta Farmakokinetiikka). Annotus on määritettävä tarkkaan, ja hoito suositellaan aloitettavaksi pienimmällä annoksella, jos potilaalla on maksan vajaatoiminta (mikä tahansa vaikeusaste).

Sydämen toimintahäiriö
Potilaille, joiden vasemman kammion supistumisvireys on heikentynyt (LVEF <40 %, CI <2,5 l/min/m2, NYHA 3–4) esim. sydänleikkauksen jälkeen, iskemian aikana tai septisissä tiloissa, on annettu pienempiä annoksia alkaen annoksesta 1 mikrog/kg/min ja lisätty sen jälkeen asteittain tarkan verenpainemittauksen alaisena annokseen 10 mikrog/kg/min sydämen rytmin hallinnan aikaansaamiseksi. Annoksen suurentamista edelleen tarkassa hemodynaamisessa seurannassa voidaan tarvittaessa harkita, jos potilas sietää sen kardiovaskulaarisen tilan kannalta.

Pediatriset potilaat

Landiololin turvallisuutta ja tehoa 0–18 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Saatavissa olevan tiedon perusteella, joka on kuvattu kohdassa Farmakokinetiikka, ei voida antaa suosituksia annostuksesta.

Antotapa

Rapibloc on saatettava käyttökuntoon ennen antamista (ks. ohjeet kohdasta Käyttö- ja käsittelyohjeet) ja käytettävä välittömästi avaamiseen jälkeen (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Kestoaika).

Rapibloc-valmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

Landiololi annetaan keskuslaskimo- tai ääreislaskimokatetrin kautta. Sitä ei saa antaa saman infuusiolinjan kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. kohta Käyttö- ja käsittelyohjeet).

Toisin kuin muita beetasalpaajia käytettäessä, landiololin annon äkilliseen lopettamiseen 24 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen ei liity lääkehoidon lopettamisoireena takykardiaa. Potilaita on kuitenkin seurattava tarkkaan, kun landiololin anto lopetetaan.

• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille.
• Vaikea bradykardia (alle 50 lyöntiä minuutissa).
• Sairas sinus -oireyhtymä.
• Vaikea eteiskammiosolmukkeen johtumishäiriö (ilman tahdistinta): II tai III asteen eteiskammiokatkos.
• Sydänperäinen sokki.
• Vaikea hypotensio.
• Kompensoitumaton sydämen vajaatoiminta, kun sen ei katsota liittyvän rytmihäiriöön.
• Keuhkoverenpainetauti.
• Hoitamaton feokromosytooma.
• Akuutti astmakohtaus.
• Vaikea metabolinen asidoosi, jota ei voida korjata.

Rapibloc on saatettava käyttökuntoon ja käytettävä välittömästi avaamisen jälkeen (ks. kohta 6).

Landiololin käytössä diabetespotilaille ja hypoglykemian yhteydessä on noudatettava varovaisuutta. Hypoglykemia on vaikea-asteisempi vähemmän kardioselektiivisiä beetasalpaajia käytettäessä.

Beetasalpaajat voivat peittää hypoglykemian varhaisia oireita, kuten takykardiaa. Ne voivat kuitenkin olla peittämättä huimausta ja hikoilua.

Yleisin havaittu haittavaikutus on liiallinen verenpaineen lasku, joka voidaan hoitaa pienentämällä annosta nopeasti tai keskeyttämällä valmisteen käyttö.

Jatkuvaa verenpaineen ja EKG:n seurantaa suositellaan kaikille landiololihoitoa saaville potilaille.

Beetasalpaajien käyttöä on vältettävä, jos potilaalla on pre-eksitaatio-oireyhtymä ja eteisvärinä. Näillä potilailla eteis-kammiosolmukkeen beetasalpaus voi lisätä johtumista oikoradan kautta ja laukaista kammiovärinän.

Koska beetasalpaajilla on negatiivinen vaikutus eteis-kammiojohtumisaikaan, niitä saa määrätä vain varoen potilaille, joilla on I asteen eteis-kammiokatkos (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Landiololin samanaikaista käyttöä verapamiilin tai diltiatseemin kanssa ei suositella, jos potilaalla on eteis-kammiojohtumishäiriö (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Beetasalpaajat saattavat lisätä rintakipukohtauksia ja pidentää kohtausten kestoa potilailla, joilla on Prinzmetalin angina (vasospastinen angiina), alfa-reseptorivälitteisen sepelvaltimoiden vasokonstriktion takia. Epäselektiivisiä beetasalpaajia ei saa antaa näille potilaille, ja β₁-selektiivisiä salpaajiakin saa antaa vain suurta varovaisuutta noudattaen.

