Vertaa PF-selostetta

ZYPREXA injektiokuiva-aine, liuosta varten 10 mg

Vaikuttavat aineet ja niiden määrät

Yksi injektiopullo sisältää 10 mg olantsapiinia. Käyttöönvalmistuksen jälkeen yksi millilitra liuosta sisältää 5 mg olantsapiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta Apuaineet.

Lääkemuoto

Injektiokuiva-aine, liuosta varten.

Kliiniset tiedot

Käyttöaiheet

Aikuiset
Zyprexa-injektiokuiva-aine, liuosta varten on tarkoitettu agitaation ja käytöshäiriöiden nopeaan hallintaan skitsofreniapotilailla tai potilailla, joilla on maniavaihe silloin, kun suun kautta annettava hoito ei tule kysymykseen. Hoito Zyprexa-injektiokuiva-aineella, liuosta varten tulee lopettaa ja korvata suun kautta annettavalla olantsapiinilla heti, kun se on mahdollista.

Annostus ja antotapa

Aikuiset
Lihakseen. Ei saa antaa laskimoon eikä ihon alle. Zyprexa-injektiokuiva-aine, liuosta varten on tarkoitettu vain lyhytaikaiseen hoitoon enintään kolmena perättäisenä päivänä.

Olantsapiinin maksimivuorokausiannos (sisältäen kaikki olantsapiinin lääkemuodot) on 20 mg.

Suositeltu olantsapiinin aloitusannos on 10 mg kertainjektiona lihakseen. Yksilöllisesti kliinisen tilan perusteella voidaan antaa pienempi (5 mg tai 7,5 mg) annos, jolloin huomioidaan jo annetut joko ylläpitohoidon vaatimat tai akuuttihoidossa käytetyt lääkevalmisteet (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Toinen injektio, 5-10 mg, voidaan antaa 2 tunnin kuluttua ensimmäisestä injektiosta potilaan kliinisen tilan mukaan.

24 tunnin aikana ei pidä antaa enempää kuin kolme injektiota, eikä maksimivuorokausiannosta 20 mg olantsapiinia (sisältäen kaikki lääkemuodot) pidä ylittää.

Zyprexa-injektiokuiva-aine, liuosta varten valmistetaan käyttöön kohdan Käyttö- ja käsittelyohjeet ohjeen mukaisesti.

Lisätietoja jatkohoidosta suun kautta annettavalla olantsapiinilla (5-20 mg päivässä) on Zyprexa päällystettyjen tablettien tai Zyprexa Velotab suussa hajoavien tablettien valmisteyhteenvedoissa.

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat
Suositeltu aloitusannos vanhuksilla (> 60-vuotiaat) on 2,5-5 mg. Potilaan kliinisestä tilasta riippuen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) seuraava injektio, 2,5-5 mg, voidaan antaa 2 tunnin kuluttua ensimmäisestä injektiosta. Vuorokaudessa voidaan antaa korkeintaan 3 injektiota eikä maksimivuorokausiannosta 20 mg olantsapiinia (sisältäen kaikki lääkemuodot) pidä ylittää.

Munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta
Tässä potilasryhmässä tulee harkita pienempää aloitusannosta (5 mg). Kohtalaisessa maksan vajaatoiminnassa (kirroosi, Child-Pugh-luokka A tai B) aloitusannos tulisi olla 5 mg, jota tulisi nostaa vain varovaisuutta noudattaen.

Tupakointi
Annosta ja annostusta ei tarvitse välttämättä muuttaa tupakoimattomilla tupakoiviin nähden. Tupakointi saattaa indusoida olantsapiinin metaboliaa. Kliininen seuranta on suositeltavaa ja olantsapiiniannoksen nostoa pitää tarvittaessa harkita (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Mikäli potilaalla on useita metaboliaa mahdollisesti hidastavia tekijöitä (naissukupuoli, ikä, tupakoimattomuus), annoksen pienentämistä tulee harkita. Jos lisäinjektioita tarvitaan, niihin tulee suhtautua varauksella. (Ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Farmakokinetiikka).

Pediatriset potilaat
Tietoja käytöstä lasten lääkkeeksi ei ole. Zyprexa-injektiokuiva-aineen käyttöä ei suositella lapsille ja nuorille, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta puuttuvat.

Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa Apuaineet mainituille apuaineille. Tiedossa oleva ahdaskulmaglaukooman riski.

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Lihakseen annetun olantsapiinin tehoa ei ole vahvistettu muihin agitaatio- tai käytöshäiriötiloihin kuin niihin, jotka liittyvät skitsofreniaan tai maniavaiheiden hoitoon.

Epästabiilit sairaudet
Olantsapiinia ei pidä antaa potilaille, joilla on epästabiili sairaus kuten akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, vakava hypotensio ja/tai bradykardia, sairas sinus -oireyhtymä, tai sydänkirurgian jälkeen. Jos potilaan sairaushistoriaa ei voida selvittää edellä lueteltujen epästabiilien tilojen osalta, lihakseen annetun olantsapiinin riski/hyötysuhde muihin hoitovaihtoehtoihin nähden tulisi arvioida.

Bentsodiatsepiinien ja muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö
Erityinen varovaisuus on tarpeen, jos potilas on saanut myös muita lääkevalmisteita, joiden hemodynaamiset vaikutukset ovat samankaltaisia kuin lihakseen annettavan olantsapiinin, esim. muita psykoosilääkkeitä (suun kautta ja/tai lihakseen) tai bentsodiatsepiineja (ks. kohta Yhteisvakutukset). Laskimoon annetun olantsapiinihoidon on hyvin harvoissa tapauksissa (< 0,01 %) ilmoitettu olleen ajallisesti yhteydessä hypotensioon, bradykardiaan, hengityslamaan ja kuolemantapauksiin. Näitä on ilmoitettu etenkin potilailla, jotka olivat saaneet bentsodiatsepiineja ja/tai muita psykoosilääkkeitä (ks. kohta Haittavaikutukset).

Lihakseen annettavan olantsapiini-injektion antaminen samanaikaisesti parenteraalisen bentsodiatsepiinin kanssa ei ole suositeltavaa, koska yhteiskäyttö voi aiheuttaa liiallista uneliaisuutta, sydämen ja hengityksen lamaantumista ja jopa johtaa kuolemaan (ks. kohdat Yhteisvaikutukset ja Yhteensopimattomuudet). Jos potilaan katsotaan tarvitsevan parenteraalista bentsodiatsepiinihoitoa, sitä ei tulisi antaa ennen kuin vähintään tunti on kulunut lihakseen annetusta olantsapiinista. Jos potilas on saanut parenteraalista bentsodiatsepiinia, lihaksensisäistä olantsapiini-injektiota voidaan harkita vain annettavaksi potilaan kliinisen tilan huolellisen arvioinnin jälkeen ja potilasta tulee seurata tarkoin liiallisen sedaation ja kardiorespiratorisen lamaantumisen varalta.

Hypotensio
On erittäin tärkeää, että potilaita seurataan lihakseen annetun olantsapiini-injektion jälkeen tarkoin hypotension, posturaalihypotension, bradyarytmian ja/tai hypoventilaation varalta erityisesti injektiota seuraavan 4 tunnin aikana, ja tarkan seurannan tulisi jatkua tämän jälkeen, jos se on kliinisesti tarpeen. Verenpainetta, pulssia, hengitystiheyttä ja tajunnan tasoa tulisi havainnoida säännöllisesti ja tarvittaessa antaa tukihoitoa. Jos potilailla ilmenee huimausta tai uneliaisuutta injektion jälkeen, heidän tulisi pysyä makuulla, kunnes on tutkittu, ettei heillä ole hypotensiota, mukaan lukien posturaalista hypotensiota, bradyarytmiaa ja/tai hypoventilaatiota.