Landiololin käytössä kammiovasteen hillintään potilaille, joilla on supraventrikulaarisia rytmihäiriöitä, on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla (jo entuudestaan) on sydämen vajaatoiminta tai jos potilaan hemodynamiikka on heikentynyt tai potilas käyttää muita lääkkeitä, jotka vaikuttavat alentavasti johonkin tai kaikkiin seuraavista: perifeerinen vastus, sydänlihaksen (myocardiumin) täyttö, sydänlihaksen supistumisvireys tai sähköisen impulssin eteneminen sydänlihaksessa. Mahdolliset kammiovasteen hillinnästä saatavat hyödyt on punnittava sydänlihaksen supistumisvireyden kasvavan vähenemisen riskin kanssa. Supistumisvireyden kasvavan vähenemisen ensimmäisen merkin tai oireen ilmaantuessa annosta ei saa nostaa, ja jos katsotaan välttämättömäksi, landiololin anto on lopetettava ja potilaalle on annettava asianmukaista lääkehoitoa.

Landiololin päämetaboliitti (M1) erittyy munuaisten kautta, ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla kertyminen elimistöön on todennäköistä. Vaikkakaan tällä metaboliitilla ei ole beetasalpaavaa vaikutusta edes annoksilla, jotka ovat 200-kertaisia kanta-aineen annokseen verrattuna, varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt.

Jos potilaalla on feokromosytooma, landiololia on käytettävä varoen ja vasta kun potilas on ensin saanut alfasalpaajahoitoa (ks. myös kohta Vasta-aiheet).

Bronkospastista sairautta sairastavien potilaiden ei yleensä pidä käyttää beetasalpaajia. Landiololin hyvän suhteellisen β₁-selektiivisyyden ja annoksen säädettävyyden vuoksi sitä voidaan antaa varoen bronkospastista sairautta sairastaville potilaille. Landiololin annos on titrattava huolellisesti pienimpään tehokkaaseen annokseen. Bronkospasmin ilmaantuessa infuusio on lopetettava välittömästi ja tarvittaessa on annettava β₂‑agonistia. Jos potilas jo käyttää β₂‑agonistia, sen annos voi olla tarpeen arvioida uudelleen.

Jos potilaalla on perifeerisiä verenkiertohäiriöitä (Raynaud’n tauti tai oireyhtymä, katkokävely), beetasalpaajia on annettava hyvin varovasti, koska oireet saattavat pahentua

Beetasalpaajat saattavat sekä lisätä herkkyyttä allergeeneille että vaikeuttaa allergisia reaktioita. Beetasalpaajia käyttävillä potilailla ei ehkä ilmene vastetta tavanomaisiin anafylaktisten reaktioiden hoitoon käytettyihin adrenaliiniannoksiin (ks. myös 4.5).

Kalsiumkanavan salpaajat, kuten dihydropyridiinijohdokset (esim. nifedipiini) voivat suurentaa hypotension riskiä. Jos potilaan sydämen toiminta on heikentynyt, samanaikainen beetasalpaajahoito saattaa johtaa sydämen vajaatoimintaan. Landiololin huolellista titraamista ja asianmukaista hemodynaamista seurantaa suositellaan.

Landiololin annostitrauksessa on noudatettava varovaisuutta, kun landiololia käytetään samanaikaisesti verapamiilin, diltiatseemin, luokan I rytmihäiriölääkkeiden, amiodaronin tai digitalisvalmisteiden kanssa, sillä samanaikainen käyttö voi vaimentaa sydämen toimintaa liikaa ja/tai aiheuttaa eteis-kammiojohtumisen poikkeavuuksia.

Landiololia ei saa käyttää samanaikaisesti verapamiilin tai diltiatseemin kanssa, jos potilaalla on eteiskammiojohtumisen poikkeavuuksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Landiololin käyttö insuliinin tai suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa saattaa voimistaa niiden verensokeria alentavaa vaikutusta. Verensokeripitoisuuksia on seurattava, kun näitä valmisteita käytetään samanaikaisesti, koska beeta-adrenerginen salpaus voi peittää hypoglykemian oireet, kuten takykardian.

Anestesialääkkeet

Beetasalpaajan käytön jatkaminen anestesian induktion, intubaation ja anestesian lopettamisen aikana vähentää rytmihäiriöiden riskiä.

Jos potilaan suonensisäistä tilavuutta ei tiedetä tai jos samanaikaisesti landiololin kanssa käytetään verenpainelääkkeitä (mukaan lukien toista beetasalpaajaa), refleksitakykardia voi vaimentua ja verenpaineen laskun riski voi lisääntyä.

Landiololin käyttö saattaa lisätä inhaloitavien anesteettien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tarvittaessa jommankumman valmisteen annostusta voidaan muuttaa, jotta halutunlainen hemodynamiikka säilytettäisiin.

Landiololin annostitrauksessa on noudatettava varovaisuutta, kun landiololia käytetään samanaikaisesti sellaisten anestesia-aineiden kanssa, joilla on sydämen syketaajuutta hidastavia vaikutuksia, tai esteraasin substraattien (esim. suksametoniumkloridin) tai koliiniesteraasin estäjien (esim. neostigmiinin) kanssa, sillä samanaikainen käyttö voi voimistaa sydämen syketaajuutta hidastavaa vaikutusta tai pidentää landiololin vaikutuksen kestoa.

Ihmisen plasmalla tehdyt in vitro ‑tutkimukset osoittivat, että suksametonin samanaikainen käyttö saattoi suurentaa landiololihydrokloridin maksimipitoisuutta veressä noin 20 %. Antagonistinen inhibitio saattaa myös pidentää suksametoniumkloridin aiheuttaman neuromuskulaarisen salpauksen kestoa.

Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa

Landiololin käyttö yhdessä gangliosalpaajien kanssa saattaa voimistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta.

Tulehduskipulääkkeet saattavat heikentää beetasalpaajien verenpainetta alentavaa vaikutusta.

On noudatettava erityistä varovaisuutta, jos beetasalpaajia käytetään samanaikaisesti floktafeniinin tai amisulpridin kanssa

Samanaikainen käyttö trisyklisten masennuslääkkeiden, barbituraattien, fenotiatsiinien tai muiden verenpainelääkkeiden kanssa saattaa voimistaa verenpainetta alentavaa vaikutusta. Landiololin annos on sovitettava huolellisesti yllättävän verenpaineen laskun välttämiseksi.

Landiololin vaikutus voi kumoutua, jos samanaikaisesti käytetään sympatomimeettejä, joilla on beeta-adrenergisiä vaikutuksia. Voi olla tarpeen muuttaa jommankumman valmisteen annosta potilaan vasteen mukaisesti tai harkita vaihtoehtoisen lääkkeen käyttöä.

Katekoliamiinivarastoja tyhjentävillä lääkkeillä tai sympatomimeettistä tonusta vaimentavilla lääkkeillä (kuten reserpiinillä, klonidiinillä ja deksmedetomidiinilla) voi olla additiivinen vaikutus, kun niitä käytetään samanaikaisesti landiololin kanssa. Potilaita, joita hoidetaan samanaikaisesti näillä lääkkeillä, on seurattava tarkasti hypotension ja voimakkaan bradykardian varalta.

Klonidiinin ja beetasalpaajien samanaikainen käyttö lisää rebound-hypertension riskiä. Vaikkakaan rebound-hypertensiota ei havaittu 24 tunnin kuluessa landiololin annosta, vaikutusta ei voida sulkea pois käytettäessä landiololia samanaikaisesti klonidiinin kanssa.

Muiden lääkevalmisteiden aiheuttamien anafylaktiset reaktiot voivat olla tavallista vakavampia beetasalpaajia käyttävillä potilailla. Nämä potilaat eivät ehkä reagoi tavanomaisiin adrenaliiniannoksiin, mutta glukagonin anto injektiona laskimoon on tehokasta (ks. myös kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Hepariinin anto laskimoon landiololi-infuusion aikana sydän- ja verisuonikirurgisen toimenpiteen yhteydessä suurensi landiololin pitoisuutta plasmassa 50 %, alensi verenpainetta ja pidensi landiololin verenkiertoaikaa. Sykearvot eivät muuttuneet.