Lihakseen annetun olantsapiinin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on alkoholi- tai lääkemyrkytys (joko määrättyjen tai luvattomasti käytettyjen lääkkeiden kanssa) (ks. kohta Yhteisvaikutukset).

Dementiaan liittyvä psykoosi ja käytöshäiriöt
Olantsapiinia ei suositella dementiaan liittyvän psykoosin tai käytöshäiriöiden hoitoon suurentuneen kuolleisuuden ja aivoverenkiertohäiriöiden riskin vuoksi. 6-12 viikkoa kestäneissä lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa iäkkäillä potilailla (ikä keskimäärin 78 v), joilla oli dementiaan liittyvä psykoosi ja/tai käytöshäiriöitä, olantsapiinia saaneiden potilaiden kuolleisuus oli kaksinkertainen lumeryhmän potilaisiin verrattuna (3,5 % vs. 1,5 %). Suurentunut kuolleisuus ei liittynyt olantsapiiniannokseen (vuorokausiannos keskimäärin 4,4 mg) eikä hoidon kestoon. Riskitekijöitä, jotka saattavat suurentaa näiden potilaiden kuolleisuutta olantsapiinihoidon aikana, ovat yli 65 vuoden ikä, nielemisvaikeudet, sedaatio, aliravitsemus ja nestehukka, keuhkosairaudet (esim. keuhkokuume tai aspiraatiokeuhkokuume) ja bentsodiatsepiinien samanaikainen käyttö. Kuolleisuus oli kuitenkin suurempi olantsapiinihoitoa kuin lumehoitoa saaneilla potilailla näistä riskitekijöistä riippumatta.

Samoissa kliinisissä tutkimuksissa ilmoitettiin aivoverenkiertoon kohdistuvia haittatapahtumia (esim. aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt), joista osa johti kuolemaan. Olantsapiinihoitoa saaneilla potilailla aivoverenkiertoon kohdistuvia haittatapahtumia todettiin kolminkertainen määrä verrattuna lumehoitoa saaneisiin potilaisiin (1,3 % vs. 0,4 %). Kaikilla aivoverenkiertohäiriöitä saaneilla potilailla (sekä olantsapiini- että lumeryhmissä) oli entuudestaan näille häiriöille altistavia riskitekijöitä. Olantsapiinihoitoon liittyvien aivoverenkiertohäiriöiden riskitekijöiksi todettiin yli 75 vuoden ikä ja vaskulaarinen/sekamuotoinen dementia. Olantsapiinin tehoa ei näissä tutkimuksissa vahvistettu.

Parkinsonin tauti
Olantsapiinia ei suositella käytettäväksi dopamiiniagonistien käyttöön liittyvän psykoosin hoitoon Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla. Parkinsonin taudin oireiden pahenemista ja hallusinaatioita ilmoitettiin kliinisissä tutkimuksissa hyvin yleisesti ja useammin kuin lumeryhmässä (ks. kohta Haittavaikutukset), eikä olantsapiini ollut psykoottisten oireiden hoidossa lumelääkettä tehokkaampi. Näiden tutkimusten sisäänottovaiheessa potilaiden taudin tuli olla hallinnassa Parkinson-lääkkeen (dopamiiniagonistin) pienimmällä tehokkaalla annoksella, eikä Parkinson-lääkettä tai sen annostusta saanut muuttaa tutkimusten aikana. Olantsapiinin aloitusannos oli 2,5 mg/vrk, ja se suurennettiin enintään tasolle 15 mg/vrk tutkijan harkinnan mukaan.

Maligni neuroleptioireyhtymä
Maligni neuroleptioireyhtymä on psykoosilääkkeiden käyttöön liittyvä, mahdollisesti hengenvaarallinen tila. Joitakin harvoja tapauksia on ilmoitettu myös olantsapiinihoidon yhteydessä. Malignin neuroleptioireyhtymän kliinisiä merkkejä ovat korkea kuume, lihasjäykkyys, psyykkisen tilan muutokset ja autonomisen hermoston epävakaus (pulssin tai verenpaineen heilahtelu, takykardia, voimakas hikoilu ja sydämen rytmihäiriöt). Muita merkkejä voivat olla esim. kreatiinifosfokinaasiarvojen suureneminen, myoglobinuria (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Potilaan kaikki psykoosilääkitykset (myös olantsapiini) on keskeytettävä, jos potilaalle kehittyy maligniin neuroleptioireyhtymään viittaavia merkkejä ja oireita tai hänelle nousee selittämätön korkea kuume ilman muita malignin neuroleptioireyhtymän kliinisiä oireita.

Hyperglykemia ja diabetes
Melko harvoin on raportoitu hyperglykemiaa, diabeteksen ilmenemistä tai diabeteksen hoitotasapainon huononemista, johon on harvoin liittynyt ketoasidoosi tai kooma sekä muutama kuolemantapaus (katso kohta Haittavaikutukset). Näitä on joissakin tapauksissa edeltänyt painon nousu, joka saattaa olla altistava tekijä. Asianmukainen kliininen seuranta on aiheellista käytössä olevien psykoosilääkkeiden ohjeiden mukaan, ts. plasman glukoosiarvon mittaus olantsapiinilääkitystä aloitettaessa, kolmen kuukauden kuluttua ja sen jälkeen vuosittain. Millä tahansa psykoosilääkkeellä hoidettuja potilaita, mukaan lukien Zyprexa, potilasta tulee seurata hyperglykemian löydösten ja oireiden varalta (kuten polydipsia, polyuria, lisääntynyt syöminen ja heikotus). Diabeetikoita tai riskitekijöiden vuoksi diabetesvaarassa olevia potilaita tulee seurata säännöllisesti sokeritasapainon heikkenemisen varalta.
Potilaan painoa tulee seurata säännöllisesti, ts. olantsapiinilääkitystä aloitettaessa, yhden, kahden ja kolmen kuukauden kuluttua ja sen jälkeen neljännesvuosittain.

Lipidiarvojen muutokset
Olantsapiinihoitoa saaneilla potilailla on havaittu lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa lipidiarvojen epäsuotuisia muutoksia (ks. kohta Haittavaikutukset). Lipidiarvojen muutokset tulee hoitaa kliinisesti asianmukaisella tavalla erityisesti potilailla, joilla on poikkeavat rasva-arvot tai joilla on vaaratekijöitä rasva-aineenvaihdunnan häiriön kehittymiselle. Millä tahansa psykoosilääkkeellä hoidetuilla potilailla, mukaan lukien Zyprexa, tulee seurata veren rasva-arvoja käytössä olevien psykoosilääkkeiden ohjeiden mukaan, ts. olantsapiinilääkitystä aloitettaessa, kolmen kuukauden kuluttua ja sen jälkeen joka viides vuosi.

Antikolinerginen vaikutus
Vaikka in vitro -tutkimuksissa olantsapiinilla havaittiin olevan antikolinergista vaikutusta, suun kautta annettavalla olantsapiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa siihen liittyvien tapahtumien ilmaantuminen on ollut vähäistä.
Koska kliinisiä kokemuksia olantsapiinin käytöstä potilailla, joilla on jokin samanaikainen sairaus, on niukalti, varovaisuutta on noudatettava määrättäessä olantsapiinia potilaille, joilla on prostatahypertrofia, paralyyttinen ileus tai muu tila, jossa antikolinerginen vaikutus on epäedullinen.