Landiololin M1- ja M2-metaboliittien mahdollisia yhteisvaikutuksia muiden samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa ei tunneta. Metaboliittien farmakodynaamisia vaikutuksia ei pidetä kliinisesti merkityksellisinä (ks. kohta Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Ei tiedetä, ovatko farmakokineettiset ja farmakodynaamiset yhteisvaikutukset pediatrisilla potilailla samanlaisia kuin aikuisilla.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja Rapibloc-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu kliinisesti merkityksellisiä lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Varmuuden vuoksi landiololin käyttöä on suositeltavaa välttää raskauden aikana.

Beetasalpaajien farmakologisen vaikutuksen takia raskauden loppuvaiheissa on otettava huomioon sikiöön tai vastasyntyneeseen kohdistuvat haittavaikutukset (etenkin hypoglykemia, hypotensio ja bradykardia).

Jos landiololihoitoa pidetään välttämättömänä, on seurattava uteroplasentaalista verenkiertoa ja sikiön kasvua. Vastasyntynyttä on seurattava tarkkaan.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö landiololi tai erittyvätkö sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat farmakokineettiset tiedot koe-eläimistä ovat osoittaneet landiololin erittyvän rintamaitoon. Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko landiololihoito ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Eläintutkimuksissa landiololin ei ole osoitettu vaikuttavan hedelmällisyyteen (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Ei merkityksellinen.

a. Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Landiololilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa (1 569 potilasta) ja markkinoille tulon jälkeen tehdyissä hoitotulosta selvittävissä tutkimuksissa ja käyttäjätutkimuksissa (1 257 potilasta) yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia olivat hypotensio ja bradykardia (≥ 1, < 10 %).

Haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä esiintyvyyden arviointiin).

b. Haittavaikutustaulukko

c. Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Yleisimmät landiololihoitoa saaneilla potilailla havaitut haittavaikutukset olivat hypotensio ja bradykardia (ks. myös kohta Annostus ja antotapa). Hypotensiota havaittiin 8,5 %:lla 948 potilaasta, jotka saivat landiololia kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (vs. 2,1 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista, 8,5 %:lla vertailuhoitoa saaneista potilaista ja 5,7 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet hoitoa), ja 8,6 %:lla 581 potilaasta, jotka saivat landiololia kontrolloimattomissa tutkimuksissa. Bradykardiaa havaittiin 2,1 %:lla 948 potilaasta, jotka saivat landiololia kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa (vs. 0 % lumelääkettä saaneista potilaista, 2,5 % vertailuhoitoa saaneista potilaista ja 2,4 % potilaista, jotka eivät saaneet hoitoa) ja 0,5 %:lla 581 potilaasta, jotka saivat landiololia kontrolloimattomissa tutkimuksissa. Landiololin markkinoille tulon jälkeen tehdyissä hoitotulosta selvittävissä tutkimuksissa ja käyttäjätutkimuksissa hypotension esiintyvyys oli 0,8 % ja bradykardian esiintyvyys 0,7 % (1 257 potilaasta). Kuvatuissa tutkimuksissa landiololihoitoon liittyvä hypotensio ja bradykardia hävisi tai väheni kaikissa tapauksissa ilman toimenpiteitä tai joidenkin minuuttien kuluessa landiololihoidon ja/tai lisähoidon keskeyttämisen jälkeen.

Kliinisistä tutkimuksista / markkinoille tulon jälkeisistä käyttötutkimuksista raportoidut vakavat haittatapahtumat: Verenpaineen liiallisen laskun aiheuttama sokki raportoitiin yhdellä perioperatiiviseen kliiniseen tutkimukseen osallistuneella potilaalla, jolla oli runsasta verenvuotoa (tapahtuma korjautui 10 minuutin kuluttua landiololin, prostaglandiinin ja isofluraanin annon lopettamisen jälkeen). Kliinisissä tutkimuksissa ja landiololin markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa raportoidut sydänpysähdykset, täydelliset eteis-kammiokatkokset, sinuspysähdykset ja vaikea bradykardia koskivat pääasiassa iäkkäitä potilaita tai potilaita, joilla oli komplikaationa verenpainetauti tai sydäntauti.