Maksan toiminta
Ohimenevä, oireeton maksan aminotransferaasiarvojen (ASAT, ALAT) nousu on ollut tavallista etenkin hoidon alkuvaiheessa. Varovaisuutta on noudatettava ja arvojen seurannasta huolehdittava potilailla, joilla on kohonneet ASAT- tai ALAT-arvot tai joilla on oireita ja merkkejä maksan vajaatoiminnasta tai joilla on aikaisemmin todettu maksan toimintaa heikentävä tila tai sairaus tai jos potilas käyttää samanaikaisesti mahdollisesti maksatoksisia lääkkeitä. Jos potilaalla on todettu hepatiitti (myös maksasoluihin liittyvä, sappitiehyisiin liittyvä tai sekamuotoinen maksan toiminnan häiriö), olantsapiinihoito tulisi lopettaa.

Neutropenia
Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on jostain syystä matalat leukosyytti- ja/tai neutrofiiliarvot, tunnetusti neutropeniaa aiheuttava lääkitys, anamneesissa lääkkeiden aiheuttama luuydinvaurio, samanaikaisen sairauden, sädehoidon tai kemoterapian aiheuttama luuytimen vajaatoiminta, hypereosinofiilinen tila tai myeloproliferatiivinen sairaus. Kun olantsapiinia ja valproaattia käytetään samanaikaisesti, neutropeniaa on raportoitu yleisenä haittavaikutuksena (ks. kohta Haittavaikutukset).

Hoidon lopettaminen
Olantsapiinihoidon äkillisen lopettamisen on harvoin (≥ 0,01 % ja < 0,1 %) ilmoitettu aiheuttaneen akuutteja oireita kuten hikoilua, unettomuutta, vapinaa, ahdistusta, pahoinvointia ja oksentelua.

QT-aika
Kliinisissä tutkimuksissa kliinisesti merkitsevä QTc-ajan piteneminen (QTc-aika Friderician menetelmällä [QTcF] ≥ 500 millisekuntia [msek] milloin tahansa lähtötilanteen jälkeen potilailla, joiden QTcF-lähtöarvo oli < 500 msek) oli olantsapiinia saaneilla potilailla melko harvinaista (0,1-1 %), eivätkä erot sydämeen kohdistuvissa haittatapahtumissa olleet merkitseviä lumehoitoon verrattuna. Varovaisuutta on kuitenkin noudatettava, jos potilas käyttää olantsapiinia samanaikaisesti QTc-aikaa tunnetusti pidentävien lääkkeiden kanssa. Tämä koskee etenkin iäkkäitä potilaita ja potilaita, joilla on synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen hypertrofia, hypokalemia tai hypomagnesemia.

Tromboembolia
Ajallista yhteyttä olantsapiinihoidon ja tromboembolisten laskimotapahtumien välillä on ilmoitettu melko harvoin (≥ 0,1 % ja < 1 %). Syy-yhteyttä tromboembolisten laskimotapahtumien ja olantsapiinihoidon välillä ei ole vahvistettu. Skitsofreniaa sairastavilla potilailla on kuitenkin usein hankinnaisia tromboembolisten laskimotapahtumien riskitekijöitä, joten kaikki mahdolliset tromboembolisten laskimotapahtumien riskitekijät (esim. immobilisaatio) on otettava huomioon ja niiden ennaltaehkäisystä on huolehdittava.

Keskushermoston yleinen toiminta
Olantsapiinin vaikutukset kohdistuvat ensisijaisesti keskushermostoon, joten varovaisuutta on noudatettava, kun sitä käytetään yhdessä muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden ja alkoholin kanssa. Olantsapiini on osoittautunut dopamiiniantagonistiksi in vitro, joten se saattaa toimia suoraan tai epäsuorasti vaikuttavien dopamiiniagonistien vastavaikuttajana.

Epileptiformiset kohtaukset
Olantsapiinia on käytettävä varoen potilailla, joiden anamneesissa on epileptiformisia kohtauksia tai joiden tilaan liittyy tekijöitä, jotka voivat alentaa kohtauskynnystä. Olantsapiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu melko harvoin epileptiformisia kohtauksia. Useimmissa näistä tapauksista potilaalla on ollut anamneesissa epileptiformisia kohtauksia tai niitä aiheuttavia riskitekijöitä.

Tardiivi dyskinesia
Vertailevissa, enimmillään vuoden kestäneissä tutkimuksissa olantsapiinia saavilla potilailla ilmeni tilastollisesti merkitsevästi vähemmän hoidon aikaista dyskinesiaa kuin vertailuvalmisteilla hoidetuilla potilailla. Tardiivin dyskinesian riski kasvaa pitkäaikaishoidossa, joten jos olantsapiinia saavalla potilaalla ilmenee tardiiviin dyskinesiaan sopivia merkkejä tai oireita, on syytä harkita annoksen pienentämistä tai lääkityksen lopettamista. Nämä oireet voivat pahentua tilapäisesti tai jopa ilmaantua hoidon lopettamisen jälkeen.

Posturaalinen hypotensio
Suun kautta annettavalla olantsapiinilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa posturaalista hypotensiota on ilmaantunut harvoin vanhuksilla. Yli 65-vuotiaille suositellaan säännöllistä verenpaineen mittausta.

Sydänäkkikuolema
Olantsapiinia saaneilla potilailla on kauppaantulon jälkeen ilmoitettu äkillisiä sydänkuolematapauksia. Retrospektiivisessa havainnoivassa kohorttitutkimuksessa, oletetun äkillisen sydänkuoleman vaara oli noin kaksinkertainen olantsapiinia käyttäneillä potilailla kuin niillä, jotka eivät käyttäneet psykoosilääkkeitä. Olantsapiiniin liittyvä riski oli samaa luokkaa kuin atyyppisillä psykoosilääkkeillä yhdistetyssä analyysissä.

Yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

Lihakseen annetun olantsapiinin käyttöä ei ole tutkittu potilailla, joilla on alkoholi- tai lääkemyrkytys (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Varovaisuutta on noudatettava potilailla, jotka käyttävät alkoholia tai saavat lääkevalmisteita, joiden käyttöön voi liittyä verenpaineen laskua, bradykardiaa tai hengityksen tai keskushermoston lamaantumista (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Yhteisvaikutusten mahdollisuus lihakseen annettavan injektion jälkeen
Lihakseen annettavaa kertainjektiota tutkittiin antamalla 5 mg olantsapiinia tuntia ennen lihakseen annettavaa 2 mg:n loratsepaamiannosta (metaboloituu glukuronidaatiolla). Kummankin lääkkeen farmakokinetiikka säilyi muuttumattomana. Samanaikainen anto lisäsi kuitenkin uneliaisuutta enemmän kuin jompaa kumpaa lääkettä erikseen annettaessa. Olantsapiini-injektion ja parenteraalisen bentsodiatsepiinin samanaikaista antamista ei ole tutkittu eikä näin ollen suositella (ks. myös kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteensopimattomuudet).

Mahdollisia olantsapiiniin kohdistuvia yhteisvaikutuksia
Koska olantsapiini metaboloituu CYP1A2-reittiä, tätä isoentsyymiä erityisesti indusoivat tai inhiboivat lääkeaineet voivat vaikuttaa olantsapiinin farmakokinetiikkaan.

CYP1A2-induktio
Tupakointi tai karbamatsepiinilääkitys voivat indusoida olantsapiinin metaboliaa, mikä voi aiheuttaa olantsapiinipitoisuuksien laskua. Olantsapiinin puhdistumassa on havaittu ainoastaan vähäistä tai kohtalaista nousua. Kliiniset seuraamukset ovat todennäköisesti vähäiset, mutta kliininen seuranta on suositeltavaa ja tarvittaessa voidaan harkita olantsapiiniannoksen nostamista (ks. kohta Annostus ja antotapa).