Näiden haittavaikutusten ilmetessä tehtävät toimet on kuvattu kohdassa Annostus ja antotapa.

Laboratoriokokeiden tulokset: Poikkeavia muutoksia laboratoriokokeiden arvoissa raportoitiin paitsi haittavaikutusten yhteydessä, myös erikseen. Kontrolloiduissa tutkimuksissa poikkeavia ALAT-, ASAT- tai bilirubiiniarvoja raportoitiin 5 %:lla landiololia saaneista potilaista (n = 241) ja 7 %:lla vertailuryhmän potilaista (n = 243). Laboratoriokokeiden tulosten muutosten kokonaisesiintyvyys näissä tutkimuksissa oli 8,7 % landiololihoitoa saaneilla potilailla ja 13,6 % vertailuryhmässä. Laboratoriokokeiden arvojen muutokset korjautuivat tai vähenivät, eikä niiden katsottu olevan kliinisesti merkitseviä.

Landiololin käytöstä iäkkäille potilaille on vain vähän turvallisuustietoja. Landiololin turvallisuusprofiiliin liittyvät epävarmuustekijät on otettava huomioon, sillä haittavaikutukset voivat liittyä myös muiden lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön tai anestesiaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea

Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri

PL 55

00034 FIMEA

Seuraavia oireita voi ilmetä yliannostustapauksissa: vaikea hypotensio, vaikea bradykardia, eteiskammiokatkos, sydämen vajaatoiminta, sydänperäinen sokki, sydänpysähdys, bronkospasmit, hengitysvajaus, tajunnanmenetys tai kooma, kouristukset, pahoinvointi, oksentelu, hypoglykemia ja hyperkalemia.

Yliannoksen yhteydessä landiololin anto on lopetettava välittömästi.

Oireiden häviämiseen kuluva aika yliannostuksen jälkeen riippuu annetun landiololin määrästä Landiololin syketiheyttä hidastava vaikutus heikkenee nopeasti lääkkeen annon lopettamisen jälkeen. Se saattaa kuitenkin kestää pidempään kuin terapeuttisten annosten käytön lopettamisen yhteydessä todettu 30 minuuttia.

Hengityksen tukeminen voi olla tarpeen. Havaittujen kliinisten vaikutusten perusteella seuraavia yleisiä tukitoimenpiteitä on myös harkittava:

• Bradykardia: Atropiinin tai jonkin muun antikolinergisen lääkkeen anto laskimoon, minkä jälkeen annetaan β₁-stimulanttia (dobutamiinia tms.). Jos riittävää hoitotulosta ei saavuteta, tahdistin saattaa olla välttämätön
• Bronkospasmi: Jos potilas saa bronkospasmin, on annettava β₂-sympatomimeettiä sumutteena. Jos riittävää hoitotulosta ei saavuteta, voidaan harkita suonensisäistä β₂-sympatomimeettiä tai aminofylliiniä.
• Oireileva hypotensio: Nesteitä ja/tai vasopressoria on annettava suonensisäisesti.
• Kardiovaskulaarinen lama tai sydänperäinen sokki: Diureetteja (jos potilaalla on keuhkopöhö) tai sympatomimeetteja voidaan antaa. Sympatomimeetin (oireiden mukaan: esim. dobutamiini, dopamiini, noradrenaliini, adrenaliini) annos riippuu terapeuttisesta vasteesta. Jos muita lisähoitoja tarvitaan, seuraavia lääkkeitä voidaan antaa suonensisäisesti: atropiini, inotrooppiset lääkkeet, kalsium.

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Selektiiviset beetasalpaajat

ATC-koodi: C07AB14

Vaikutusmekanismi / farmakodynaamiset vaikutukset

Landiololi on hyvin selektiivinen β₁-adrenoreseptorin antagonisti (selektiivisyys β₁-reseptorin salpaukseen on 255-kertainen β₂-reseptorin salpaukseen verrattuna), joka estää katekoliamiinien (adrenaliinin ja noradrenaliinin) positiivisia kronotrooppisia sydämeen kohdistuvia vaikutuksia. β₁-reseptorit sijaitsevat pääasiassa sydämessä. Muiden beetasalpaajien tavoin landiololin oletetaan vaimentavan sympaattista aktiivisuutta ja hidastavan siten sydämen syketiheyttä, vähentävän ektooppisten tahdistusalueiden spontaania laukeamista, hidastavan johtumista ja lisäävän eteis-kammiosolmukkeen refraktaariaikaa. Landiololilla ei ole solukalvoa stabiloivaa vaikutusta tai osittaista agonistivaikutusta in vitro. Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa landiololilla oli äärimmäisen lyhytaikainen takykardiaa kontrolloiva vaikutus, joka alkoi ja päättyi nopeasti, ja landiololilla oli myös anti-iskeemisiä ja sydäntä suojaavia vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Julkaistuista kliinisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella landiololia on annettu 991 potilaalle, joilla oli perioperatiivisia tai paroksysmaalisia supraventrikulaarisia takyarytmioita. Tehon päätetapahtumaksi määritettiin sydämen syketiheyden hidastuminen ja/tai rytmin kääntäminen sinusrytmiin sinustakykardian tai supraventrikulaarisen takyarytmian hoidossa. Landiololihoitoa annettiin 3 039 potilaalle perioperatiivisen eteisvärinän estoon sekä haitallisten hemodynaamisten vasteiden ja muiden, invasiivisiin toimenpiteisiin liittyvien ärsykkeiden aikaansaamien vasteiden estoon ja hoitoon. Sydämen syketiheyden ja verenpaineen hallinta oli tutkimusten pääasiallinen tehon parametri. Landiololia saaneilla potilailla havaittiin syketiheyden merkitsevä hidastuminen tai sykepiikkien esto. Kliinisistä tutkimuksista on saatavissa turvallisuustietoja 1 569 potilaasta (ks. kohta Haittavaikutukset). Kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutuksia ilmeni 12 %:lla landiololia saaneista potilaista (vs. 5,8 %:lla lumevalmistetta saaneista potilaista, 20,5 %:lla aktiivista vertailuhoitoa saaneista potilaista ja 6,1 %:lla potilaista, jotka eivät saaneet hoitoa). Kontrolloimattomissa tutkimuksissa haittavaikutusten esiintyvyys landiololia saaneilla potilailla oli 16 %. Markkinoille tulon jälkeen tehdyissä hoitotulosta selvittävissä tutkimuksissa ja käyttäjätutkimuksissa landiololia annettiin 1 257 potilaalle, joilla oli peri- tai postoperatiivinen supraventrikulaarinen takyarytmia (eteisvärinä mukaan lukien). Haittavaikutusten esiintyvyys oli 8,0 %.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Rapibloc-valmisteen käytöstä supraventrikulaaristen arytmioiden hoidossa tai estossa yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä (ks. kohdasta Annostus ja antotapa ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tietoa landiololin käytöstä lasten supraventrikulaaristen takyarytmioiden hoitoon on vähän, ja se perustuu julkaistuun kirjallisuuteen. Kun landiololia annettiin jatkuvana infuusiona nopeudella 4 mikrog/kg/min kolmen kuukauden ikäiselle lapselle, jolla oli postoperatiivinen junktionaalinen ektooppinen takykardia, sydämen syketiheys hidastui ja normaali sinusrytmi palautui.

Landiololia annettiin neljälle potilaalle, jotka olivat iältään 14 vuorokaudesta 2 vuoteen ja joille kehittyi junktionaalinen ektooppinen takykardia perioperatiivisesti. Kaikilla potilailla syketiheys saatiin onnistuneesti hallintaan landiololilla, kun antonopeus oli 1,0–10,0 mikrog/kg/min. Haittavaikutuksia, kuten bradykardiaa, hypotensiota tai hypoglykemiaa, ei ilmennyt.

Retrospektiivisessä analyysissa 12 potilaalle, jotka olivat iältään 4 vuorokaudesta 9 vuoteen, annettiin landiololia (keskimääräinen ylläpitoannos oli 6,8 ± 0,9 mikrog/kg/min) sydämen syketiheyden hidastamiseen tai rytmin kääntämiseksi sinusrytmiin. Takyarytmiat käännettiin onnistuneesti sinusrytmiin 70,0 %:ssa tapauksista, ja keskimääräinen aika sydämen syketiheyden hidastumiseen oli 2,3 ± 0,5 tuntia. Bradykardiaa havaittiin yhdellä potilaalla, joka sai landiololia annoksella 10 mikrog/kg/min.