CYP1A2-inhibitio
Fluvoksamiinin, spesifisen CYP1A2:n inhibiittorin, on osoitettu merkitsevästi estävän olantsapiinin metaboliaa. Fluvoksamiinin samanaikainen käyttö johti olantsapiinin maksimipitoisuuden keskimääräiseen nousuun (Cmax) 54 % ei-tupakoivilla naisilla ja 77 % tupakoivilla miehillä. Käyrän alle jäävän pinta-alan keskimääräinen lisäys oli 52 % ja 108 % vastaavasti näissä potilasryhmissä. Pienempää olantsapiinin aloitusannosta on syytä harkita potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti fluvoksamiinia tai jotain muuta CYP1A2:n inhibiittoria kuten siprofloksasiinia. Olantsapiinin annoksen pienentämistä on syytä harkita, jos potilaalle aloitetaan hoito CYP1A2:n inhibiittorilla.

Pienentynyt biologinen hyötyosuus
Lääkehiili vähentää olantsapiinin peroraalista hyötyosuutta 50-60 %. Lääkehiili tulisi ottaa ainakin 2 tuntia ennen tai jälkeen olantsapiiniannoksen.

Fluoksetiinin (CYP2D6:n inhibiittori), antasidin (alumiini, magnesium) tai simetidiinin kerta-annokset eivät muuta merkittävästi olantsapiinin farmakokinetiikkaa.

Olantsapiinin mahdollinen vaikutus muihin lääkevalmisteisiin
Olantsapiini saattaa antagonisoida suoraan ja epäsuoraan vaikuttavien dopamiiniagonistien vaikutusta. (Ks. kohta Yhteensopimattomuudet.)

Olantsapiini ei inhiboi keskeisiä CYP450-isoentsyymejä in vitro (ts. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Näin ollen ei ole odotettavissa erityisiä interaktioita, kuten on vahvistettu in vivo -tutkimuksissa, joissa ei todettu seuraavien lääkkeiden metabolian inhibitiota annettaessa niitä samanaikaisesti olantsapiinin kanssa: trisykliset antidepressantit (pääasiassa CYP2D6-reitti), varfariini (CYP2C9), teofylliini (CYP1A2) tai diatsepaami (CYP3A4 ja -2C19).

Olantsapiinilla ei ollut interaktioita litiumin tai biperideenin kanssa.

Valproaatin plasmapitoisuusseurantaan perustuen valproaatin annosta ei ole tarvetta muuttaa aloitettaessa samanaikainen olantsapiinilääkitys.

Olantsapiinin ja Parkinson-lääkkeiden samanaikaista käyttöä ei suositella, jos potilaalla on Parkinsonin tauti ja dementia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

QTc-aika
Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti QTc-aikaa tunnetusti pidentäviä lääkkeitä ja olantsapiinia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Raskaus ja imetys

Raskaus
Riittävän laajoja ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ei ole tehty raskaana olevilla. Potilasta on neuvottava ottamaan yhteyttä hoitavaan lääkäriinsä, jos hän tulee raskaaksi tai suunnittelee raskautta olantsapiinihoidon aikana. Joka tapauksessa riittävän potilaskokemuksen puuttuessa olantsapiinia voidaan käyttää raskaana olevien potilaiden hoitoon vain, jos odotettavissa oleva hyöty suhteessa mahdolliseen sikiölle aiheutuvaan vaaraan oikeuttaa niin tekemään.

Psykoosilääkkeille (myös olantsapiinille) kolmannen raskauskolmanneksen aikana altistuneilla vastasyntyneillä on ekstrapyramidaali- ja lääkevieroitusoireiden riski. Oireiden vaikeusaste ja kesto synnytyksen jälkeen voi vaihdella. Näitä vastasyntyneillä esiintyviä oireita voivat olla agitaatio, hypertonia, hypotonia, vapina, uneliaisuus, hengitysvaikeus tai syömishäiriöt. Siksi vastasyntyneiden vointia pitää seurata huolellisesti.

Imetys
Imettävillä, terveillä naisilla tehdyssä tutkimuksessa olantsapiini erittyi äidinmaitoon. Imeväisillä keskimääräisen altistuksen (mg/kg) arvioitiin olevan 1,8 % äidin olantsapiiniannoksesta (mg/kg) vakaassa tilassa. Potilaita tulee kehottaa olemaan imettämättä lasta, jos he käyttävät olantsapiinia.

Hedelmällisyys
Vaikutusta hedelmällisyyteen ei tunneta (ks. kohta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta).

Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Koska olantsapiini saattaa aiheuttaa uneliaisuutta ja huimausta, potilaita on varoitettava koneiden ja moottoriajoneuvojen käytöstä.

Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleinen (≥ 1/100, < 1/10) lihakseen annettavaan olantsapiiniin liittynyt haittavaikutus kliinisissä tutkimuksissa oli uneliaisuus.

Markkinoilletulon jälkeen lihakseen annettavan olantsapiinin ajallista yhteyttä hengityselinten lamaantumiseen, hypotensioon, sydämen harvalyöntisyyteen ja kuolemantapauksiin on raportoitu hyvin harvoin etupäässä potilailla, jotka ovat saaneet myös bentsodiatsepiineja ja/tai muita antipsykoottisia lääkevalmisteita, tai joita oli hoidettu ylittäen olantsapiinin suositellut vuorokausiannokset (ks. kohdat Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja Yhteisvaikutukset).

Seuraava taulukko perustuu lähinnä Zyprexa-injektiokuiva-aineen, liuosta varten raportoituihin haittavaikutuksiin ja laboratoriotutkimuksiin kliinisissä tutkimuksissa (eikä niinkään suun kautta annettavaan olantsapiiniin).

Sydänhäiriöt
Yleinen (1/100, < 1/10):Bradykardia ja siihen mahdollisesti liittyvä hypotensio tai pyörtyminen, takykardia
Melko harvinainen (1/1000, < 1/100): Sinustauko
Verisuonihäiriöt
Yleinen (1/100, < 1/10):Posturaalinen hypotensio, hypotensio
Hengityshäiriöt
Melko harvinainen (1/1000, < 1/100):Hypoventilaatio
Yleisluontoiset häiriöt ja annostuspaikan tila
Yleinen (1/100, < 1/10): Arkuutta injektiokohdassa

Seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia on esiintynyt suun kautta annettavan olantsapiinin ja lihakseen pistettävän olantsapiini-depotinjektion annon jälkeen, mutta niitä voi ilmetä myös Zyprexa-injektiokuiva-aineen käytön yhteydessä.

Aikuiset
Kliinisissä tutkimuksissa yleisimpiä (≥ 1 %:lla potilaista) olantsapiinihoidon yhteydessä ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat uneliaisuus, painonnousu, eosinofilia, prolaktiini-, kolesteroli-, verensokeri- ja triglyseridiarvojen suureneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), glukosuria, ruokahalun voimistuminen, huimaus, akatisia, parkinsonismi, leukopenia, neutropenia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), dyskinesia, ortostaattinen hypotensio, antikolinergiset vaikutukset, maksan aminotransferaasiarvojen ohimenevä ja oireeton nousu (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet), ihottuma, voimattomuus, väsymys, pyreksia, nivelkipu, alkalisen fosfataasin pitoisuuden suureneminen, korkea gammaglutamyylitransferaasipitoisuus, korkea virtsahappopitoisuus, korkea kreatiinikinaasipitoisuus ja turvotus.