Kun landiololia annettiin jatkuvana infuusiona laskimoon, sen pitoisuus veressä saavutti vakaan tilan noin 15 minuutin kuluttua infuusion aloituksesta. Vakaa tila voidaan saavuttaa myös nopeammin (2–5 minuutin kuluessa) käytettäessä hoito-ohjelmaa, jossa infuusion alussa käytetään suurempaa latausannosta 1 minuutin ajan, minkä jälkeen infuusiota jatketaan pienemmällä annoksella.

Imeytyminen

Terveillä vapaehtoisilla landiololin huippupitoisuus plasmassa yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 0,294 mikrog/ml. Vakaan tilan pitoisuus plasmassa 2 tuntia infuusion jälkeen oli 0,2 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 10 mikrog/kg/min, 0,4 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 20 mikrog/kg/min, ja 0,8 mikrog/ml, kun infuusionopeus oli 40 mikrog/kg/min.

Tutkimuksessa, jossa oli mukana eteisvärinää tai eteislepatusta sairastavia potilaita, yhdelle potilasryhmälle annettiin 40 mikrog/kg/min:n annoksia enintään 190 minuutin ajan annosta lisäämättä, jolloin saavutettiin plasman huippupitoisuuksia, joiden vaihteluväli oli 0,52–1,77 mikrog/ml. Siinä tutkimusryhmässä, jossa potilaiden annoksia lisättiin 80 mikrog:aan potilaan painokiloa kohden minuutissa 14–174 minuutin ajan, plasmassa havaittujen huippupitoisuuksien vaihteluväli oli 1,51–3,33 mikrog/ml.

Landiololin molekulaaristen ominaisuuksien (pieni, noin 0,5 kDa:n molekyylipaino ja vähäinen sitoutuminen proteiineihin) takia merkittävää takaisinimeytymistä aktiivisen kuljetusmekanismin kautta lääkeainetta munuaisiin kuljettavien kuljettajaproteiinin OAT1, OAT3 tai OCT2 välityksellä ei oletettavasti tapahdu.

Jakautuminen

Yhden bolusannoksen 100–300 mikrog/kg jälkeen tai vakaassa tilassa landiololi-infuusion 20–80 mikrog/kg/min aikana landiololin jakautumistilavuus oli 0,3–0,4 l/kg.

Landiololin sitoutuminen proteiineihin on vähäistä (< 10 %) ja annosriippuvaista.

Biotransformaatio

Landiololi metaboloituu esteriosan hydrolyysin kautta. In vitro- ja in vivo ‑tiedot viittaavat siihen, että landiololi metaboloituu pääasiassa plasmassa pseudokoliiniesteraasien ja karboksyyliesteraasien välityksellä. Hydrolyysissä vapautuu ketaalia (alkoholikomponentti), joka jakautuu edelleen glyseroliksi ja asetoniksi sekä karboksyylihappokomponentiksi (M1-metaboliitti), joka käy läpi beetaoksidaation ja muodostaa M2-metaboliittia (substituoitu bentsoehappo). Landiololin M1- ja M2-metaboliittien β₁-adrenoreseptoria estävä vaikutus on enintään 1/200 kanta-aineen vaikutuksesta, mikä osoittaa merkityksettömän pientä vaikutusta farmakodynamiikkaan, kun otetaan huomioon landiololin suositeltu enimmäisannos ja infuusion kesto.

Landiololi ja sen M1- ja M2-metaboliitit eivät osoittaneet sytokromi P450 ‑alatyyppien (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) metabolista aktiivisuutta estävää vaikutusta in vitro. Rotalla landiololin toistuva anto laskimoon ei vaikuttanut sytokromi P450:n määrään. Landiololin ja sen metaboliittien mahdollisesta vaikutuksesta CYP P450:n induktioon tai aikariippuvaiseen estoon ei ole saatavana tietoja.