Haittavaikutustaulukko
Seuraavassa taulukossa luetellaan spontaanisti ilmoitetut ja kliinisissä tutkimuksissa todetut haittavaikutukset ja laboratoriokokeiden poikkeavuudet. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10000, < 1/1000), hyvin harvinainen (< 1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Hyvin yleinen

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

Tuntematon

Veri ja imukudos

 
 

Eosinofilia
Leukopenia10
Neutropenia10

 

Trombosytopenia11

 

Immuunijärjestelmä

 
  

Yliherkkyys11

  

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Painonnousu1

Kolesteroliarvojen suureneminen2,3
Verensokeriarvojen suureneminen4
Triglyseridiarvojen suureneminen2,5
Glukosuria
Ruokahalun voimistuminen

Diabeteksen puhkeaminen tai paheneminen, johon on joissain tapauksissa liittynyt ketoasidoosi tai kooma ja myös muutamia kuolemantapauksia (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)11

Hypotermia12

 

Hermosto

 

Uneliaisuus

Huimaus
Akatisia6
Parkinsonismi6
Dyskinesia6

Kouristuskohtaukset (useimmissa tapauksissa potilaalla oli anamneesissa kouristuskohtauksia tai niiden riskitekijöitä)11
Dystonia (mm. silmien kiertoliike)11
Tardiivi dyskinesia11
Amnesia9
Dysartria
Änkytys11, 13
Levottomat jalat
-oireyhtymä11

Maligni neuroleptioireyhtymä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)12
Hoidon keskeyttämiseen liittyvät oireet7,12

 

Sydän

 
  

Bradykardia
QTc-ajan piteneminen (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

Kammiotakykardia/kammiovärinä, äkkikuolema (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)11

 

Verisuonisto

 

Ortostaattinen hypotensio10

 

Tromboembolia (mm. keuhkoembolia ja syvä laskimotromboosi) (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

  

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 
  

Nenäverenvuoto9

  

Ruoansulatuselimistö

 
 

Lievät ja ohimenevät antikolinergiset vaikutukset, mm. ummetus ja suun kuivuminen

Vatsan distensio9
Syljen liikaeritys11

Haimatulehdus11

 

Maksa ja sappi

 
 

Maksan aminotransferaasiarvojen (ALAT, ASAT) ohimenevä ja oireeton nousu etenkin hoidon alkuvaiheessa (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet)

 

Maksatulehdus (mm. hepatosellulaarinen, kolestaattinen tai sekamuotoinen maksavaurio)11

 

Iho ja ihonalainen kudos

 
 

Ihottuma

Valoherkkyysreaktiot
Hiustenlähtö

 Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS)

Luusto, lihakset ja sidekudos

 
 

Nivelkipu9

 

Rabdomyolyysi

 

Munuaiset ja virtsatiet

 
  

Virtsankarkailu
Virtsaumpi
Virtsaamisen aloitusvaikeudet11

  

Raskauteen, synnytykseen ja perinataalikauteen liittyvät haitat

 
    

Vastasyntyneen lääkeainevieroitus-oireyhtymä (ks. kohta Raskaus ja imetys)

Sukupuolielimet ja rinnat

 
 

Erektiohäiriö miehillä
Libidon heikkeneminen miehillä ja naisilla

Kuukautisten puuttuminen
Rintojen kasvu
Galaktorrea naisilla
Gynekomastia/rintojen kasvu miehillä

Priapismi12

 

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 
 

Voimattomuus
Väsymys
Turvotus
Pyreksia10

   

Tutkimukset

 

Plasman prolaktiiniarvojen suureneminen8

Alkalisen fosfataasin pitoisuuden suureneminen10
Korkea kreatiinikinaasipitoisuus11
Korkea gammaglutamyylitransferaasipitoisuus10
Korkea virtsahappopitoisuus10

Kokonaisbilirubiiniarvojen suureneminen

1 Kliinisesti merkitsevää painon nousua havaittiin kaikissa lähtötason painoindeksiluokissa. Lyhytaikaisessa hoidossa (mediaani 47 pv.) painon nousu ≥ 7 % lähtöpainosta oli hyvin yleistä (22,2 %), painon nousu ≥ 15 % lähtöpainosta oli yleistä (4,2 %) ja painon nousu ≥ 25 % oli melko harvinaista (0,8 %). Pitkäaikaisessa käytössä (vähintään 48 viikkoa) painon nousu ≥ 7 % (64,4 %:lla), ≥ 15 % (31,7 %:lla) ja ≥ 25 % (12,3 %:lla) lähtöpainosta oli hyvin yleistä.

2 Paastossa mitattujen rasva-arvojen (kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli ja triglyseridit) nousu oli suurempaa potilailla, joilla lähtotilanteessa ei ollut merkkejä rasva-aineenvaihdunnan häiriöistä.

3 Lähtötilanteessa mitatut normaalit paastoarvot (< 5,17 mmol/l) nousivat korkealle tasolle (≥ 6,2 mmol/l).
Lähtötilanteen lievästi koholla olevan kolesterolin paastoarvon (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) muutos korkealle tasolle (≥ 6,2 mmol/l) oli hyvin yleistä.

4 Lähtötilanteen normaalit paastoarvot (< 5,56 mmol/l) suurenivat korkeiksi (≥ 7 mmol/l). Lähtötilanteessa lievästi koholla olleiden glukoosin paastoarvojen (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) suureneminen korkeiksi (≥ 7 mmol/l) oli hyvin yleistä.

5 Lähtötilanteessa mitatut normaalit paastoarvot (< 1,69 mmol/l) nousivat korkeiksi (≥ 2,26 mmol/l). Lähtötilanteessa lievästi koholla olleiden triglyseridien paastoarvojen (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) suureneminen korkeiksi (≥ 2,26 mmol/l) oli hyvin yleistä.

6 Kliinisissä tutkimuksissa parkinsonismin ja dystonian esiintyvyys oli numeerisesti korkeampi olantsapiinipotilailla, mutta tilastollisesti esiintyvyydessä ei ollut merkitsevää eroa olantsapiinia tai plaseboa saaneilla potilailla. Verrattaessa olantsapiinia haloperidoliin (titratut annokset), olantsapiinia saavilla potilailla oli merkitsevästi vähemmän parkinsonismia, akatisiaa ja dystoniaa. Koska yksityiskohtaiset tiedot potilaiden aikaisemmista akuuteista ja tardiiveista ekstrapyramidaalioireista puuttuvat, ei toistaiseksi voida päätellä, aiheuttaako olantsapiini vähemmän tardiivia dyskinesiaa ja/tai muita tardiiveja ekstrapyramidaalioireita.

7 Olantsapiinihoidon äkillisen lopettamisen jälkeen on ilmoitettu akuutteja oireita kuten hikoilua, unettomuutta, vapinaa, ahdistusta, pahoinvointia ja oksentelua.

8 Pisimmillään 12 viikkoa kestäneissä kliinisissä tutkimuksissa plasman prolaktiinipitoisuudet ylittivät normaalin ylärajan yli 30 %:lla olantsapiinilla hoidetuista potilaista, joilla prolaktiinipitoisuus oli normaali tutkimuksen alkaessa. Valtaosalla potilaista prolaktiinin suurenema oli yleensä lievää, ja suurentunut arvo oli vähemmän kuin kaksi kertaa normaalin yläraja.

9 Olantsapiinin kootun tietokannan kliinisissä tutkimuksissa havaittu haittatapahtuma.

10 Perustuu olantsapiinin kootun tietokannan kliinisissä tutkimuksissa mitattuihin arvoihin.

11 Markkinoilletulon jälkeisistä spontaaneista raporteista havaittu haittatapahtuma. Esiintymistiheys on määritetty olantsapiinin kootusta tietokannasta.

12 Markkinoilletulon jälkeisistä spontaaneista raporteista havaittu haittatapahtuma. Arvioitu esiintymistiheys perustuu olantsapiinin koottuun tietokantaan ja 95 %:n luottamusvälin ylärajaan.

13 Haittavaikutukset on lueteltu ja havaittu suun kautta annettavan olantsapiinin ja lihakseen pistettävän olantsapiini-depotinjektion annon jälkeen, mutta niitä voi ilmetä myös Zyprexa-injektiokuiva-aineen käytön yhteydessä.

Pitkäaikainen käyttö (vähintään 48 viikkoa)
Ajan myötä lisääntyi niiden potilaiden lukumäärä, joilla ilmeni kliinisesti merkitseviä painon, glukoosin, kokonais/LDL/HDL-kolesterolin tai triglyseridien muutoksia. Aikuisilla, jotka jatkoivat hoitoa 9-12 kuukautta, veren keskimääräisen glukoosin nousuvauhti hidastui noin 6 kuukauden jälkeen.

Lisätietoja erityisryhmistä
Dementiaa sairastavilla iäkkäillä potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa olantsapiinihoidon yhteydessä todettiin enemmän kuolemia ja aivoverenkiertoon kohdistuvia haittavaikutuksia kuin lumehoidon yhteydessä (ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Tässä potilasryhmässä hyvin yleisiä olantsapiinilääkitykseen liittyviä haittavaikutuksia olivat epänormaali kävely ja kaatumiset. Keuhkokuumetta, lämmönnousua, letargiaa, punoitusta, näköharhoja ja virtsainkontinenssia todettiin yleisesti.

Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli lääkityksen (dopamiiniagonistin) indusoima Parkinsonin tautiin liittyvä psykoosi, ilmoitettiin parkinsonismin oireiden pahenemista ja hallusinaatioita hyvin yleisesti ja useammin kuin lumehoitoa käytettäessä.

Eräässä kliinisessä tutkimuksessa neutropeniaa todettiin 4,1 %:lla potilaista, joilla oli kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniavaihe ja jotka saivat valproaattia ja olantsapiinia yhdistelmähoitona. Plasman suurilla valproaattipitoisuuksilla saattoi olla osuutta asiaan. Kun olantsapiinia annettiin samanaikaisesti litiumin tai valproaatin kanssa, vapinaa, suun kuivumista, ruokahalun voimistumista ja painon nousua ilmoitettiin aiempaa enemmän (≥ 10 %). Myös puhehäiriöitä ilmoitettiin yleisesti. Kun olantsapiinia käytettiin samanaikaisesti litiumin tai natriumvalproaatin kanssa, 17,4 %:lla akuuttihoitoa (enintään 6 viikkoa) saaneista potilaista todettiin ≥ 7 %:n painon nousua lähtötilanteeseen verrattuna. Olantsapiinin pitkäaikaiskäyttö (enintään 12 kk) kaksisuuntaisen mielialahäiriön uusiutumisen estoon sai painon nousemaan ≥ 7 % lähtöpainosta yhteensä 39,9 %:lla potilaista.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista: www.fimea.fi

Yliannostus

Oireet
Erittäin yleisiä oireita yliannostapauksissa ovat (> 10 %:n ilmaantuvuus) takykardia, kiihtyneisyys/aggressiivisuus, dysartria, ekstrapyramidaalioireet ja tajunnan hämärtyminen vaihdellen sedaatiosta tajuttomuuteen.

Yliannoksen seurauksena muihin kliinisesti merkittäviin oireisiin kuuluvat delirium, kouristukset, tajuttomuus, mahdollinen maligni neuroleptioireyhtymä, hengityslama, aspiraatio, hyper- tai hypotensio, sydämen rytmihäiriöt (< 2 %:lla yliannostapauksissa) ja sydänpysähdys. Fataaleja tapauksia on raportoitu niinkin matalalla akuutilla yliannoksella kuin 450 mg, mutta myös hengissä selviytyminen noin 2 g:n oraalisella yliannoksella on raportoitu.

Hoito
Olantsapiinille ei ole spesifistä antidoottia.

Oireenmukaisiin hoitotoimiin ja vitaalitoimintojen seurantaan on ryhdyttävä potilaan kliinisen tilan mukaan. Hypotonia ja verenkiertokollapsi hoidetaan asianmukaisesti. On varmistuttava hapetuksen ja ventilaation riittävyydestä. Adrenaliinia, dopamiinia tai muita sympatomimeetteja, joilla on beeta-agonistivaikutus, ei pidä käyttää, koska beetastimulaatio saattaa pahentaa hypotoniaa. Kardiovaskulaaritoiminnan seuranta on tarpeen, jotta voidaan havaita mahdolliset rytmihäiriöt. Potilaan huolellinen seuranta on tarpeen niin kauan, kunnes hän on toipunut.

Farmakologiset ominaisuudet

Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Psykoosilääkkeet; diatsepiinit, oksatsepiinit, tiatsepiinit ja oksepiinit, ATC-koodi N05AH03.

Farmakodynaamiset vaikutukset
Olantsapiini on psykoosi-, mania- ja mielialantasaajalääke, jolla on laaja, useisiin reseptoreihin kohdistuva vaikutus.

Prekliinisissä tutkimuksissa olantsapiinilla oli affiniteettia (Ki < 100 nM) serotoniinireseptoreihin 5-HT2A/2C, 5-HT3 ja 5-HT6, dopamiinireseptoreihin D1, D2, D3, D4 ja D5, kolinergisiin muskariinireseptoreihin M1-M5, α1-adrenergisiin reseptoreihin ja histamiinin H1-reseptoreihin. Olantsapiinilla tehdyistä koe-eläinten käyttäytymiskokeista saadut tulokset viittaavat 5-HT-, dopamiini- ja kolinergisten reseptorien antagonismiin ja ovat sopusoinnussa reseptorisitoutumisprofiilin kanssa. In vitro -tutkimuksissa olantsapiinilla oli suurempi affiniteetti ja in vivo -eläinkoemalleissa voimakkaampi vaikutus serotoniinin 5-HT2-reseptoreihin kuin dopamiini D2-reseptoreihin. Elektrofysiologiset tutkimukset osoittivat, että olantsapiini vähentää selektiivisesti mesolimbisen järjestelmän (A10) dopaminergisten neuronien aktiviteettia. Sen sijaan sillä on vain vähän vaikutusta striatumin (A9) hermoratoihin, jotka liittyvät motorisiin toimintoihin. Olantsapiini vähensi ehdollistunutta välttämiskäyttäytymistä annoksilla, jotka eivät aiheuttaneet katalepsiaa. Edellinen vaikutus viittaa antipsykoottiseen vaikutukseen ja jälkimmäinen motoriikkaan liittyviin haittavaikutuksiin. Erona joihinkin muihin psykoosilääkkeisiin oli, että olantsapiini lisää reaktioita “anksiolyyttisessä” testissä.

Terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä tehdyissä PET-tutkimuksissa (positroniemissiotomografia) todettiin, että olantsapiinin kerta-annos (10 mg) aiheutti suuremman 5-HT2A-reseptori- kuin D2-reseptorimiehityksen. Skitsofreniapotilailla tehdyssä SPECT-kuvantamistutkimuksessa (Single Photon Emission Computed Tomography) ilmeni, että olantsapiinihoitoon vastanneilla potilailla oli pienempi striatumin D2-reseptorien miehitys kuin joihinkin muihin psykoosilääkkeisiin tai risperidonihoitoon vastanneilla potilailla, kun taas klotsapiinihoitoon vastanneilla potilailla arvo oli samaa luokkaa.

Kliininen teho
Molemmissa kahdesta plasebokontrolloidusta ja kahdessa kolmesta vertailevasta tutkimuksesta, jotka tehtiin suun kautta annettavalla olantsapiinilla ja joihin otettiin yli 2900 skitsofreniapotilasta, joilla oli sekä positiivisia että negatiivisia oireita, olantsapiinihoitoon liittyi tilastollisesti merkitsevästi parempi vaikutus sekä negatiivisiin että positiivisiin oireisiin.