Eliminaatio

Ihmisellä virtsa on landiololin tärkein eliminaatioreitti. Laskimoon annetusta annoksesta noin 75 % eliminoituu 4 tunnin kuluessa (54,4 % M1-metaboliittina ja 11,5 % M2-metaboliittina). Erittyminen virtsaan on landiololin pääasiallinen eliminaatioreitti. Yli 99 % landiololista ja sen pääasiallisista metaboliiteista (M1 ja M2) erittyy virtsaan 24 tunnin aikana.

Landiololin kokonaispuhdistuma yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 66,1 ml/kg/min ja vakaassa tilassa nopeudella 40 mikrog/kg/min annetun 20 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen 57 ml/kg/min.

Eliminaation puoliintumisaika yhden bolusannoksen 100 mikrog/kg jälkeen oli 3,2 minuuttia ja vakaassa tilassa nopeudella 40 mikrog/kg/min annetun 20 tuntia kestäneen jatkuvan infuusion jälkeen 4,52 minuuttia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus:

Landiololin farmakokineettisten ja farmakodynaamisten ominaisuuksien suhde (pitoisuus-vaikutussuhde) oli lineaarinen kaikilla suositelluilla annostuksilla.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta landiololin farmakokinetiikkaan selvitettiin kuudella tutkittavalla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (5 potilaan Child–Pugh-luokka A, yhden potilaan Child–Pugh-luokka B, keskimääräinen plasman koliiniesteraasipitoisuus -62 %), ja kuudella terveellä tutkittavalla. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla tutkittavilla landiololin jakautumistilavuus pieneni, ja sen pitoisuus plasmassa suureni 40 %. Eliminaation puoliintumisaika ei ole erilainen kuin terveillä aikuisilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla.

Valkoihoinen ja aasialainen väestö

Landiololin farmakokinetiikassa ei ole havaittu merkittäviä eroja valkoihoisten ja japanilaisen väestön välillä.

Farmakologista turvallisuutta, kerta-altistuksen ja toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja genotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Landiololilla ei todettu lisääntymis- tai kehitystoksisuutta kliinisesti oleellisilla infuusionopeuksilla ja altistustasoilla. Rotilla tehdyssä alkioita ja sikiöitä koskeneessa tutkimuksessa pienin tunnistettu haitaton vaikutustaso (NOAEL) oli 25 mg/kg/min, joka on 100-kertainen suurimpaan kliiniseen infuusionopeuteen nähden.

Landiololin havaittiin erittyvän maitoon imettäville rotille boluksena laskimoon annetun 1 mg/kg landiololiannoksen jälkeen, jolloin pitoisuus oli emon plasmassa olevia pitoisuuksia suurempi.

Mannitoli (E 421)

Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Käyttö- ja käsittelyohjeet.

3 vuotta

Käyttökuntoon saattamisen jälkeen käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 24 tuntia 25 °C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste pitää käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikainen säilytysaika ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ei saa jäätyä.

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten
300 mg 1 kpl (380,90 €)

PF-selosteen tieto

Väritön 50 ml:n lasinen (tyypin 1 lasia) injektiopullo, jossa on bromobutyyli- tai klooributyylikumitulppa ja alumiininen repäisysinetti.

Pakkauskoot: 1 injektiopullo infuusiokuiva-ainetta liuosta varten sisältää 300 mg landiololihydrokloridia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Valmisteen kuvaus:

Valkoinen tai melkein valkoinen jauhe.

Rapibloc-valmistetta ei saa antaa saattamatta sitä käyttökuntoon.

Käyttöohjeet

Valmiste saatetaan käyttökuntoon lisäämällä injektiopulloon 50 ml yhtä alla olevista liuoksista:

• natriumkloridiliuos 9 mg/ml (0,9 %)
• glukoosiliuos 50 mg/ml (5 %)
• Ringerin liuos
• Ringerin laktaattiliuos

Valkoinen tai melkein valkoinen kuiva-aine liukenee kokonaan käyttökuntoon saattamisen jälkeen. Sekoita varovasti, kunnes liuos on kirkasta. Käyttökuntoon saatettu liuos on tarkistettava silmämääräisesti näkyvien hiukkasten ja värimuutosten varalta. Liuosta saa käyttää vain, jos se on kirkasta ja väritöntä.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

RAPIBLOC infuusiokuiva-aine, liuosta varten
300 mg 1 kpl

• Ei korvausta.

C07AB14

14.12.2022