Skitsofreniaa sekä skitsoaffektiivisia ja niihin liittyviä häiriöitä tutkittiin monikansallisessa vertailevassa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 1481 potilasta, joilla oli eriasteisia depressiivisiä oireita (Montgomery-Åsbergin asteikolla lähtökeskiarvo oli 16,6). Prospektiivinen tarkastelu, jossa mitattiin mielialan muutosta (MADRS) lähtötasolta tutkimuksen päättymiseen osoitti, että suun kautta otetulla olantsapiinilla (-6,0) oli tilastollisesti merkitsevästi (p = 0,001) parempi vaikutus mielialaan kuin haloperidolilla (-3,1).

Suun kautta annettu olantsapiini osoittautui teholtaan sekä plaseboa että valproaattiseminatriumia (valproaattia) paremmaksi mitattaessa maanisten oireiden vähenemistä kolmen viikon aikana potilailla, joilla oli kaksisuuntaisen mielialahäiriön maaninen vaihe tai sekamuotoinen sairauden jakso.

Tutkimuksessa, jossa olantsapiinia verrattiin haloperidoliin, olantsapiini oli yhtä tehokas kuin haloperidoli mitattuna symptomaattisen remission (maanisten ja depressiivisten oireiden) saavuttaneiden potilaiden osuutta 6 ja 12 viikon hoidon jälkeen. Tutkimuksessa, jossa potilaita hoidettiin joko pelkällä litiumilla tai pelkällä valproaatilla vähintään kaksi viikkoa, suun kautta annetun olantsapiinin (10 mg) lisäys hoito-ohjelmaan litiumin tai valproaatin kanssa vähensi maanisia oireita enemmän kuin valproaatti tai litium yksinään 6 viikon hoidon jälkeen.

Kahdentoista kuukauden uusiutumisen estotutkimuksessa maanisen jakson potilaat, joille saatiin remissio olantsapiinilla, satunnaistettiin sitten olantsapiinille tai plasebolle. Olantsapiini oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plasebo ensisijaisen päätepisteen (kaksisuuntaisen mielialahäiriön uusiutuminen) perusteella. Joko mania- tai depressiojaksojen uusiutumisen estossa olantsapiini oli myös tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin plasebo.

Toisessa 12 kuukauden uusiutumisen estotutkimuksessa maanisen jakson potilaat, joille saatiin remissio olantsapiinin ja litiumin kombinaatiolla, satunnaistettiin sitten olantsapiinille tai litiumille. Ensisijaisessa päätetapahtumassa olantsapiini ei ollut tilastollisesti tarkasteltuna litiumia huonompi kaksisuuntaisen mielialahäiriön uusiutumisen perusteella (olantsapiini 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

Kahdeksantoista kuukauden maanisen vaiheen tai sekamuotoisen vaiheen tutkimuksessa potilaat stabiloitiin yhdistelmähoidolla olantsapiini ja mielialantasaaja (litium tai valproaatti). Pitkäaikaisyhdistelmähoidossa olantsapiini litiumin tai valproaatin kanssa ei ollut tilastollisesti merkitsevästi pelkkää litiumia tai valproaattia parempi viivästyttämään kaksisuuntaisen mielialahäiriön uudelleen puhkeamista määriteltynä oire- (diagnoosi-) kriteerien mukaan.

Farmakokinetiikka

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa Zyprexa-injektiokuiva-aine, liuosta varten 5 mg:n annoksella saatiin noin 5 kertaa korkeampi plasman huippupitoisuus (Cmax) kuin samalla olantsapiiniannoksella suun kautta. Cmax saavutetaan aiemmin lihakseen annetun annoksen jälkeen kuin suun kautta annetun annoksen jälkeen (15-45 minuuttia vs. 5-8 tuntia). Kuten myös suun kautta annetun annoksen jälkeen, Cmax ja pitoisuuspinta-ala ovat lihakseen antamisen jälkeen suoraan verrannolliset annettuun annokseen. Jos sama olantsapiiniannos annetaan lihakseen ja suun kautta, pitoisuuspinta-ala, puoliintumisaika, puhdistuma ja jakautumistilavuus ovat samanlaiset. Lihakseen ja suun kautta annetun annoksen metaboliaprofiilit ovat samanlaiset.

Tupakoimattomilla (miehillä ja naisilla) lihakseen annetun olantsapiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika oli pidempi (38,6 vs. 30,4 t) ja puhdistuma pienempi (18,6 vs. 27,7 l/t) kuin tupakoivilla.

Seuraavassa on lisää tietoa suun kautta annettavan olantsapiinin farmakokinetiikasta.

Jakautuminen
Olantsapiini sitoutui n. 93-prosenttisesti plasman proteiineihin, kun plasmapitoisuus oli n. 7-1000 ng/ml. Olantsapiini sitoutuu pääasiassa albumiiniin ja α1-happamaan glykoproteiiniin.

Biotransformaatio
Olantsapiini metaboloituu maksassa konjugoitumalla ja hapettumalla. Pääasiallinen verenkierrossa ilmenevä metaboliitti on 10-N-glukuronidi, joka ei läpäise veri-aivoestettä. Sytokromit P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 vaikuttavat N-desmetyyli- ja 2-hydroksimetyylimetaboliitin muodostumiseen. Näillä molemmilla metaboliiteilla oli eläintutkimuksissa merkitsevästi vähemmän in vivo farmakologista vaikutusta kuin olantsapiinilla. Farmakologinen vaikutus perustuu pääasiassa kanta-aineeseen, olantsapiiniin.

Eliminaatio
Suun kautta otetun olantsapiinin eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika vaihteli iän ja sukupuolen mukaan terveillä vapaaehtoisilla koehenkilöillä.

Terveillä iäkkäillä henkilöillä (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) suun kautta annetun olantsapiinin eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika oli pitempi kuin nuoremmilla (51,8 vs. 33,8 t) ja puhdistuma pienempi (17,5 vs. 18,2 l/t). Yksilöiden väliset farmakokineettiset erot olivat kuitenkin samaa luokkaa kuin nuoremmilla henkilöillä. 44:llä yli 65-vuotiaalla skitsofreniapotilaalla olantsapiiniannoksella 5-20 mg/vrk ei todettu tavanomaisesta poikkeavaa haittavaikutusprofiilia.

Naisilla eliminaation puoliintumisaika oli jonkin verran pitempi kuin miehillä (36,7 vs. 32,3 t) ja puhdistuma pienempi (18,9 vs. 27,3 l/t). Olantsapiinin (5-20 mg) haittavaikutusprofiili oli kuitenkin samanlainen naisilla (n = 467) ja miehillä (n = 869).

Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min) ei muuttanut oleellisesti suun kautta annetun olantsapiinin farmakokinetiikkaa verrattuna terveisiin koehenkilöihin. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja terveiden koehenkilöiden välillä ei ollut merkitsevää eroa keskimääräisissä eliminaation puoliintumisajoissa (37,7 vs. 32,4 t) eikä puhdistumassa (21,2 l/t vs. 25,0 l/t). Noin 57 % radioaktiivisesti leimatusta olantsapiinista erittyy virtsaan, pääasiassa metaboliitteina (mass balance study).

Maksan vajaatoiminta
Pienessä maksan vajaatoiminnan merkitystä määrittäneessä tutkimuksessa kuudella henkilöllä, joilla oli kliinisesti merkittävä (Child–Pugh-luokitus A (n = 5) ja B (n = 1)) kirroosi, todettiin vähäinen vaikutus suun kautta otetun olantsapiinin (2,5 – 7,5 mg kerta-annos) farmakokinetiikkaan: Henkilöillä, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta, oli hieman lisääntynyt systeeminen puhdistuma ja nopeampi eliminaation puoliintumisaika verrattuna henkilöihin, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa (n = 3). Kirroosipotilaissa oli enemmän tupakoivia henkilöitä (4/6; 67 %) kuin potilaissa, joilla ei ollut maksan vajaatoimintaa (0/3; 0 %).

Tupakointi
Olantsapiinin plasmapuhdistuma on vanhuksilla pienempi kuin nuorilla henkilöillä, naisilla pienempi kuin miehillä ja tupakoimattomilla pienempi kuin tupakoitsijoilla. Iän, sukupuolen tai tupakoinnin vaikutus olantsapiinin puhdistumaan ja puoliintumisaikaan on kuitenkin pieni verrattuna yksilöiden väliseen vaihteluun yleensä.

Valkoihoisilla, japanilaisilla ja kiinalaisilla henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa ei havaittu farmakokineettisia eroavuuksia rotujen välillä.

Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Akuutti (kerta-annos-) toksisuus
Suun kautta annetun kerta-annoksen toksisuus jyrsijöillä oli samanlainen kuin tehokkailla psykoosilääkkeillä yleensä: ilmeni hypoaktiivisuutta, koomaa, vapinaa, kloonisia kouristuksia, syljeneritystä ja painon nousun hidastumista. Letaalin annoksen mediaani oli n. 210 mg/kg hiirillä ja 175 mg/kg rotilla. Koirat sietivät suun kautta annettuja kerta-annoksia ilman mortaliteettia aina annokseen 100 mg/kg asti. Kliinisinä oireina ilmeni sedaatiota, ataksiaa, vapinaa, pulssin nopeutumista, raskasta hengitystä, mioosia ja ruokahaluttomuutta. Apinoilla suun kautta annetut kerta-annokset aina 100 mg:aan/kg asti aiheuttivat syvää uupumusta ja suurimmat annokset tajunnan tason laskua.

Toksisuus toistoannoksilla
Aina 3 kuukauteen asti kestäneissä hiirikokeissa ja aina 1 vuoteen asti kestäneissä rotta- ja koirakokeissa ilmeni pääasiassa keskushermoston lamautumista, antikolinergisiä vaikutuksia ja perifeerisen veren muutoksia. Keskushermoston lamaan kehittyi toleranssi. Suurilla annoksilla kasvua kuvaavien suureiden arvot pienenivät. Rotilla todettiin prolaktiinipitoisuuden nousuun liittyvinä palautuvina lääkevaikutuksina mm. munasarjojen ja kohdun painon laskua sekä morfologisia muutoksia vaginan epiteelissä ja rintarauhasessa.

Hematologinen toksisuus
Kaikilla lajeilla havaittiin hematologisia muutoksia, mm. annosriippuvaista kiertävien leukosyyttien määrän laskua hiirillä ja epäspesifistä leukosyyttiarvon laskua rotilla; luuytimeen kohdistuvia sytotoksisia vaikutuksia ei sen sijaan todettu. Palautuvaa neutropeniaa, trombosytopeniaa tai anemiaa kehittyi muutamilla koirilla, jotka saivat 8 tai 10 mg olantsapiinia painokiloa kohti vuorokaudessa. (Koirien kokonaisaltistus olantsapiinille [AUC] oli 12-15-kertainen verrattuna 12 mg:n potilasannokseen). Vaikka koirilla oli sytopenia, luuytimen kantasoluihin ja jakautuviin soluihin kohdistuvia haittavaikutuksia ei todettu.

Lisääntymistoksisuus
Olantsapiinilla ei ole todettu teratogeenisia vaikutuksia. Sedaatio vaikutti urosrottien parittelusuoritukseen. Kun annos oli 1,1 mg/kg (3 kertaa ihmisen enimmäisannos), ilmeni vaikutuksia naarasrottien kiima-aikaan, ja annoksilla 3 mg/kg (9 kertaa ihmisen enimmäisannos) ilmaantui muutoksia rottien lisääntymistä mittaaviin muuttujiin. Olantsapiinia saaneiden rottien jälkeläisillä ilmeni sikiökasvun hidastumista ja ohimenevästi myös poikasten aktiivisuuden laskua.

Mutageenisuus
Laajassa standarditestien sarjassa, johon kuuluivat bakteerimutaatiokokeet ja nisäkkäiden in vitro- ja in vivo -mutageenisuuskokeet, olantsapiini ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen.

Karsinogeenisuus
Hiirillä ja rotilla tehtyjen kokeiden perusteella on katsottu, että olantsapiini ei ole karsinogeeninen.

Farmaseuttiset tiedot

Apuaineet

Laktoosimonohydraatti
Viinihappo (E334)
Kloorivetyhappo
Natriumhydroksidi

Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet.

Olantsapiinia ei saa yhdistää injektioruiskussa diatsepaamin kanssa, koska niitä yhdistettäessä muodostuu saostumaa.

Loratsepaami-injektionestettä ei saa käyttää olantsapiinin liuottamiseen, sillä olantsapiini ei liukene kunnolla.

Olantsapiinia ei saa yhdistää injektioruiskussa haloperidolin kanssa, koska alentunut pH aiheuttaa olantsapiinin hajoamista.

Kestoaika

Injektiokuiva-aine: 3 vuotta.

Käyttövalmis liuos: 1 tunti. Ei saa jäätyä.

Säilytys

Säilytä alle 25 °C:ssa. Säilytä alkuperäispakkauksessa lääkevalmisteen suojaamiseksi valolta. Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta Kestoaika.

Pakkaukset ja valmisteen kuvaus

Markkinoilla olevat pakkaukset

Resepti

ZYPREXA injektiokuiva-aine, liuosta varten
10 mg 1 kpl (23,74 €)

PF-selosteen tieto

Tyypin I lasista valmistettu 5 ml:n injektiopullo. Yksi pakkaus sisältää yhden injektiopullon.

Valmisteen kuvaus:

Keltainen kylmäkuivattu jauhe.

Käyttö- ja käsittelyohjeet

Zyprexa liuotetaan käyttövalmiiksi vain injektionesteisiin käytettävällä vedellä noudattaen parenteraalisten valmisteiden sekoituksessa vaadittavaa normaalia aseptista tekniikkaa. Valmistukseen ei saa käyttää muita liuoksia (ks. kohta Yhteensopimattomuudet).

1. Vedä 2,1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä steriiliin ruiskuun. Ruiskuta Zyprexa-injektiopulloon.

2. Pyöritä injektiopulloa, kunnes sisältö on liuennut täysin ja on muodostunut keltainen liuos. Injektiopullo sisältää 11,0 mg olantsapiinia 5 mg/ml:n liuoksena (1 mg olantsapiinia jää injektiopulloon ja ruiskuun, jolloin annokseksi saadaan 10 mg olantsapiinia).

3. Seuraavassa taulukossa on eri olantsapiiniannoksiin vaadittavat injektionestemäärät:

Annos (mg)Injektionestettä (ml)
102,0
7,51,5
51,0
2,50,5

4. Anna liuos lihakseen. Älä anna laskimoon äläkä ihon alle.

5. Hävitä ruisku ja käyttämätön liuos asianmukaisen kliinisen käytännön mukaisesti.

6. Käytä liuos heti 1 tunnin kuluessa valmistuksesta.

Parenteraaliset valmisteet tulee tarkastaa silmämääräisesti hiukkasten varalta ennen antamista.

Korvattavuus

ZYPREXA injektiokuiva-aine, liuosta varten
10 mg 1 kpl

  • Ei korvausta.

ATC-koodi

N05AH03

Valmisteyhteenvedon muuttamispäivämäärä

21.02.2020

Yhteystiedot

OY ELI LILLY FINLAND AB
Laajalahdentie 23
00330 Helsinki

09 854 5250
www.lilly.fi
medinfo_finland@lilly.com
Lääketietopalvelu puh. 0800-140 240 (ma-pe 9-15)